KR20050057229A - 메스나를 포함하는 안정한 액체 옥스아자포스포린 조성물 - Google Patents

메스나를 포함하는 안정한 액체 옥스아자포스포린 조성물 Download PDF

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Abstract

메스나를 포함하는 저독성이고 안정한 옥스아자포스포린 (oxazaphosphorine)-포함 경구투여용 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 방법은 옥스아자포스포린 항암제을 에스테르화된 b-시클로덱스트린의 수성 용액에 첨가하고 메스나를 그 자체로서 또는 에스테르화된 β-시클로덱스트린을 선택적으로 포함하는 수성 용액으로서 첨가하는 것을 필수적으로 요구한다. 바람직하게는, 상기 옥스아자포스포린 항암제는 이포스파마이드 (Ifosfamide)이고 에스테르화된 b-시클로덱스트린은 2-히드록시프로필-b-시클로덱스트린이다.

Description

메스나를 포함하는 안정한 액체 옥스아자포스포린 조성물{Liquid Stable Composition of Oxazaphosphorine with Mesna}
본 발명은 저독성이고 안정한 수성의 즉시-사용-가능한 옥스아자포스포린 (oxazaphosphorine)-포함 조성물에 관한 것으로 상기 조성물은 옥스아자포스포린 항암제, 메스나 (Mesna) 및 에스테르화된 β-시클로덱스트린 (β-cyclodextrin)을 포함한다. 특히, 본 발명은 이포스파마이드 (Ifosfamide), 메스나 및 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 (이하, HPBCD라 한다)을 포함하는 인간 및 다른 포유류의 비경구 투여에 적합한 조성물의 제조방법에 관한 것이나 이에 제한되는 것은 아니다. 본 발명은 보다 상세하게는 이포스파마이드, 메스나 및 HPBCD를 포함하는 투명한 수성 저독성 이포스파마이드 조성물에 관한 것으로 상기 조성물은 장시간 동안 안정하여 임상에서 즉시 사용하기에 적합하다.
악성 종양의 치료에 사용되는 약물의 주요 두 그룹은 알킬화제 (alkylating agent) 및 항대사제 (antimetabolites)이다. 이포스파마이드 및 시클로포스파마이드는 옥스아자포스포린 항암제 약물로서 알킬화제에 속하며, 널리 사용되고 있다.
이포스파마이드는 정맥으로 투여되며, 4% 이하의 희석된 용액으로 주사되거나, 인푸젼 (infusion)으로 투여되고, 다양한 고형 종양 예를 들면, 경부 (cervix), 자궁내막 (endometrium), 허파, 난소, 고환 및 흉선 암 뿐만 아니라 육종 (sarcoma), 그리고 버키트 림프종 (Burkitts lymphoma)의 치료에 사용된다.
이포스파마이드는 (3-(2-클로로에틸)-2-[(2-클로로에틸)아미노] 테트라히드로-2H-1,3,2-옥스아자포스포린-2-옥시드) (3-(2-chloroethyl)-2-[(2-chloroethyl)amino] tetrahydro-2H-1,3,2-oxazaphosphorin-2-oxide)의 승인명 (approved name)이며, 다음의 식으로 표시된다:
이포스파마이드는 백색의 흡습성 결정성 분말이며, 40℃의 낮은 녹는점을 갖는다. 또한, 이포스파마이드는 녹는점 이하에서 탕화 (sinter)가 진행된다. 이포스파마이드의 이러한 성질들은 건조분말의 멸균 보관을 어렵게 하며, 이는 온도 및 습도의 정확한 조절이 요구되기 때문이다. 더욱이, 이포스파마이드 분말은 멸균상태에서 멸균된 컨테이너로 채워지므로, 상기 물질의 멸균성을 유지하기 위하여 최대의 주의가 요구된다.
이포스파마이드 분말은 물에 잘 녹는다. 수성 용액은 pH의 변화에 민감하다.
유사한 문제점이 다른 옥스아자포스포린 항암제, 예를 들어, 시클로포스파마이드에서도 발생한다. 시클로프스파마이드는 2-[비스(2-클로로에틸)아미노]테트라히드로-2H-1,3,2-옥스아자포스포린 2-옥시드 (2-[bis(2-chloroethyl)amino]tetrahydro-2H-1,3,2-oxazophosphorine 2-oxide)의 승인명이며, 다음의 식으로 표시된다.
옥스아자포스포린 항암제는 신장 및 방광을 포함하는 요로 (urinary tract)에 독성이 있다. 따라서, 옥스아자포스포린 항암제는 2-메르캅토에탄설포네이트 (2-mercaptoethanesulphonates), 특히 메스나 (Mesma)와 함께 투여하는 것이 추천된다. 메스나는 2-메르캅토에탄설포네이트 (2-mercaptoethanesulphonate)의 승인명으로 다음의 식으로 표시된다:
HSCH2CH2SO3 -Na+
메스나는 물에 잘 녹는다. 메스나는 이포스파마이드 또는 시클로포스파마이드로 치료를 받는 환자의 신우 독성 (urothelial toxicity)이 예방에 사용된다. 신장에서 메스나의 불활성 대사물인 메스나 디설피드는 프리 메스나 (free Mesna)로 환원되며, 이는 방광에 독성을 미치는 것으로 생각되는 아크로레일 (acroleil)을 포함하는 이포스파마이드 및 시클로포스파마이드의 대사물과 반응하는 티올기를 갖는다.
메스나의 정맥투여시 1일 도스 (dose)는 이포스파마이드의 총 1일 도스의 60%에 해당하도록 계산되고, 3 볼러스 (bolus) 도스로서 이포스파마이드의 각 도스 투여 15분 전 및 4 그리고 8 시간 후에 투여되며, 이는 이포스파마이드 도스가 2.5g/㎡/일 이하로 단기 인퓨젼으로 투여되는 경우이다. 이포스파마이드의 계속적 인퓨젼에 사용하기 위해서는 메스나를 총 이포스파마이드 도스의 20%에 해당하는 하나의 볼러스 도스로서 투여하고, 이포스파마이드 도스의 40%에 해당하는 메스나를 계속적 인퓨젼으로 투여하며, 이포스파마이드 인퓨젼이 완결된 후 12 내지 24 시간동안 지속한다.
또한, 메스나는 이포스파마이드 도스의 60%에 해당하는 도스로 계속적 인퓨젼으로 투여된다. 이포스파마이드의 표준 도스에 대하여 이포스파마이드의 60% w/w보다 많은 메스나 도스를 정당화하는 데이터는 아직 없다. 이포스파마이드 2.5g/㎡을 초과하는 높은 도스의 경우에는 유로톡시써티 (urotoxicity)에 대한 최대의 방어를 위하여 계속적이고 연장된 메스나 투약 계획이 필요하다.
분말 형태로 현재 상업적으로 이용 가능한 제품의 단점은
1. 표준 투약이 1일 1 g 이상이므로 재구성 (reconstituted)되어 요구되는 농도로 희석되기 위하여 하나 이상의 바이알이 요구된다.
2. 재구성되고 요구되는 농도로 희석되기 위하여 고투약 이포스파마이드 치료법에서 1g에 8 바이알 정도나 요구된다.
3. 메스나를 이포스파마이드와 함께 투여하여야 하므로, 재구성 후에 이포스파마이드 용액을 메스나와 혼합하는 것이 요구된다.
재구성 동안 및 메스나와의 혼합 동안 이포스파마이드를 다루는데 발생하는 문제점을 극복하고자 이포스파마이드 및 메스나를 포함하는 즉시 사용 가능한 비경구 용액을 제형하기 위하여 많은 연구소/발명자들이 연구를 하였다.
US-A-4959215는 안정한 이포스파마이드-메스나 냉동 건조물 (lyophilizate)을 개시하고 있다. 상기 냉동건조물은 이포스파마이드, 0.05 내지 1.0 중량부의 메스나 및 0.1 내지 17 중량부의 헥시톨을 포함하며, 이포스파마이드, 메스나 및 헥시톨, 바람직하게는 만니톨의 수성 또는 수성-에탄올 용액을 동결 건조하여 제조된다. 상기 특허출원에는 어떠한 시클로덱스트린에 대한 언급이 없다. 상기 냉동 건조물은 안정하며, 물리적으로 탈색이 나타나지 않는다. 또한, 용해 속력은 건조 충진 이포스파마이드에 비하여 상당히 빠른 것으로 주장되고 있다.
US-A-4952575는 10 내지 70% w/v의 다음 식의 옥스아자포스포린을 포함하는 조성물을 개시하고 있다:
상기 식에서 R1, R2 및 R3 중 최소한 둘은 독립적으로 2-클로로에틸 (2-chloroethyl) 또는 2-메탄설포닐옥시에틸 (2-methanesulfonyloxyethyl)이고 나머지 R 라티칼은 수소, 메틸 및 에틸로부터 선택되며, 80 내지 100 % v/v의 에탄올에 용해된다. 이포스파마이드의 분해가 최소인 것으로 개시되고 있으나, 그와 같은 고농도에서 용매의 사용은 휘발성, 제조시 핸들링, 혈액과의 혼화성과 같은 다른 문제를 야기한다. 또한, 에탄올은 약제학적으로 활성이 있으므로, 이포스파마이드의 알코올 용액의 투여시에 인체에 영향을 줄 것이다.
WO-A-9918973은 다음 식의 최소한 하나의 옥스아자포스포린을 포함하는 안정하고 즉시 사용 가능한 액체 조성물을 개시하고 있다:
상기 식에서 R1, R2 및 R3은 독립적으로 메틸, 에틸, 2-클로로에틸, 2-메탄설포닐옥시에틸 또는 R3을 제외하고 수소이며, R1, R2 및 R3 중 최소한 둘은 2-클로로에틸 및/또는 2-메탄설포닐옥시에틸이며, 수성 용액에서 클로리드 이온을 형성하는 생리학적으로 좋은 내성을 갖는 화합물을 포함한다. 상기 특허출원은 상기 조성물이 강장 (tonicity) 조절제로서 시클로덱스트린, 바람직하게는 α-시클로덱스트린 또는 이들의 에톡시화된 유도체 및 메스나를 포함할 수 있다고 독립적으로 언급하고 있다. 하지만, 베타 시클로덱스트린 또는 메스나를 포함하는 어떠한 조성물도 예시되어 있지 않다.
US-A-4879286은 시클로포스파마이드의 보관-안정성을 갖는 액체의 종양세포용해성 제형을 개시하고 있으며, 상기 제형은 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 글리세롤로부터 선택되는 50 내지 100 %의 유기 폴리올을 포함하는 담체 및 0 내지 50% 물의 즉시 사용 가능한 용액으로 제조된다. 상기 제형은 알코올 예컨대, 10 내지 30%의 에탄올 (제형의 총 중량 기준)과 함께 조합하여 사용할 수 있다.
US-A-6407079는 수-난용해성 또는 수-불안정성 약물의 용해도 및 안정성을 부분적으로 다음의 식의 에스테르화된 β-시클로덱스트린으로 봉입체 화합물 (inclusion compounds)를 형성하여 개선하는 것을 개시하고 있다:
(β-CD)OR
상기 식에서, R은 선택적으로 알킬기을 갖는 히드록시알킬기이며, 1.8 100 ㎖의 물에서 1.8 g 이상의 용해도를 갖는다. 바람직하게는, R은 히드록시에틸, 히드록시프로필 또는 디히드록시프로필 그룹으로부터 선택된다. 상기 특허는 수-난용성 또는 불용성 약물에 대한 시클로덱스트린의 용도를 보여주고 있으나, 이포스파마이드 및 메스나와 같은 수용성 물질에 대한 유용성은 시사되어 있지 않다.
US-A-4727064는 친지질성 약물을 안정화하는 것을 개시하고 있으며, 용해된 시클로덱스트린/약물 복합체를 형성시키기 위하여 수용성 시클로덱스트린 유도체의 내재적으로 무형질인 혼합물에 약물을 용해시키는 것 그리고, 선택적으로, 분말 형태의 고형 시클로덱스트린/약물 복합체를 제공하기 위하여 상기 결과적으로 얻은 용해성 복합체를 동결-건조 또는 증발시키는 것에 의한다. 시클로덱스트린 유도체의 예시적인 혼합물은 α-, β-, 또는 γ-시클로덱스트린의 비선택적 알킬화에 의하여 얻어지며, 예를 들어, 프로필렌 옥시드, 글리시돌, 아이도아세타마이드, 클로로아세테이트 또는 2-디에틸아미노에틸클로리드을 사용한다. 상기 시클로덱스트린은 히드록시알킬 카르복사마이드, 디에틸아미노에틸, 카르복시메틸 또는 카르복시아미도메틸에 의하여 치환될 수 있으며, 예시적인 시클로덱스트린은 히드록시프로필-β-시클로덱스린을 포함한다. 상기 특허는 이포스파마이드 및 메스나와 같은 수용성 물질에 대한 시클로덱스트린의 용도를 시사하지 않는다.
WO-A-0139749는 연장된 단맛을 갖는 고형 투약 형태의 패스트 용해성 약제학적 조성물을 개시하며, 상기 조성물은 (a) 최소한 하나의 약물, (b) 최소한 하나의 수용성 슈가 (sugar), (c) 정상적 패스트 방출 (normal fast release) 형태의 최소한 하나의 비-슈가 감미제 및 (d) 점막점착성 슬로우 방출 (mucoadhesive slow release) 형태의 최소한 하나의 비-슈가 감미제를 포함한다. 예시적인 약물은 이포스파마이드 및 메스나를 포함하며, 예시적인 점막점착제는 시클로덱스트린을 포함한다. 이포스파마이드, 메스나 및 시클로덱스트린 중 둘 이상을 포함하는 조성물은 어떠한 것도 예시되어 있지 않다.
메스나는 이포스파마이드의 각각의 도스와 함께 동시에 투여되는 것이 요구되므로, 본 발명의 일 양태에서, 이포스파마이드 및 메스나는 동일한 조성물로 조합되어 메스나를 별도로 투여하는 불편함을 회피한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면, 이포스파마이드 및 메스나를 HPBCD와 함께 조합하여 안정한 조성물을 제공하며, 상기 제품은 즉시 판매가능하고, 재구성 단계 없이 그리고 보다 용이하게 취급하여 간편히 사용할 수 있다. 또한, 놀랍게도, 이포스파마이드, 메스나 및 HPBCD를 조합하는 본 발명의 방법은 저독성의 조성을 제공한다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래의 비경구용 첨가제들과 함께 또는 이들 없이, 이포스파마이드, 메스나 및 HPBCD를 포함하는 저독성이고 안정한 이포스파마이드 조성물을 제조하는 방법을 종래기술의 모든 단점을 극복하기 위하여 제공하는 것이며, 그리고 인간 및 포유류에서의 비경구 투여에 적합한 조성물을 제조하는 것이다.
따라서, 본 발명은 옥스아자포스포린 항암제, 메스나 및 에스테르화된 β-시클로덱스트린을 포함하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법에 관한 것이며, 상기 방법은 다음의 단계를 포함한다:
i) 옥스아자포스포린 항암제를 에스테르화된 β-시클로덱스트린의 수성 용액에 첨가하는 단계;
ii) 메스나를 그 자체로서 또는 에스테르화된 β-시클로덱스트린을 선택적으로 포함하는 수성 용액으로서 단계 (i)의 옥스아자포스포린 용액에 첨가하는 단계; 및
iii) 상기 결과로 얻어진 수성 용액을 혼합하는 단계 및 선택적으로 물로 부피를 조절하는 단계.
본 발명에서 사용되는 옥스아자포스포린 항암제는 다음의 하기 식으로 표시된다:
상기 식에서 R1, R2 및 R3 중 최소한 둘은 독립적으로 2-클로로에틸이고 나머지 R 라티칼은 수소이다. 보다 바람직하게는, 상기 옥스아자포스포린 항암제는 시클로포스파마이드 (R1=R2=클로로에틸이고 R3=수소) 또는, 특히, 이포스파마이드 (R1=R3=클로로에틸이고 R2=수소)이다.
상기 에스테르화된 β-시클로덱스트린은 바람직하게는 히드록시알킬기로 에스테르화된 최소한 수개의 히드록시기 또는 선택적으로 알킬기로 에스테르화된 것을 가지며, 1.8 g/100 ㎖ 물 이상의 수용해도를 갖는다. 바람직하게는, 히드로시알킬기는 히드록시에틸, 디히드록시프로필 또는, 특히, 히드록시프로필기이며, 알킬기는, 존재한다면, 메틸 또는 에틸기이다; 히드록시알킬기에 의한 몰치환도 (molar substitution, MS) (안히드로글루코오스 (anhydroglucose) 유닛 당 알킬화 알킬렌 옥시드의 몰 (mole)로서 계산)은 약 0.05 내지 약 10, 바람직하게는 약 0.2 내지 약 2, 특히, 약 0.5 내지 약 1.2이다.
상기 조성물에서 옥스아자포스포린 항암제 함량은 보통은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖이며, 바람직하게는 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖이고, 보다 바람직하게는 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖이다.
옥스아자포스포린 항암제 대 메스나의 비율은 통상은 질량 기준으로 약 20:1 내지 약 1:2이며, 바람직하게는, 질량기준으로 약 10:1 내지 약 1:1이다.
에스테르화된 β-시클로덱스트린의 상기 함량은 통상은 약 1% 내지 약 60% w/v, 바람직하게는 약 2.5% 내지 약 40% w/v, 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 20% w/v이다.
종래의 비경구용 첨가제가 옥스아자포스포린 항암제가 첨가되는 수성 용액 및/또는 메스나가 첨가되는 수성 용액에 존재할 수 있다. 또한, 이들 첨가제는 물에 용해하여, 메스나를 옥스아자포스포린 용액에 첨가하는 단계 전 또는 부피를 조절하는 단계 전에 별도로 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제는 예를 들어, 완충제, 등장 희석제, 항결정화제, 소광제 또는 항산화제 등 수성 비경구용 조성물에서 일반적으로 사용되는 것들이다.
완충제는 약제학적으로 허용되는 완충시스템, 예를 들어, 일반적으로 사용되는 시트르산, 소듐시트레이트, 포타슘시트레이트, 글리신, 포스포르산, 소듐 포스페이트, 디소듐히드로젠포스페이트 (인산수소이나트륨), 소듐디히드로젠포스페이트 (인산이수소나트륨), 포타슘포스페이트, 디포타슘히드로젠포스페이트, 포타슘디히드로젠포스페이트, 소듐히드록시드, 포타슘히드록시드, 염산으로부터 선택된 화합물 또는 이의 혼합물을 포함하는 포스페이트 완중제, 시트레이트 완충제, 글리신 완충제 등으로부터 선택된다.
수성 용액은 바람직하게는, 인티미트 (intimate) 교반에 의하여 혼합되며, 결과적으로 얻은 용액은 보통 멸균등급 필터를 통하여 여과하여 멸균된다. 바람직하게는, 상기 용액은 2 μ 및 0.2 μ필터를 통하여 연속적으로 또는 0.2 μ필터를 통하여 여과된다.
통상적으로, 여과액은 멸균상태로 멸균된 컨테이너 예를 들어, 바이알, 앰플, 플라스틱 컨테이너 등에 채워지며, 채워진 컨테이너는 밀봉된다.
본 발명은 이하 실시예에 의하여 예시된다. 이들 실시예는 단지 예시를 위한 것으로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.
실시예에서 사용된 이포스파마이드는 비경구등급으로 US 약전 규격에 부합하는 것이었다. 실시예에서 사용된 메스나는 비경구등급이었다. 사용된 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (HPBCD)은 Wacker Chemie에 의하여 제조된 것으로 알킬기에 의한 글루코오스 유닛 당 치환 정도는 0.5 내지 1.2였다. 사용된 기구는 통상적인 것이었으며; 모든 과정은 조절된 환경 하에서 실시되었다. 실시예에서 사용된 물은 비경구등급으로 "Water for Injection" 규격에 부합하는 것이었다. 실시예에서 사용된 모든 첨가제는 비경구등급이었다.
실시예 I
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 2 g
3. HPBCD 40 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
정량의 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨을 160 ㎖의 물에 용해하고, 정량의 HPBCD를 첨가하고 교반 하에서 천천히 용해하였다. 결과로 얻은 HPBCD 용액을 동일한 양으로 둘로 나누었다.
정량의 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 상기 완충된 HPBCD 용액의 한 부분에 첨가하고 잘 혼합하였다.
메스나를 조금씩 교반 하에서 상기 완충된 HPBCD 용액의 나머지 한 부분에 조금씩 첨가하고 잘 혼합하였다.
상기에서 제조된 메스나 용액을 이포스파마이드 용액에 첨가하고 용액을 잘 혼합하였다. 물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들었다. 생성물을 0.2 μ필터로 여과하고 멸균된 유리 바이알에 무균상태로 채웠다. 유리 바이알을 무균 조건에서 멸균된 TeflonTM 코팅 고무 마개로 막고 플립-오프 씰 (flip off seals)을 사용하여 밀봉하였다.
본 실시예에서 수득한 조성물을 고압액체 크로마토그래피 (HPLC)로 분석하여 이포스파마이드 함량 및 메스나 함량을 측정하였고, 이포스파마이드 52.92 ㎎/㎖ 및 메스나 10.2 ㎎/㎖이 포함되어 있는 것을 확인하였다. 상기 조성물의 pH는 6.86이었다.
실시예 Ⅱ:
실시예 I에서 얻은 조성물을 사용하여 마우스에서의 급성독성 실험을 실시하였다. 종래이 제형인 M/s German Remedies에 의하여 제조된 HoloxanTM을 제조사의 지시에 따라 재구성 (reconstituted)하고 메스나 (이포스파마이드 함량의 20%에 해당)와 혼합한 후에 대조군으로 사용하였다. 두 약물 용액을 5% 덱스트로스 주사액으로 적절히 희석하고 정맥 투여하였다. 이포스파마이드을 500 mg/kg, 700 mg/kg 및 900 mg/kg 체충의 도스 (dose)로 각각의 군이 8 마리로 구성된 3 개의 군에 투여하였다.
실험 동물을 14일 동안 관찰하였으며, 3 일 및 7일 째에 치사율을 기록하였다.
실시예 I의 조성물의 LD50 도스 (dose)가 종래의 제형과 비교하여 높은 것으로 나타났다.
실시예 I의 조성물 종래의 제형
치사율 (%) 치사율 (%)
도스(㎎) 3 일 7 일 도스 (㎎) 3 일 7 일
500 0 0 500 50 75
700 0 50 700 100 100
900 75 100 900 100 100
LD 50 700-900 700 LD 50 500 < 500
상기 데이터는 실시예 I의 조성물이 종래의 제형과 비교하여 독성이 낮다는 것을 나타낸다.
실시예 Ⅲ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 2 g
3. HPBCD 20 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
정량의 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨을 160 ㎖의 물에 용해하고, 정량의 HPBCD를 첨가하고 교반 하에서 천천히 용해하였다.
정량의 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 완충된 HPBCD 용액에 첨가하고 3 시간 동안 혼합하였다.
3 시간 후에, 메스나를 조금씩 교반 하에서 완충된 이포스파마이드 용액에 첨가하였다. 물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들고 생성물을 0.2 μ필터로 여과하고 멸균된 유리 바이알에 무균상태로 채웠다. 유리 바이알을 무균 조건에서 멸균된 TeflonTM 코팅된 고무 마개로 막고 플립-오프 씰 (flip off seals)을 사용하여 밀봉하였다.
실시예 Ⅳ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 2 g
3. HPBCD 80 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
실시예 I의 과정을 반복하였으며 상기한 함량으로 성분들을 사용하였다.
실시예 V:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 6 g
3. HPBCD 20 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
실시예 I의 과정을 반복하였으며 상기한 함량으로 성분들을 사용하였다.
실시예 Ⅵ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 16 g
3. HPBCD 20 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
실시예 I의 과정을 반복하였으며 상기한 함량으로 성분들을 사용하였다.
실시예 Ⅶ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO0 g
2. 메스나 (Mesna) 20 g
3. HPBCD 10 g
4. 물 q.s. to 200 ㎖
정량의 HPBCD를 20 ㎖의 물에 용해하였다. 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 HPBCD 용액에 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 계속 혼합하였다. 메스나를 조금씩 교반 하에서 상기 결과로 얻은 이포스파마이드 용액에 첨가하고 메스나가 전부가 용해될 때까지 잘 혼합하였다. 물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들었다.
본 실시예에서 수득한 조성물을 분석하여 이포스파마이드 함량 및 메스나 함량을 측정하였고, 이포스파마이드 497.88 ㎎/㎖ 및 메스나 98.73 ㎎/㎖이 포함되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 Ⅷ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO0 g
2. 메스나 (Mesna) 60 g
3. HPBCD 10 g
4. 물 q.s. to 200 ㎖
정량의 HPBCD를 20 ㎖의 물에 용해하였다. 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 HPBCD 용액에 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 계속 혼합하였다. 메스나를 조금씩 교반 하에서 상기 결과로 얻은 이포스파마이드 용액에 첨가하고 메스나가 전부가 용해될 때까지 잘 혼합하였다. 물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들었다.
본 실시예에서 수득한 조성물을 분석하여 이포스파마이드 함량 및 메스나 함량을 측정하였고, 이포스파마이드 492.02 ㎎/㎖ 및 메스나 296.18 ㎎/㎖가 포함되어 있는 것을 확인하였다.
실시예 Ⅸ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO0 g
2. 메스나 (Mesna) 60 g
3. HPBCD 10 g
4. 인산수소이나트륨 0.8 g
5. 인산이수소나트륨 0.44 g
6. 에데트산이나트륨 0.01 g
7. 물 q.s. to 200 ㎖
HPBCD를 20 ㎖의 물에 용해하였다. 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 HPBCD 용액에 첨가하였다. 투명한 용액이 얻어질 때까지 계속 혼합하였다. 메스나를 조금씩 교반 하에서 상기 결과로 얻은 이포스파마이드 용액에 첨가하였다. 에테트산이나트륨 (disodium edetate), 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨을 10 ㎖의 물에 용해하여 이포스파마이드-메스나 용액에 첨가하고 잘 혼합하였다. 물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들었다.
실시예 Ⅹ:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) l8O g
2. 메스나 (Mesna) 36 g
3. HPBCD 10 g
4. 물 q.s. to 200 ㎖
실시예 Ⅷ의 과정을 반복하였으며 상기한 함량으로 성분들을 사용하였다.
실시예 XI:
1. 이포스파마이드 (Ifosfamide) lO g
2. 메스나 (Mesna) 2 g
3. HPBCD 20 g
4. 인산수소이나트륨 0.l g
5. 인산이수소나트륨 0.06 g
6. 물 q.s. to 200 ㎖
정량의 인산수소이나트륨 및 인산이수소나트륨을 160 ㎖의 물에 용해하고, 정량의 HPBCD를 첨가하고 교반 하에서 천천히 용해하였다. 정량의 이포스파마이드를 조금씩 교반 하에서 상기 완충된 HPBCD 용액에 첨가하고 3 시간 동안 혼합하였다.
정량의 메스나를 조금씩 교반 하에서 상기 이포스파마이드 용액에 첨가하고 잘 혼합하였다.
물을 사용하여 부피를 200 ㎖로 만들었다. 생성물을 0.2 μ필터로 여과하고 멸균된 유리 바이알에 무균상태로 채웠다. 유리 바이알을 무균 조건에서 멸균된 TeflonTM 코팅 고무 마개로 막고 플립-오프 씰 (flip off seals)을 사용하여 밀봉하였다.
본 실시예에서 수득한 조성물을 분석하여 이포스파마이드 함량 및 메스나 함량을 측정하였고, 이포스파마이드 51.2 ㎎/㎖ 및 메스나 10 ㎎/㎖이 포함되어 있는 것을 확인하였다. 상기 조성물의 pH는 7.05이었다.
실시예 XII
M/s German Remedies에 의하여 제조된 종래의 제형인 HoloxanTM과 함께 실시예 XI에서 얻은 조성물을 사용하여 래트에서 출혈성 방광염 연구를 실시하고 방광 독성 (bladder toxicity)을 측정하였다.
자세한 실험 내용은 다음과 같다:
실험동물 : 수컷 또는 암컷의 위스타 래트 (Wistar rats)
실험동물의 중량 범위 : 100-150 gm.
군의 수 : 5
군당 실험동물의 수 : 2
순응 : 온도 및 습도가 조절되는 시험조건 하에서 1 주일
시험물질 : 메스나 주사액을 갖는 이포스파마이드
사용물질 : 실시예 XI의 조성물
성상 : 무색 투명의 용액
투여경로 : 정맥
비교물질 :HolaxanTM
사용물질 :이포스파마이드 주사액 U. S. P.
Lot No. :G 220
제조일 :2001년 10월
만기일 :2003년 9월
성상 :주사를 위해 물과 재구성되는 건조 분말
농도 (strength) :재구성에서 40 ㎎/㎖
제조사 :German Remedies Limited.
투여경로 :정맥
연구 디자인
실험동물을 5 군으로 나누고 각각의 군은 2 마리씩을 포함하도록 하였다. 표 1에 기재된 대로 이포스파마이드 제형의 주사액을 실험동물에 투여하였다.
이포스파마이드 제형의 도스 (dose)
군 제형 도스 (㎎/㎖ 체중)
이포스파마이드 메스나
1 Holxan 400 80
2 Holxan 500 100
3 실시예 XI 400 80
4 실시예 XI 500 100
5 덱스트로오스 주사액 - -
주사액을 실험동물에 정맥투여하였다. 주사하고 24 시간이 지난 후 실험동물을 희생시켰다. 모든 실험동물의 방광을 수집하여 10% 포르말린에서 48 시간 동안 고정시켰다. 상기 기관의 조직병리학적 절편을 제조하고 현미경으로 관찰하였다.
평가 : 표 2는 출혈성 방광염에 대한 등급 패턴을 나타낸다.
출혈성 방광염에 대한 등급 패턴
등급 점수
정상 0 (N)
경도 출혈성 방광염 1+
중등도 출혈성 방광염 2+
중도 출혈성 방광염 3+
관찰 : 표 3은 이포스파마이드 두 가지 제형의 출혈성 방광염에 대한 평가 결과를 보여준다.
이포스파마이드 두 가지 제형의 출혈성 방광염에 대한 평가
실험동물 제형 도스 점수
이포스파마이드 메스나
1 Holoxan 400 80 1+
2 Holoxan 400 80 1+
3 Holoxan 500 100 1+
4 Holoxan 500 100 2+
5 실시예 XI 400 80 N
6 실시예 XI 400 80 N
7 실시예 XI 500 100 N
8 실시예 XI 500 100 N
9 덱스트로스 - - N
10 덱스트로스 - - N
검토:
Holoxan으로 처리된 실험동물은 출혈성 방광염을 400 ㎎/㎏ 및 500 ㎎/㎏의 도스 모두에서 나타내었다. 반면, 실시예 XI의 조성물은 출혈성 방광염을 나타내지 않았다.
결론:
상기 사항은 결론적으로 실시예 XI의 조성물이 종래의 제형인 HoloxanTM보다 독성이 낮다는 것을 증명하였다.
실시예 XⅢ:
실시예 XI에서 얻은 조성물을 사용하여 안정성 실험을 실시하였다. 데이터는 다음과 같다:
보관 조건 description 이포스파마이드 함량
초기 무색 투명의 액체 51.2 ㎎/㎖
2℃-8℃-3M 무색 투명의 액체 50.06 ㎎/㎖
2℃-8℃-6M 무색 투명의 액체 50.33 ㎎/㎖
결론:
2℃-8℃에서 보관되는 경우, 이포스파마이드은 실시예 XI에서 얻은 조성물은 안정하였으며 전혀 분해되지 않았다. 반면, 재구성 (reconstitution)의 종래의 제형은 냉장 하에서 3 내지 6 주간 안정한 것을 보고되었다.
본 발명의 이점
1. 본 발명의 조성물은 즉시 사용할 수 있으며, 안정하고 낮은 독성을 갖는다.
2. 분말 제형시의 재구성을 필요로 하지 않으므로, 비경구적 투여를 위하여 수성 용액에서 메스나와 함께 이포스파마이드를 제형하는 것은 세포독성을 갖는 약물을 용이하게 다룰 수 있도록 한다.
3. 이포스파마이드의 함량을 10 ㎖의 바이알에 10 g까지 증가시킬 수 있으며, 이는 통상적으로 판매되는 팩의 1 내지 2g에 비하여 높은 것이다. 이것은 약물 투여 동안에 핸들링하여야 하는 컨테이너의 수를 감소시킨다.
4. 메스나와 혼합하는 추가적인 단계를 필요로 하지 않으며, 이는 본 발명의 조성물이 메스나를 포함하는 이포스파마이드 용액으로 제형되기 때문이다.

Claims (26)

  1. 다음의 단계를 포함하는 옥스아자포스포린 항암제, 메스나 및 에스테르화된 β-시클로덱스트린을 포함하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법:
    i) 옥스아자포스포린 항암제를 에스테르화된 β-시클로덱스트린의 수성 용액에 첨가하는 단계;
    ii) 메스나를 그 자체로 또는 에스테르화된 β-시클로덱스트린을 선택적으로 포함하는 수성 용액으로서 단계 (i)의 옥스아자포스포린 용액에 첨가하는 단계; 및
    iii) 상기 결과로 얻어진 수성 용액을 혼합하는 단계 및 선택적으로 물로 부피를 조절하는 단계.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제는 다음의 하기 식으로 표시되는 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법:
    상기 식에서 R1, R2 및 R3 중 최소한 둘은 독립적으로 2-클로로에틸이고 나머지 R 라티칼은 수소이다.
  3. 제 2 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제는 시클로포스파마이드 (R1=R2=클로로에틸이고 R3=수소)인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  4. 제 2 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제는 이포스파마이드 (R1=R3=클로로에틸이고 R2=수소)인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  5. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 사용되는 상기 에스테르화된 β-시클로덱스트린은 히드록시프로필 베타 시클로덱스트린 (HPBCD)인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 HPBCD의 몰치환도는 약 0.5 내지 약 1.2인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  7. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 옥스아자포스포린 항암제 함량은 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 1000 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  8. 제 7 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제 함량은 약 25 ㎎/㎖ 내지 약 750 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제 함량은 약 50 ㎎/㎖ 내지 약 500 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  10. 제 9 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제 함량은 약 50 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 옥스아자포스포린 항암제 함량은 약 500 ㎎/㎖인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  12. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 옥스아자포스포린 항암제 대 메스나의 상기 비율은 질량 기준으로 약 20:1 내지 약 1:2인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 옥스아자포스포린 항암제 대 메스나의 상기 비율은 질량 기준으로 약 10:1 내지 약 1:1인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 옥스아자포스포린 항암제 대 메스나의 상기 비율은 질량 기준으로 약 10:2인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  15. 제 13 항에 있어서, 옥스아자포스포린 항암제 대 메스나의 상기 비율은 질량 기준으로 약 10:6인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  16. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물에서 에스테르화된 β-시클로덱스트린의 상기 함량은 약 1% 내지 약 60% w/v인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 에스테르화된 β-시클로덱스트린 함량은 약 2.5% 내지 약 40% w/v인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 에스테르화된 β-시클로덱스트린 함량은 약 5% 내지 약 20% w/v인 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  19. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 최소한 하나의 종래의 비경구용 첨가제를 상기 제 1 항의 단계 (i) 또는 제 1 항의 단계 (ii)의 수성 용액 또는 상기 제 1 항의 단계 (iii)에서 부피 조절을 위하여 사용하는 물에 첨가하는 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  20. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 결과적으로 얻는 상기 수성 용액의 혼합물은 멸균등급 필터를 통하여 여과하는 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  21. 제 20 항에 있어서, 상기 멸균등급 필터로부터의 상기 여과액은 멸균 컨테이너에 무균상태로 채워지고 그리고 상기 채워진 컨테이너를 밀봉하는 것을 특징으로 하는 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  22. 상기 제 1 항 및 실질적으로 실시예를 참조하여 본 명세서에서 앞서 기술한 저독성의 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 제조방법.
  23. 선행하는 항 중 어느 한 항에서 청구된 방법에 의하여 수득할 수 있는 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물.
  24. 선행하는 항 중 어느 한 항에서 청구된 방법에 의하여 제조되는 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물.
  25. 악성 종양의 치료를 위한 약제의 제조에서 상기 제 23 항 또는 제 24 항에서 정의된 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 용도.
  26. 제 23 항 또는 제 24 항의 멸균된 안정한 옥스아자포스포린-포함 조성물의 유효량을 악성 종양 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 악성 종양의 치료방법.
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