KR20050042250A - 조절 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰 유래유전자 - Google Patents

조절 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰 유래유전자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 신규한 핵산 분자, 생명공학적으로 개선된 미생물 제조에 있어서의 그의 용도 및 상기 생명공학적으로 개선된 미생물을 사용한 정밀 화학물질, 특히 아미노산의 제조 방법에 관한 것이다.

Description

조절 단백질을 코딩하는 코리네박테리움 글루타미쿰 유래 유전자 {GENES FROM THE CORYNEBACTERIUM GLUTAMICUM CODING FOR REGULATORY PROTEINS}
세포내 천연 대사 과정의 특정 산물 및 부산물은 식품 산업, 동물 사료 산업, 화장품 산업 및 제약 산업을 포함한 산업의 여러 분야에서 사용되고 있다. 정밀 화학물질 (fine chemical)로 통칭되는 이들 분자들은 유기산, 단백질성 및 비단백질성 아미노산, 뉴클레오티드, 뉴클레오시드, 지질 및 지방산, 디올, 탄수화물, 방향족 화합물, 비타민, 보조인자 및 효소를 포함한다. 이들은 각각의 특정한 경우에 원하는 분자를 대량 생산하고 분비하도록 개발된 박테리아를 대규모로 배양함으로 최고로 생산된다. 특별히 이러한 목적에 적합한 유기체는 그람-양성의 비병원성 박테리아인 코리네박테리움 글루타미쿰 (Corynebacterium glutamicum)이다. 균주 선별법을 사용하여, 다수의 돌연변이 균주가 다양한 바람직한 화합물을 생산하도록 개발되어 왔다. 그러나, 특정 분자의 생산에 관련하여 개량된 균주의 선별은 시간 소모적이고 어려운 과정이다.
본 발명에 대한 간단한 설명
본 발명은 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 관련 박테리아 종을 확인하고 분류하는데 사용할 수 있는 신규 핵산 분자를 제공한다. 코리네박테리움 글루타미쿰은 정밀 화학물질의 대량 생산 및 탄화수소의 분해 (예를 들어, 원유의 유출 사고의 경우) 및 테르페노이드의 산화를 위해 산업에서 널리 이용하는 그람-양성 호기성 박테리아이다. 따라서, 상기 핵산 분자는 예를 들어, 발효 공정에 의한 정밀 화학물질을 생산하는데 사용할 수 있는 미생물을 확인하기 위해 이용할 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰 자체가 병원성이 아니지만, 예를 들어 코리네박테리움 디프테리아 (디프테리아 병원균) 같은 다른 코리네박테리움 종은 인간에게 있어 주요 병원체이다. 따라서, 코리네박테리움 종의 존재를 확인력은 예를 들어, 진단 용도 등에 있어서 임상적 중요성이 상당할 수도 있다. 추가로, 상기 핵산 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰 게놈 또는 관련 유기체의 게놈을 맵핑하기 위한 기준점으로도 작용할 수 있다.
이러한 신규 핵산 분자는 본원에서는 대사 조절 (metabolic regulatory (MR)) 단백질로 부르는 단백질을 코딩한다. 예를 들어, 이러한 MR 단백질은 세포의 정상 대사 기능에 중요한 단백질의 전사, 번역, 번역후 조절과 관련된 기능을 발휘할 수 있다. 예를 들어, 신스키 (Sinskey) 등이 미국 특허 제4,649,119호에 개시한대로 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하는 클로닝 벡터의 유용성 및 코리네박테리움 글루타미쿰 및 관련 브레비박테리움 종 (예를 들어, 락토페르멘툼)의 유전자 조작 기술의 유용성 때문에 (문헌 [Yoshihama et al., J. Bacteriol. 162 (1985) 591-597]; 문헌 [Katsumata et al., J. Bacteriol. 159 (1984) 306-311]; 문헌 [Santamaria et al., J. Gen. Microbiol. 130 (1984) 2237-2246]), 유기체가 1종 이상의 정밀 화학물질의 보다 우수하고 효율적인 생산자가 되도록 본 발명의 핵산 분자를 상기 유기체의 유전공학적 조작에 사용할 수 있다.
정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율은 본 발명의 유전자를 조작함으로 직접적 또는 간접적으로 개선시킬 수 있다. 보다 구체적으로, 정밀 화학물질 대사 경로의 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 통상적으로 조절하는 코리네박테리움 글루타미쿰 MR 단백질에서의 변형은 상기 유기체로부터 1종 이상의 이러한 목적하는 화합물의 총 생산 또는 생산율에 직접적인 영향을 끼칠 수 있다. 이러한 대사 경로에 관련된 상기 단백질의 변형은 목적하는 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율에 간접적인 영향을 끼칠 수도 있다. 대사 조절은 불가피하게 복잡하고, 다른 경로에 영향을 미치는 조절 메카니즘은 많은 곳에서 중복하여 일어날 수 있어서 하나 이상의 대사 경로가 특정 세포 내 사건에 의하여 빠르게 조절될 수 있다. 이것은 하나의 대사 경로에 대한 조절 단백질의 변형이 많은 다른 대사 경로 즉, 관심 정밀 화학물질의 생합성 또는 분해와 관련될 수 있는 몇 가지의 대사 경로에 또한 영향을 끼치는 것을 가능케 한다. 이러한 간접 방식으로, MR 단백질의 작용의 조절이 상기 MR 단백질에 의해 직접적으로 조절되는 경로와는 다른 대사 과정을 통해 생산되는 정밀 화학물질의 생산성에 영향을 끼칠 수 있다.
본 출원의 핵산 및 단백질 분자는 코리네박테리움 클루타미쿰으로부터 1종 이상의 관심 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 직접적으로 개선시키기 위해 사용될 수 있다. 당업계에 공지된 유전자 재조합 기법을 통해, 본 발명의 하나 이상의 조절 단백질을 조작하여 그것의 기능을 조절하는 것은 가능하다. 아미노산 생합성에 필요한 효소를 코딩하는 유전자의 전사를 억제하는데 관련되어 상기 산이 전사를 더 이상 억제할 수 없는 MR 단백질의 돌연변이는, 예를 들어 상기 아미노산의 생산을 증가시킬 것이다. 따라서, 관심 정밀 화학물질의 생합성에 관련된 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질의 번역을 증가시키게 하거나 번역후 변형을 활성화시키는 MR 단백질의 활성 변화는 또한 상기 화학물질의 생산성을 증가시킬 것이다. 반대의 상황도 마찬가지로 유용할 수 있다: 화합물의 분해 경로를 조절하는데 관여하는 코리네박테리움 글루타미쿰 단백질의 전사 또는 번역의 억제를 증가시킴으로써 또는 번역후 부정적 변형에 의해, 상기 화학물질의 생산성을 증가시키는 것은 가능하다. 어떤 경우이든, 관심 정밀 화학물질의 총 수율 또는 생산율은 증가될 것이다.
마찬가지로, 본 발명의 단백질 및 뉴클레오티드 분자에서 상기 변형은 간접 메카니즘을 통한 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 개선시킬 수 있다. 특정 화합물의 대사는 세포내에서 다른 생합성 및 분해 경로와 필수불가결하게 연결되어 있고, 대사 경로의 필요 보조인자, 중간체 또는 기질이 또다른 대사 경로에 의해 제공되거나 또는 제한될 것이다. 따라서, 본 발명의 하나 이상의 조절 단백질을 조절하는 것은 정밀 화학물질의 다른 합성 또는 분해 경로의 활성 효율에 영향을 끼칠 수 있다. 추가로, 하나 이상의 조절 단백질의 조작은 배양, 특히 대규모 발효 배양 (여기서 성장 조건은 차선의 상태일 수 있음)에서 성장 및 번식하는 세포의 총체적 능력을 증가시킬 수 있다. 예를 들어, 차선의 세포외적 영양 공급에 대한 반응으로서 뉴클레오시드의 합성을 통상적으로 억제하는 (그리하여 세포 분열을 억제함) 본 발명의 MR 단백질을 돌연변이시킴으로써 상기 단백질이 좀 더 낮은 억제 활성을 갖게 되어 뉴클레오시드의 생합성을 증가시키고 혹은 세포 분열을 증가시킬 수 있다. 배양에서 세포 성장 및 세포 분열을 증가시키는 상기 MR 단백질의 변형을 통한 최소한의 배양에서 상기 화학물질을 생산하는 세포의 증가된 수 때문에 배양에서 1종 이상의 관심 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 대사 조절 (MR) 단백질로 불리고, 예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰에서 대사 경로의 전사, 번역, 번역후 조절과 관련된 효소 단계를 수행할 수 있는 단백질을 코딩하는 신규 핵산 분자를 제공한다. 여기서 MR 단백질을 코딩하는 핵산 분자는 MR 핵산 분자로 불린다. 바람직한 실시양태에서, MR 단백질은 하나 이상의 대사 경로의 전사, 번역 또는 번역후 조절과 관련되어 있다. 그러한 단백질의 예는 표 1에 기재된 유전자에 의해 코딩된 것들이다.
결과적으로, 본 발명의 한 측면은 MR 단백질 또는 그의 생물학적 활성 절편을 코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하고 단리된 핵산 분자 (예를 들어, cDNA)와 MR 코딩 핵산 (예를 들어, DNA 또는 mRNA)을 검출하거나 증폭시키기 위한 프라이머 또는 혼성화 프로브로서 적합한 핵산 단편에 관한 것이다. 특히 바람직한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 첨부문서 (Appendix) A에 기재한 임의의 뉴클레오티드 서열 또는 이러한 뉴클레오티드 서열 중 임의의 코딩 영역 또는 그의 상보체를 포함한다. 다른 바람직한 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 첨부문서 B에 기재한 아미노산 서열 중 하나를 코딩한다. 마찬가지로 본 발명의 바람직한 MR 단백질은 본원에 기재한 MR 활성을 바람직하게는 하나 이상 보유한다.
하기에서, 첨부문서 A는 표 1에서 해당 위치에서의 서열 변형과 함께 서열목록의 핵산 서열을 규정한다.
하기에서, 첨부문서 B는 표 1에서 해당 위치에서의 서열 변형과 함께 서열목록의 폴리펩티드 서열을 규정한다.
추가의 실시양태에서, 단리된 핵산 분자는 뉴클레오티드 15개 이상의 길이이며 엄격 조건하에서 첨부문서 A의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 분자와 혼성화된다. 바람직하게는, 단리된 핵산 분자는 천연 핵산 분자에 상응한다. 더욱 바람직하게는, 단리된 핵산은 천연 코리네박테리움 클루타미쿰 MR 단백질 또는 그의 생물학적 활성 절편을 코딩한다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 핵산 분자를 함유한 벡터 예를 들어, 재조합 발현 벡터 및 상기 벡터가 도입된 숙주 세포에 관한 것이다. 한 실시양태에서, MR 단백질은 적합한 배지에서 배양한 숙주 세포를 사용하여 제조된다. 이후에, 배지 또는 숙주 세포로부터 MR 단백질을 단리할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 유전적으로 변형된 미생물과 관한 것이며, 그 미생물 속에 MR 유전자가 도입되었거나 또는 그 속에서 MR 유전자가 변형된 것이다. 한 실시양태에서, 상기 미생물의 게놈은 돌연변이된 MR 서열을 코딩하는 본 발명의 하나 이상의 핵산 분자를 트랜스진 (transgene)으로 도입하여 변형된다. 또다른 실시양태에서, 상기 미생물의 게놈내의 내인성 MR 유전자는 변형된 MR 유전자와의 상동성 재조합에 의해 변형, 예를 들어, 기능적으로 파괴된다. 바람직한 실시양태에서, 상기 미생물은 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 속, 특히 바람직하게는 코리네박테리움 글루타미쿰에 속한다. 바람직한 실시양태에서, 미생물은 아미노산, 특히 바람직하게는 리신과 같은 관심 화합물을 제조하는데 사용한다.
또다른 바람직한 실시양태는 첨부문서 A에 기재한 하나 이상의 핵산 분자를 보유하는 숙주 세포이다. 이러한 숙주 세포는 당업자에게 공지된 다양한 방법으로 제조할 수 있다. 이들은 예를 들어, 본 발명의 핵산 분자를 여러 개 운반하는 벡터에 의해 형질감염될 수 있다. 그러나, 각 경우에 벡터를 이용하여 본 발명의 한 핵산 분자를 숙주 세포에 도입할 수 있기 때문에, 복수 개의 벡터를 동시에 또는 순차적으로 이용할 수도 있다. 따라서, 수백 종에 이르는 수많은 본 발명의 핵산 서열을 운반하는 숙주 세포를 제작할 수 있다. 이러한 축적은 종종 숙주 세포에서 정밀 화학물질의 생산성과 관련된 부수적인 효과를 초래할 수 있다.
본 발명의 또다른 측면은 단리된 MR 단백질 또는 그의 절편, 예를 들어 그의 생물학적 활성 절편에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, 단리된 MR 단백질 또는 그의 절편은 코리네박테리움 글루타미쿰의 전사, 번역, 번역후에서 하나 이상의 대사 경로를 조절한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 단리된 MR 단백질 또는 그의 절편은 코리네박테리움 글루타미쿰에서 전사시, 번역시 또는 번역후에 하나 이상의 대사 경로를 여전히 조절할 수 있는 단백질 또는 그의 절편에 대한 첨부문서 B의 아미노산 서열과 충분한 상동성이 있다.
추가로, 본 발명은 단리된 MR 단백질 제조에 관한 것이다. 바람직한 실시양태에서, MR 단백질은 첨부문서 B의 아미노산 서열을 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명은 첨부문서 B의 완전 아미노산 서열 (이는 첨부문서 A의 오픈 리딩 프레임에 의해 코딩됨)과 본질적으로 상동하는 단리된 전장 단백질에 관한 것이다.
MR 폴리펩티드 또는 그의 생물학적 활성 절편은 융합된 단백질을 만들기 위해 비-MR 단백질과 기능적으로 연관될 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 이 융합 단백질은 MR 단백질만의 활성과는 상이한 활성을 갖고, 다른 바람직한 실시양태에서, 코리네박테리움 글루타미쿰의 하나 이상의 대사 경로를 전사시, 번역시, 번역후에 조절한다. 특히 바람직한 실시양태에서, 상기 융합 단백질의 숙주 세포로의 통합은 세포에 의한 관심 화합물의 생산을 조절한다.
본 발명의 또다른 측면은 정밀 화학물질의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 MR 핵산 분자를 발현시켜 정밀 화학물질을 생산하는 벡터를 함유하는 세포의 배양을 제공한다. 바람직한 실시양태에서, 이런 방법은 상기 세포가 MR 핵산을 발현시키는 벡터로 형질감염되어 이러한 벡터를 함유한 세포를 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 추가의 바람직한 실시양태에서, 상기 방법은 정밀 화학물질을 배양으로부터 수득하는 단계를 추가로 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 세포는 코리네박테리움 또는 브레비박테리움 속에 속한다.
본 발명의 또다른 측면은 미생물로부터 분자 생산을 조정하기 위한 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 세포를 MR 단백질 활성 또는 MR 핵산 발현을 조정하는물질로서 합한 세포의 활성을 상기 물질의 부재하에서 동일한 활성과 비교할 때 변형되는 물질과 접촉시키는 단계를 포함한다. 바람직한 실시양태에서, 세포에서 하나 이상의 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로의 조절 시스템을 조정하여, 상기 미생물에 의한 관심 정밀 화학물질의 수율 또는 생산율을 개선시킨다. MR 단백질 활성을 조정하는 물질은 예를 들어, MR 단백질 활성 또는 MR 핵산 발현을 자극한다. MR 단백질 활성 또는 MR 핵산 발현을 자극하는 물질의 예는 소분자, 활성 MR 단백질 및 MR 단백질을 코딩하는 핵산 등이 있으며, 이들을 세포에 도입한다. MR 활성 및 MR 발현을 억제하는 물질의 예는 소분자 및 안티센스 MR 핵산 분자를 포함한다.
본 발명의 또다른 측면은 MR 야생형 유전자 또는 MR 돌연변이 유전자를 세포로 도입하여 상기 유전자가 별개의 플라스미드에 유지되거나 숙주 세포의 게놈에 통합되도록 하는 단계를 포함하는, 세포로부터의 관심 화합물의 수율을 조정하는 방법에 관한 것이다. 게놈으로의 통합은 무작위로 또는 상동 재조합을 통해 발생하여, 천연 유전자가 통합된 카피 (copy)로 대체되어 세포로부터 관심 화합물의 생산이 조절되도록 한다. 바람직한 실시양태에서, 상기 수율은 증가한다. 또다른 바람직한 실시양태에서, 화학물질은 정밀 화학물질이고, 이것은 특히, 바람직한 실시양태에서, 아미노산이다. 특히, 바람직한 실시양태에서, 이 아미노산은 L-리신이다.
본 발명은 정밀 화학물질의 조절을 포함하면서, 코리네박테리움 글루타미쿰 대사의 조절에 관련된 MR 핵산 및 MR 단백질 분자를 제공한다. 본 발명의 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 미생물로부터 정밀 화학물질의 생산을 조절하기 위해 직접적으로 (예를 들어, 리신 대사 경로의 조절 단백질의 활성 조절이 이 미생물로부터 리신의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율에 직접적인 영향을 끼치는 경우) 또는 간접적으로 사용될 수 있지만, 후자는 관심 화합물의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 증가시키는 후자의 방식으로 사용될 수 있다 (예를 들어, 혹은 뉴클레오티드 생합성의 변형된 조절에 대한 작용으로서 상기 화학물질에 대해 생합성 또는 분해 경로에서 조절 변형을 수행하기 때문에, 뉴클레오티드 생합성 단백질의 조절을 조절하는 것이 박테리아로부터 유기산 또는 지방산의 생산에 영향을 끼치는 경우). 본 발명의 측면은 아래에서 더 자세히 기재되어 있다.
I. 정밀 화학물질
용어 "정밀 화학물질"은 당업계에 공지되어 있고, 유기체에 의해 생산되는 분자를 포함하며, 제약 산업, 농업 및 화장품 산업 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 산업에 이용된다. 이러한 화합물로는 타르타르산, 이타콘산 및 디아미노피멜산과 같은 유기산, 단백질원성 및 비단백질원성 아미노산, 퓨린 및 피리미딘 염기, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드 (예를 들어, 문헌 [Kuninaka, A. (1996) Nucleotides and related compounds, p. 561-612, in Biotechnology vol. 6, Rehm et al., eds. VCH: Weinheim]과 그의 참고문헌에 기재된 바와 같음), 지질, 포화 및 불포화 지방산 (예컨대, 아라키돈산), 디올 (예컨대, 프로판디올 및 부탄디올), 탄수화물 (예컨대, 히알루론산 및 트레할로스), 방향족 화합물 (예를 들어, 방향족 아민, 바닐린 및 인디고), 비타민 및 보조인자 (문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A27, "Vitamins", p. 443-613 (1996) VCH: Weinheim] 과 그의 참고문헌 및 문헌 [Ong, A. S., Niki, E. & Packer, L. (1995) "Nutrition, Lipids, Health, and Disease" Proceedings of the UNESCO/Confederation of Scientific and Technological Associations in Malaysia, and the Society for Free Radical Research Asia, held Sept. 1-3,1994 at Penang, Malaysia, AOCS Press, (1995)]에 기재된 바와 같음), 효소, 폴리펩티드 [Cane et al. (1998) Science 282: 63-68), 및 문헌 (Gutcho (1983) Chemicals by Fermentation, Noyes Data Corporation, ISBN: 0818805086] 및 상기 참고문헌에 인용된 다른 모든 화학물질이 있다. 특정 정밀 화학물질의 대사 및 용도는 하기에서 추가로 설명한다.
A. 아미노산 대사 및 용도
아미노산은 모든 단백질의 기본 구조 단위를 이루기 때문에, 세포의 정상적인 기능에 필수적이다. 용어 "아미노산"은 당업계에 공지되어 있다. 아미노산 중 단백질원성 아미노산에는 20종의 유형이 있으며 이들이 펩티드 결합에 의해 결합되어 있는 단백질에 대한 구조 단위로 작용하는 반면, 비단백질원성 아미노산 (수백 종이 공지되어 있음)은 통상적으로는 단백질 내에 존재하지 않는다 (문헌 [Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A2, pp. 57-97 VCH: Weinheim (1985)] 참조). 아미노산은 광학적 D 또는 L 배위로 존재할 수 있지만, 천연 단백질에 존재하는 것은 통상적으로 L-아미노산 뿐이다. 20종의 단백질원성 아미노산 각각의 생합성 및 분해 경로는 원핵세포 및 진핵세포 둘다에 대하여 특징규명되어있다 (예를 들어, 문헌 [Stryer, L. Biochemistry, 3rd edition, p. 578-590 (1988)] 참조). 생합성의 복잡성으로 인해 통상적으로 식품을 통해 섭취해야 하기 때문에 "필수 아미노산"이라 불리는 아미노산 (히스티딘, 이소루이신, 루이신, 리신, 메티오닌, 페닐알라닌, 트레오닌, 트립토판 및 발린)은 단순한 생합성 경로를 통해 다른 11종의 "비필수" 아미노산 (알라닌, 아르기닌, 아스파라긴, 아스파르테이트, 시스테인, 글루타메이트, 글루타민, 글리신, 프롤린, 세린 및 티로신)으로 전환된다. 고등동물은 필수 아미노산 중 일부를 합성하는 능력을 보유하지만, 상기 필수 아미노산은 음식물로부터 공급되어야 정상적인 단백질 합성이 일어난다.
단백질 생합성에서의 이러한 아미노산의 기능 이외에, 이들 아미노산은 그 자체가 관심 화학물질이고, 다수의 아미노산이 식품, 동물 사료, 화학물질, 화장품, 농업 및 제약 산업에 다양하게 사용될 수 있는 것으로 밝혀져 있다. 리신은 인간 뿐만 아니라 가금 및 돼지와 같은 단위 (monogastric) 동물의 영양에 있어서도 중요한 아미노산이다. 글루타메이트는 향미제 첨가물 (일나트륨 글루타메이트, MSG)로서 가장 흔히 사용되고, 그 밖의 식품 산업에 사용되는 것은 아스파르테이트, 페닐알라닌, 글리신 및 시스테인이다. 글리신, L-메티오닌 및 트립토판은 모두 제약 산업에 사용된다. 글루타민, 발린, 루이신, 이소루이신, 히스티딘, 아르기닌, 프롤린, 세린 및 알라닌은 제약 산업 및 화장품 산업 둘다에 사용된다. 트레오닌, 트립토판 및 D/L-메티오닌은 사료 첨가제로 광범위하게 사용된다. [Leuchtenberger, W. (1996) Amino acids-technical production and use, pp. 466-502 in Rehm et al. (editors) Biotechnology vol. 6, chapter 14a, VCH: Weinheim]. 추가로, 이러한 아미노산은 합성 아미노산 및 단백질을 합성하기 위한 전구체, 예를 들어 N-아세틸시스테인, S-카르복시메틸-L-시스테인, (S)-5-히드록시트립토판 및 문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Vol. A2, pp. 57-97, VCH, Weinheim, 1985]에 기재된 기타 물질로서 적합한 것으로 밝혀졌다.
이들 천연 아미노산을 생산할 수 있는 유기체, 예컨대, 박테리아에서 이들 천연 아미노산의 생합성은 자세하게 특징규명되어 있다 (박테리아 아미노산 생합성 및 그의 조절에 대한 자세한 것은 문헌 [Umbarger, H. E. (1978) Ann. Rev. Biochem. 47: 533-606)을 참조함]. 글루타메이트는 시트르산 사이클의 중간체인 α-케토글루타레이트의 환원적 아미노화로 합성된다. 글루타민, 프롤린 및 아르기닌 각각은 글루타메이트로부터 연속적으로 생성된다. 세린의 생합성은 3 단계 과정으로 이루어지며 3-포스포글리세레이트 (해당작용의 중간체)로 출발하여, 산화, 아미노 교환 반응 및 가수분해 단계 이후에 세린을 제공한다. 시스테인 및 글리신 각각은 세린으로부터 생성되는데, 보다 명확히 말하면, 시스테인은 호모시스테인과 세린의 축합에 의해 생성되고, 글리신은 세린 트랜스히드록시메틸라제에 의해 촉매되는 반응에서 측쇄 β-탄소 원자가 테트라히드로폴레이트로 전달되어 생성된다. 페닐알라닌 및 티로신은 해당작용과 펜토스 포스페이트 경로의 전구체인 에리트로스 4-포스페이트와 포스포에놀피루베이트로부터 9-단계 생합성 경로를 거쳐 합성되는데, 이는 프레페네이트가 합성된 후의 마지막 2개 단계만이 다르다. 또한, 트립토판도 이러한 2종의 출발 분자로부터 생산되지만 11-단계 경로로 합성된다. 티로신은 또한 페닐알라닌 히드록실라제에 의해 촉매되는 반응에서 페닐알라닌으로부터 제조될 수 있다. 알라닌, 발린 및 루이신은 해당작용의 최종 생성물인 피루베이트로부터 유도된 각각의 생성물이다. 아스파르테이트는 시트르산 사이클의 중간체인 옥살로아세테이트로부터 형성된다. 아스파라긴, 메티오닌, 트레오닌 및 리신 각각은 아스파르테이트의 전환으로 생성된다. 이소루이신은 트레오닌으로부터 형성된다. 히스티딘은 활성화된 당인 5-포스포리보실 1-피로포스페이트로부터 복잡한 9-단계 경로로 형성된다.
단백질 생합성에서의 필요량을 초과하는 양의 아미노산은 저장될 수 없으며, 그 대신에 분해되어 세포의 주요 대사 경로에 중간체로서 제공된다 (검토하기 위해서는 문헌 [Stryer, L., Biochemistry, 3rd edition, Chapter 21 Amino Acid Degradation and the Urea Cycle"; pp. 495-516 (1988)] 참조). 세포가 불필요한 아미노산을 유용한 대사 중간체로 전환시킬 수 있다 하더라도, 아미노산 생성은 그의 합성에 필요한 에너지, 전구체 분자, 및 효소를 고려할 때 손실이 크다. 따라서, 특정한 아미노산의 존재가 그 자신의 생성을 서서히 또는 완전히 중지시키는 피드백 억제에 의해 아미노산의 생합성이 조절된다는 것은 놀라운 일이 아니다 (아미노산 생합성 경로의 피드백 메카니즘에 대해 검토하기 위해서는 문헌 [Stryer, L., Biochemistry, 3rd edition, Chapter 24, "Biosynthesis of Amino acids and Heme", pp. 575-600 (1988)] 참조). 따라서, 특정 아미노산의 생산량은 세포에 있는 해당 아미노산의 양에 의해 제한된다.
B. 비타민, 보조인자 및 영양제의 대사 및 용도
비타민, 보조인자 및 영양제는 분자의 또다른 군을 포함한다. 고등 동물은 이들에 대한 합성 능력이 없기 때문에 섭취해야만 하지만, 박테리아 등과 같은 다른 유기체는 이들을 쉽게 합성한다. 이들 분자는 그 자체가 생물활성 물질이거나, 또는 수많은 대사 경로에서 전자 캐리어 또는 중간체로 작용할 수 있는 생물활성 물질의 전구체이다. 이들의 영양 가치 이외에, 이들 화합물은 착색제, 항산화제 및 촉매, 또는 기타 가공 보조제로서 유의한 산업적 가치를 갖는다 (이들 화합물의 구조, 활성 및 산업적 용도를 검토하기 위해서는 예를 들어 문헌 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, "Vitamins", Vol. A27, pp. 443-613, VCH: Weinheim, 1996] 참조). 용어 "비타민"은 당업계에 공지되어 있으며, 유기체의 정상적인 기능수행에는 필요하지만 이러한 유기체 자체로는 합성할 수 없는 영양소를 포함한다. 비타민 군은 보조인자 및 영양제 화합물도 포함할 수 있다. 용어 "보조인자"는 정상적인 효소 활성이 일어나는 데 필요한 비단백질원성 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 유기성 또는 무기성일 수 있지만, 본 발명의 보조인자 분자는 유기성인 것이 바람직하다. 용어 "영양제"는 식물 및 동물, 특히 인간에게 건강을 증진시키는 식품 보충물을 포함한다. 이러한 분자의 예로는 비타민, 항산화제 및 특정 지질 (예를 들어, 다불포화 지방산) 등이 있다.
이들을 생산할 수 있는 유기체, 예컨대, 박테리아에서 이들 분자의 생합성은 포괄적으로 특징규명되어 있다 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, "Vitamins", Vol. A27, pp. 443-613, VCH: Weinheim, 1996], [Michal, G. (1999) Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, John Wiley ＆ Sons], [Ong, A.S., Niki, E. and Packer, L. (1995) "Nutrition, Lipids, Health and Disease" Proceedings of the UNESCO/Confederation of Scientific and Technological Associations in Malaysia and the Society for free Radical Research - Asia, held on Sept. 1-3, 1994, in Penang, Malaysia, AOCS Press, Champaign, IL X, 374 S].
티아민 (비타민 B1)은 피리미딘과 티아졸 단위의 화학적 커플링에 의해 형성된다. 리보플라빈 (비타민 B2)는 구아노신-5'-트리포스페이트 (GTP) 및 리보스-5'-포스페이트로부터 합성된다. 또한, 리보플라빈은 플라빈 모노뉴클레오티드 (FMN) 및 플라빈 아데닌 디뉴클레오티드 (FAD)의 합성에 이용된다. "비타민 B6"로 통칭되는 군의 화합물들 (예컨대 피리독신, 피리독스아민, 피리독살 5'-포스페이트 및 시판되는 피리독신 히드로클로라이드)은 모두가 공통적인 구조 단위인 5-히드록시-6-메틸피리딘의 유도체이다. 판토테네이트 (판토텐산, R-(+)-N-(2,4-디히드록시-3,3-디메틸-1-옥소부틸)-β-알라닌)은 화학적 합성 또는 발효를 통해 제조될 수 있다. 판토테네이트 생합성에서의 마지막 단계는 β-알라닌 및 판토산이 ATP-구동되어 축합되는 것으로 이루어진다. 판토산으로의 전환과 β-알라닌으로의 전환 및 판토텐산으로의 축합에 대한 생합성 단계를 담당하는 효소는 공지되어 있다. 판토테네이트의 대사 활성 형태는 5가지 효소 단계로 생합성되는 조효소 A이다. 판토테네이트, 피리독살 5'-포스페이트, 시스테인 및 ATP가 조효소 A의 전구체이다. 이러한 효소는 판토테네이트의 형성 뿐 아니라 (R)-판토산, (R)-판토락톤, (R)-판테놀 (프로비타민 B5), 판테테인 (및 그의 유도체) 및 조효소 A의 생산까지도 촉매한다.
미생물에서 전구체 분자인 피멜로일-CoA로부터 바이오틴이 생합성되는 과정은 상세하게 연구되어 왔으며, 이에 관련된 여러가지 유전자가 확인되었다. 상응하는 다수의 단백질은 Fe-클러스터 합성에 관여하며, nifS 단백질 클래스에 속한다는 것이 밝혀졌다. 리폰산은 옥탄산에서 유도되어, 에너지 대사의 조효소로 작용하며 피루베이트 데히드로게나제 복합체 및 α-케토글루타레이트 데히드로게나제 복합체의 성분이 된다. 폴레이트는 L-글루탐산, p-아미노벤조산 및 6-메틸프테린으로부터 유도되는 엽산에서 유도되는 모든 물질들의 군이다. 구아노신 5'-트리포스페이트 (GTP), L-글루탐산 및 p-아미노벤조산의 생체내변환의 중간체로부터 출발하는 엽산 및 그의 유도체의 생합성은 특정 미생물에서 상세하게 연구되어 왔다.
코리노이드 (예컨대 코발라민 및 특히 비타민 B12) 및 포르피린은 테트라피롤 고리계로 구별되는 화학물질들의 군에 속한다. 비타민 B12의 생합성은 매우 복잡하여 완전하게 특징규명되지 못했으나, 이에 관여하는 많은 효소 및 기질이 현재 공지되어 있다. 니코틴산 (니코티네이트) 및 니코틴아미드는 "니아신"이라고도 지칭되는 피리딘 유도체이다. 니아신은 중요한 조효소인 NAD (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드) 및 NADP (니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트) 및 이들의 환원 형태의 전구체이다.
리보플라빈, 비타민 B6, 판토테네이트 및 바이오틴 등과 같은 이들 화학물질 중 일부는 미생물의 대량 배양으로 생산되기도 하지만, 이들 화합물의 산업적 규모의 생산은 대부분이 무세포 화학적 합성을 기초로 한다. 오직 비타민 B12만이 그의 복잡한 합성법으로 인해 발효에 의해서만 생산된다. 시험관내 공정에는 상당한 재료 및 시간 소요가 요구되며, 종종 고비용이다.
C. 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드의 대사 및 용도
퓨린 및 피리미딘 대사 유전자 및 이들의 대응하는 단백질은 종양증 및 바이러스 감염의 치료에 중요한 표적이다. 용어 "퓨린" 또는 "피리미딘"은 핵산, 조효소 및 뉴클레오티드의 구성 성분인 질소 함유 염기를 포함한다. 용어 "뉴클레오티드"는 질소 함유 염기, 오탄당 (RNA의 경우, 상기 당은 리보스이고; DNA의 경우, 상기 당은 D-데옥시리보스임) 및 인산으로 구성된, 핵산 분자의 기본 구조 단위를 포함한다. 용어 "뉴클레오시드"는 뉴클레오티드의 전구체로 작용하지만 뉴클레오티드와는 달리 인산 단위가 없는 분자를 포함한다. 이들 분자의 생합성을 억제하거나 또는 핵산 분자를 형성하기 위한 이들 분자의 동원을 억제함으로써, RNA 및 DNA 합성을 억제할 수 있으며, 암 세포에서 이러한 활성 억제를 표적으로 하면 종양 세포의 분열력 및 복제력을 억제할 수 있다.
또한, 핵산 분자를 형성하기 보다는 에너지 저장물 (즉, AMP) 또는 조효소 (즉, FAD 및 NAD)로 작용하는 뉴클레오티드도 존재한다.
이들 화학물질이 퓨린 및(또는) 피리미딘 대사에 영향을 줌으로써 이러한 의학적 조치에 사용될 수 있다는 것은 여러 간행물에 기재된 바 있다 (예를 들어 문헌 [Christopherson, R. I. and Lyons, S. D. (1990) "Potent inhibitors of de novo pyrimidine and purine biosynthesis as chemotherapeutic agents. "Med. Res. Reviews 10:505-548]). 퓨린 및 피리미딘 대사에 관여하는 효소에 대한 연구는 예를 들어 면역저해제 또는 항-증식제 등으로 이용할 수 있는 신약의 개발에 집중되어 왔다 ([Smith, J.L. "Enzymes in Nucleotide Synthesis" Curr. Opin. Struct. Biol. 5 (1995) 752-757], [Biochem. Soc. Transact. 23 (1995) 877-902]). 그러나, 퓨린 및 피리미딘 염기, 뉴클레오시드 및 뉴클레오티드는 각종 정밀 화학물질의 생합성에서 중간체 (예컨대 티아민, S-아데노실메티오닌, 폴레이트 또는 리보플라빈)로서의 용도, 세포의 에너지 운반체 (예컨대 ATP 또는 GTP)로서의 용도 및 통상적으로 향미 증진제로서 사용되는 화학물질 자체 (예컨대 IMP 또는 GMP)로서의 용도 또는 많은 의학적 용도 (예를 들어 문헌 [Kuninaka, A., (1996) "Nucleotides and Related Compounds in Biotechnology" Vol. 6, Rehm et al., editors VCH: Weinheim, pp. 561-612] 참조) 등을 비롯한 다른 용도에도 가능하다. 퓨린, 피리미딘, 뉴클레오시드 또는 뉴클레오티드 대사에 관여하는 효소는 살진균제, 제초제 및 살곤충제 등을 비롯하여 작물 보호용으로 개발되고 있는 화학물질을 위한 표적으로 점점 더 크게 기능하고 있다.
박테리아에 있어서 이들 화합물의 대사는 특징규명되어 있다 (검토하기 위해서는 예를 들어 문헌 [Zalkin, H. and Dixon, J.E. (1992) "De novo purine nucleotide biosynthesis" in Progress in Nucleic Acids Research and Molecular Biology, Vol. 42, Academic Press, pp. 259-287] 및 [Michal, G. (1999) Nucleotides and Nucleosides", Chapter 8 in: Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, Wiley, New York] 참조). 집중적인 연구 대상인 퓨린 대사는 세포의 정상적인 기능수행에 필수적이다. 고등 동물에서의 퓨린 대사 장애는 통풍 등과 같은 심각한 질병을 일으킬 수 있다. 퓨린 뉴클레오티드는 리보스 5'-포스페이트로부터 중간체 화합물인 이노신 5'-포스페이트 (IMP)를 거치는 수많은 단계를 통해 합성되어 구아노신 5'-모노포스페이트 (GMP) 또는 아데노신 5'-모노포스페이트 (AMP)를 생성하고, 이로부터 뉴클레오티드로서 사용되는 트리포스페이트 형태가 쉽게 제조될 수 있다. 이들 화합물은 에너지 저장물로도 사용되어, 이들의 분해는 세포의 여러가지 상이한 생화학적 과정을 위한 에너지를 제공한다. 피리미딘 생합성은 리보스 5'-포스페이트로부터의 유리딘 5'-모노포스페이트 (UMP) 형성을 통해 일어난다. 이후, UMP는 시티딘 5'-트리포스페이트 (CTP)로 전환된다. 모든 뉴클레오티드의 데옥시 형태는 뉴클레오티드의 디포스페이트 리보스 형태로부터의 1-단계 환원 반응으로 제조되어 뉴클레오티드의 디포스페이트 데옥시리보스 형태를 생성한다. 이들 분자는 인산화 후에 DNA 합성에 이용될 수 있다.
D. 트레할로스의 대사 및 용도
트레할로스는 α,α-1,1 연결기를 통해 함께 연결된 2개의 글루코스 분자로 구성된다. 이는 통상적으로 감미료, 건조 또는 동결 식품용 첨가제로서 식품 산업에 사용되고 음료 산업에 사용된다. 그러나, 이들은 제약 산업 또는 화장품 산업 및 생명공학 산업에서도 이용된다 (예를 들어, 니시모또 (Nishimoto) 등의 미국 특허 제5,759,610호 (1998), [Singer, M.A. and Lindquist, S. Trends Biotech. 16 (1998) 460-467], [Paiva, C.L.A. and Panek, A.D. Biotech Ann. Rev. 2 (1996) 293-314] 및 [Shiosaka, M. J. Japan 172 (1997) 97-102] 참조). 트레할로스는 많은 미생물의 효소에 의해 생산되어 주변 배지에 자연적으로 방출되며, 이로부터 트레할로스를 당업계에 공지된 방법으로 단리해 낼 수 있다.
Ⅱ. 대사 조절의 메카니즘
모든 살아있는 세포는 또다른 것과 결합된 다수의 대사 경로와 함께 복잡한 이화 및 동화 능력을 갖는다. 이러한 매우 복잡한 대사망의 다양한 부분 사이에서 평형을 유지하기 위해, 세포는 세밀하게 조율된 조절망을 갖고 있다. 효소 합성 및 효소 활성을 조절함으로써, 독립적으로 또는 동시에, 세포는 세포의 변화하는 요구를 충족시키기 위해 완전히 상이한 대사 경로의 활성을 조절할 수 있다.
효소 합성의 유도 또는 억제는 전사 또는 번역 단계 또는 둘 다의 단계에서 일어날 것이다. (검토를 위해서는 문헌 [Lewin, B. (1990) Genes Ⅳ, part 3: "Controlling prokaryotic genes by transcription", Oxford University Press, Oxford, pp. 213-301]과 그의 참고문헌, [Michal, G. (1999) Biochemical Pathway: An Atlas of Biochemisry and Molecular Biology, Johe Wiley & Sons] 참조). 이러한 알려진 조절 과정 모두는 다양한 외부 영향 (예를 들어, 온도, 영양 공급 또는 빛)에 자체적으로 반응하는 부가적인 유전자에 의해 매개된다. 이러한 형태의 조절에 관련된 단백질 인자의 예는 전사 인자를 포함한다. 이들은 DNA와 결합하는 단백질로 그러한 결합으로 인해 유전자의 발현을 증가시키거나 (E. coli ara 오페론의 경우처럼 가조절) 또는 감소시킨다 (E. coli lac 오페론의 경우처럼 부조절). 이러한 발현을 조절하는 전사 인자는 그들 자체적으로도 조절될 수 있다. 이들의 활성은 예를 들어, DNA 결합 단백질에 결합하는 저분자량 화합물에 의해 조절될 수 있고, 이에 의해 DNA 상에서의 적합한 결합 부위에 대한 상기 단백질의 결합을 자극시키거나 (ara 오페론에 대한 아라비노스의 경우) 또는 저해시킨다 (lac 오페론에 대한 락토스의 경우) (예를 들어, 문헌 [Helmann, J.D. and Chamberlin, M.J. (1988) "Structure and function of bacterial sigma factor" Ann. Rev. Biochem. 57: 839-872], [Adhya, S. (1995) "The lac and gal operons today" and Boos, W. et al., "The maltose system", both in Regulation of Gene Expression in Escherichia coli (Lin, E.C.C. and Lynch, A.S. editors) Chapman & Hall: New York, pp. 181-200 and 201-229] 및 [Moran, C. P. (1993) "RNA polymerase and transcription factor" in Bacilius subtilis and other Gram-positive bacteria, Sonenshein, A.L. editors ASM: Washington D. C. pp. 653-667] 참조).
단백질 합성은 전사 단계 뿐만 아니라 번역 단계에서도 종종 조절된다. 이러한 조절은 다수의 메카니즘을 통해 수행되고, 이 메카니즘은 리보솜이 하나 이상의 mRNA와 결합하는 능력의 변형, 리보솜의 mRNA에의 결합, mRNA 이차 구조의 유지및 제거, 특정 유전자에 대한 통상적이거나 덜 통상적인 코돈의 사용 및, 하나 이상의 tRNA의 풍부도 및 약독화 같은 특이 조절 메카니즘을 포함한다 [Vellanoweth, R.I. (1993) Translation and its regulation in Bacillus subtilus and other Gram-posistive bacteria, Sonenshein, A.L. et al. editors ASM: Washington, D.C., pp. 699-711] 및 그의 참고문헌 참조).
전사 및 번역 조절은 단일 단백질에 대한 것이거나 (순차 조절), 또는 다양한 대사 경로에서 복수의 단백질에 대하여 이루어 질 것이다 (동조 조절). 그것의 발현이 동조 방식으로 조절되는 유전자는 종종 오페론 또는 레귤론에 근접하여 게놈에 위치해 있다. 유전자 전사 및 유전자 번역의 이러한 상향 또는 하향 조절은 다양한 요인의 세포내 또는 세포외 양에 의해 조절되고, 이러한 요인으로는 기질 (하나 이상의 경로에서 사용되는 전구체 및 중간체), 이화대사물 (당 같은 복잡한 유기 분자의 분해로부터의 에너지 생성과 연결된 생화학적 경로에 의해 생성되는 분자) 및 최종 산물 (대사 경로의 마지막에 얻게 되는 분자)이 있다. 특정 대사 경로의 활성에 필요한 효소를 코딩하는 유전자의 발현은 상기 대사 경로에 대한 다량의 기질 분자에 의해 유도된다. 상응하게는, 이러한 유전자 발현은 경로의 최종 산물이 세포내 다량 존재함으로 억제된다 (Snyder, L. and Champness, W. (1977) The Molecular Biology of Bacteria ASM: Washington). 유전자 발현은 마찬가지로 환경 조건 (예를 들어, 열, 산화 스트레스 또는 기아) 같은 다른 외부적 및 내부적 요인에 의해 조절될 수 있다. 이들의 전체적인 환경 변화는 특화된 조절 유전자의 발현에서 변화를 야기시키며, 상기 유전자는 DNA와 결합하여 전사를 유도시키거나 억제함으로써 유전자 발현을 직접적 또는 간접적으로 (추가 유전자 또는 단백질을 통해) 일어나게 한다 (참조예: Lin, E.C.C. and Lynch, A.S. editors (1995) Rerulation of Gene Expression in Escheichia coli, Chapman & Hall: New York).
세포 대사가 조절될 수 있는 또다른 메카니즘은 단백질 수준으로 일어난다. 이런 조절은 다른 효소의 활성을 통해서 또는 단백질의 정상 기능을 방해하거나 또는, 기능할 수 있게 하는 저분자량 성분의 결합을 통해서 수행된다. 저분자량 화합물의 결합에 의한 단백질 조절의 예는 GTP 또는 NAD의 결합을 포함한다. 예를 들어, GTP-결합 단백질의 경우처럼, 저분자량 화학물질의 결합은 통상적으로 가역적이다. 이러한 단백질은 단백질의 활성 형태 및 비활성 형태인 첫번째 상태와 함께 두번째 상태 (결합 GTP 또는 GDP와 함께)에서 발생한다.
단백질 활성은 단백질의 공유결합적 변형 (즉, 히스티딘 또는 아스파르테이트 같은 아미노산 잔기의 인산화 또는 메틸화)을 거친 다른 효소의 작용에 의해 통상적으로 조절된다. 이러한 공유결합적 변형은 통상적으로 가역적이고 이것은 반대 활성을 갖는 효소에 의해 영향을 받는다. 이것에 대한 예는 단백질 인산화에서 키나제와 포스포릴라제의 반대 활성이다: 단백질 키나제는 표적 단백질의 특이 잔기 (예를 들어, 세린 또는 트레오닌)를 인산화시키는 반면, 단백질 포스포릴라제는 상기 단백질로부터 포스페이트 기를 제거한다. 다른 단백질의 활성을 조절하는 효소는 외부 자극에 의해 자체적으로 통상 조절될 수 있다. 이러한 자극은 센서로서 작용하는 단백질에 의해 매개된다. 이러한 센서 단백질이 상기의 외부 신호를 매개하는 잘 알려진 메카니즘은 이량체화이고 다른 메카니즘도 알려져 있다 (예를 들어, [Msadek, T. et al. (1993) "Two-component Regulatory Systems" in: Bacilus subtilis and Other Gram-Positive Bacteria, Sonenshein, A.L. et al., editors, ASM: Washington, pp. 729-745]과 그의 참고문헌 참조).
미생물에서 세포 대사를 조절하는 조절망의 상세한 이해는 발효에 의한 화학물질의 생산 수율을 높이는데 중요하다. 대사 경로를 하향 조절하기 위한 조절 시스템은 관심 화학물질의 합성을 개선시키기 위해서 제거하거나 또는 감소시킬 수 있고, 그에 상응해서, 관심 생성물의 대사 경로의 상향 조절을 위한 조절 시스템을 활성에 대해 구조적으로 활성화시키거나 최적화시킬 수 있다 (Hirose, Y. and Okada, H. (1979) "Microbial Production of Amino Acid", in: Peppler, H.J. and Perlman, D. (editors) Microbial Technology 2nd edition, Vol. 1, Chapter 7, Academic Press, New York).
Ⅲ. 본 발명의 요소 및 방법
본 발명은, 부분적으로는, 코리네박테리움 글루타미쿰에서 전사시, 번역시 또는 번역후 조치에 의해 하나 이상의 대사 경로를 조절하는, 본원에서 MR 핵산 또는 MR 단백질 분자로 언급되는 신규 분자의 발견을 기초로 한다. 한 실시양태에서, MR 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시 또는 번역후에 조절한다. 바람직한 실시양태에서, 코리네박테리움 글루타미쿰의 하나 이상의 대사 경로를 조절하는 본 발명의 MR 분자의 활성은 상기 유기체에 의해 관심 정밀 화학물질의 생산에 영향을 준다. 특히 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 MR 분자는 조절된 활성을 가져서, 본 발명의 MR 단백질에 의해 조절되는 코리네박테리움 글루타미쿰 대사 경로는 그의 효율 또는 그의 처리량에 대하여 조절되고, 이것은 코리네박테리움 글루타미쿰에 의한 관심 정밀 화학물질의 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율을 직접적 또는 간접적으로 조절한다.
용어 "MR 단백질" 또는 "MR 폴리펩티드"는 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시, 번역후에 조절하는 단백질을 포함한다. MR 단백질의 예는 표 1 및 첨부문서 A에 기재된 MR 유전자에 의해 코딩된 단백질을 포함한다. 용어 "MR 유전자" 또는 "MR 핵산 서열"은 코딩 영역 및 대응하여 번역되지 않는 5'-및 3' 서열 영역으로 이루어진 MR 단백질을 코딩하는 핵산 서열을 포함한다. MR 유전자의 예는 표 1에 기재되어 있다. 용어 "생산" 또는 "생산성"은 당업계에서 인식되는 용어이며, 소정의 시간 및 소정의 발효 용적내에서 형성되는 발효 생성물의 농도(예를 들어, 1시간에 1리터 당 kg 생성물)가 포함된다. 용어 "생산 효율"에는 특정 생성물 농도를 달성하는데 요구되는 시간(예를 들어, 세포가 특정 비율의 정밀 화학물질 생성물을 얻는데 걸리는 시간)이 포함된다. 용어 "수율" 또는 "생성물/탄소 수율"은 당업계에서 인식되는 용어이며, 탄소 공급원의 생성물(즉, 정밀 화학물질)로의 전환 효율이 포함된다. 이 용어는 일반적으로는, 예를 들어, 탄소 공급원 kg 당 생성물 kg으로 표기된다. 화합물의 수율 또는 생산율을 증대시킴으로써, 소정의 시간 동안 얻어지는 수득량의 배양물 중 이 화합물의 회수된 분자의 양 또는 유용한 분자의 양은 증가하게 된다. 용어 "생합성" 또는 "생합성 경로"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 세포에 의한 중간체 화합물로부터의 화합물, 바람직하게는 유기 화합물의 합성을 포함하며, 다단계의 고도로 조절되는 과정일 수 있다. 용어 "분해" 또는 "분해 경로"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 세포에 의한 화합물, 바람직하게는 유기 화합물의 분해 생성물(일반적으로 말해서, 더 작거나 덜 복잡한 구조의 분자)로의 분해를 포함하며, 다단계의 고도로 조절되는 과정일 수 있다. 용어 "대사"는 당업계에서 인식되는 용어이고, 유기체에서 발생하는 생화학 반응 전체가 포함된다. 이어서, 특정 화합물의 대사(예를 들어, 글리신 등의 아미노산의 대사)에는 이러한 화합물과 관련되는 세포의 전체 생합성, 변형, 및 분해 경로가 포함된다. 용어 "조절"은 당업계에 공지되어 있고, 또다른 단백질의 활성을 조절하기 위한 단백질의 활성을 의미한다. 용어 "전사시 조절"은 당업계에 공지되어 있고, 표적 단백질을 코딩하는 DNA의 mRNA로의 전환을 억제시키거나 활성화시키기 위한 단백질의 활성을 의미한다. 용어 "번역시 조절"은 당업계에 공지되어 있고, 표적 단백질을 코딩하는 mRNA의 단백질 분자로의 전환을 억제시키거나 활성화시키기 위한 단백질의 활성을 의미한다. 용어 "번역후 조절"은 당업계에 공지되어 있고, 표적 단백질을 (예를 들어, 메틸화, 글루코실화 또는 인산화에 의해) 공유결합적으로 변형함으로써 표적 단백질의 활성을 억제시키거나 개선시키기 위한 단백질의 활성을 의미한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 MR 분자는 코리네박테리움 글루타미쿰과 같은 미생물에서 정밀 화학물질 같은 관심 분자의 생산을 조절할 수 있다. 유전자 재조합 기술의 도움으로, 대사 경로에 대한 본 발명의 하나 이상의 조절 단백질을 조작하여 이들의 기능을 조절하는 것은 가능하다. 예를 들어, 효율에 관한 생합성 효소를 개선시키거나 또는 이들의 알로스테릭 조절 영역을 파괴하여 화합물의 생산의 피드백 억제를 방해할 수 있다. 따라서, 분해 효소를 치환, 결실, 부가에 의해 결실시키거나 또는 변형시켜서, 관심 화합물에 대한 이들의 분해 활성을 세포 생존력을 손상시키지 않고 감소시킨다. 어떤 경우이든, 상기 관심 정밀 화학물질의 총 수율 또는 생산율을 증가시킬 수 있다.
본 발명의 단백질 및 핵산 분자의 이러한 변형은 정밀 화학물질의 생산성을 간접적으로 증진시킬 수 있다. 세포의 대사 경로의 조절 메카니즘은 불가피하게 연결되어 있고 하나의 대사 경로의 활성은 수반하는 방식으로 또다른 대사 경로의 억제 또는 활성화를 야기시킬 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 단백질의 활성을 조절하는 것은 다른 정밀 화학물질 생합성 또는 분해 경로의 활성의 생산성 또는 효율에 영향을 끼칠 수 있다. 아미노산 생합성에서 특정 단백질을 코딩하는 유전자의 전사를 억제하는 MR 단백질의 능력을 감소시키는 것은, 이러한 대사 경로가 또다른 것들과 이어져 있기 때문에 다른 아미노산 생합성 경로를 동시에 억제해제하는 것을 가능하게 한다. 본 발명의 MR 단백질을 변형시킴으로써, 이들의 외부 환경으로부터 어느 정도 세포 성장 및 세포 분열을 분리시키는 것은 가능하며; 세포의 성장 및 분열하는 기능을 결여시키기 위해, 세포 성장 및 분열을 위한 외부 조건을 차선의 상태가 되게 할 때, 뉴클레오티드의 생합성을 통상적으로 억제하는 MR 단백질에 영향을 끼쳐서, 외부 조건이 불량한 상태라도 성장하게 할 수 있다. 이것은 대규모 발효 배양에 특히 중요하며, 상기 발효 배양을 위한 온도, 영양 공급 및 에어레이션 (aeration)에 관한 조건은 대개 차선의 상태이나, 상기 요인에 대한 세포 조절 시스템이 제거된 후에도 성장 및 세포 분열을 여전히 촉진시킬 수 있다.
본 발명의 핵산 서열을 제조하기 위한 적합한 출발점은 ATCC 13032하에 아메리칸 타입 컬쳐 컬렉션으로부터 입수할 수 있는 코리네박테리움 글루타미쿰 균주의 게놈이다.
본 발명의 핵산 서열은 통상의 방법을 사용하여, 표 1에 표시된 변형을 거쳐 이들 핵산 서열로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 MR 단백질 또는 그의 생물학적 활성 절편 또는 단편은 코리네박테리움 글루타미쿰에서 대사 경로를 전사시, 번역시 또는 번역후에 조절할 수 있거나 또는 표 1에 기재된 하나 이상의 활성을 가질 수 있다.
하기 단락에서는 본 발명의 여러가지 측면을 더욱 상세히 기재한다:
A. 단리된 핵산 분자
본 발명의 한 측면은 MR 폴리펩티드 또는 그의 생물학적 활성 부분을 코딩하는 단리된 핵산 분자 및 MR-코딩 핵산 (예를 들어, MR DNA)을 확인하거나 증폭시키기 위한 혼성화 프로브 또는 프라이머로 사용하기에 충분한 핵산 단편에 관한 것이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "핵산 분자"는 DNA 분자 (예를 들어, cDNA 또는 게놈 DNA) 및 RNA 분자 (예를 들어, mRNA), 및 뉴클레오티드 유사체를 사용하여 생성되는 DNA 또는 RNA 유사체를 의미한다. 이 용어는 또한 코딩 유전자 영역의 3' 및 5' 말단에 위치하는 비번역 서열: 코딩 영역의 5' 말단으로부터 상류의 약 100개 이상의 뉴클레오티드 서열, 및 코딩 유전자 영역의 3' 말단으로부터 하류의 약 20개 이상의 뉴클레오티드 서열이 포함된다. 핵산 분자는 단일 가닥 또는 이중 가닥일 수 있으며, 바람직하게는 이중 가닥 DNA이다. "단리된" 핵산 분자는 핵산의 천연 공급원에 존재하는 다른 핵산 분자로부터 분리된다. 바람직하게는, "단리된" 핵산은 이 핵산이 유래된 유기체의 게놈 DNA에서 본래 핵산을 플랭키하는 어느 한 서열 (즉, 핵산의 5' 및 3' 말단에 위치하는 서열)도 가지지 않는다. 예를 들어, 다양한 실시양태에서, 단리된 MR 핵산 분자는 이 핵산이 유래된 세포 (예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰 세포)의 게놈 DNA에서 본래 핵산 분자를 플랭키하는 약 5 kb, 4 kb, 3 kb, 2 kb, 1 kb, 0.5 kb 또는 0.1 kb 보다 작은 크기의 뉴클레오티드 서열을 포함할 수 있다. 게다가, 예를 들어, cDNA 분자와 같은 "단리된" 핵산 분자는, 재조합 기술에 의해 제작된 경우에 있어 다른 세포 물질 또는 배양 배지를 실질적으로 함유하지 않거나 또는 화학적으로 합성되는 경우에 있어 화학물질 전구체 또는 다른 화학물질을 실질적으로 함유하지 않는다.
본 발명의 핵산 분자, 예를 들어 첨부문서 A에서 뉴클레오티드 서열을 가지는 핵산 분자 또는 그의 절편은 분자 생물학적 표준 기술과 본원에서 제공된 서열 정보를 통해 제조될 수 있다. 예를 들어, 코리네박테리움 글루타미쿰 MR cDNA를 혼성화 프로브로 첨부문서 A 또는 그의 그의 부분으로부터 완전한 서열을 사용하고 표준 혼성화 기술을 사용함으로써 코리네박테리움 글루타미쿰 뱅크로부터 단리할 수 있다 (예를 들어, 문헌[Sambrook, J., Fritsh, E.F., and Maniatis T. Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd Ed., Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]에 기재됨). 더우기, 첨부문서 A로부터 완전한 서열로 구성된 핵산 분자 또는 그의 절편은 상기 서열을 기초로 하여 제조된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하는 중합효소 연쇄 반응에 의해 단리될 수 있다 (예를 들어, 첨부문서 A로부터 동일한 서열에 기초하여 제작된 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하고 중합효소 연쇄 반응에 의해 첨부문서 A로부터의 완전한 서열로 구성된 핵산 분자 또는 그의 절편을 단리할 수 있음). 예를 들어, mRNA는 정상 내피 세포로부터 단리할 수 있고 (예를 들어, 문헌[Chirgwin et al.(1979) Biochemistry 18:5294-5299]의 구아니디늄-티오시아네이트 추출 방법에 의해), cDNA는 역전사효소 (예를 들어, Gibco/BRL, Bethesda, MD로부터 입수 가능한 몰로니(Moloney)-MLV 역전사효소 또는, 세이까가꾸 아메리카, 인크.(Seikagaku America, Inc., St. Petersburg, FL)로부터 입수 가능한 AMV 역전사효소)에 의해 제작될 수 있다. 첨부문서 A에 기재된 뉴클레오티드 서열 중 하나를 기초로 하여 중합효소 연쇄반응 증폭을 위한 합성 올리고뉴클레오티드 프라이머를 설계할 수 있다. 본 발명의 핵산은 cDNA 또는, 별법으로, 게놈 DNA를 주형으로 사용하고 표준 PCR 증폭 기술에 따라 적절한 올리고뉴클레오티드 프라이머를 사용하여 증폭시킬 수 있다. 이와 같이 증폭된 핵산을 적절한 벡터내에 클로닝하고 DNA 서열 분석에 의해 특성화할 수 있다. 또한, MR 뉴클레오티드 서열에 상응하는 올리고뉴클레오티드는 표준 합성 기술, 예를 들어, 자동 DNA 합성기를 사용하여 제조할 수 있다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 첨부문서 A에 기재된 뉴클레오티드 서열 중 하나를 포함한다.
추가의 바람직한 실시양태에서, 본 발명의 단리된 핵산 분자는 첨부문서 A에 나타낸 뉴클레오티드 서열 중 하나와 상보적인 핵산 분자 또는 그의 절편을 포함하며, 상기 핵산 분자는 첨부문서 A에 나타낸 뉴클레오티드 서열 중 어느 하나에 대해 충분히 상보적이어서, 첨부문서 A에 나타낸 서열 중 어느 하나와 혼성화하여 안정한 이중쇄를 형성한다.
한 실시양태에서, 본 발명의 핵산 분자는 아미노산 서열로 구성된 단백질 또는 그의 절편을 코딩하고, 상기 아미노산 서열은 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시 또는 번역후에 여전히 조절할 수 있는 단백질 또는 그의 절편에 대한 첨부문서 B의 아미노산 서열과 충분히 상동적이다. 본원에서 사용된, 용어 "충분히 상동적"이란 것은 단백질 또는 그의 절편이 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시, 번역후에 조절할 수 있도록, 첨부문서 B의 아미노산과 비교하여 그 아미노산이 소수의 동일한 또는 동등한 아미노산 잔기 (예를 들어, 첨부문서 B의 임의의 서열의 아미노산 잔기의 측쇄와 유사한 측쇄를 갖는 아미노산)를 갖는 단백질 또는 그의 절편에 관한 것이다. 본원에서 기재된, 이러한 대사 경로의 단백질 성분은 1종 이상의 정밀 화학물질의 생합성 또는 분해를 조절할 수 있다. 이들 활성의 예는 본원에서 설명한 것과 마찬가지다. 따라서, "MR 단백질의 기능"은 1종 이상의 정밀 화학물질의 대사 경로의 총체적 조절에 관한 것이다. 표 1은 MR 단백질 활성의 예를 기재하고 있다.
본 발명의 MR 핵산 분자에 의해 코딩된 단백질 절편은 바람직하게는 MR 단백질의 어느 하나의 생물학적 활성 절편이다. 본원에서 사용하는, 용어 "MR 단백질의 생물학적 활성 절편"은 코리네박테리움 글루타미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시, 번역후에 조절하는 MR 단백질의 절편, 예를 들어, 도메인 또는 모티브를 포함하거나 표 1에 기재된 활성을 보유한다. MR 단백질 또는 그의 생물학적 활성 절편이 코리네박테리움 글루티미쿰의 대사 경로를 전사시, 번역시, 번역후에 조절할 수 있는지를 결정하기 위해, 효소 활성 분석법을 수행할 수 있다. 실시예 8의 예에서 자세하게 설명된 이 분석 방법은 당업자에게 공지되어 있다.
집단에 존재할 수 있는 천연 발생 MR-서열 변이체 이외에, 당업자는 코딩된 MR 단백질의 기능성을 손상시키지 않고, 코딩된 MR 단백질의 아미노산 서열의 변화를 유도하여, 돌연변이를 통해 변화를 첨부문서 A의 뉴클레오티드 서열로 도입할 수 있음을 이해한다. 따라서, 예를 들어 첨부문서 A의 서열에서 "비필수" 아미노산 잔기에서의 아미노산 치환을 일으키는 뉴클레오티드 치환을 생성할 수 있다. "비필수" 아미노산 잔기는 임의의 MR 단백질의 야생형 서열 (첨부문서 B)을 변경시키면서도 상기 MR 단백질의 활성을 변화시키지 않을 수 있는 잔기이며, "필수" 아미노산 잔기는 MR 단백질 활성에 필요한 잔기이다. 그러나, 다른 아미노산 잔기 (예컨대 MR 활성을 갖는 도메인에서 비-보존 또는 단지 반-보존된 아미노산 잔기)가 활성에 비필수적일 수도 있기 때문에 이를 변형시키면서 MR 활성은 변형시키지 않을 수도 있을 것이다.
첨부문서 B의 단백질 서열과 상동성인 MR 단백질을 코딩하는 단리된 핵산 분자는 하나 이상의 뉴클레오티드 치환, 부가 및 결실을 첨가문서 A의 핵산 서열로 도입함으로써 생성할 수 있고, 이에 의해 코딩된 단백질에는 하나 이상의 아미노산 치환, 부가 또는 결실이 도입된다. 상기 돌연변이는 부위-지정 돌연변이유발법 및 PCR-매개 돌연변이유발법 등과 같은 표준 기술을 통해 첨부문서 A에 나타낸 임의의 서열에 도입될 수 있다. 하나 이상의 추정 비필수 아미노산 잔기에 보존적 아미노산 치환을 도입하는 것이 바람직하다. "보존적 아미노산 치환"은 해당 아미노산 잔기를 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기로 치환한다. 유사한 측쇄를 갖는 아미노산 잔기의 군은 당업계에 규정되어 있다. 이들 군은 염기성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 리신, 아르기닌, 히스티딘), 산성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 아스파르트산, 글루탐산), 비하전 극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 글리신, 아스파라긴, 글루타민, 세린, 트레오닌, 티로신, 시스테인), 비극성 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 알라닌, 발린, 루이신, 이소루이신, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 트립토판), 베타-분지된 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 트레오닌, 발린, 이소루이신) 및 방향족 측쇄를 갖는 아미노산 (예컨대 티로신, 페닐알라닌, 트립토판, 히스티딘)을 포함한다. 따라서, MR 단백질에서 비필수라고 추정된 아미노산 잔기는 동일 측쇄군의 또다른 아미노산 잔기로 치환되는 것이 바람직하다. 별법으로, 또다른 실시양태에서는 돌연변이를 MR-코딩 서열 전체 또는 일부에 예를 들어 포화 돌연변이유발법 등을 통해 무작위로 도입할 수 있고, 생성되는 돌연변이체를 본원에 기재한 MR 활성에 대해 시험하여 MR 활성을 유지하는 돌연변이체를 확인할 수 있다. 첨부문서 A에 나타낸 임의의 서열을 돌연변이유발시킨 후에, 코딩되는 단백질을 재조합으로 발현시킬 수 있고, 상기 단백질의 활성을 예를 들어 본원에 기재한 분석법을 이용하여 측정할 수 있다 (실시예 단락의 실시예 8 참조).
B. 재조합 발현 벡터 및 숙주 세포
본 발명의 또다른 측면은 MR 단백질 (또는 그의 절편)을 코딩하는 핵산을 함유하는 벡터, 바람직하게는 발현 벡터에 관한 것이다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "벡터"는 그와 결합된 또다른 핵산을 수송할 수 있는 핵산 분자와 관련된 것이다. 벡터의 유형 중 하나는 추가의 DNA 세그먼트가 라이게이션될 수 있는 원형 이중 가닥 DNA 루프를 의미하는 용어인 "플라스미드"이다. 또다른 유형의 벡터는 바이러스 벡터이며, 여기서는 추가의 DNA 세그먼트를 바이러스 게놈에 라이게이션시킬 수 있다. 몇몇 벡터들은 그들이 도입된 숙주 세포 내에서 자율적으로 복제될 수 있다 (예를 들어, 박테리아 복제 기점을 갖는 박테리아 벡터 및 에피솜 포유동물 벡터). 다른 벡터들 (예컨대 비-에피솜 포유동물 벡터)은 숙주 세포에 도입될 때 상기 숙주 세포의 게놈에 통합됨으로써 숙주 게놈과 함께 복제된다. 추가로, 몇몇 벡터들은 기능적으로 연결된 유전자의 발현을 제어할 수 있다. 이러한 벡터를 "발현 벡터"라고 지칭한다. 통상, DNA 재조합 기술에 사용되는 발현 벡터는 플라스미드 형태이다. 플라스미드가 가장 일반적으로 사용되는 유형의 벡터이므로, 본 명세서에서는 "플라스미드" 및 "벡터"를 혼용한다. 그러나, 본 발명은 유사한 기능을 발휘하는 다른 유형의 발현 벡터, 예를 들어 바이러스 벡터 (예컨대 복제-결핍 레트로바이러스, 아데노바이러스 및 아데노바이러스-관련 바이러스)를 포함한다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 본 발명의 핵산을 숙주 세포에서의 발현에 적합한 형태로 포함하며, 이는 재조합 발현 벡터가 발현에 사용될 숙주 세포를 기초로 하여 선택되고 발현될 핵산 서열에 기능적으로 연결된 하나 이상의 조절 서열을 포함함을 의미한다. 재조합 발현 벡터에서, 용어 "기능적으로 연결된"은 관심 뉴클레오티드 서열이 그의 발현 (예를 들어 시험관내 전사/번역 시스템에서 발현되거나 또는 상기 벡터가 숙주 세포에 도입된 경우에는 그 숙주 세포에서 발현됨)이 가능하도록 조절 서열(들)에 결합된 것을 의미한다. 용어 "조절 서열"은 프로모터, 인핸서 및 다른 발현 제어 요소 (예컨대 폴리아데닐화 신호)를 포함한다. 이러한 조절 서열에 대해서는 예를 들어 문헌 [Goeddel: Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)] 등에 기재되어 있다. 조절 서열은 여러 유형의 숙주 세포에서 뉴클레오티드 서열의 구성적 발현을 제어하는 서열 및 특정 숙주 세포에서만 뉴클레오티드 서열의 발현을 제어하는 서열을 포함한다. 당업자라면, 발현 벡터의 고안이 형질전환시킬 숙주 세포의 선택, 원하는 단백질 발현 정도 등과 같은 인자에 따라 달라질 수 있음을 이해할 것이다. 본 발명의 발현 벡터를 숙주 세포에 도입함으로써, 본원에 기재한 바와 같은 핵산에 의해 코딩되는 융합 단백질 또는 융합 펩티드 (예컨대 MR 단백질, MR 단백질의 돌연변이된 형태, 융합 단백질 등)를 비롯한 단백질 또는 펩티드를 제조할 수 있다.
본 발명의 재조합 발현 벡터는 원핵 세포 또는 진핵 세포에서 MR 단백질을 발현하도록 고안될 수 있다. 예를 들어, MR 유전자는 박테리아 세포, 예를 들어 코리네박테리움 글루타미쿰, 곤충 세포 (이 경우에는 바큘로바이러스 발현 벡터를 사용함), 효모 세포 및 기타 진균 세포 (문헌 [Romanos, M.A. et al. (1992) "Foreign gene expression in yeast: a review" Yeast 8: 423-488], [van den Hondel, C.A.M.J.J. et al. (1991) "Heterologous gene expression in filamentous fungi" in: More Gene Manipulations in Fungi, J.W. Bennet ＆ L.L. Lasure, Editors, pp. 396-428: Academic Press: San Diego] 및 [van den Hondel, C.A.M.J.J. ＆ Punt, P.J. (1991) "Gene transfer systems and vector development for filamentous fungi" in: Applied Molecular Genetics of Fungi, Peberdy, J.F. et al., Editors, pp. 1-28, Cambridge University Press: Cambridge] 참조), 조류 및 다세포 식물 세포 (문헌 [Schmidt, R. and Willmitzer, L. (1988) "High efficiency Agrobacterium tumefaciens-mediated transformation of Arabidopsis thaliana leaf and cotyledon explants", Plant Cell Rep.: 583-586] 참조) 또는 포유동물 세포에서 발현될 수 있다. 적합한 숙주 세포는 문헌 [Goeddel, Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, CA (1990)]에 추가로 논의되어 있다. 별법으로, 재조합 발현 벡터는 예를 들어 T7 프로모터 조절 서열 및 T7 폴리머라제를 사용하여 시험관내 전사 및 번역시킬 수 있다.
단백질은 융합 또는 비융합 단백질의 발현을 제어하는 구성적 또는 유도가능한 프로모터를 함유하는 벡터를 주로 사용하여 원핵생물에서 발현시킨다. 융합 벡터는 그에 의해 코딩되는 단백질에, 통상적으로는 재조합 단백질의 아미노 말단에 수많은 아미노산을 부가한다. 이러한 융합 벡터는 통상적으로 다음의 3가지 기능을 수행한다: 1) 재조합 단백질의 발현을 증진시킴; 2) 재조합 단백질의 가용성을 증가시킴; 3) 친화성 정제시에 리간드로서 작용하여 재조합 단백질의 정제를 보조함. 종종, 융합 발현 벡터에서 융합 단위와 재조합 단백질의 접합부에 단백질분해성 절단 부위를 도입함으로써, 재조합 단백질이 융합 단백질의 정제 후에 상기 융합 단위로부터 분리될 수 있도록 한다. 이러한 효소 및 이들의 상응하는 인식 서열은 인자 Xa, 트롬빈 및 엔테로키나제를 포함한다.
통상의 융합 발현 벡터는 재조합 표적 단백질에 글루타티온 S-트랜스퍼라제 (GST)가 융합된 pGEX (파마시아 바이오테크 인크. (Pharmacia Biotech Inc.) 제품, [Smith, D.B. and Johnson, K.S. (1988) Gene 67:31-40]), 재조합 표적 단백질에 말토스 E-결합 단백질이 융합된 pMAL (미국 매사추세츠주 배벌리에 소재하는 뉴 잉글랜드 바이오랩스 (New England Biolabs) 제품) 및 재조합 표적 단백질에 단백질 A가 융합된 pRIT 5 (미국 뉴저지주 피스카타웨이에 소재하는 파마시아 제품)를 포함한다. 한 실시양태에서, MR 단백질-코딩 서열을 pGEX 발현 벡터에 클로닝하여, 상기 벡터가 N-말단에서 C-말단 방향으로 GST-트롬빈 절단 부위-단백질 X를 포함하는 융합 단백질을 코딩하도록 한다. 융합 단백질은 글루타티온-아가로스 수지를 사용한 친화성 크로마토그래피로 정제할 수 있다. GST에 융합되지 않은 재조합 MR 단백질은 융합 단백질을 트롬빈으로 절단하여 수득할 수 있다.
적합한 유도가능한 비-융합 대장균 발현 벡터의 예로는 pTrc [Amann et al., (1988) Gene 69:301-315] 및 pET 11d [Studier et al. Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 60-89]이 있다. pTrc 벡터로부터의 표적-유전자 발현은 숙주 RNA 폴리머라제에 의한 하이브리드 trp-lac 융합 프로모터로부터의 전사를 기초로 한다. pET 11d 벡터로부터의 표적-유전자 발현은 동시발현되는 바이러스 RNA 폴리머라제 (T7 gn1)에 의해 매개되는 T7-gn10-lac 융합 프로모터로부터의 전사를 기초로 한다. BL 21 (DE3) 또는 HMS174 (DE3) 숙주 균주에서, 상기 바이러스 폴리머라제는 lacUV 5 프로모터의 전사 제어를 받는 T7 gn1 유전자를 보유하는 상재성 λ 프로파지에 의해 제공된다.
재조합 단백질의 발현을 최대화하기 위한 전략 중 하나는 상기 재조합 단백질을 그에 대한 단백질분해성 절단력이 파괴된 숙주 박테리아에서 발현시키는 것이다 [Gottesman, S. Gene Expression Technology: Methods in Enzymology 185, Academic Press, San Diego, California (1990) 119-128]. 또다른 전략은 발현 벡터로 삽입될 핵산의 핵산 서열을 변형시켜 각 아미노산에 대한 개개의 코돈이 발현을 위해 선택한 박테리아, 예를 들어 코리네박테리움 글루타미쿰에서 바람직하게 이용되는 코돈이 되도록 하는 것이다 [Wada et al. (1992) Nucleic Acids Res. 20:2111-2118]. 본 발명의 핵산 서열에 대한 이러한 변형은 DNA 합성의 표준 기술을 이용하여 수행할 수 있다.
추가의 실시양태에서, MR-단백질 발현 벡터는 효모 발현 벡터이다. 효모 사카로마이세스 세레비지애 (Saccharomyces cerevisiae)에서 발현시키기 위한 벡터의 예로는 pYepSec1 [Baldari et al., (1987) Embo J. 6:229-234], pMFa [Kurjan and Herskowitz (1982) Cell 30:933-943], pJRY88 [Schultz et al. (1987) Gene 54:113-123] 및 pYES2 (미국 캘리포니아주 샌 디에고에 소재하는 인비트로젠 코포레이션 (Invitrogen Corporation) 제품) 등이 있다. 다른 진균, 예를 들어 섬유상 진균에 사용하기에 적합한 벡터 및 그의 제작 방법은 문헌 [van den Hondel, C.A.M.J.J. ＆ Punt, P.J. (1991) "Gene Transfer systems and vector development for filamentous fungi, in: Applied Molecular Genetics of Fungi, J.F. Peberdy et al., Editors, pp. 1-28, Cambridge University Press: Cambridge]에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
별법으로, 본 발명의 MR 단백질은 바큘로바이러스 발현 벡터를 사용한 곤충 세포에서 발현될 수도 있다. 배양된 곤충 세포 (예컨대 Sf9 세포)에서의 단백질 발현에 이용가능한 바큘로바이러스 벡터로는 pAc 계열 [Smith et al., (1983) Mol. Cell Biol. 3:2156-2165] 및 pVL 계열 [Lucklow and Summers (1989) Virology 170:31-39] 등이 있다.
추가의 실시양태에서, 본 발명의 MR 단백질은 단세포 식물 세포 (예컨대 조류) 또는 고등 식물 (예컨대 작물 등의 종자식물) 세포에서 발현될 수 있다. 식물 발현 벡터의 예로는 문헌 ([Becker, D., Kemper, E., Schell, J. and Masterson, R. (1992) "New plant binary vectors with selectable markers located proximal to the left border", Plant Mol. Biol. 20:1195-1197] 및 [Bevan, M.W. (1984) "Binary Agrobacterium vectors for plant transformation", Nucl. Acids Res. 12:8711-8721])에 상세하게 기재된 것들을 포함한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명의 핵산 발현을 포유동물 발현 벡터를 사용한 포유동물 세포에서 발현된다. 포유동물 발현 벡터의 예로는 pCDM8 [Seed, B. (1987) Nature 329:840] 및 pMT2PC [Kaufman et al. (1987) EMBO J. 6:187-195] 등이 있다. 포유동물 세포에서 사용할 경우, 발현 벡터의 제어 기능은 종종 바이러스 조절 요소에 의해 제공된다. 통상 사용되는 프로모터는 예를 들어 폴리오마, 아데노바이러스 2, 사이토메갈로바이러스 및 시미안 바이러스 40에서 유래된 것이다. 원핵 세포 및 진핵 세포에 적합한 다른 발현 시스템에 대해서는 문헌 [Sambrook, J., Fritsch, E.F. and Maniatis, T., Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989]의 제16장 및 제17장에서 찾을 수 있다.
추가의 실시양태에서, 재조합 포유동물 발현 벡터는 바람직하게는 특정 세포 유형에서 핵산을 발현시킬 수 있다 (예를 들어, 조직-특이적 조절 요소를 사용하여 핵산을 발현시킴). 조직-특이적 조절 요소는 당업계에 공지되어 있다. 적합한 조직-특이적 프로모터의 예로는 알부민 프로모터 (간-특이적; [Pinkert et al. (1987) Genes De. 1:268-277]), 림프양-특이적 프로모터 [Calame and Eaton (1988) Adv. Immunol. 43:235-275], 특히 T-세포 수용체의 프로모터 [Winoto and Baltimore (1989) EMBO J. 8:729-733] 및 이뮤노글로불린의 프로모터 ([Banerji et al. (1983) Cell 33:729-740], [Queen and Baltimore (1983) Cell 33:741-748]), 뉴런-특이적 프로모터 (예컨대 신경필라멘트 프로모터; [Byrne and Ruddle (1989) PNAS 86:5473-5477]), 췌장-특이적 프로모터 [Edlund et al., (1985) Science 230:912-916] 및 유선-특이적 프로모터 (예컨대 유청 프로모터; 미국 특허 제4,873,316호 및 유럽 특허 출원 번호 제264,166호) 등이 있으나 이에 제한되지 않는다. 또한, 발생-조절되는 프로모터의 예로는 뮤린 hox 프로모터 [Kessel and Gruss (1990) Science 249:374-379] 및 α-태아단백질 프로모터 [Campes and Tilghman (1989) Genes Dev. 3:537-546] 등이 있다.
추가로, 본 발명은 발현 벡터에 안티센스 방향으로 클로닝된 본 발명의 DNA 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 이는 DNA 분자가 조절 서열에 기능적으로 연결되어 MR-mRNA에 대해 안티센스인 RNA 분자가 발현 (DNA 분자의 전사를 통해 발현됨)될 수 있음을 의미한다. 안티센스 방향으로 클로닝된 핵산에 기능적으로 결합되고 다수의 세포 유형에서 안티센스-RNA 분자가 지속적으로 발현되도록 제어하는 조절 서열을 선택할 수 있으며, 예를 들어 안티센스 RNA가 구성적으로 조직-특이적 발현되거나 세포 유형-특이적 발현되도록 제어하는 바이러스 프로모터 및(또는) 인핸서 또는 조절 서열을 선택할 수 있다. 안티센스 발현 벡터는 재조합 플라스미드, 파지미드 또는 약독화 바이러스의 형태일 수 있으며, 이는 벡터가 도입된 세포 유형에 따라 활성이 결정되는 고도로 효과적인 조절 영역의 제어하에서 안티센스 핵산을 생산한다. 안티센스 유전자를 이용한 유전자 발현의 조절에 관해서는 문헌 [Weintraub, H. et al., Antisense-RNA as a molecular tool for genetic analysis, Reviews - Trends in Genetics, Vol. 1(1) 1986]에 논의되어 있다.
본 발명의 또다른 측면은 본 발명의 재조합 발현 벡터가 도입된 숙주 세포에 관한 것이다. 본원에서는 용어 "숙주 세포" 및 "재조합 숙주 세포"를 혼용하여 사용한다. 사실상, 이러한 용어는 특정 표적 세포와만 관련된 것이 아니라 그 세포의 자손 또는 잠재적인 자손과도 관련된 것이다. 돌연변이 또는 환경적 요인으로 인해서 특정 변형이 세대에 걸쳐 연속적으로 나타날 수 있기 때문에, 이 자손이 모세포와 반드시 동일한 것은 아니지만, 본원에서 사용된 바와 같이 상기 용어의 범위에 포함되는 것은 마찬가지이다.
숙주 세포는 원핵 세포이거나 진핵 세포일 수 있다. 예를 들어, MR 단백질은 박테리아 세포, 예를 들어 코리네박테리움 글루타미쿰, 곤충 세포, 효모 또는 포유동물 세포 (예컨대 차이니스 햄스터 난소 (CHO) 세포 또는 COS 세포)에서 발현될 수 있다. 다른 적합한 숙주 세포는 당업자에게 공지되어 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰과 관련되어 있고 적합한 방식으로 본 발명의 핵산 분자 및 단백질 분자를 위한 숙주 세포로서 사용될 수 있는 미생물은 표 3에 기재되어 있다.
통상의 형질전환 또는 형질감염 방법을 이용하여 벡터 DNA를 원핵 세포 또는 진핵 세포에 도입할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "형질전환" 및 "형질감염"은 외래 핵산 (예컨대 DNA)을 숙주 세포에 도입하는 것과 관련하여 인산칼슘 또는 염화칼슘 동시침전법, DEAE-덱스트란-매개된 형질감염법, 리포펙션법 (lipofection) 또는 전기천공법 등과 같이 당업계에 공지된 다수의 방법을 포함한다. 숙주 세포의 형질전환 또는 형질감염에 적합한 방법은 문헌 [Sambrook et al., Molecular Cloning: A Laboratory Manual. 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY, 1989] 및 다른 실험 안내서에서 찾을 수 있다.
포유동물 세포의 안정한 형질감염의 경우, 사용된 발현 벡터 및 이용된 형질감염 기술에 따라 오직 적은 비율의 세포만이 외래 DNA를 그의 게놈에 통합시킬 수 있음이 공지되어 있다. 통상적으로, 이러한 통합체는 (예컨대 항생제 내성인) 선별가능한 마커를 코딩하는 유전자를 관심 유전자와 함께 숙주 세포에 도입함으로써 확인 및 선별된다. 바람직한 선별가능한 마커로는 G418, 하이그로마이신 및 메토트렉세이트 등과 같은 약물에 내성을 부여하는 유전자 등이 있다. 선별가능한 마커를 코딩하는 핵산을 MR 단백질을 코딩하는 벡터에 함께 함유시켜서 숙주 세포에 도입하거나, 상기 벡터와는 별개인 벡터를 통해 숙주 세포에 도입할 수 있다. 안정하게 형질감염되어 핵산이 도입된 세포는 약물 선별을 통해 확인할 수 있다 (예를 들어 선별가능한 마커가 통합된 세포는 생존하지만 다른 세포는 사멸함).
상동성 재조합된 미생물을 생성하기 위해서는, MR 유전자에 결실, 부가 또는 치환을 도입하여 그를 변형시키거나 또는 기능적으로 파괴시킨 하나 이상의 MR-유전자 절편을 함유하는 벡터를 제조한다. 상기 MR 유전자는 코리네박테리움 글루타미쿰 MR 유전자인 것이 바람직하지만, 그와 관련된 박테리아 또는 심지어는 포유동물, 효모 또는 곤충 공급원으로부터의 상동체를 사용할 수도 있다. 바람직한 실시양태에서, 벡터는 상동성 재조합이 내인성 MR 유전자를 기능적으로 파괴 (즉, 유전자가 더이상 기능적 단백질을 코딩하지 않게됨; "녹아웃 (knockout) 벡터"라고 지칭하기도 함)하도록 고안될 수 있다. 별법으로, 벡터는 상동성 재조합 돌연변이체 등이 내인성 MR 유전자를 변형시키지만 여전히 기능적 단백질을 코딩하도록 고안될 수 있다 (예를 들어, 상류에 위치한 조절 영역을 변형시킴으로써 내인성 MR 단백질의 발현이 변형되도록 할 수 있음). 상동성 재조합 벡터 내에 존재하는 변형된 MR-유전자 절편의 5' 및 3' 말단에는 MR 유전자의 추가 핵산이 플랭킹되어 있는데, 이는 벡터가 운반하는 외인성 MR 유전자와 미생물의 내인성 MR 유전자 사이의 상동성 재조합을 가능케 한다. 추가의 플랭킹 MR 핵산은 내인성 유전자와의 성공적인 상동성 재조합에 충분한 길이이다. 통상적으로, 벡터는 플랭킹 DNA를 수 킬로베이스 함유한다 (5' 말단 및 3' 말단 모두에서) (상동성 재조합 벡터에 관해서는 예를 들어 문헌 [Thomas, K.R. and Capecchi, M.R. (1987) Cell 51:503]의 기재 참조). 벡터를 미생물에 도입 (예를 들어 전기천공법에 의한 도입)하고, 도입된 MR 유전자가 내인성 MR 유전자와 상동성 재조합된 세포를 당업계에 공지된 방법으로 선별한다.
또다른 실시양태에서, 도입된 유전자의 발현을 조절할 수 있는 것으로 선택한 시스템을 함유하는 재조합 미생물을 생산할 수 있다. 벡터로의 MR 유전자 삽입은 상기 유전자가 lac 오페론의 제어를 받게 하기 때문에, 예를 들어 MR-유전자 발현이 IPTG의 존재하에서만 가능해 진다. 이러한 조절 시스템은 당업계에 공지되어 있다.
본 발명의 숙주 세포, 예를 들어 배양된 원핵 세포 또는 진핵 숙주 세포를 사용하여 MR 단백질을 생산할 수 있다 (즉, 발현시킬 수 있음). 추가로, 본 발명은 본 발명의 숙주 세포를 이용한 MR 단백질의 생산 방법을 제공한다. 한 실시양태에서, 상기 방법은 본 발명의 숙주 세포 (MR 단백질을 코딩하는 재조합 발현 벡터가 도입되어 있거나 그의 게놈에 야생형 또는 변형된 MR 단백질을 코딩하는 유전자가 도입되어 있음)를 적합한 배지 중에서 MR 단백질이 생산될 때까지 배양하는 단계를 포함한다. 추가의 실시양태에서, 상기 방법은 상기 배지 또는 숙주 세포로부터 MR 단백질을 단리하는 단계를 포함한다.
C. 본 발명의 용도 및 방법
본원에 기재한 핵산 분자, 단백질, 단백질 상동체, 융합 단백질, 프라이머, 벡터 및 숙주 세포는 하기한 방법 중 하나 이상에서 사용할 수 있다: 코리네박테리움 글루타미쿰 및 그와 관련된 유기체의 확인, 코리네박테리움 글루타미쿰과 관련이 있는 유기체의 게놈 맵핑, 코리네박테리움 글루타미쿰 관심 서열의 확인 및 위치분석, 진화 연구, 기능수행에 필요한 MR-단백질 영역의 결정, MR 단백질의 활성 조정; MR 경로의 활성 조정; 및 관심 화합물, 예컨대 정밀 화학물질의 세포내 생산 조정. 본 발명의 MR 핵산 분자에는 여러가지 용도가 있다. 첫째로, 이들은 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 밀접한 관련이 있는 유기체의 확인에 이용될 수 있다. 또한, 이들은 미생물들이 혼합된 집단 내에서 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 관련된 유기체를 확인하는데 사용될 수 있다. 본 발명은 매우 다양한 코리네박테리움 글루타미쿰 유전자의 핵산 서열을 제공한다. 1종 미생물의 집단 또는 미생물들이 혼합된 집단의 배양물에서 추출한 게놈 DNA를 엄격 조건하에서 코리네박테리움 글루타미쿰에 고유한 유전자 영역을 포함하는 프로브로 프로빙 (probing)함으로써 상기 유기체의 존재 여부를 결정할 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰 자체는 병원성이 아니지만, 코리네박테리움 디프테리애 등과 같은 병원성 종과 관련이 있다. 이러한 유기체의 검출은 실질적인 임상적 중요성을 갖는다.
본 발명의 핵산 및 단백질 분자는 게놈의 특정 영역에 대한 마커로 작용할 수 있다. 이는 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈 맵핑 뿐만 아니라 기능 연구에 유용하다. 특정 코리네박테리움 글루타미쿰 DNA-결합 단백질이 결합하는 게놈 영역은 예를 들어 코리네박테리움 글루타미쿰 게놈을 절단하고 그 단편들을 DNA-결합 단백질과 함께 인큐베이션 시켜서 확인할 수 있다. 상기 단백질과 결합하는 단편은 본 발명의 핵산 분자로 바람직하게는 쉽게 검출가능한 표지를 이용하여 추가로 프로빙될 수 있다. 이러한 핵산 분자와 게놈 단편의 결합을 통해, 코리네박테리움 글루타미쿰의 게놈 맵에서 상기 단편의 위치를 결정할 수 있으며 여러가지 효소를 사용하여 이 방법을 여러 회 수행함으로써, 단백질이 결합하는 핵산 서열의 신속한 결정을 용이하게 할 수 있다. 추가로, 본 발명의 핵산 분자는 관련 종의 서열에 충분한 상동성이 있을 수 있으며, 이 경우에도 이러한 핵산 분자를 이용하여 해당 박테리아 (예컨대 브레비박테리움 락토페르멘툼 (Brevibacterium lactofermentum))의 게놈 맵을 제작할 수 있다.
또한, 본 발명의 MR 핵산 분자는 진화 연구 및 단백질 구조 연구에도 적합하다. 여러 원핵 세포 및 진핵 세포는 본 발명의 분자가 관여하는 대사 과정을 이용한다. 본 발명의 핵산 분자 서열을 다른 유기체에서의 유사 효소를 코딩하는 핵산 분자 서열과 비교함으로써 상기 유기체의 진화 관계 정도를 조사할 수 있다. 따라서, 이러한 비교를 통해 서열 영역이 보존되었는지의 여부를 결정할 수 있고, 이는 효소 기능에 필수적인 단백질의 보존 영역을 조사하는데 도움을 줄 수 있다. 이러한 방식의 조사는 단백질 조작 연구에 중요하며, 단백질에서 그의 기능 손실 없이 돌연변이유발을 허용할 수 있는 수준에 관한 지침을 제공할 수 있다.
본 발명의 MR 핵산 분자의 조작을 통해, 야생형 MR 단백질과는 기능적으로 상이한 MR 단백질이 생산되도록 할 수 있다. 이러한 단백질은 효율 또는 활성과 관련하여 개선될 수 있어서, 이들이 세포 내에 통상적인 수보다 더 많은 수로 존재하게 하거나 이들의 효율 또는 활성을 약화시킬 수도 있다.
이러한 활성 변화를 통해 코리네박테리움 글루타미쿰에서 1종 이상의 정밀 화학물질의 수율, 생산량 및(또는) 생산 효율을 직접 조정할 수 있다. 관심 정밀 화학물질의 생합성의 단백질을 코딩하는 유전자의 전사 또는 번역을 활성화시키는 MR 단백질의 활성을 최적화함으로써, 또는 상기 유전자의 전사 또는 번역을 억제하는 MR 단백질의 활성에 영향을 끼치거나 결핍시킴으로써, 예컨대 제한 효소의 증가량 때문에 상기 생합성 경로의 활성 및 활성율이 증가할 것이다. 상응하게, MR 단백질의 활성을 변형함으로 관심 정밀 화학물질의 분해 경로에 관련한 단백질을 번역후에 구조적으로 비활성화시킬 수 있고, 혹은 MR 단백질의 활성을 변형함으로 화합물의 분해를 감소시켜 세포로부터 상기 정밀 화학물질의 수율 및(또는) 생산율을 증가시키는 유전자의 전사 또는 번역을 구조적으로 억제할 수 있다.
하나 이상의 MR 단백질의 활성을 조절하는 것이 다양한 대사 경로와 이어져있기 때문에, 간접적으로 생산을 자극시키거나, 세포로부터 1종 이상의 정밀 화학물질의 생산율을 증진시킬 수 있다. 예를 들어, 리신 생합성에서 하나 이상의 효소의 발현을 활성화시켜서 수율, 생산성 및(또는) 생산 효율의 증가를 통해, 다량의 리신이 필요할 때, 통상적으로 세포가 다량으로 필요로 하는 다른 아미노산과 같은 다른 화합물의 발현이 동시에 증가할 수 있다. 또한, 전체 세포의 대사 조절을 변형시켜서 발효 배양의 환경 조건 (여기서 영양 및 산소 공급은 부족하고 아마도 독성 폐기 산물은 주변 환경에 대량 존재함)하의 세포의 성장 또는 복제를 증진시킬 수 있다. 성장 조건이 차선일지라도 예를 들어, 세포 외부 배지에 있는 높은 수준의 폐기 산물 (차선의 성장 조건에서 세포 성장과 분열을 막기 위함)에 대한 반응으로 세포막 생성에 필요한 분자 합성을 억제하는 MR 단백질을 돌연변이를 통해 상기 단백질이 상기 합성을 더이상 억제할 수 없게 함으로써, 배양에서 세포의 성장 및 증식을 증진시킬 수 있다. 배양에서 상기 화합물을 생산하는 대략으로 많은 수의 세포로 인해 증가된 성장 증가 또는 이런 증가된 생존력이 발효 배양으로부터 관심 정밀 화학물질의 수율 및(또는) 생산율을 증가시킬 것이다.
코리네박테리움 글루타미쿰으로부터의 관심 정밀 화학물질 수율을 증가시키기 위해서 MR 단백질을 돌연변이유발시키는 상기 전략들은 그에 제한되는 것이 아니며, 당업자에게는 이러한 돌연변이유발 전략들에 대한 변형법이 매우 명백하다. 이러한 전략을 사용하고 본원에 개시한 메카니즘을 포함시킴으로써, 돌연변이된 MR 핵산 및 단백질 분자를 발현하는 코리네박테리움 글루타미쿰 또는 그와 관련된 박테리아 균주를 생성하여 관심 화합물의 수율, 생산량 및(또는) 생산 효율을 개선시키는데 본 발명의 핵산 및 단백질 분자를 이용할 수 있다. 관심 화합물은 생합성 경로의 최종 생성물 및 천연 대사 경로의 중간체를 포함한 코리네박테리움 글루타미쿰 천연 생성물과 코리네박테리움 글루타미쿰 대사시에 천연적으로 생성되는 것은 아니지만 본 발명의 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 의해 생산되는 분자일 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 추가로 예시하기 위한 것으로써, 본 발명을 제한하는 것으로 이해해서는 안된다. 본 명세서에서 인용한 모든 참고문헌, 특허 출원 명세서, 특허 문헌 및 공개된 특허 출원 명세서의 내용은 본원에 참고로 도입된다.
실시예 1: 코리네박테리움 글루타미쿰 ATCC13032의 전체 게놈 DNA의 제조
BHI 배지 (디프코 (Difco) 제품) 중의 코리네박테리움 글루타미쿰 (ATCC 13032) 배양물을 30℃에서 격렬히 진탕시키면서 밤새 배양하였다. 원심분리하여 세포를 회수하여 상층액은 버리고, 세포를 완충액-I 5 mL (배양물 처음 부피의 5％에 해당함-언급한 모든 부피는 배양 부피 100 mL에 대해 계산한 값임) 중에 재현탁했다. 완충액-I의 조성은 다음과 같았다: 140.34 g/L 수크로스, 2.46 g/L MgS04 ×7 H2O, 10 mL/L KH2PO4 용액 (100 g/L, KOH를 사용하여 pH 6.7로 조정함), 50 mL/L M12 농축물 (10 g/L (NH4)2SO4, 1 g/L NaCl, 2 g/L MgSO4 ×7 H2O, 0.2 g/L CaCl2, 0.5 g/L 효모 추출물 (디프코 제품), 10 mL/L 미량 원소 혼합물 (200 mg/L FeSO4 ×H2O, 10 mg/L ZnSO4 ×7 H2O, 3 mg/L MnCl2 ×4 H2O, 30 mg/L H3BO3, 20 mg/L CoCl2 ×6 H2O, 1 mg/L NiCl2 ×6 H2O, 3 mg/L Na2MoO 4 ×2 H2O), 500 mg/L 착화제 (EDTA 또는 시트르산), 100 mL/L 비타민 혼합물 (0.2 mg/L 바이오틴, 0.2 mg/L 엽산, 20 mg/L p-아미노 벤조산, 20 mg/L 리보플라빈, 40 mg/L Ca 판토테네이트, 140 mg/L 니코틴산, 40 mg/L 피리독살 히드로클로라이드, 200 mg/L 미오이노시톨). 상기 현탁액에 리소짐을 최종 농도 2.5 mg/mL로 첨가했다. 37℃에서 대략 4시간 동안 인큐베이션시킨 후, 세포벽을 파괴하고 원심분리하여 원형질체를 수거했다. 펠렛을 완충액-I 5 mL로 1회 세척하고, TE 완충액 (10 mM Tris-HCl, 1 mM EDTA, pH 8) 5 mL로 1회 세척했다. 펠렛을 TE 완충액 4 mL 중에 재현탁하고, SDS 용액 (10％) 0.5 mL 및 NaCl 용액 (5 M) 0.5 mL을 첨가했다. 프로테이나제 K를 최종 농도 200 ㎍/mL로 첨가한 후, 상기 현탁액을 37℃에서 대략 18시간 동안 인큐베이션시켰다. 표준 방법에 따라 DNA를 페놀, 페놀/클로로포름/이소아밀 알콜 및 클로로포름/이소아밀 알콜로 추출하여 정제했다. 이어서, 1/50배 부피의 3 M 아세트산나트륨 및 2배 부피의 에탄올을 첨가하여 DNA를 침전시킨 후, -20℃에서 30분 동안 인큐베이션시키고, SS34 회전자 (소르발 (Sorvall) 제품)를 사용한 고속 원심분리기에서 12,000 rpm로 30분 동안 원심분리했다. DNA를 20 ㎍/mL RNaseA를 함유하는 TE 완충액 1 mL 중에 용해시키고, 4℃에서 3시간 이상 동안 TE 완충액 1000 mL 중에 투석했다. 투석 동안, 상기 완충액을 3회 교환하였다. 투석된 DNA 용액을 0.4 mL씩 분취하여, 2 M LiCl 0.4 mL 및 에탄올 0.8 mL을 첨가했다. -20℃에서 30분 동안 인큐베이션시킨 후, 원심분리 (13,000 rpm, 독일 하나우 헤래우스에 소재하는 바이오퓨지 프레스코 (Biofuge Fresco) 제품)하여 DNA를 수집했다. DNA 펠렛을 TE 완충액 중에 용해했다. 이 방법으로 제조된 DNA를 서던 블롯팅 또는 게놈 뱅크 제작 등의 모든 목적에 이용했다.
실시예 2: 대장균에서 코리네박테리움 글루타미쿰 (ATCC13032)의 게놈 뱅크 제작
실시예 1에 기재한 바와 같이 제조된 DNA를 사용하여, 공지되고 확립되어 있는 방법 (예를 들어 문헌 [Sambrook, J. et al. (1989) "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press] 또는 문헌 [Ausubel, F.M. et al. (1994) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley ＆ Sons] 참조)에 따라 코스미드 및 플라스미드 뱅크를 제작했다.
임의의 플라스미드 또는 코스미드를 사용할 수 있었다. 특히, 플라스미드 pBR322 [Sutcliffe, J.G. (1979) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 75:3737-3741]; pACYC177 [Change ＆ Cohen (1978) J. Bacteriol 134:1141-1156], pBS 계열의 플라스미드 (pBSSK+, pBSSK- 등; 미국 라졸라에 소재하는 스트라타진 (Stratagene) 제품) 또는 SuperCos I (미국 라졸라에 소재하는 스트라타진 제품) 또는 Lorist6 [Gibson, T.J., Rosenthal A. and Waterson, R.H. (1987) Gene 53:283-286] 등의 코스미드를 사용하는 것이 바람직했다.
실시예 3: DNA 서열분석 및 컴퓨터를 이용한 기능 분석
실시예 2에 기재한 바와 같은 게놈 뱅크를 사용하여, 표준 방법, 특히 ABI377 서열 분석기를 사용한 쇄 종결 방법 (예를 들어 문헌 [Fleischman, R.D. et al. (1995) "Whole-genome Random Sequencing and Assembly of Haemophilus Influenzae Rd.", Science, 269:496-512])에 따른 DNA 서열분석을 수행했다. 하기 뉴클레오티드 서열을 갖는 서열분석 프라이머를 사용했다: 5'-GGAAACAGTATGACCATG-3' 또는 5'-GTAAAACGACGGCCAGT-3'.
실시예 4: 생체내 돌연변이유발
코리네박테리움 글루타미쿰의 생체내 돌연변이유발은 유전 정보의 통합성을 유지할 수 없는 대장균 또는 다른 미생물 (예를 들면, 바실러스 종 또는 사카로마이세스 세레비지애 등의 효모)에 플라스미드 (또는 다른 벡터) DNA를 계대배양하여 수행할 수 있다. 전형적인 돌연변이유발 균주는 DNA 복구 시스템에 관한 유전자 (예를 들면, mutHLS, mutD, mutT 등; 비교하기 위해서는 문헌 [Rupp, W.D. (1996) DNA repair mechanisms, in Escherichia coli and Salmonella, pp. 2277-2294, ASM: Washington] 참조)에 돌연변이가 있다. 이러한 균주들은 당업자에게 공지되어 있다. 이러한 균주의 사용법은 예를 들어 문헌 [Greener, A. and Callahan, M. (1994) Strategies 7:32-34]에 예시되어 있다.
실시예 5: 대장균과 코리네박테리움 글루타미쿰 사이의 DNA 전달
여러 코리네박테리움 및 브레비박테리움 종은 자율적으로 복제되는 내인성 플라스미드 (예를 들면, pHM1519 또는 pBL1 등)를 함유하고 있다 (이에 관해 검토하기 위해서는 예를 들어 문헌 [Martin, J.F. et al. (1987) Biotechnology, 5:137-146] 참조). 대장균 및 코리네박테리움 글루타미쿰에 사용하기 위한 셔틀 벡터는 대장균의 경우에 사용하는 표준 벡터 (문헌 [Sambrook, J. et al. (1989), "Molecular Cloning: A Laboratory Manual", Cold Spring Harbor Laboratory Press] 또는 문헌 [Ausubel, F.M. et al. (1994) "Current Protocols in Molecular Biology", John Wiley ＆ Sons])에 코리네박테리움 글루타미쿰의 복제 기점 및 적당한 마커를 부가하여 사용함으로써 쉽게 제작될 수 있다. 이러한 복제 기점은 코리네박테리움 및 브레비박테리움 종에서 단리한 내인성 플라스미드로부터 얻는 것이 바람직하다. 이들 종에 특히 유용한 형질전환 마커는 카나마이신 내성 유전자 (예를 들면, Tn5 또는 Tn903 트란스포손에서 유래함) 또는 클로람페니콜 내성 유전자 [Winnacker, E.L. (1987) "From Genes to Clones-Introduction to Gene Technology", VCH, Weinheim]이다. 대장균 및 코리네박테리움 글루타미쿰에서 복제되고 유전자 과다발현을 비롯한 각종 목적에 사용할 수 있는 매우 다양한 셔틀 벡터의 제조법에 관한 문헌들이 많이 있다 (예를 들어 [Yoshihama, M. et al. (1985) J. Bacteriol. 162:591-597], [Martin J.F. et al. (1987) Biotechnology, 5:137-146] 및 [Eikmanns, B.J. et al. (1991) Gene, 102:93-98] 참조).
표준 방법을 이용하여, 관심 유전자를 상기 기재한 셔틀 벡터들 중 하나에 클로닝하고 이러한 하이브리드 벡터를 코리네박테리움 글루타미쿰 균주에 도입할 수 있다. 코리네박테리움 글루타미쿰은 원형질체 형질전환법 [Kastsumata, R. et al. (1984) J. Bacteriol. 159:306-311], 전기천공법 [Liebl, E. et al. (1989) FEMS Microbiol. Letters, 53:399-303]을 이용하고 특정 벡터가 사용되는 경우에는 접합법 (예를 들어 문헌 [Schaefer, A et al. (1990) J. Bacteriol. 172:1663-1666]에 기재된 바와 같음)도 이용하여 형질전환시킬 수 있다. 또한, 코리네박테리움 글루타미쿰으로부터 플라스미드 DNA를 제조 (당업계에 공지된 표준 방법을 사용함)하고, 이것으로 대장균을 형질전환시켜 코리네박테리움 글루타미쿰의 셔틀 벡터를 대장균에 전달할 수도 있다. 이러한 형질전환 단계는 표준 방법으로 수행할 수 있지만, NM522 [Gough ＆ Murray (1983) J. Mol. Biol. 166:1-19] 등과 같은 Mcr-결핍 대장균 균주를 사용하는 것이 유리하다.
실시예 6: 돌연변이된 단백질의 발현 측정
형질전환된 숙주 세포에서 돌연변이된 단백질의 활성 관찰은 상기 돌연변이 단백질이 야생형 단백질과 유사한 방식 및 유사한 양으로 발현된다는 사실을 바탕으로 한다. 돌연변이된 유전자의 전사량 (유전자 생성물의 번역에 이용가능한 mRNA 양에 관한 지표) 측정에 적합한 방법은 관심 유전자에 결합하도록 고안되어 검출가능한 표지 (통상적으로 방사성 표지 또는 화학발광 표지)가 부착된 프라이머를 사용하여 노던 블롯팅 (예를 들어 문헌 [Ausubel et al. (1988) Current Protocols in Molecular Biology, Wiley: New York] 참조)을 수행하는 것인데, 이는 유기체 배양물의 전체 RNA를 추출하고 겔상에서 분리하여 안정한 매트릭스에 옮긴 후에 상기 프로브와 인큐베이션시켜, 프로브의 결합 및 그 결합 활성이 상기 유전자에 대한 mRNA의 존재 여부 및 또한 그 존재량을 지시하는 방법이다. 이러한 정보는 돌연변이된 유전자의 전사 정도에 관한 지표가 된다. 예를 들어 문헌 [Bormann, E.R. et al. (1992) Mol. Microbiol. 6:317-326]에 기재된 것과 같이 당업계에 공지된 각종 방법들을 이용하여 코리네박테리움 글루타미쿰의 세포내 전체 RNA를 단리할 수 있다.
상기 mRNA로부터 번역된 단백질의 존재 여부 또는 그 상대량은 웨스턴 블롯팅과 같은 표준 기술을 사용하여 측정할 수 있다 (예를 들어 문헌 [Ausubel et al. (1988) Current Protocols in Molecular Biology, Wiley: New York] 참조). 이 방법에서는, 세포내 전체 단백질을 추출하여 겔 전기영동법으로 분리한 후에 이를 니트로셀룰로스 등과 같은 매트릭스에 옮겨서 관심 단백질에 특이적으로 결합하는 항체 등과 같은 프로브와 함께 인큐베이션시킨다. 통상적으로, 이 프로브에는 쉽게 검출될 수 있는 화학발광 표지 또는 비색 표지가 부착되어 있다. 표지의 존재 여부 및 그의 관찰된 양은 그 세포 내에서 원하는 돌연변이 단백질의 존재 여부 및 그 존재량을 지시한다.
실시예 7: 유전자 변형된 코리네박테리움 글루타미쿰의 성장 - 배지 및 배양 조건
유전자 변형된 코리네박테리움을 합성 또는 천연 성장 배지에서 배양한다. 코리네박테리움을 위한 여러 다양한 성장 배지는 당업계에 공지되어 있으며 쉽게 입수가능하다 (문헌 [Lieb et al. (1989) Appl. Microbiol. Biotechnol. 32:205-210], [von der Osten et al. (1998) Biotechnology Letters, 11:11-16], 독일 특허 제4,120,867호, [Liebl (1992) "The Genus Corynebacterium", in: The Procaryotes, Volume II, Balows, A. et al., eds. Springer-Verlag]). 이들 배지는 1종 이상의 탄소 공급원, 질소 공급원, 무기염, 비타민 및 미량 원소로 구성된다. 바람직한 탄소 공급원은 단당류, 이당류 또는 다당류 등의 당이다. 매우 훌륭한 탄소 공급원의 예로는 글루코스, 프럭토스, 만노스, 갈락토스, 리보스, 소르보스, 리불로스, 락토스, 말토스, 수크로스, 라피노스, 녹말 및 셀룰로스 등이 있다. 또한, 당 정제시 생성되는 당밀 또는 기타 부산물 등과 같은 복합 화합물 등으로서 배지에 당을 공급할 수도 있다. 또한, 각종 탄소 공급원들의 혼합물을 첨가하는 것이 유리할 수도 있다. 다른 가능한 탄소 공급원은 메탄올, 에탄올, 아세트산 또는 락트산 등의 알콜 및 유기산이다. 질소 공급원은 통상적으로 유기 또는 무기 질소 화합물이거나 이러한 화합물을 함유하는 물질이다. 질소 공급원의 예로는 암모니아 기체 및 NH4Cl 또는 (NH4)2SO4, NH40H 등의 암모늄염, 질산염, 우레아, 아미노산 또는 옥수수 침지액, 대두 가루, 대두 단백질, 효모 추출물, 육류 추출물 등과 같은 복합 질소 공급원 등이 있다.
배지에 함유시킬 수 있는 무기 염 화합물로는 칼슘, 마그네슘, 나트륨, 코발트, 몰리브덴, 칼륨, 망간, 아연, 구리 및 철의 염산염, 인산염 또는 황산염 등이 있다. 킬레이팅제를 배지에 첨가하여 금속 이온을 용액 중에 유지할 수 있다. 특히 적합한 킬레이팅제로는 카테콜 또는 프로토카테쿠에이트 등과 같은 디히드록시페놀 또는 시트르산 등의 유기산 등이 있다. 또한, 배지에는 통상적으로 비타민 또는 성장 촉진제 등의 다른 성장 인자가 함유되어 있고, 이들의 예로는 바이오틴, 리보플라빈, 티아민, 엽산, 니코틴산, 판토테네이트 및 피리독신 등이 있다. 성장 인자 및 염은 흔히 효모 추출물, 당밀, 옥수수 침유 등과 같은 복합 배지 성분으로부터 생성된다. 배지의 정확한 조성은 특정 실험마다 크게 달라지고, 각 경우마다 따로 결정된다. 배지의 최적화에 관한 정보는 문헌 ["Applied Microbiol. Physiology, A Practical Approach (editors P.M. Rhodes, P.F. Stanbury, IRL Press (1997) pp.53-73, ISBN 0 19 963577 3)]에서 찾을 수 있다. 또한, 스탠다드 1 (Standard 1) (머크 (Merck) 제품) 또는 BHI (Brain Heart Infusion, 디프코 제품) 등과 같이 제조 회사가 시판하는 것을 구입할 수도 있다.
모든 배지 성분들을 열처리 (1.5 bar 및 121℃에서 20분) 또는 멸균 여과로 멸균시킨다. 이 성분들은 한꺼번에 멸균시킬 수도 있고 필요에 따라서는 따로 멸균시킬 수도 있다. 모든 배지 성분들은 배양 초기부터 함유시킬 수도 있고, 원한다면 연속적으로 또는 배치식으로 첨가할 수도 있다.
배양 조건은 각 실험마다 따로 정의된다. 온도는 15℃와 45℃ 사이의 범위이어야 하고, 실험하는 동안 일정하게 유지시키거나 변경시킬 수 있다. 배지의 pH는 5 내지 8.5의 범위, 바람직하게는 약 7.0 정도이어야 하며, 배지에 완충액을 첨가하여 유지시킬 수 있다. 이러한 목적으로 사용할 수 있는 완충액의 예로는 인산칼륨 완충액 등이 있다. MOPS, HEPES, ACES 등과 같은 합성 완충액을 대안적으로 사용하거나 동시에 사용할 수 있다. 또한, 배양하는 동안 NaOH 또는 NH4OH를 첨가하여 pH를 일정하게 유지시킬 수도 있다. 효모 추출물 등의 복합 배지 성분이 사용되는 경우, 많은 복합 화합물들은 완충 성능이 높기 때문에 추가 완충액에 대한 요구를 감소시킬 수 있다. 미생물 배양에 발효기를 사용하는 경우, pH는 암모니아 기체를 사용하여 조절할 수도 있다.
인큐베이션 기간은 통상적으로 수 시간 내지 수 일이다. 이 시간은 브로쓰에 축적되는 생성물의 양이 최대가 되도록 선택한다. 개시한 성장 실험을 다양한 크기의 미량역가 플레이트, 유리관, 유리 플라스크 또는 유리 또는 금속 발효기 등의 각종 용기에서 수행할 수 있다. 다수의 클론을 스크리닝하기 위해서는, 미생물을 배플이 있거나 없는 미량역가 플레이트, 유리관 또는 진탕 플라스크에서 배양해야 한다. 요구되는 성장 배지를 100 mL 진탕 플라스크에 10％ (부피 기준) 채워 사용하는 것이 바람직하다. 이 플라스크들은 100 내지 300 rpm 속력 범위의 회전 진탕기 상에서 진탕 (진폭 25 mm)되어야 한다. 대기를 습하게 유지함으로써 증발로 인한 손실량을 감소시키거나, 별법으로는 증발로 인한 손실량을 정확하게 보정해야 한다.
유전자 변형된 클론을 연구하는 경우, 변형되지 않은 대조 클론 또는 인서트가 없는 원래의 플라스미드를 함유하는 대조 클론도 분석해야 한다. CM 플레이트 (10 g/L 글루코스, 2.5 g/L NaCl, 2 g/L 우레아, 10 g/L 폴리펩톤, 5 g/L 효모 추출물, 5 g/L 육류 추출물, 22 g/L 아가, 2 M NaOH을 사용하여 pH 6.8로 조정) 등과 같은 아가 플레이트 상에서 30℃에서 인큐베이션하여 성장시킨 세포를 OD600이 0.5 내지 1.5가 되도록 배지에 접종한다. 배지 접종은 CM 플레이트로부터의 코리네박테리움 글루타미쿰 세포의 염수 용액을 도입하거나, 상기 박테리아의 예비배양액을 첨가하여 수행한다.
실시예 8: 돌연변이된 단백질의 기능에 관한 시험관내 분석
효소의 활성 및 반응 속도 (kinetics) 측정법은 당업계에 공지되어 있다. 특정하게 변형된 효소의 활성 측정 실험은 야생형 효소의 비활성에 맞추어야 하며, 당업자라면 이를 잘 수행할 수 있다. 효소에 관한 일반적인 개요 뿐만 아니라 효소의 구조, 반응 속도, 원리, 방법, 적용에 관한 구체적인 세부사항 및 많은 효소들의 활성 측정 방법의 예는 예를 들어 하기의 참고문헌에서 찾을 수 있다: [Dixon, M., and Webb, E.C.: (1979) Enzymes. Longmans: London; Fersht (1985) Enzyme Structure and Mechanism. Freeman, New York], [Walsh (1979) Enzymatic Reaction Mechanisms. Freeman: San Francisco], [Price, N.C., Stevens, L. (1982) Fundamentals of Enzymology. Oxford Univ. Press: Oxford], [Boyer, P.D., editors (1983) The Enzymes, 3rd edition. Academic Press: New York], [Bisswanger, H., (1994) Enzymkinetik, 2nd edition. VCH: Weinheim (ISBN 3527300325)], [Bergmeyer, H.U., Bergmeyer, J., Grassl, M., editors (1983-1986) Methods of Enzymatic Analysis, 3rd edition, vol. I-XII, Verlag Chemie: Weinheim] 및 [Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry (1987) vol. A9, "Enzymes". VCH: Weinheim, pp. 352-363].
DNA에 결합하는 단백질의 활성은 DNA 밴드쉬프트 분석법 (겔 지연 분석법이라고 지칭하기도 함) 등과 같이 잘 확립되어 있는 여러 방법들을 사용하여 측정할 수 있다. 상기 단백질들이 다른 분자들의 발현에 미치는 영향은 리포터 유전자 분석법 (예를 들어 문헌 [Kolmar, H. et al. (1995) EMBO J. 14:3895-3904]과 그의 참고문헌에 기재된 바와 같음)을 사용하여 측정할 수 있다. β-갈락토시다제 등의 효소, 녹색 형광 단백질 및 여러가지 기타 효소가 사용되는 리포터 유전자 시험 시스템은 원핵 세포 및 진핵 세포 모두에의 적용에 대해 공지되어 있으며 잘 확립되어 있다.
막 수송 단백질의 활성은 문헌 [Gennis, R.B. (1989) "Pores, Channels and Transporters", in Biomembranes, Molecular Structure and Function, Springer: Heidelberg, pp. 85-137, 199-234 및 270-322]에 기재된 기술에 따라 측정할 수 있다.
실시예 9: 돌연변이된 단백질이 관심 생성물의 생산에 미치는 영향의 분석
코리네박테리움 글루타미쿰에서의 유전자 변형이 관심 화합물 (예컨대 아미노산)의 생산에 미치는 영향은 변형된 미생물을 적합한 조건 (예를 들어 상기 기재한 조건)하에서 성장시키고, 관심 생성물 (즉, 아미노산)의 생산 증가에 관여한 배지 성분 및(또는) 세포내 성분을 시험하여 결정할 수 있다. 이러한 분석 기술은 당업자에게 익히 공지되어 있으며, 분광분석법, 박층 크로마토그래피법, 각종 유형의 착색법, 효소적 및 미생물학적 방법 및 고성능 액체 크로마토그래피법 등과 같은 분석용 크로마토그래피법 등이 있다 (예를 들어 문헌 ([Ullman, Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. A2, pp. 89-90 및 pp. 443-613, VCH: Weinheim (1985)], [Fallon, A. et al., (1987) "Applications of HPLC in Biochemistry" in: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, vol. 17], [Rehm et al. (1993) Biotechnology, vol. 3, Chapter III: "Product recovery and purification", pp. 469-714, VCH: Weinheim], [Belter, P.A. et al. (1988) Bioseparations: downstream processing for biotechnology, John Wiley and Sons], [Kennedy, J.F. and Cabral, J.M.S. (1992) Recovery processes for biological materials, John Wiley and Sons], [Shaeiwitz, J.A. and Henry, J.D. (1988) Biochemical separations, in Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, vol. B3, Chapter 11, pp. 1-27, VCH: Weinheim] 및 [Dechow, F.J. (1989) Separation and purification techniques in biotechnology, Noyes Publications]) 참조).
최종 발효 생성물의 측정 뿐만 아니라, 중간체 및 부산물 등과 같이 관심 화합물의 생산에 이용된 대사 경로 중의 다른 성분들을 분석함으로써 전반적인 화합물 생산 효율을 측정할 수도 있다. 분석 방법으로는 배지 내의 영양분 (예컨대 당, 탄화수소, 질소 공급원, 인산염 및 기타 이온) 함량 측정, 바이오매스의 조성 및 성장 측정, 생합성 경로의 공통 대사물질의 생산 분석 및 발효 동안에 생성된 기체의 측정 등이 있다. 이러한 측정을 위한 표준 방법은 문헌 [Applied Microbial Physiology, A Practical Approach, P.M.Rhodes and P.F.Stanbury, eds., IRL Press, pp. 103-129, 131-163 및 165-192 (ISBN:0199635773)과 그의 참고문헌]에 기재되어 있다.
실시예 10: 코리네박테리움 글루타미쿰 배양물로부터의 관심 생성물의 정제
당업계에 공지된 여러가지 방법을 사용하여, 코리네박테리움 글루타미쿰 세포 또는 상기 기재한 배양물의 상층액으로부터 관심 생성물을 수득할 수 있다. 세포가 관심 생성물을 분비하지 않는 경우에는 배양물을 저속 원심분리하여 세포를 수거하고 기계적인 힘이나 초음파 등과 같은 표준 기술로 세포를 용균시킬 수 있다. 원심분리로 세포 잔해를 제거하여 가용성 단백질을 함유하는 상층액 분획물을 수득하고, 이를 사용하여 관심 화합물을 추가로 정제한다. 코리네박테리움 글루타미쿰 세포가 생성물을 분비하는 경우에는 배양물을 저속 원심분리하여 세포를 제거하고, 수득한 상층액 분획물을 추가로 정제한다.
상기 두 가지 정제 방법 모두의 경우에서 수득한 상층액 분획물을 적합한 수지를 사용한 크로마토그래피에 적용하여 관심 분자는 크로마토그래피 수지 상에 남지만 샘플 중의 많은 오염물질들은 남지 않게 하거나, 오염물질들은 수지에 남지만 원하는 분자는 남지 않게 한다. 필요에 따라서는, 동일하거나 상이한 크로마토그래피 수지를 사용하여 이러한 크로마토그래피 단계를 반복할 수 있다. 당업자라면, 적합한 크로마토그래피 수지를 선택하고 정제할 특정 분자에 대해 가장 효과적으로 이를 적용하는 것에 숙달되어 있을 것이다. 정제된 생성물을 여과 또는 한외여과사켜 농축시키고, 생성물의 안정성이 최대가 되는 온도에 저장할 수 있다.
당업계에는 상기 기재한 정제법 및 예를 들어 문헌 [Bailey, J.E. ＆ Ollis, D.F. Biochemical Engineering Fundamentals, McGraw-Hill: New York (1986)]에 기재된 정제법 등을 포함하나 이에 제한되지 않는 여러가지 정제법들이 공지되어 있다.
단리된 화합물의 확인 및 순도는 당업계의 기술로 측정할 수 있다. 이러한 기술로는 고성능 액체 크로마토그래피법 (HPLC), 분광분석법, 착색법, 박층 크로마토그래피법, NIRS법, 효소 분석법 또는 미생물학적 분석법 등이 있다. 이러한 분석 방법은 하기 문헌에서 고찰된다: [Patek et al. (1994) Appl. Environ. Microbiol. 60:133-140], [Malakhova et al. (1996) Biotekhnologiya 11:27-32], [Schmidt et al. (1998) Bioprocess Engineer. 19:67-70], [Ulmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, (1996) vol. A27, VCH: Weinheim, pp. 89-90, pp. 521-540, pp. 540-547, pp. 559-566, pp. 575-581 및 pp. 581-587], [Michal, G. (1999) Biochemical Pathways: An Atlas of Biochemistry and Molecular Biology, John Wiley and Sons] 및 [Fallon, A. et al. (1987) Applications of HPLC in Biochemistry in: Laboratory Techniques in Biochemistry and Molecular Biology, vol. 17].
등가물
당업자라면, 단순한 통상의 방법을 이용하여 본 발명의 특정 실시양태의 수많은 등가물을 알아내거나 확인할 수 있다. 이러한 등가물은 하기한 청구의 범위에 포함된다.
표 1의 정보는 다음과 같이 이해되어야 한다:
컬럼 1에서, "DNA ID"의 해당 번호는 첨부된 서열 목록에서의 서열 번호 각각을 지칭하는 것이다. 따라서, 컬럼 "DNA ID"의 "5"는 서열 5를 지칭한다.
컬럼 2에서, "AA ID"의 해당 번호는 첨부된 서열 목록에서의 서열 번호 각각을 지칭하는 것이다. 따라서, 컬럼 "AA ID"의 "6"은 서열 6을 지칭한다.
컬럼 3에서, "확인"은 각 서열에 대한 명확한 내부 명칭을 기재한 것이다.
컬럼 4에서, "AA 위치"의 해당 번호는 각 경우에서 동일 열에 있는 "AA ID"에 기재된 폴리펩티드 서열에서의 아미노산 위치를 지칭한다. 따라서, 컬럼 "AA 위치"의 "26"은 해당 폴리펩티드 서열의 아미노산 위치 26이다. 위치 번호는 N 말단을 +1로 하여 출발한다.
컬럼 5에서, "AA 야생형"의 해당 문자는 각 경우의 컬럼 4에 표시한 야생형 서열에서 해당 위치에 존재하는 아미노산을 지칭하며, 1문자 코드로 나타내었다.
컬럼 6에서, "AA 돌연변이체"의 해당 문자는 각 경우의 컬럼 4에 표시한 돌연변이체 서열에서 해당 위치에 존재하는 아미노산을 지칭하며, 1문자 코드로 나타내었다.
컬럼 7에서, "기능"은 해당 폴리펩티드 서열의 생리적 기능을 기재한 것이다.
단백질원성 아미노산의 1문자 코드는 다음과 같다:
A 알라닌
C 시스테인
D 아스파르트산
E 글루탐산
F 페닐알라닌
G 글리신
H 히스티딘
I 이소루이신
K 리신
L 루이신
M 메티오닌
N 아스파라긴
P 프롤린
Q 글루타민
R 아르기닌
S 세린
T 트레오닌
V 발린
W 트립토판
Y 티로신
SEQUENCE LISTING <110> BASF Aktiengesellschaft <120> Genes coding for regulatory proteins <130> O.Z. 0050/52970 <160> 76 <210> 1 <211> 1294 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1264) <223> RXA00205 <400> 1 gaaatcaagt ggcctagatc cattgacact tagactgtga cctaggcttg actttcgtgg 60 gggagtgggg ataagttcat cttaaacaca atgcaatcga ttg cat tta cgt tcc 115 Leu His Leu Arg Ser 1 5 tta tcc cac aat agg ggt acc ttc cag aaa gtt ggt gag gag atg gct 163 Leu Ser His Asn Arg Gly Thr Phe Gln Lys Val Gly Glu Glu Met Ala 10 15 20 tcc gaa acc tcc agc ccg aag aag cgg gcc acc acg ctc aaa gac atc 211 Ser Glu Thr Ser Ser Pro Lys Lys Arg Ala Thr Thr Leu Lys Asp Ile 25 30 35 gcg caa gca aca cag ctt tca gtc agc acg gtg tcc cgg gca ttg gcc 259 Ala Gln Ala Thr Gln Leu Ser Val Ser Thr Val Ser Arg Ala Leu Ala 40 45 50 aac aac gcg agc att ccg gaa tcc aca cgc atc cga gtg gtt gaa gcc 307 Asn Asn Ala Ser Ile Pro Glu Ser Thr Arg Ile Arg Val Val Glu Ala 55 60 65 gct caa aag ctg aac tac cgt ccc aat gcc caa gct cgt gca ttg cgg 355 Ala Gln Lys Leu Asn Tyr Arg Pro Asn Ala Gln Ala Arg Ala Leu Arg 70 75 80 85 aag tcg agg aca gac acc atc ggt gtc atc att cca aac att gag aac 403 Lys Ser Arg Thr Asp Thr Ile Gly Val Ile Ile Pro Asn Ile Glu Asn 90 95 100 cca tat ttc tcc tca cta gca gca tcg att caa aaa gct gct cgt gaa 451 Pro Tyr Phe Ser Ser Leu Ala Ala Ser Ile Gln Lys Ala Ala Arg Glu 105 110 115 gct ggg gtg tcc acc att ttg tcc aac tct gaa gaa aac cca gag ctg 499 Ala Gly Val Ser Thr Ile Leu Ser Asn Ser Glu Glu Asn Pro Glu Leu 120 125 130 ctt ggt cag act ttg gcg atc atg gat gac caa cgc ctc gat gga atc 547 Leu Gly Gln Thr Leu Ala Ile Met Asp Asp Gln Arg Leu Asp Gly Ile 135 140 145 atc gtg gtg cca cac att cag tca gag gaa caa gtc act gac ttg gtt 595 Ile Val Val Pro His Ile Gln Ser Glu Glu Gln Val Thr Asp Leu Val 150 155 160 165 aac agg gga gtg cca gta gtg ctg gca gac cgt agt ttt gtt aac tcg 643 Asn Arg Gly Val Pro Val Val Leu Ala Asp Arg Ser Phe Val Asn Ser 170 175 180 tct att cct tcg gtt 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Leu Val Val Ala Ile Cys Thr Gly Ile Phe Ala Val Leu Met Met Asp 35 40 45 Gln Met Lys Thr Glu Ala Glu His Thr Ala Leu Ser Ile Gly Arg Ser 50 55 60 Val Ala Ser Asn Pro Gln Ile Arg Glu Glu Val Ala Leu Asp Thr Gln 65 70 75 80 Thr Gly Ala Asn Pro Ser Ala Glu Glu Leu Ala Asp Gly Asp Ile Gln 85 90 95 Ala Val Ala Gln Ala Ala Asn Glu Arg Thr Gly Ala Leu Phe Val Val 100 105 110 Ile Thr Asp Gly Leu Gly Ile Arg Leu Ser His Pro Asp Glu Glu Arg 115 120 125 Leu Gly Glu Gln Val Ser Thr Ser Phe Glu Ala Ala Met Arg Gly Glu 130 135 140 Glu Thr Met Ala Trp Glu Thr Gly Thr Leu Gly Ala Ser Ala Arg Ala 145 150 155 160 Lys Val Pro Ile Phe Ala Pro Asp Ser Ser Val Pro Val Gly Glu Val 165 170 175 Ser Val Gly Phe Glu Arg Asp Ser Val Tyr Ser Arg Leu Pro Met Phe 180 185 190 Leu Ala Ala Leu Ala Leu Ile Ser Val Leu Gly Ile Leu Ile Gly Val 195 200 205 Gly Val Ala Met Gly Met Arg Arg Arg Trp Glu Arg Val Thr Leu Gly 210 215 220 Leu Gln Pro Glu Glu Leu Val Thr Leu Val Gln Asn Gln Thr Ala Val 225 230 235 240 Ile Asp Gly Ile Asp Glu Gly Val Leu Ala Leu Ser Pro Asn Gly Thr 245 250 255 Ile Gly Val His Asn Glu Gln Ala Gln Ser Met Ile Gly Ala Gly Pro 260 265 270 Met Ser Gly Arg Thr Leu Lys Glu Leu Gly Leu Asp Leu Gly Leu Asp 275 280 285 Gly Val Val Leu His Gly Gln His Pro Glu Thr Val Ala His Asn Gly 290 295 300 Arg Ile Leu Tyr Leu Asp Phe His Pro Val Arg Arg Gly Asp Gln Asp 305 310 315 320 Leu Gly Tyr Val Val Thr Ile Arg Asp Arg Thr Asp Ile Ile Glu Leu 325 330 335 Ser Glu Arg Leu Asp Ser Val Arg Thr Met Thr His Ala Leu Arg Ala 340 345 350 Gln Arg His Glu Phe Ala Asn Arg Ile His Thr Ala Thr Gly Leu Ile 355 360 365 Asp Ala Gly Arg Val His Asp Ala Ala Glu Phe Leu Gly Asp Ile Ser 370 375 380 Arg Asn Gly Gly Gln Ser His Pro Leu Ile Gly Ser Ala His Leu Asn 385 390 395 400 Glu Ala Phe Leu Ser Ser Phe Leu Ser Thr Ala Ser Ile Ser Ala Ser 405 410 415 Glu Lys Gly Val Ser Leu Arg Ile Asn Ser Asp Thr Leu Ile Leu Gly 420 425 430 Thr Val Lys Asp Pro Glu Asp Val Ala Thr Ile Leu Gly Asn Leu Ile 435 440 445 Asn Asn Ala Ile Asp Ala Ala Val Ala Gly Glu Ala Pro Arg Trp Ile 450 455 460 Glu Leu Thr Leu Met Asp Asp Ala Asp Thr Leu Val Ile Ser Val Ala 465 470 475 480 Asp Ser Gly Pro Gly Ile Pro Glu Gly Val Asp Val Phe Ala Thr Ala 485 490 495 Thr Gln Ile Gly Asp Ser Glu Asp Asn Glu Arg Thr His Gly His Gly 500 505 510 Ile Gly Leu Lys Leu Cys Arg Ala Leu Ala Arg Ser His Gly Gly Asp 515 520 525 Val Trp Val Ile Asp Arg Gly Thr Glu Asp Gly Ala Val Phe Gly Val 530 535 540 Lys Leu Pro Gly Val Met Glu 545 550 <210> 7 <211> 628 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(598) <223> RXA00319 <400> 7 atcgattgtg ttgccgtaac ctggggctac ggcagcaaaa ctgaatggga cgctgcccgc 60 tacaccgtga gcaccgcaga agaattagaa aggatcatcc atg act ggg cct aaa 115 Met Thr Gly Pro Lys 1 5 act tcg cta cct gtg gaa att gtt ttc gta tgc acc gga aac att tgc 163 Thr Ser Leu Pro Val Glu Ile Val Phe Val Cys Thr Gly Asn Ile Cys 10 15 20 cga tcc ccc atg tcg gaa gtc atc gcg aag gca aaa gcg gaa gaa gct 211 Arg Ser Pro Met Ser Glu Val Ile Ala Lys Ala Lys Ala Glu Glu Ala 25 30 35 ggc ttg gaa gac aac gtc att ttc tcc tcc tgt ggc atg ggc aat tgg 259 Gly Leu Glu Asp Asn Val Ile Phe Ser Ser Cys Gly Met Gly Asn Trp 40 45 50 cac gtt ggc caa cct gct gac aag cga gct ctc gcg gaa ctg aaa tca 307 His Val Gly Gln Pro Ala Asp Lys Arg Ala Leu Ala Glu Leu Lys Ser 55 60 65 gcc ggt tac aac ggc gac acc cac cgc gca gca caa ctt ggt ccc gag 355 Ala Gly Tyr Asn Gly Asp Thr His Arg Ala Ala Gln Leu Gly Pro Glu 70 75 80 85 cac atg cgc gca gat ctc ttc gtc gcg cta gat tcc ggc cac gcc ggt 403 His Met Arg Ala Asp Leu Phe Val Ala Leu Asp Ser Gly His Ala Gly 90 95 100 gag ctc gcc gca acg ggt gtt ccc aac gac aaa atc cgc ctc atg cgt 451 Glu Leu Ala Ala Thr Gly Val Pro Asn Asp Lys Ile Arg Leu Met Arg 105 110 115 tcc ttc gac cca gag tcc aac ccc acc gac gat gtc gca gac cct tac 499 Ser Phe Asp Pro Glu Ser Asn Pro Thr Asp Asp Val Ala Asp Pro Tyr 120 125 130 tac ggc aca tcc cag gat ttc gtg ctc acc cgt gaa aac atc gaa gat 547 Tyr Gly Thr Ser Gln Asp Phe Val Leu 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Pro Gly Leu Leu Glu Trp Val Arg Asp 145 150 155 160 His Ile Arg Thr Asp Ser 165 <210> 9 <211> 1039 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(1009) <223> RXA00486 <400> 9 gtttattcat gcccttgatt attgccaaag aaacctttaa ggactagatc gaaaaacagc 60 caactatagt taagtaatac tgaacaattt tggaggtgtc gtg ctc aat ctc aac 115 Val Leu Asn Leu Asn 1 5 cgc tta cac atc ctg cag gaa ttc cac cgc ctg gga acg att aca gca 163 Arg Leu His Ile Leu Gln Glu Phe His Arg Leu Gly Thr Ile Thr Ala 10 15 20 gtg gcg gaa tcc atg aac tac agc cgc tct gcc atc tcc caa caa atg 211 Val Ala Glu Ser Met Asn Tyr Ser Arg Ser Ala Ile Ser Gln Gln Met 25 30 35 gcg ctg ctg gaa aaa gaa att ggt gtg aaa ctc ttt gaa aaa agc ggc 259 Ala Leu Leu Glu Lys Glu Ile Gly Val Lys Leu Phe Glu Lys Ser Gly 40 45 50 cga aac ctc tac ttc aca gaa caa ggc gaa gtg ttg gcc tca gaa aca 307 Arg Asn Leu Tyr Phe Thr Glu Gln Gly Glu Val Leu Ala Ser Glu Thr 55 60 65 cat gcg atc atg gca gca gtc gac cat gcc cgc gca gcc gtt cta gat 355 His Ala Ile Met Ala Ala Val Asp His Ala Arg Ala Ala Val Leu Asp 70 75 80 85 tcg ctg tct gaa gtg tcc gga acg ctg aaa gtc acc tcc ttc caa tcc 403 Ser Leu Ser Glu Val Ser Gly Thr Leu Lys Val Thr Ser Phe Gln Ser 90 95 100 ctg ctg ttc acc ctt gcc ccg aaa gcc atc gcg cgc ctg acc gag aaa 451 Leu Leu Phe Thr Leu Ala Pro Lys Ala Ile Ala Arg Leu Thr Glu Lys 105 110 115 tac cca cac ctg caa gta gaa atc tcc caa cta gaa gtc acc gca gcg 499 Tyr Pro His Leu Gln Val Glu Ile Ser Gln Leu Glu Val Thr Ala Ala 120 125 130 ctc gaa gaa ctc cgc gcc cgc cgc gtc gac gtc gca ctc ggc gag gaa 547 Leu Glu Glu Leu Arg Ala Arg Arg Val Asp Val Ala Leu Gly Glu Glu 135 140 145 tac ccc gtg gaa gtc ccc ctt gtt gag gcc agc att cac cgc gaa gtc 595 Tyr Pro Val Glu Val Pro Leu Val Glu Ala Ser Ile His Arg Glu Val 150 155 160 165 ctc ttc gaa gac ccc atg ctg ctc gtc acc cca gca agc ggc cca tac 643 Leu Phe Glu Asp Pro Met Leu Leu Val Thr Pro Ala Ser Gly Pro Tyr 170 175 180 tct ggc ctc acc ctg cca gaa ctc cgc gac atc ccc atc gcc atc 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Pro Tyr Ser Gly Leu Thr Leu Pro Glu Leu Arg Asp Ile 180 185 190 Pro Ile Ala Ile Asp Pro Pro Asp Leu Pro Ala Gly Glu Trp Val His 195 200 205 Arg Leu Cys Arg Arg Ala Gly Phe Glu Pro Arg Val Thr Phe Glu Thr 210 215 220 Ser Asp Pro Met Leu Gln Ala His Leu Val Arg Ser Gly Leu Ala Val 225 230 235 240 Thr Phe Ser Pro Thr Leu Leu Thr Pro Met Leu Glu Ser Val His Ile 245 250 255 Gln Pro Leu Pro Gly Asn Pro Thr Arg Thr Leu Tyr Thr Ala Val Arg 260 265 270 Glu Gly Arg Gln Gly His Pro Ala Ile Lys Ala Phe Arg Arg Ala Leu 275 280 285 Ala His Val Ala Lys Glu Ser Tyr Leu Glu Ala Arg Leu Val Glu 290 295 300 <210> 11 <211> 478 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(448) <223> RXA00593 <400> 11 ttggtgtgat gcattcgaca gcaaattggc tgtgtgacta cacttgcgag tgtattaagt 60 attaggccgt gcatatgtag cgcattttaa ggagattgtc atg acg tct gtg att 115 Met Thr Ser Val Ile 1 5 cca gag cag cgc aac aac ccc ttt tat agg gac agc gcc aca att gct 163 Pro Glu Gln Arg Asn Asn Pro Phe Tyr Arg Asp Ser Ala 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Glu Gln Arg Asn Asn Pro Phe Tyr Arg Asp 1 5 10 15 Ser Ala Thr Ile Ala Ser Ser Asp His Thr Glu Arg Gly Glu Trp Val 20 25 30 Thr Gln Ala Lys Cys Arg Asn Gly Asp Pro Asp Ala Leu Phe Val Arg 35 40 45 Gly Ala Ala Gln Arg Arg Ala Ala Ala Ile Cys Arg His Cys Pro Val 50 55 60 Ala Met Gln Cys Cys Ala Asp Ala Leu Asp Asn Lys Val Glu Phe Gly 65 70 75 80 Val Trp Gly Gly Leu Thr Glu Arg Gln Arg Arg Ala Leu Leu Arg Lys 85 90 95 Lys Pro His Ile Thr Asn Trp Ala Glu Tyr Leu Ala Gln Gly Gly Glu 100 105 110 Ile Ala Gly Val 115 <210> 13 <211> 796 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(766) <223> RXA00609 <400> 13 gaagcccacg gcggccgagc tttcgtcaat tccacaccag gtctaggatc cattttcggc 60 ctggaaatcc ccgcaccaga acaatcaaag gaatacaccc atg agc aag atc ctg 115 Met Ser Lys Ile Leu 1 5 ctc gct gaa gat gac gcc ggc atc gca gat ttc atc gtt cgt ggc ctc 163 Leu Ala Glu Asp Asp Ala Gly Ile Ala Asp Phe Ile Val Arg Gly Leu 10 15 20 atc cgc gaa ggc ttc gaa tgc gag gtc acc gaa tcc ggc gcc gaa gct 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Asn Gly Asp Leu Glu Leu Asp Leu Arg Thr Gln Arg Val Leu Ile Asp 135 140 145 ggc tcc tgg cac gac ctt tcc cgc cgc gaa gtc gat ctg ctc gaa acc 595 Gly Ser Trp His Asp Leu Ser Arg Arg Glu Val Asp Leu Leu Glu Thr 150 155 160 165 ctc atg cga cac cca ggg caa atc ctc tcc cga gtc caa ctc ctc cga 643 Leu Met Arg His Pro Gly Gln Ile Leu Ser Arg Val Gln Leu Leu Arg 170 175 180 ctg gtg tgg gac atg gat tgg gac ccc ggc tca aac gtg gtg gac gta 691 Leu Val Trp Asp Met Asp Trp Asp Pro Gly Ser Asn Val Val Asp Val 185 190 195 tat atc cgc gcg ttg agg aag aaa atc ggt gcc cat cgg gtc gaa acc 739 Tyr Ile Arg Ala Leu Arg Lys Lys Ile Gly Ala His Arg Val Glu Thr 200 205 210 atc cga gga tct ggc tac cgg ctg cgc taactgcaga acgagaccaa 786 Ile Arg Gly Ser Gly Tyr Arg Leu Arg 215 220 aaacctaaaa 796 <210> 14 <211> 222 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 14 Met Ser Lys Ile Leu Leu Ala Glu Asp Asp Ala Gly Ile Ala Asp Phe 1 5 10 15 Ile Val Arg Gly Leu Ile Arg Glu Gly Phe Glu Cys Glu Val Thr Glu 20 25 30 Ser 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Ser His Gly Met Gln 90 95 100 ctg ggc tgg ctg ttt gtg ctg acg ctg gtg tgg att ttt atg gtg ccg 451 Leu Gly Trp Leu Phe Val Leu Thr Leu Val Trp Ile Phe Met Val Pro 105 110 115 atc gtg ccc gtg tcc att tat ctg ctg ttc ccg ctg ttt ttc ctc tat 499 Ile Val Pro Val Ser Ile Tyr Leu Leu Phe Pro Leu Phe Phe Leu Tyr 120 125 130 cta cag gtg atg cct gac gtg aga ggc att att gcg att ttg ggt gcg 547 Leu Gln Val Met Pro Asp Val Arg Gly Ile Ile Ala Ile Leu Gly Ala 135 140 145 aca gcg att gcg att gcc agc cag tat tcc gtg ggg ttg acc ttt ggt 595 Thr Ala Ile Ala Ile Ala Ser Gln Tyr Ser Val Gly Leu Thr Phe Gly 150 155 160 165 ggt gtg atg ggt ccg gtg gtc tct gcg atc gtg acc gtg gct att gat 643 Gly Val Met Gly Pro Val Val Ser Ala Ile Val Thr Val Ala Ile Asp 170 175 180 tac gcg ttc cgc acg ttg tgg cgg gtg aat aat gaa aag cag gaa ttg 691 Tyr Ala Phe Arg Thr Leu Trp Arg Val Asn Asn Glu Lys Gln Glu Leu 185 190 195 att gat cag ttg att gaa act cgc tcc cag ctg gcg gtg acg gaa cga 739 Ile Asp Gln Leu Ile Glu Thr Arg Ser Gln Leu Ala Val Thr Glu Arg 200 205 210 aat gcg ggt att gct gcg gaa cgt caa cgt att gcg cat gaa att cat 787 Asn Ala Gly Ile Ala Ala Glu Arg Gln Arg Ile Ala His Glu Ile His 215 220 225 gac acg gtc gcc cag gga ctc tcc tcc att caa atg ctg ctg cat gtc 835 Asp Thr Val Ala Gln Gly Leu Ser Ser Ile Gln Met Leu Leu His Val 230 235 240 245 tct gaa cag gag att ctc gtt gct gag atg gaa gag aag cca aag gag 883 Ser Glu Gln Glu Ile Leu Val Ala Glu Met Glu Glu Lys Pro Lys Glu 250 255 260 gcg atc gtg aag aag atg cgc ctt gcc cga caa aca gcc tcc gac aat 931 Ala Ile Val Lys Lys Met Arg Leu Ala Arg Gln Thr Ala Ser Asp Asn 265 270 275 ctc agt gag gct cgc gcg atg att gcg gcg ttg caa ccg gca gcg ctg 979 Leu Ser Glu Ala Arg Ala Met Ile Ala Ala Leu Gln Pro Ala Ala Leu 280 285 290 tct aaa acc tcc ttg gaa gca gca ctt cac cgc gtc aca gaa ccg ttg 1027 Ser Lys Thr Ser Leu Glu Ala Ala Leu His Arg Val Thr Glu Pro Leu 295 300 305 ttg ggt att aat ttt gtg att tct gtc gac ggt gat gtt cgc caa ctg 1075 Leu Gly Ile Asn Phe Val Ile Ser Val Asp Gly Asp Val Arg Gln Leu 310 315 320 325 ccc atg aaa act gaa gcc acc ctt ctg cga att gct caa ggt gcg atc 1123 Pro Met Lys Thr Glu Ala Thr Leu Leu Arg Ile Ala Gln Gly Ala Ile 330 335 340 gga aat gtg gcg aaa cat tca gag gcg aaa aac tgc cac gtg aca cta 1171 Gly Asn Val Ala Lys His Ser Glu Ala Lys Asn Cys His Val Thr Leu 345 350 355 acc tac gaa gac aca gaa gta cgc ctt gat gtg gtt gat gac ggt gtg 1219 Thr Tyr Glu Asp Thr Glu Val Arg Leu Asp Val Val Asp Asp Gly Val 360 365 370 ggt ttt gag cct tcg gaa gtg tcc agt acc ccc gct ggc ctt ggc cat 1267 Gly Phe Glu Pro Ser Glu Val Ser Ser Thr Pro Ala Gly Leu Gly His 375 380 385 atc ggc tta acc gca ttg cag cag cgt gcg atg gaa ttg cac ggc gaa 1315 Ile Gly Leu Thr Ala Leu Gln Gln Arg Ala Met Glu Leu His Gly Glu 390 395 400 405 gtt ata gtg gaa tct gca tat ggg cag ggt act gcg gta tct gca gca 1363 Val Ile Val Glu Ser Ala Tyr Gly Gln Gly Thr Ala Val Ser Ala Ala 410 415 420 ttg ccg gtg gag cca cca gag ggg ttt gtc ggg gcg ccg gtt ttg 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Asp Val Arg Gly Ile Ile 130 135 140 Ala Ile Leu Gly Ala Thr Ala Ile Ala Ile Ala Ser Gln Tyr Ser Val 145 150 155 160 Gly Leu Thr Phe Gly Gly Val Met Gly Pro Val Val Ser Ala Ile Val 165 170 175 Thr Val Ala Ile Asp Tyr Ala Phe Arg Thr Leu Trp Arg Val Asn Asn 180 185 190 Glu Lys Gln Glu Leu Ile Asp Gln Leu Ile Glu Thr Arg Ser Gln Leu 195 200 205 Ala Val Thr Glu Arg Asn Ala Gly Ile Ala Ala Glu Arg Gln Arg Ile 210 215 220 Ala His Glu Ile His Asp Thr Val Ala Gln Gly Leu Ser Ser Ile Gln 225 230 235 240 Met Leu Leu His Val Ser Glu Gln Glu Ile Leu Val Ala Glu Met Glu 245 250 255 Glu Lys Pro Lys Glu Ala Ile Val Lys Lys Met Arg Leu Ala Arg Gln 260 265 270 Thr Ala Ser Asp Asn Leu Ser Glu Ala Arg Ala Met Ile Ala Ala Leu 275 280 285 Gln Pro Ala Ala Leu Ser Lys Thr Ser Leu Glu Ala Ala Leu His Arg 290 295 300 Val Thr Glu Pro Leu Leu Gly Ile Asn Phe Val Ile Ser Val Asp Gly 305 310 315 320 Asp Val Arg Gln Leu Pro Met Lys Thr Glu Ala Thr Leu Leu Arg Ile 325 330 335 Ala Gln Gly Ala Ile Gly Asn Val Ala Lys 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gct gac gaa gaa gaa cta 211 Lys Gly Glu Met Asp Val Glu Gly Ala Phe Ala Asp Glu Glu Glu Leu 25 30 35 gca cca cac ggc ggt tgg gct tcc gca gat ttc gac cca gca gaa ttc 259 Ala Pro His Gly Gly Trp Ala Ser Ala Asp Phe Asp Pro Ala Glu Phe 40 45 50 ggc tac gaa gac tct gac gat gac ttc gat gca gag gac ttt gac gaa 307 Gly Tyr Glu Asp Ser Asp Asp Asp Phe Asp Ala Glu Asp Phe Asp Glu 55 60 65 aca gag ttc tcc aac cct gat ttc ggc gaa gac tac tct gat gaa gac 355 Thr Glu Phe Ser Asn Pro Asp Phe Gly Glu Asp Tyr Ser Asp Glu Asp 70 75 80 85 tgg gaa gaa atc gag acc gca ttc gga ttc gac cca agc cac ctt gaa 403 Trp Glu Glu Ile Glu Thr Ala Phe Gly Phe Asp Pro Ser His Leu Glu 90 95 100 gaa gct ctc tgc acg gtc gct atc gtc gga cgc cca aat gtt ggt aaa 451 Glu Ala Leu Cys Thr Val Ala Ile Val Gly Arg Pro Asn Val Gly Lys 105 110 115 tca acc ttg gtg aac cgc ttt att gga cgt cga gaa gca gtc gtg gaa 499 Ser Thr Leu Val Asn Arg Phe Ile Gly Arg Arg Glu Ala Val Val Glu 120 125 130 gat ttc ccc ggc gta acc cgt gac cgc atc tcc tac atc tct gac tgg 547 Asp Phe Pro Gly Val Thr Arg Asp Arg Ile Ser Tyr Ile Ser Asp Trp 135 140 145 ggt gga cac cgt ttc tgg gtt cag gac aca ggc gga tgg gat cct aac 595 Gly Gly His Arg Phe Trp Val Gln Asp Thr Gly Gly Trp Asp Pro Asn 150 155 160 165 gtc aag ggc atc cac gca tcg atc gca cag caa gca gaa gtt gct atg 643 Val Lys Gly Ile His Ala Ser Ile Ala Gln Gln Ala Glu Val Ala Met 170 175 180 agc act gcc gat gtc atc gta ttc gtc gtg gac acc aag gtg ggc atc 691 Ser Thr Ala Asp Val Ile Val Phe Val Val Asp Thr Lys Val Gly Ile 185 190 195 acc gaa act gac tca gtg atg gca gca aaa ctg ttg cgc tcg gaa gtg 739 Thr Glu Thr Asp Ser Val Met Ala Ala Lys Leu Leu Arg Ser Glu Val 200 205 210 cca gtg atc ttg gtt gcg aac aaa ttc gac tcc gac agc cag tgg gct 787 Pro Val Ile Leu Val Ala Asn Lys Phe Asp Ser Asp Ser Gln Trp Ala 215 220 225 gac atg gct gag ttc tac agc ctc ggc ctt ggc gat cca tac cca gtt 835 Asp Met Ala Glu Phe Tyr Ser Leu Gly Leu Gly Asp Pro Tyr Pro Val 230 235 240 245 tca gcc cag cat gga cgt ggt ggc gct gac gtt ttg gac aaa gtc ctt 883 Ser Ala Gln His Gly Arg Gly Gly Ala Asp Val Leu Asp Lys Val Leu 250 255 260 gaa ctc ttc cca gaa gag cct cgc tcc aag tcc atc gtg gaa ggc cct 931 Glu Leu Phe Pro Glu Glu Pro Arg Ser Lys Ser Ile Val Glu Gly Pro 265 270 275 cgt cgt gtc gcc ctt gtg ggt aag cca aac gtg ggt aag tct tca ctg 979 Arg Arg Val Ala Leu Val Gly Lys Pro Asn Val Gly Lys Ser Ser Leu 280 285 290 ctc aac aag ttt gct ggc gag acc cgc tct gtc gtg gac aat gtt gca 1027 Leu Asn Lys Phe Ala Gly Glu Thr Arg Ser Val Val Asp Asn Val Ala 295 300 305 gga acc acc gtt gac ccc gtt gac tcc ctg att cag ctg gat caa aaa 1075 Gly Thr Thr Val Asp Pro Val Asp Ser Leu Ile Gln Leu Asp Gln Lys 310 315 320 325 ctg tgg aaa ttc gtg gat act gct ggt ctt cgc aaa aag gtc aag act 1123 Leu Trp Lys Phe Val Asp Thr Ala Gly Leu Arg Lys Lys Val Lys Thr 330 335 340 gca tct ggc cac gag tac tac gca tca ctg cgt acc cac ggt gcc atc 1171 Ala Ser Gly His Glu Tyr Tyr Ala Ser Leu Arg Thr His Gly Ala Ile 345 350 355 gat gca gct 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<222> (101)..(850) <223> RXA01081 <400> 21 cattggtatt tgctcgaaag cacaacttaa aacagtaata atggtaatca cattcttttc 60 tattaagtaa gcaagtacac cggcccatta aagaggcacc atg acc cca gca aac 115 Met Thr Pro Ala Asn 1 5 gaa agt cct atg act aat cca tta ggt tct gcc ccc acc cca gcc aag 163 Glu Ser Pro Met Thr Asn Pro Leu Gly Ser Ala Pro Thr Pro Ala Lys 10 15 20 cca ctt ctt gac agt gtt ctt gat gag ctc ggt caa gat atc atc agt 211 Pro Leu Leu Asp Ser Val Leu Asp Glu Leu Gly Gln Asp Ile Ile Ser 25 30 35 ggc aag gtt gct gtc gga gat acc ttc aag ctg atg gac atc ggc gag 259 Gly Lys Val Ala Val Gly Asp Thr Phe Lys Leu Met Asp Ile Gly Glu 40 45 50 cgt ttt ggc att tcc cgc aca gtg gca cgc gaa gcg atg cgc gct ttg 307 Arg Phe Gly Ile Ser Arg Thr Val Ala Arg Glu Ala Met Arg Ala Leu 55 60 65 gag cag ctc ggt ctt gtc gct tct tca cgt cgc att ggc att act gtt 355 Glu Gln Leu Gly Leu Val Ala Ser Ser Arg Arg Ile Gly Ile Thr Val 70 75 80 85 ttg cca cag gaa gag tgg gct gtt ttt gat aag tcc atc att cgc tgg 403 Leu Pro Gln Glu Glu Trp Ala Val Phe Asp Lys Ser Ile Ile Arg Trp 90 95 100 cgt ctc aat gac gaa ggt cag cgt gaa ggc cag ctt cag tct ctt acc 451 Arg Leu Asn Asp Glu Gly Gln Arg Glu Gly Gln Leu Gln Ser Leu Thr 105 110 115 gag ctt cgt att gct att gaa ccg att gcc gcg cgc agc gtt gct ctt 499 Glu Leu Arg Ile Ala Ile Glu Pro Ile Ala Ala Arg Ser Val Ala Leu 120 125 130 cac gcg tca acc gcc gag ctc gag aaa atc cgc gcg ctc gca aca gag 547 His Ala Ser Thr Ala Glu Leu Glu Lys Ile Arg Ala Leu Ala Thr Glu 135 140 145 atg cgt cag ttg ggt gaa tct ggt cag ggt gcg tcc cag cgc ttc ctc 595 Met Arg Gln Leu Gly Glu Ser Gly Gln Gly Ala Ser Gln Arg Phe Leu 150 155 160 165 gaa gcg gac gtc act ttc cac gag ctc atc ttg cgt tat tgc cac aat 643 Glu Ala Asp Val Thr Phe His Glu Leu Ile Leu Arg Tyr Cys His Asn 170 175 180 gag atg ttc gct gca ctg att ccg tcg att agc gcg gtt ctt gtc ggc 691 Glu Met Phe Ala Ala Leu Ile Pro Ser Ile Ser Ala Val Leu Val Gly 185 190 195 cgc acc gag ctc ggc ctg cag cct gat ctg ccg gcg cac gag gcg cta 739 Arg Thr Glu Leu Gly Leu Gln Pro Asp Leu Pro Ala His Glu Ala Leu 200 205 210 gac aac cac gat aag ctt gcc gac gcc ctc ctt aac cgc gac gcc gac 787 Asp Asn His Asp Lys Leu Ala Asp Ala Leu Leu Asn Arg Asp Ala Asp 215 220 225 gcc gca gaa act gcg tcc cga aac atc ctc aat gag gtg cgc agc gcg 835 Ala Ala Glu Thr Ala Ser Arg Asn Ile Leu Asn Glu Val Arg Ser Ala 230 235 240 245 ctg ggc acg ctg aac taacgtgata cgcgcactgc gtttgccact 880 Leu Gly Thr Leu Asn 250 <210> 22 <211> 250 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 22 Met Thr Pro Ala Asn Glu Ser Pro Met Thr Asn Pro Leu Gly Ser Ala 1 5 10 15 Pro Thr Pro Ala Lys Pro Leu Leu Asp Ser Val Leu Asp Glu Leu Gly 20 25 30 Gln Asp Ile Ile Ser Gly Lys Val Ala Val Gly Asp Thr Phe Lys Leu 35 40 45 Met Asp Ile Gly Glu Arg Phe Gly Ile Ser Arg Thr Val Ala Arg Glu 50 55 60 Ala Met Arg Ala Leu Glu Gln Leu Gly Leu Val Ala Ser Ser Arg Arg 65 70 75 80 Ile Gly Ile Thr Val Leu Pro Gln Glu Glu Trp Ala Val Phe Asp Lys 85 90 95 Ser Ile Ile Arg Trp Arg Leu Asn Asp Glu Gly 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gaa atc aag cgc caa atg acc ctg gaa gcg ata 163 Gln Pro Ser Leu Arg Glu Ile Lys Arg Gln Met Thr Leu Glu Ala Ile 10 15 20 gaa gat aac gca acc agg ctc att ctg gag cgt ggc ttc gac aat gtc 211 Glu Asp Asn Ala Thr Arg Leu Ile Leu Glu Arg Gly Phe Asp Asn Val 25 30 35 aca atc gaa gac atc tgc gca gag gca ggg ata tcc aag cgc aca ttc 259 Thr Ile Glu Asp Ile Cys Ala Glu Ala Gly Ile Ser Lys Arg Thr Phe 40 45 50 ttt aac tac gtg gag tcc aaa gag tct gtg gcc atc ggg cac aca gcc 307 Phe Asn Tyr Val Glu Ser Lys Glu Ser Val Ala Ile Gly His Thr Ala 55 60 65 aag ctc cca acg gat gaa gaa cgt gaa gca ttc ctg gct acg cgt cat 355 Lys Leu Pro Thr Asp Glu Glu Arg Glu Ala Phe Leu Ala Thr Arg His 70 75 80 85 gaa aat att atc gat act gta ttt gac ctg gta atc aac ctc ttt ggc 403 Glu Asn Ile Ile Asp Thr Val Phe Asp Leu Val Ile Asn Leu Phe Gly 90 95 100 aac cac gac aac tcc aag tct gga gtt gca ggc gac att atg cgt cga 451 Asn His Asp Asn Ser Lys Ser Gly Val Ala Gly Asp Ile Met Arg Arg 105 110 115 cgc aaa gag atc cgg gtg aag cat cca gaa ctg gca gtg caa cat ttc 499 Arg Lys Glu Ile Arg Val Lys His Pro Glu Leu Ala Val Gln His Phe 120 125 130 gcc agg ttc cac caa gca cgc gaa ggg cta gaa cac cta att gtt gag 547 Ala Arg Phe His Gln Ala Arg Glu Gly Leu Glu His Leu Ile Val Glu 135 140 145 tac ttc gaa aaa tgg cca ggc tcc caa cat cta gat gag cct gca gat 595 Tyr Phe Glu Lys Trp Pro Gly Ser Gln His Leu Asp Glu Pro Ala Asp 150 155 160 165 cga gaa gca atc gcc ata gtt ggc ctg ctg atc tcg gtc atg ctt caa 643 Arg Glu Ala Ile Ala Ile Val Gly Leu Leu Ile Ser Val Met Leu Gln 170 175 180 ggt tct cgt gaa tgg cac gac atg cca caa ggc acg caa gct gat ttc 691 Gly Ser Arg Glu Trp His Asp Met Pro Gln Gly Thr Gln Ala Asp Phe 185 190 195 caa gcc tgc tgt cgc aaa gca att aaa aat act ttt ctt ctt aga ggt 739 Gln Ala Cys Cys Arg Lys Ala Ile Lys Asn Thr Phe Leu Leu Arg Gly 200 205 210 gga ttt tca gaa tgacatcaca ggtcaagccg gacgacgaac 781 Gly Phe Ser Glu 215 <210> 24 <211> 217 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 24 Val Asp Ile 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Ser Asn Thr Tyr Gly Val Arg Glu Val 410 415 420 tct ggt gcg cag ttc aaa gaa gca ctg gaa cag cag tgg aag gaa acc 1411 Ser Gly Ala Gln Phe Lys Glu Ala Leu Glu Gln Gln Trp Lys Glu Thr 425 430 435 ggc gac cgc cca cgt ctg gca ttg gga ctg tcc agc aac gtc cag tac 1459 Gly Asp Arg Pro Arg Leu Ala Leu Gly Leu Ser Ser Asn Val Gln Tyr 440 445 450 tcc tac gac gag acc cgc gaa tac ggc gac cgc atc acc cac atc acc 1507 Ser Tyr Asp Glu Thr Arg Glu Tyr Gly Asp Arg Ile Thr His Ile Thr 455 460 465 ttc aac ggt gag cca atg gat atg aag gag acc tac cgc gtc aca gga 1555 Phe Asn Gly Glu Pro Met Asp Met Lys Glu Thr Tyr Arg Val Thr Gly 470 475 480 485 tca tcc ttc ctg ctc gca ggt ggc gac tcc ttc act gca ttc gct gaa 1603 Ser Ser Phe Leu Leu Ala Gly Gly Asp Ser Phe Thr Ala Phe Ala Glu 490 495 500 ggc ggc cca atc gct gaa acc ggc atg gtt gac att gac ctg ttc aac 1651 Gly Gly Pro Ile Ala Glu Thr Gly Met Val Asp Ile Asp Leu Phe Asn 505 510 515 aac tac atc gca gct cac cca gat gca cca att cgt gca aat cag agc 1699 Asn Tyr Ile Ala Ala His Pro Asp Ala Pro Ile Arg Ala Asn Gln Ser 520 525 530 tca gta ggc atc gcc ctt tcc ggc ccg gca gtt gca gaa gac gga act 1747 Ser Val Gly Ile Ala Leu Ser Gly Pro Ala Val Ala Glu Asp Gly Thr 535 540 545 ttg gtc cct ggt gaa gag ctg acc gtc gat ctt tct tcc ctc tcc tac 1795 Leu Val Pro Gly Glu Glu Leu Thr Val Asp Leu Ser Ser Leu Ser Tyr 550 555 560 565 acc gga cct gaa gct aag cca acc acc gtt gag gtg acc gtt ggt act 1843 Thr Gly Pro Glu Ala Lys Pro Thr Thr Val Glu Val Thr Val Gly Thr 570 575 580 gag aag aag act gcg gac gtc gat aac acc atc gtt cct cag ttt gac 1891 Glu Lys Lys Thr Ala Asp Val Asp Asn Thr Ile Val Pro Gln Phe Asp 585 590 595 agc acc ggc aag gca act gtc acc ctg act gtt cct gag gga gct acc 1939 Ser Thr Gly Lys Ala Thr Val Thr Leu Thr Val Pro Glu Gly Ala Thr 600 605 610 tct gtc aag atc gca act gac aat ggc act acc ttt gaa ctg cca gta 1987 Ser Val Lys Ile Ala Thr Asp Asn Gly Thr Thr Phe Glu Leu Pro Val 615 620 625 acc gta aac ggt gaa ggc aac aat gat gac gat gat gat aag gag cag 2035 Thr Val Asn Gly Glu Gly Asn Asn Asp Asp Asp Asp Asp Lys Glu Gln 630 635 640 645 cag tcc tcc gga tcc tcc gac gcc ggt tcc ctt gta gca gtt ctc ggt 2083 Gln Ser Ser Gly Ser Ser Asp Ala Gly Ser Leu Val Ala Val Leu Gly 650 655 660 gtt ctt gga gca ctc ggt ggc ctg gtg gcg ttc ttc ctg aac tct gcg 2131 Val Leu Gly Ala Leu Gly Gly Leu Val Ala Phe Phe Leu Asn Ser Ala 665 670 675 cag ggc gca cca ttc ttg gct cag ctt cag gct atg ttt gcg cag ttc 2179 Gln Gly Ala Pro Phe Leu Ala Gln Leu Gln Ala Met Phe Ala Gln Phe 680 685 690 atg taataacttg tagtaaataa atcgggcctt 2212 Met <210> 26 <211> 694 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 26 Met Lys Arg Leu Ser Arg Ala Ala Leu Ala Val Val Ala Thr Thr Ala 1 5 10 15 Val Ser Phe Ser Ala Leu Ala Val Pro Ala Phe Ala Asp Glu Ala Ser 20 25 30 Asn Val Glu Leu Asn Ile Leu Gly Val Thr Asp Phe His Gly His Ile 35 40 45 Glu Gln Lys Ala Val Lys Asp Asp Lys Gly Val Ile Thr Gly Tyr Ser 50 55 60 Glu Met Gly Ala Ser Gly Val Ala Cys Tyr Val Asp Ala Glu Arg Ala 65 70 75 80 Asp Asn Pro Asn Thr Arg Phe Ile Thr Val Gly Asp Asn Ile Gly Gly 85 90 95 Ser Pro Phe Val Ser Ser Ile Leu Lys Asp Glu Pro Thr Leu Gln Ala 100 105 110 Leu Ser Ala Ile Gly Val Asp Ala Ser Ala Leu Gly Asn His Glu Phe 115 120 125 Asp Gln Gly Tyr Ser Asp Leu Val Asn Arg Val Ser Leu Asp Gly Ser 130 135 140 Gly Ser Ala Lys Phe Pro Tyr Leu Gly Ala Asn Val Glu Gly Gly Thr 145 150 155 160 Pro Ala Pro Ala Lys Ser Glu Ile Ile Glu Met Asp Gly Val Lys Ile 165 170 175 Ala Tyr Val Gly Ala Val Thr Glu Glu Thr Ala Thr Leu Val Ser Pro 180 185 190 Ala Gly Ile Glu Gly Ile Thr Phe Thr Gly Asp Ile Asp Ala Ile Asn 195 200 205 Ala Glu Ala Asp Arg Val Ile Glu Ala Gly Glu Ala Asp Val Val Ile 210 215 220 Ala Leu Ile His Ala Glu Ala Ala Pro Thr Asp Leu Phe Ser Asn Asn 225 230 235 240 Val Asp Val Val Phe Ser Gly His Thr His Phe Asp Tyr Val Ala Glu 245 250 255 Gly Glu Ala Arg Gly Asp Lys Gln Pro Leu Val Val Ile Gln Gly His 260 265 270 Glu Tyr Gly Lys Val Ile Ser Asp Val Glu Ile Ser Tyr Asp Arg Glu 275 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Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(730) <223> RXA01607 <400> 27 gggctgaagg gctgggcgga acaataatta ttgaatctac aatcggatcg ggaactggaa 60 tttccgcccg ttttccctat ccacaaaagg accaagataa gtg atc cgt att ctg 115 Val Ile Arg Ile Leu 1 5 ttg gct gat gat cat ccc gtt gtt cgc gca ggc ctt gcc tcc ttg ctg 163 Leu Ala Asp Asp His Pro Val Val Arg Ala Gly Leu Ala Ser Leu Leu 10 15 20 gtg agt gaa gat gat ttt gag ata gtg gac atg gtg ggc acc cca gat 211 Val Ser Glu Asp Asp Phe Glu Ile Val Asp Met Val Gly Thr Pro Asp 25 30 35 gat gcc gtt gcg cgc gcc gcg gaa ggc ggg gtg gat gtg gtg ttg atg 259 Asp Ala Val Ala Arg Ala Ala Glu Gly Gly Val Asp Val Val Leu Met 40 45 50 gat ctg cgt ttt ggt gat caa cca ggc atc gag gtc gcc ggc ggg gta 307 Asp Leu Arg Phe Gly Asp Gln Pro Gly Ile Glu Val Ala Gly Gly Val 55 60 65 gag gca acg cgt cgc atc cgt gcg ctg gac aac ccg cca cag gta ctg 355 Glu Ala Thr Arg Arg Ile Arg Ala Leu Asp Asn Pro Pro Gln Val Leu 70 75 80 85 gtg gtg acc aac tac tcc aca gac ggc gat gtg gtg ggc gca gta tct 403 Val Val Thr Asn Tyr Ser Thr Asp Gly Asp Val Val Gly Ala Val Ser 90 95 100 gct ggt gcc gtg ggg tat ttg ctc aaa gat agc tcc cca gaa gat ctc 451 Ala Gly Ala Val Gly Tyr Leu Leu Lys Asp Ser Ser Pro Glu Asp Leu 105 110 115 att gcc ggt gtt cgc gat gcc gcg cgg gga gaa tca gtg ctt tca aag 499 Ile Ala Gly Val Arg Asp Ala Ala Arg Gly Glu Ser Val Leu Ser Lys 120 125 130 cag gtc gcc agc aag atc atg ggg cgg atg aac aac ccc atg act gct 547 Gln Val Ala Ser Lys Ile Met Gly Arg Met Asn Asn Pro Met Thr Ala 135 140 145 ctc agt gcc aga gaa att gaa gtg ctg tcc ttg gtg gcg caa ggg caa 595 Leu Ser Ala Arg Glu Ile Glu Val Leu Ser Leu Val Ala Gln Gly Gln 150 155 160 165 agc aat aga gaa atc ggc aag aaa ctt ttc ctc act gag gcc acg gtg 643 Ser Asn Arg Glu Ile Gly Lys Lys Leu Phe Leu Thr Glu Ala Thr Val 170 175 180 aaa agt cac atg ggg cat gtg ttc aac aag ctg gat gtc acc tct aga 691 Lys Ser His Met Gly His Val Phe Asn Lys Leu Asp Val Thr Ser Arg 185 190 195 aca gct gcg gta gct gaa gcc aga cag cgc gga att atc tagacgcaca 740 Thr Ala Ala Val Ala Glu Ala Arg Gln Arg Gly Ile Ile 200 205 210 cgtgttggta accgatcaca 760 <210> 28 <211> 210 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 28 Val Ile Arg Ile Leu Leu Ala Asp Asp His Pro Val Val Arg Ala Gly 1 5 10 15 Leu Ala Ser Leu Leu Val Ser Glu Asp Asp Phe Glu Ile Val Asp Met 20 25 30 Val Gly Thr Pro Asp Asp Ala Val Ala Arg Ala Ala Glu Gly Gly Val 35 40 45 Asp Val Val Leu Met Asp Leu Arg Phe Gly Asp Gln Pro Gly Ile Glu 50 55 60 Val Ala Gly Gly Val Glu Ala Thr Arg Arg Ile Arg Ala Leu Asp Asn 65 70 75 80 Pro Pro Gln Val Leu Val Val Thr Asn Tyr Ser Thr Asp Gly Asp Val 85 90 95 Val Gly Ala Val Ser Ala Gly Ala Val Gly Tyr Leu Leu Lys Asp Ser 100 105 110 Ser Pro Glu Asp Leu Ile Ala Gly Val Arg Asp Ala Ala Arg Gly Glu 115 120 125 Ser Val Leu Ser Lys Gln Val Ala Ser Lys Ile Met Gly Arg Met Asn 130 135 140 Asn Pro Met Thr Ala Leu Ser Ala Arg Glu Ile Glu Val Leu Ser Leu 145 150 155 160 Val Ala Gln Gly Gln Ser Asn Arg Glu Ile Gly Lys Lys 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ttg tcc cgc cag gta ggc gcg ggc gca agc ctt ggg gat ctt ttt gaa 307 Leu Ser Arg Gln Val Gly Ala Gly Ala Ser Leu Gly Asp Leu Phe Glu 55 60 65 atg acc cca tgc ctg aca gtc acc acc ttg gtg tct cgg gcg tca cgg 355 Met Thr Pro Cys Leu Thr Val Thr Thr Leu Val Ser Arg Ala Ser Arg 70 75 80 85 atc agc gat cca gca gat ttc ttc ggt gaa tac atc gga gga ctg gga 403 Ile Ser Asp Pro Ala Asp Phe Phe Gly Glu Tyr Ile Gly Gly Leu Gly 90 95 100 ctt agc gca gaa cac gca gca gtt gtt gaa ggg ttg acc gaa aag ctc 451 Leu Ser Ala Glu His Ala Ala Val Val Glu Gly Leu Thr Glu Lys Leu 105 110 115 ttc gca cag gct ggc ctg ctc gtt cct gag gga att gca tct cca ttg 499 Phe Ala Gln Ala Gly Leu Leu Val Pro Glu Gly Ile Ala Ser Pro Leu 120 125 130 gag ttg tta tcc atc cac gca ggc att agt aac cac gaa gtg gcc gca 547 Glu Leu Leu Ser Ile His Ala Gly Ile Ser Asn His Glu Val Ala Ala 135 140 145 gtg ctg acc gaa gtg gaa aac ggc acc acc gaa tat cca ttc atg ttc 595 Val Leu Thr Glu Val Glu Asn Gly Thr Thr Glu Tyr Pro Phe Met Phe 150 155 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Thr Arg 265 270 275 att ttc tcc acc cgc cga gca tgg ggc gat act tct gga tac tcc gaa 979 Ile Phe Ser Thr Arg Arg Ala Trp Gly Asp Thr Ser Gly Tyr Ser Glu 280 285 290 gcc ctc gac atc act gtc gag cgt caa atc cgc gaa acc acc gtc acc 1027 Ala Leu Asp Ile Thr Val Glu Arg Gln Ile Arg Glu Thr Thr Val Thr 295 300 305 gac acc tca aac caa atc acc tgg gtt gtc cca gtc gtg gac ttc aac 1075 Asp Thr Ser Asn Gln Ile Thr Trp Val Val Pro Val Val Asp Phe Asn 310 315 320 325 gac cca gtg ctg gtg ttt tcc gcg cgc ggt gaa aac ctc acc gac aag 1123 Asp Pro Val Leu Val Phe Ser Ala Arg Gly Glu Asn Leu Thr Asp Lys 330 335 340 gtc tcc ctg cac cat caa gag att tac gtt ctc gcg cca gcg gaa gca 1171 Val Ser Leu His His Gln Glu Ile Tyr Val Leu Ala Pro Ala Glu Ala 345 350 355 aaa ctc gaa gac atg gtc act ggc cag cca gta cca gtt att gag caa 1219 Lys Leu Glu Asp Met Val Thr Gly Gln Pro Val Pro Val Ile Glu Gln 360 365 370 ttc ctc gta gag ggc tgg aac tca tgg gtg tgc tcc cgc gtg gac gcc 1267 Phe Leu Val Glu Gly Trp Asn Ser Trp Val Cys Ser Arg Val Asp Ala 375 380 385 cgt ggc ctg tcc tct ctg aag gtc aac aaa gaa gtc cga tgc att gac 1315 Arg Gly Leu Ser Ser Leu Lys Val Asn Lys Glu Val Arg Cys Ile Asp 390 395 400 405 cca cgt cga cgc gtt gcc ttc cac cac cca gcc gaa ttg gtc cct cac 1363 Pro Arg Arg Arg Val Ala Phe His His Pro Ala Glu Leu Val Pro His 410 415 420 gta cga tcc att tcc gga ctc ccc gta cac gcg cag tcc ctg atc gcc 1411 Val Arg Ser Ile Ser Gly Leu Pro Val His Ala Gln Ser Leu Ile Ala 425 430 435 gag ttc cca cca acc ctg agc gga caa gac gaa acc tgg atg ctc tcc 1459 Glu Phe Pro Pro Thr Leu Ser Gly Gln Asp Glu Thr Trp Met Leu Ser 440 445 450 atc tcg gct ttc gca ggt gta ggc gct gct ggt gaa gaa atc gcc gag 1507 Ile Ser Ala Phe Ala Gly Val Gly Ala Ala Gly Glu Glu Ile Ala Glu 455 460 465 cca gag cct ttg gaa gtc cct gcc gac ggt ggc ctt ttc gcc atc ttc 1555 Pro Glu Pro Leu Glu Val Pro Ala Asp Gly Gly Leu Phe Ala Ile Phe 470 475 480 485 gac cca gaa ata tac gac gcc cca tgg gtg ggt gaa tac ctg gtc cga 1603 Asp Pro Glu Ile Tyr Asp Ala Pro Trp Val Gly Glu Tyr Leu Val Arg 490 495 500 ctc cgc ggc cca cgc aat gaa tcc ttc cga ccc gaa ttc gcc atc gtc 1651 Leu Arg Gly Pro Arg Asn Glu Ser Phe Arg Pro Glu Phe Ala Ile Val 505 510 515 gaa gac atg acc acc gaa ttc gaa gtc gcc tca ggt gca tca ttt cga 1699 Glu Asp Met Thr Thr Glu Phe Glu Val Ala Ser Gly Ala Ser Phe Arg 520 525 530 atc cca acc acc act ggt ctc agc gaa gcc agc cta cgc gtg cgt tcc 1747 Ile Pro Thr Thr Thr Gly Leu Ser Glu Ala Ser Leu Arg Val Arg Ser 535 540 545 ggt gaa aag cac ttc acc gca gag cca cgc ctg gtc acc gtt gaa gca 1795 Gly Glu Lys His Phe Thr Ala Glu Pro Arg Leu Val Thr Val Glu Ala 550 555 560 565 acc gac ccc aac gca tca ttc gtg gtc acc acc gat gaa ggc gat caa 1843 Thr Asp Pro Asn Ala Ser Phe Val Val Thr Thr Asp Glu Gly Asp Gln 570 575 580 atg cca ttg cga ttt gtg cca cca caa atc gcc atc gaa ctt cca ctg 1891 Met Pro Leu Arg Phe Val Pro Pro Gln Ile Ala Ile Glu Leu Pro Leu 585 590 595 acc acc gag cca cca acc tgg cgc gtc acc cgt act gtc tgt gga cca 1939 Thr Thr Glu Pro Pro Thr Trp Arg Val Thr Arg Thr Val Cys Gly Pro 600 605 610 cgc gac ctc gac ggt gca ggc gaa ctc cgc atc cgc acc ggt gtc gat 1987 Arg Asp Leu Asp Gly Ala Gly Glu Leu Arg Ile Arg Thr Gly Val Asp 615 620 625 gtc ggc gat cca aag gtc agt gtg cgc aac cac cac ggt tca cca ctg 2035 Val Gly Asp Pro Lys Val Ser Val Arg Asn His His Gly Ser Pro Leu 630 635 640 645 cga acc gtg aaa atg gtc acc cct gac aac ggc cgt acc tgg att gcc 2083 Arg Thr Val Lys Met Val Thr Pro Asp Asn Gly Arg Thr Trp Ile Ala 650 655 660 agc atg aag gaa atc gca gcc agt acc ttt gtg atg cca cgc gga tcc 2131 Ser Met Lys Glu Ile Ala Ala Ser Thr Phe Val Met Pro Arg Gly Ser 665 670 675 atc gaa ttt gag tgg act gac cgc aag gtt gac cgt cgc gtt tcc gtg 2179 Ile Glu Phe Glu Trp Thr Asp Arg Lys Val Asp Arg Arg Val Ser Val 680 685 690 acg att gct gtc att gac aaa act gag aac ttt act ggc atc acc atc 2227 Thr Ile Ala Val Ile Asp Lys Thr Glu Asn Phe Thr Gly Ile Thr Ile 695 700 705 gaa gat gga aag ctc gta ttc gaa gaa ctc gca gcc ggt cgc caa ctc 2275 Glu Asp Gly Lys Leu Val Phe Glu Glu Leu Ala Ala Gly Arg Gln Leu 710 715 720 725 gct gca tgg gtg tgg cca caa acc gca ccg tgg gta agc gca gtg gaa 2323 Ala Ala Trp Val Trp Pro Gln Thr Ala Pro Trp Val Ser Ala Val Glu 730 735 740 ctt gct gtc acc gga cca gag ctg gaa ctc cct gaa gtt ctc gtc ggc 2371 Leu Ala Val Thr Gly Pro Glu Leu Glu Leu Pro Glu Val Leu Val Gly 745 750 755 gca ggc aac ctg att gtt caa ctc cac acc gct gac cca ttc act acc 2419 Ala Gly Asn Leu Ile Val Gln Leu His Thr Ala Asp Pro Phe Thr Thr 760 765 770 tcc gtg acc cca ctg tca cca gga aaa gct gcg gtc acc gtt gag caa 2467 Ser Val Thr Pro Leu Ser Pro Gly Lys Ala Ala Val Thr Val Glu Gln 775 780 785 gaa ggc tac tac tca gca caa acc gaa gaa tat gca cag ctt tca gca 2515 Glu Gly Tyr Tyr Ser Ala Gln Thr Glu Glu Tyr Ala Gln Leu Ser Ala 790 795 800 805 ttc ttc ggt ggg gaa gta gaa gaa cca cca atc agt gac gct gtg gtc 2563 Phe Phe Gly Gly Glu Val Glu Glu Pro Pro Ile Ser Asp Ala Val Val 810 815 820 ccc gca ctt tgg gat gtt tcc cat atc tgg acc gaa cag gga aac acc 2611 Pro Ala Leu Trp Asp Val Ser His Ile Trp Thr Glu Gln Gly Asn Thr 825 830 835 gag cat ctt cca gta gtc cat gcc gcc ctg cgc tcc tca cca gcc gca 2659 Glu His Leu Pro Val Val His Ala Ala Leu Arg Ser Ser Pro Ala Ala 840 845 850 gca ctg aag ggt ctg tcc gct tcg ctg gtt ccc gca cag gca cta cct 2707 Ala Leu Lys Gly Leu Ser Ala Ser Leu Val Pro Ala Gln Ala Leu Pro 855 860 865 gga aaa gtc att tcc tcc gga ctg gca gcc tca ccg ttc acc acg gaa 2755 Gly Lys Val Ile Ser Ser Gly Leu Ala Ala Ser Pro Phe Thr Thr Glu 870 875 880 885 tca cca gca aca gaa gtg cac cgc acc gca tgg atc gga acc ctg caa 2803 Ser Pro Ala Thr Glu Val His Arg Thr Ala Trp Ile Gly Thr Leu Gln 890 895 900 ctc ctg ggt gca ctg cca agc gca ttc aag gaa gcc gaa gag ctt ggc 2851 Leu Leu Gly Ala Leu Pro Ser Ala Phe Lys Glu Ala Glu Glu Leu Gly 905 910 915 aac cgc aca cca ctg ctg cca atc ctc gga caa ctt gag gaa gtc gcc 2899 Asn Arg Thr Pro Leu Leu Pro Ile Leu Gly Gln Leu Glu Glu Val Ala 920 925 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Phe Asp Lys Leu 1030 1035 1040 1045 gat ggt gtc aac act gac aac cca gaa aac atg tgg gca ctc acc cca 3283 Asp Gly Val Asn Thr Asp Asn Pro Glu Asn Met Trp Ala Leu Thr Pro 1050 1055 1060 gtt gtg tca ctg gtg ttc gcg ttg tca tcc cgt ttg cat gca cac gaa 3331 Val Val Ser Leu Val Phe Ala Leu Ser Ser Arg Leu His Ala His Glu 1065 1070 1075 ttg atc ggc aag acc cga act ctc gat cgt gca tct gcc ggt tgg ggt 3379 Leu Ile Gly Lys Thr Arg Thr Leu Asp Arg Ala Ser Ala Gly Trp Gly 1080 1085 1090 cga atc gct gat ctg gtg cca gac ctt gtc acc ggt gac ttg atc tcc 3427 Arg Ile Ala Asp Leu Val Pro Asp Leu Val Thr Gly Asp Leu Ile Ser 1095 1100 1105 gcg gag gca atg gtt ttg gga gct cga aac cca gga ctc gtc gat 3472 Ala Glu Ala Met Val Leu Gly Ala Arg Asn Pro Gly Leu Val Asp 1110 1115 1120 tagtccctga tttcatcgga gggcacctag 3502 <210> 34 <211> 1124 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 34 Met Pro Ala Gly Ile Ala Asp Met Thr Asp Ser Leu Leu Gly Trp Ala 1 5 10 15 Ser Gln Thr Glu Leu Asp Leu Asn Gln Arg Leu Ala 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Val Glu Glu Tyr Glu Thr Ile 55 60 65 att gca atc ttg gtg gaa gca gtt ggc gga aat caa tcc aag cca gcg 355 Ile Ala Ile Leu Val Glu Ala Val Gly Gly Asn Gln Ser Lys Pro Ala 70 75 80 85 att ctt aaa gat ctg ttt ata gaa tat cca ctc gtc ttc ctg gca gcg 403 Ile Leu Lys Asp Leu Phe Ile Glu Tyr Pro Leu Val Phe Leu Ala Ala 90 95 100 ctt tct gga acc gcc atg ctc gat gct caa gaa ggt ttc tgg cct gcg 451 Leu Ser Gly Thr Ala Met Leu Asp Ala Gln Glu Gly Phe Trp Pro Ala 105 110 115 ttc tgg aaa cgc act cag gtg tca gtt cca gag cat gta tac gac gcg 499 Phe Trp Lys Arg Thr Gln Val Ser Val Pro Glu His Val Tyr Asp Ala 120 125 130 atc cgt aaa gaa cta gtt aat agc atc cgc aaa aat ggc cta gaa act 547 Ile Arg Lys Glu Leu Val Asn Ser Ile Arg Lys Asn Gly Leu Glu Thr 135 140 145 ttt tct ctc gct gac ctc aat cga cgc gaa tat gtc gga ctc atc caa 595 Phe Ser Leu Ala Asp Leu Asn Arg Arg Glu Tyr Val Gly Leu Ile Gln 150 155 160 165 ctt cac agt ggc ctt tct gca aaa gac atg ctc gcc ttg gtc aaa ttt 643 Leu His Ser Gly Leu Ser Ala Lys Asp Met Leu Ala Leu Val Lys Phe 170 175 180 atc gat cac act cga gca gaa aac caa gga tgg gat tct ggt gag gac 691 Ile Asp His Thr Arg Ala Glu Asn Gln Gly Trp Asp Ser Gly Glu Asp 185 190 195 ttt gca tca tat gcg aag agt gtc ttc tcc tcc ggg gac aac cta tta 739 Phe Ala Ser Tyr Ala Lys Ser Val Phe Ser Ser Gly Asp Asn Leu Leu 200 205 210 acc acg gag tcg ctc aag caa tta gtc acc cac atc cct gcg cgt tcc 787 Thr Thr Glu Ser Leu Lys Gln Leu Val Thr His Ile Pro Ala Arg Ser 215 220 225 gtc gac ttc atc gcc aga gtc tat gaa cta acc aat tgg tac cgc gac 835 Val Asp Phe Ile Ala Arg Val Tyr Glu Leu Thr Asn Trp Tyr Arg Asp 230 235 240 245 ctc aaa gac ctc aat gaa gta gaa gcc ttc gta ggt act cat ggg ctg 883 Leu Lys Asp Leu Asn Glu Val Glu Ala Phe Val Gly Thr His Gly Leu 250 255 260 ccg gaa ttg tct ttc aaa ttt ctt ctg gag tgt ctg agc ggc gaa gct 931 Pro Glu Leu Ser Phe Lys Phe Leu Leu Glu Cys Leu Ser Gly Glu Ala 265 270 275 gaa caa att gcc gaa aag acg aaa gca gca cca gca agc ctg gaa aac 979 Glu Gln Ile Ala Glu Lys Thr Lys Ala Ala Pro Ala Ser Leu Glu Asn 280 285 290 ctg gaa cct ccg cat ctc tat ctg gat cca cag agt ttt gaa ctc agt 1027 Leu Glu Pro Pro His Leu Tyr Leu Asp Pro Gln Ser Phe Glu Leu Ser 295 300 305 ctt gtt ttc cca gcg atc tct aaa act gca gca ctt cag att cca gca 1075 Leu Val Phe Pro Ala Ile Ser Lys Thr Ala Ala Leu Gln Ile Pro Ala 310 315 320 325 cca gaa tgg aca gtg att tat gac gga aac tcc att aaa gtt cgt ccc 1123 Pro Glu Trp Thr Val Ile Tyr Asp Gly Asn Ser Ile Lys Val Arg Pro 330 335 340 gaa cag gac tgg tcc tac gga ggt ttc gcc gaa tac cgt ttg cct tta 1171 Glu Gln Asp Trp Ser Tyr Gly Gly Phe Ala Glu Tyr Arg Leu Pro Leu 345 350 355 gac aaa ccg ctc tcc agc ttg aga gtc atc act cca aca gag aaa tcc 1219 Asp Lys Pro Leu Ser Ser Leu Arg Val Ile Thr Pro Thr Glu Lys Ser 360 365 370 cta att ctg att gaa gga ttt ggc cac aag aat ccc att atg ttc ttt 1267 Leu Ile Leu Ile Glu Gly Phe Gly His Lys Asn Pro Ile Met Phe Phe 375 380 385 aag aac aac ggt cag cca tat gca aac caa gaa atg ctc agt ggc aac 1315 Lys Asn Asn Gly Gln Pro Tyr Ala Asn Gln Glu Met Leu Ser Gly Asn 390 395 400 405 gct gtc aca gct ata gtc cca gct gca gca atc att cgt gca cgt atg 1363 Ala Val Thr Ala Ile Val Pro Ala Ala Ala Ile Ile Arg Ala Arg Met 410 415 420 cga gct tcc aag act ttc aac tat caa gac ttg ggt ccc ttg tcc gga 1411 Arg Ala Ser Lys Thr Phe Asn Tyr Gln Asp Leu Gly Pro Leu Ser Gly 425 430 435 tgg aac aag tgg gtc att cgt tcg atc cca ctc aaa cga gct gaa tcg 1459 Trp Asn Lys Trp Val Ile Arg Ser Ile Pro Leu Lys Arg Ala Glu Ser 440 445 450 atc aca gtc tcc cac ggt ggc ttc aga aaa gaa ctc cca gtt cga cgc 1507 Ile Thr Val Ser His Gly Gly Phe Arg Lys Glu Leu Pro Val Arg Arg 455 460 465 aaa gtt gat gtt caa tgg att act gag gat ctc acg atc gag aat ctt 1555 Lys Val Asp Val Gln Trp Ile Thr Glu Asp Leu Thr Ile Glu Asn Leu 470 475 480 485 caa ggt ctc gat cat gag ccc gtt ttc cac acg agt ccc cgc atc gaa 1603 Gln Gly Leu Asp His Glu Pro Val Phe His Thr Ser Pro Arg Ile Glu 490 495 500 ttc ccc acc tct gga tca aac tgg gta att cag tat tca cag att ctt 1651 Phe Pro Thr Ser Gly Ser Asn Trp Val Ile Gln Tyr Ser Gln Ile Leu 505 510 515 cca gat ggc agc ctc atc gaa atg gaa gat tac cca gtc gaa cct gaa 1699 Pro Asp Gly Ser Leu Ile Glu Met Glu Asp Tyr Pro Val Glu Pro Glu 520 525 530 aac ttc gga tac gaa cta gac ctc ttc gaa gaa tcc gac gac cct tgg 1747 Asn Phe Gly Tyr Glu Leu Asp Leu Phe Glu Glu Ser Asp Asp Pro Trp 535 540 545 gtc ggg caa ttt tta gta act ctg ctc aag gat gaa aaa gtc tat gaa 1795 Val Gly Gln Phe Leu Val Thr Leu Leu Lys Asp Glu Lys Val Tyr Glu 550 555 560 565 acc cgc aaa ttc aat ctc gcg gaa ggc ctc gat ctt tcc cta aca ttc 1843 Thr Arg Lys Phe Asn Leu Ala Glu Gly Leu Asp Leu Ser Leu Thr Phe 570 575 580 agc gga ggc gga cct gaa aat cga ttt agg tac ccc agc atc aat cag 1891 Ser Gly Gly Gly Pro Glu Asn Arg Phe Arg Tyr Pro Ser Ile Asn Gln 585 590 595 gga caa act ggc tta aca aag act ttc gcc cgt ttt agt tcc aat tct 1939 Gly Gln Thr Gly Leu Thr Lys Thr Phe Ala Arg Phe Ser Ser Asn Ser 600 605 610 gaa aag cac atc agg ttc cca gat gag atc atc ggg ctt gat gca ttc 1987 Glu Lys His Ile Arg Phe Pro Asp Glu Ile Ile Gly Leu Asp Ala Phe 615 620 625 acc tct caa aaa gcg ttt aac atc gca agc ggt gat ttc cct gag gac 2035 Thr Ser Gln Lys Ala Phe Asn Ile Ala Ser Gly Asp Phe Pro Glu Asp 630 635 640 645 tac aac ctc gac gtt ttc atc acg cct ccg caa ctt cac tac caa gta 2083 Tyr Asn Leu Asp Val Phe Ile Thr Pro Pro Gln Leu His Tyr Gln Val 650 655 660 cct gtc aca cac agc caa aca aag tgg gaa agc aca aag acg aca cta 2131 Pro Val Thr His Ser Gln Thr Lys Trp Glu Ser Thr Lys Thr Thr Leu 665 670 675 gat ttc aat gac ttt gcc gat gga aac ctc cag atc aga ttc cct aat 2179 Asp Phe Asn Asp Phe Ala Asp Gly Asn Leu Gln Ile Arg Phe Pro Asn 680 685 690 gaa gtc tat gat cca aac ttg aaa atc att aaa atg gtg gca tac aag 2227 Glu Val Tyr Asp Pro Asn Leu Lys Ile Ile Lys Met Val Ala Tyr Lys 695 700 705 aaa cct gag tcc agt gag cct aaa tac tta agc aaa att ggt tca agc 2275 Lys Pro Glu Ser Ser Glu Pro Lys Tyr Leu Ser Lys Ile Gly Ser Ser 710 715 720 725 aaa gtg tgg tct atc cct atg gat cgc atc aag gaa ctc atg gat gat 2323 Lys Val Trp Ser Ile Pro Met Asp Arg Ile Lys Glu Leu Met Asp Asp 730 735 740 gat gcc caa ttc ctt ttg atc gcg gag tgg ttc gct gaa agt aaa gac 2371 Asp Ala Gln Phe Leu Leu Ile Ala Glu Trp Phe Ala Glu Ser Lys Asp 745 750 755 cag cac cga gag aag atc att agc gaa gct aag cga act gga aaa atc 2419 Gln His Arg Glu Lys Ile Ile Ser Glu Ala Lys Arg Thr Gly Lys Ile 760 765 770 tcc aat gca gcg ctt aag agt gct cgt cct caa cct caa gca agt tcc 2467 Ser Asn Ala Ala Leu Lys Ser Ala Arg Pro Gln Pro Gln Ala Ser Ser 775 780 785 cac att gca aca att gag aaa aag ccc cta cta gct gcg gct gaa att 2515 His Ile Ala Thr Ile Glu Lys Lys Pro Leu Leu Ala Ala Ala Glu Ile 790 795 800 805 aag ctt tct acc gtg gag ttg gaa ctt ggt cgg cac act tct aag aga 2563 Lys Leu Ser Thr Val Glu Leu Glu Leu Gly Arg His Thr Ser Lys Arg 810 815 820 ctg gaa ggc tgg gca tgg tct gcg ctc aac ccg ctt gat cca cca atc 2611 Leu Glu Gly Trp Ala Trp Ser Ala Leu Asn Pro Leu Asp Pro Pro Ile 825 830 835 aaa gtc gat ttc caa gga acc tca ggc tca ctt cca gac acc cac ttc 2659 Lys Val Asp Phe Gln Gly Thr Ser Gly Ser Leu Pro Asp Thr His Phe 840 845 850 gtc gtt ggc cct tta atc gtg gaa gtg aga gaa aaa gag ttt ctc tcc 2707 Val Val Gly Pro Leu Ile Val Glu Val Arg Glu Lys Glu Phe Leu Ser 855 860 865 caa tgg cag cca aaa gtt ccc tca gtt aaa gcc gtg gtt gca aat gat 2755 Gln Trp Gln Pro Lys Val Pro Ser Val Lys Ala Val Val Ala Asn Asp 870 875 880 885 ccc tca ttt gaa ttg gac cct caa ttt gat cct ttc ctc aca cac cga 2803 Pro Ser Phe Glu Leu Asp Pro Gln Phe Asp Pro Phe Leu Thr His Arg 890 895 900 tgg atg ttc gct cca cga agt ggg aag gtc tta ctc cca caa gaa atc 2851 Trp Met Phe Ala Pro Arg Ser Gly Lys Val Leu Leu Pro Gln Glu Ile 905 910 915 cgc aca gtg tgg gac gcc cga ttc aat atg cgc cat gtc tta gcg cag 2899 Arg Thr Val Trp Asp Ala Arg Phe Asn Met Arg His Val Leu Ala Gln 920 925 930 cgt gaa aac ctt cat gtg aaa tcg att caa gat ttt gac gat gcc acc 2947 Arg Glu Asn Leu His Val Lys Ser Ile Gln Asp Phe Asp Asp Ala Thr 935 940 945 agt acc tat ctc acc agt gat cct cgg gtg gca tta gat gaa ttg gat 2995 Ser Thr Tyr Leu Thr Ser Asp Pro Arg Val Ala Leu Asp Glu Leu Asp 950 955 960 965 aag agc tca att ccg tct aat tcc cac ttt gaa tca ttc atc cga tcc 3043 Lys Ser Ser Ile Pro Ser Asn Ser His Phe Glu Ser Phe Ile Arg Ser 970 975 980 gga tta gct gag ctt tct ttc gaa gtt gac gac aca gcc gga gat atc 3091 Gly Leu Ala Glu Leu Ser Phe Glu Val Asp Asp Thr Ala Gly Asp Ile 985 990 995 cat cgc gtt ccc tgg atc ggc ctg atc cag gaa atg aac gac ctc aga 3139 His Arg Val Pro Trp Ile Gly Leu Ile Gln Glu Met Asn Asp Leu Arg 1000 1005 1010 att ctg cag ata caa ggc tat gaa aca gaa gaa cga gcc atc gaa cgc 3187 Ile Leu Gln Ile Gln Gly Tyr Glu Thr Glu Glu Arg Ala Ile Glu Arg 1015 1020 1025 cga aat tcg cag agc tac atc cgt gag ata gga ggc agt gaa ttg tgg 3235 Arg Asn Ser Gln Ser Tyr Ile Arg Glu Ile Gly Gly Ser Glu Leu Trp 1030 1035 1040 1045 aat atc cta aaa gga aat tca gag gga ttg tct ctt gct caa aaa tgc 3283 Asn Ile Leu Lys Gly Asn Ser Glu Gly Leu Ser Leu Ala Gln Lys Cys 1050 1055 1060 gca cca caa gcc act gag att aat gtg att cgt aat tca ggc ttg gaa 3331 Ala Pro Gln Ala Thr Glu Ile Asn Val Ile Arg Asn Ser Gly Leu Glu 1065 1070 1075 gct atg cgc aat ggg ctg ggc gcc gat cag ttc agc gcc gag ttt att 3379 Ala Met Arg Asn Gly Leu Gly Ala Asp Gln Phe Ser Ala Glu Phe Ile 1080 1085 1090 tca gca gac tca cgc cta cga gct cag ctt gaa tgg ttg gaa aac cgc 3427 Ser Ala Asp Ser Arg Leu Arg Ala Gln Leu Glu Trp Leu Glu Asn Arg 1095 1100 1105 cga gag ctc aat gat ctc ggc cag ctc cca acg ctc ttc gat ttc gcc 3475 Arg Glu Leu Asn Asp Leu Gly Gln Leu Pro Thr Leu Phe Asp Phe Ala 1110 1115 1120 1125 gag aaa tac gag tac ctc atc gat cac tta ggt gat gat cgc atc aag 3523 Glu Lys Tyr Glu Tyr Leu Ile Asp His Leu Gly Asp Asp Arg Ile Lys 1130 1135 1140 gtc act gca cgt gag ctg tct act ctt gcg tcg gaa cac cgt cgc ggc 3571 Val Thr Ala Arg Glu Leu Ser Thr Leu Ala Ser Glu His Arg Arg Gly 1145 1150 1155 aac gct gaa aac tgg ctt tat gca cca tat gtg tca ttc att tac agc 3619 Asn Ala Glu Asn Trp Leu Tyr Ala Pro Tyr Val Ser Phe Ile Tyr Ser 1160 1165 1170 ttg ctt aac cga atg atc gct cat gaa gta ata cgt ccg atc gct cag 3667 Leu Leu Asn Arg Met Ile Ala His Glu Val Ile Arg Pro Ile Ala Gln 1175 1180 1185 atc aat tac tca cgg cac gat tgg gca aac gct gct cgg ctg att cct 3715 Ile Asn Tyr Ser Arg His Asp Trp Ala Asn Ala Ala Arg Leu Ile Pro 1190 1195 1200 1205 cgt ctc aca gga ttt gac ctg gtg agt gcc gaa gcg aaa gtg ctc agc 3763 Arg Leu Thr Gly Phe Asp Leu Val Ser Ala Glu Ala Lys Val Leu Ser 1210 1215 1220 gca ata aac aac aac aat ata atc cca act gca att taaggatcac 3809 Ala Ile Asn Asn Asn Asn Ile Ile Pro Thr Ala Ile 1225 1230 tatgtccaac gcacctaaaa 3829 <210> 38 <211> 1233 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 38 Val Thr Ile Ser Arg Arg Leu Lys Gln Glu Arg Ser Phe Ala Asp Asp 1 5 10 15 Leu Gln Asp Leu Lys Thr Leu Asn Asp Gln Leu Arg Phe Thr Asn Ala 20 25 30 Lys Leu Gln Ala Arg Ile Ser Gly Ile Gly Asn Asp Gly Lys Lys Ile 35 40 45 Thr Arg Pro Thr Pro Leu Leu Ala Leu Asp Phe Gln Leu Thr Val Glu 50 55 60 Glu Tyr Glu Thr Ile Ile Ala Ile Leu Val Glu Ala Val Gly Gly Asn 65 70 75 80 Gln Ser Lys Pro Ala Ile Leu Lys Asp Leu Phe Ile Glu Tyr Pro Leu 85 90 95 Val Phe Leu Ala Ala Leu Ser Gly Thr Ala Met Leu Asp Ala Gln Glu 100 105 110 Gly Phe Trp Pro Ala Phe Trp Lys Arg Thr Gln Val Ser Val Pro Glu 115 120 125 His Val Tyr Asp Ala Ile Arg Lys Glu Leu Val Asn Ser Ile Arg Lys 130 135 140 Asn Gly Leu Glu Thr Phe Ser Leu Ala Asp Leu Asn Arg Arg Glu Tyr 145 150 155 160 Val Gly Leu Ile Gln Leu His Ser Gly Leu Ser Ala Lys Asp Met Leu 165 170 175 Ala Leu Val Lys Phe Ile Asp His Thr Arg Ala Glu Asn Gln Gly Trp 180 185 190 Asp Ser Gly Glu Asp Phe Ala Ser Tyr Ala Lys Ser Val Phe Ser Ser 195 200 205 Gly Asp Asn Leu Leu Thr Thr Glu Ser Leu Lys Gln Leu Val Thr His 210 215 220 Ile Pro Ala Arg Ser Val Asp Phe Ile Ala Arg Val Tyr Glu Leu Thr 225 230 235 240 Asn Trp Tyr Arg Asp Leu Lys Asp Leu Asn Glu Val Glu Ala Phe Val 245 250 255 Gly Thr His Gly Leu Pro Glu Leu Ser Phe Lys Phe Leu Leu Glu Cys 260 265 270 Leu Ser Gly Glu Ala Glu Gln Ile Ala Glu Lys Thr Lys Ala Ala Pro 275 280 285 Ala Ser Leu Glu Asn Leu Glu Pro Pro His Leu Tyr Leu Asp Pro Gln 290 295 300 Ser Phe Glu Leu Ser Leu Val Phe Pro Ala Ile Ser Lys Thr Ala Ala 305 310 315 320 Leu Gln Ile Pro Ala Pro Glu Trp Thr Val Ile Tyr Asp Gly Asn Ser 325 330 335 Ile Lys Val Arg Pro Glu Gln Asp Trp Ser Tyr Gly Gly Phe Ala Glu 340 345 350 Tyr Arg Leu Pro Leu Asp Lys Pro Leu Ser Ser Leu Arg Val Ile Thr 355 360 365 Pro Thr Glu Lys Ser Leu Ile Leu Ile Glu Gly Phe Gly His Lys Asn 370 375 380 Pro Ile Met Phe Phe Lys Asn Asn Gly Gln Pro Tyr Ala Asn Gln Glu 385 390 395 400 Met Leu Ser Gly Asn Ala Val Thr Ala Ile Val Pro Ala Ala Ala Ile 405 410 415 Ile Arg Ala Arg Met Arg Ala Ser Lys Thr Phe Asn Tyr Gln Asp Leu 420 425 430 Gly Pro Leu Ser Gly Trp Asn Lys Trp Val Ile Arg Ser Ile Pro Leu 435 440 445 Lys Arg Ala Glu Ser Ile Thr Val Ser His Gly Gly Phe Arg Lys Glu 450 455 460 Leu Pro Val Arg Arg Lys Val Asp Val Gln Trp Ile Thr Glu Asp Leu 465 470 475 480 Thr Ile Glu Asn Leu Gln Gly Leu Asp His Glu Pro Val Phe His Thr 485 490 495 Ser Pro Arg Ile Glu Phe Pro Thr Ser Gly Ser Asn Trp Val Ile Gln 500 505 510 Tyr Ser Gln Ile Leu Pro Asp Gly Ser Leu Ile Glu Met Glu Asp Tyr 515 520 525 Pro Val Glu Pro Glu Asn Phe Gly Tyr Glu Leu Asp Leu Phe Glu Glu 530 535 540 Ser Asp Asp Pro Trp Val Gly Gln Phe Leu Val Thr Leu Leu Lys Asp 545 550 555 560 Glu Lys Val Tyr Glu Thr Arg Lys Phe Asn Leu Ala Glu Gly Leu Asp 565 570 575 Leu Ser Leu Thr Phe Ser Gly Gly Gly Pro Glu Asn Arg Phe Arg Tyr 580 585 590 Pro Ser Ile Asn Gln Gly Gln Thr Gly Leu Thr Lys Thr Phe Ala Arg 595 600 605 Phe Ser Ser Asn Ser Glu Lys His Ile Arg Phe Pro Asp Glu Ile Ile 610 615 620 Gly Leu Asp Ala Phe Thr Ser Gln Lys Ala Phe Asn Ile Ala Ser Gly 625 630 635 640 Asp Phe Pro Glu Asp Tyr Asn Leu Asp Val Phe Ile Thr Pro Pro Gln 645 650 655 Leu His Tyr Gln Val Pro Val Thr His Ser Gln Thr Lys Trp Glu Ser 660 665 670 Thr Lys Thr Thr Leu Asp Phe Asn Asp Phe Ala Asp Gly Asn Leu Gln 675 680 685 Ile Arg Phe Pro Asn Glu Val Tyr Asp Pro Asn Leu Lys Ile Ile Lys 690 695 700 Met Val Ala Tyr Lys Lys Pro Glu Ser Ser Glu Pro Lys Tyr Leu Ser 705 710 715 720 Lys Ile Gly Ser Ser Lys Val Trp Ser Ile Pro Met Asp Arg Ile Lys 725 730 735 Glu Leu Met Asp Asp Asp Ala Gln Phe Leu Leu Ile Ala Glu Trp Phe 740 745 750 Ala Glu Ser Lys Asp Gln His Arg Glu Lys Ile Ile Ser Glu Ala Lys 755 760 765 Arg Thr Gly Lys Ile Ser Asn Ala Ala Leu Lys Ser Ala Arg Pro Gln 770 775 780 Pro Gln Ala Ser Ser His Ile Ala Thr Ile Glu Lys Lys Pro Leu Leu 785 790 795 800 Ala Ala Ala Glu Ile Lys Leu Ser Thr Val Glu Leu Glu Leu Gly Arg 805 810 815 His Thr Ser Lys Arg Leu Glu Gly Trp Ala Trp Ser Ala Leu Asn Pro 820 825 830 Leu Asp Pro Pro Ile Lys Val Asp Phe Gln Gly Thr Ser Gly Ser Leu 835 840 845 Pro Asp Thr His Phe Val Val Gly Pro Leu Ile Val Glu Val Arg Glu 850 855 860 Lys Glu Phe Leu Ser Gln Trp Gln Pro Lys Val Pro Ser Val Lys Ala 865 870 875 880 Val 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Asn Arg Phe Ile 1 5 gac cgc gtt gtg cta cac ctc gcc gca ggt gac ggc ggc aat ggt tgt 163 Asp Arg Val Val Leu His Leu Ala Ala Gly Asp Gly Gly Asn Gly Cys 10 15 20 gtc tcg gtg cac cgc gaa aaa ttc aag cca ctt ggt gga cca gac ggc 211 Val Ser Val His Arg Glu Lys Phe Lys Pro Leu Gly Gly Pro Asp Gly 25 30 35 ggc aac ggc ggc cac ggt gga gac atc atc ttg gaa gtc acc gca cag 259 Gly Asn Gly Gly His Gly Gly Asp Ile Ile Leu Glu Val Thr Ala Gln 40 45 50 gtc cac acc ctg ctt gac ttc cac ttc cac cca cac gtg aag gcc gag 307 Val His Thr Leu Leu Asp Phe His Phe His Pro His Val Lys Ala Glu 55 60 65 cgc ggc gct aac ggc gct ggc gat cat cgc aac ggt gcc cga ggc aag 355 Arg Gly Ala Asn Gly Ala Gly Asp His Arg Asn Gly Ala Arg Gly Lys 70 75 80 85 gac ctt gtc ttg gaa gtt cca cca gga act gtc gtg ctt aat gaa aag 403 Asp Leu Val Leu Glu Val Pro Pro Gly Thr Val Val Leu Asn Glu Lys 90 95 100 ggc gag act ctg gca gac ctg acc agc gtg ggc atg aag ttc atc gct 451 Gly Glu Thr Leu Ala Asp Leu Thr Ser Val Gly Met Lys Phe Ile Ala 105 110 115 gct gct ggc ggt aac ggc ggt ttg ggt aac gca gcg ctt gcc tcc aag 499 Ala Ala Gly Gly Asn Gly Gly Leu Gly Asn Ala Ala Leu Ala Ser Lys 120 125 130 gct cgt aag gcc cca ggc ttc gcc ctg atc ggt gag cca ggc gag gcc 547 Ala Arg Lys Ala Pro Gly Phe Ala Leu Ile Gly Glu Pro Gly Glu Ala 135 140 145 cac gac ttg att ctt gaa ctc aaa tcc atg gca gat gtg gga ttg gtg 595 His Asp Leu Ile Leu Glu Leu Lys Ser Met Ala Asp Val Gly Leu Val 150 155 160 165 ggc ttc cca tca gcc ggc aaa tca tca ctg att tct gtg atg tct gca 643 Gly Phe Pro Ser Ala Gly Lys Ser Ser Leu Ile Ser Val Met Ser Ala 170 175 180 gca aag cca aag atc ggt gat tac cca ttc acc acc ctg cag cca aac 691 Ala Lys Pro Lys Ile Gly Asp Tyr Pro Phe Thr Thr Leu Gln Pro Asn 185 190 195 ctc ggc gta gtt aac gtt ggt cat gag act ttc acc atg gca gac gtg 739 Leu Gly Val Val Asn Val Gly His Glu Thr Phe Thr Met Ala Asp Val 200 205 210 cct ggt ttg atc cct ggt gct tct gag ggc aag ggc ttg ggt ctg gat 787 Pro Gly Leu Ile Pro Gly Ala Ser Glu Gly Lys Gly Leu Gly Leu Asp 215 220 225 ttc ttg cgc cac att gag cgc acc tcc gtg ctg gtt cac gtt gtc gat 835 Phe Leu Arg His Ile Glu Arg Thr Ser Val Leu Val His Val Val Asp 230 235 240 245 acc gca acg atg gat cca ggc cgc gat ccg atc tct gat att gag gct 883 Thr Ala Thr Met Asp Pro Gly Arg Asp Pro Ile Ser Asp Ile Glu Ala 250 255 260 ttg gaa gca gaa ctt gcc gcc tac cag tcg gct ttg gat gaa gac acc 931 Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Tyr Gln Ser Ala Leu Asp Glu Asp Thr 265 270 275 gga ctt ggt gac ttg agc cag cgc cct cgc ctt gtt gtg ttg aac aag 979 Gly Leu Gly Asp Leu Ser Gln Arg Pro Arg Leu Val Val Leu Asn Lys 280 285 290 gct gat gtc cct gag gct gaa gag ctt gct gag ttc ctc aaa gaa gat 1027 Ala Asp Val Pro Glu Ala Glu Glu Leu Ala Glu Phe Leu Lys Glu Asp 295 300 305 att gag aag caa ttc gga tgg ccc gtg ttc att atc tcc gca gtg gca 1075 Ile Glu Lys Gln Phe Gly Trp Pro Val Phe Ile Ile Ser Ala Val Ala 310 315 320 325 cgc aag ggc ttg gat cct ttg aag tac aag ctg ctg gaa atc gtc cag 1123 Arg Lys Gly Leu Asp Pro Leu 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Lys Asp Leu Val Leu Glu Val Pro Pro Gly Thr Val 85 90 95 Val Leu Asn Glu Lys Gly Glu Thr Leu Ala Asp Leu Thr Ser Val Gly 100 105 110 Met Lys Phe Ile Ala Ala Ala Gly Gly Asn Gly Gly Leu Gly Asn Ala 115 120 125 Ala Leu Ala Ser Lys Ala Arg Lys Ala Pro Gly Phe Ala Leu Ile Gly 130 135 140 Glu Pro Gly Glu Ala His Asp Leu Ile Leu Glu Leu Lys Ser Met Ala 145 150 155 160 Asp Val Gly Leu Val Gly Phe Pro Ser Ala Gly Lys Ser Ser Leu Ile 165 170 175 Ser Val Met Ser Ala Ala Lys Pro Lys Ile Gly Asp Tyr Pro Phe Thr 180 185 190 Thr Leu Gln Pro Asn Leu Gly Val Val Asn Val Gly His Glu Thr Phe 195 200 205 Thr Met Ala Asp Val Pro Gly Leu Ile Pro Gly Ala Ser Glu Gly Lys 210 215 220 Gly Leu Gly Leu Asp Phe Leu Arg His Ile Glu Arg Thr Ser Val Leu 225 230 235 240 Val His Val Val Asp Thr Ala Thr Met Asp Pro Gly Arg Asp Pro Ile 245 250 255 Ser Asp Ile Glu Ala Leu Glu Ala Glu Leu Ala Ala Tyr Gln Ser Ala 260 265 270 Leu Asp Glu Asp Thr Gly Leu Gly Asp Leu Ser Gln Arg Pro Arg Leu 275 280 285 Val Val Leu Asn Lys Ala Asp Val Pro Glu Ala Glu Glu Leu Ala Glu 290 295 300 Phe Leu Lys Glu Asp Ile Glu Lys Gln Phe Gly Trp Pro Val Phe Ile 305 310 315 320 Ile Ser Ala Val Ala Arg Lys Gly Leu Asp Pro Leu Lys Tyr Lys Leu 325 330 335 Leu Glu Ile Val Gln Asp Ala Arg Lys Lys Arg Pro Lys Glu Lys Ala 340 345 350 Glu Ser Val Ile Ile Lys Pro Lys Ala Val Asp His Arg Thr Lys Gly 355 360 365 Gln Phe Gln Ile Lys Pro Asp Pro Glu Val Gln Gly Gly Phe Ile Ile 370 375 380 Thr Gly Glu Lys Pro Glu Arg Trp Ile Leu Gln Thr Asp Phe Glu Asn 385 390 395 400 Asp Glu Ala Val Gly Tyr Leu Ala Asp Arg Leu Ala Lys Leu Gly Ile 405 410 415 Glu Asp Gly Leu Arg Lys Ala Gly Ala His Val Gly Ala Asn Val Thr 420 425 430 Ile Gly Gly Ile Ser Phe Glu Trp Glu Pro Met Thr Thr Ala Gly Asp 435 440 445 Asp Pro Val Leu Thr Gly Arg Gly Thr Asp Val Arg Leu Glu Gln Thr 450 455 460 Ser Arg Ile Ser Ala Ala Glu Arg Lys Arg Ala Ser Gln Val Arg Arg 465 470 475 480 Gly Leu Ile Asp Glu Leu Asp Tyr Gly Glu Asp Gln Glu Ala Ser Arg 485 490 495 Glu Arg Trp Glu Gly 500 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Ala Gln Leu His His Lys Ala Ala Glu Tyr Tyr Gly 295 300 305 aag tgg aat caa aaa gat gcc caa ctg gag cac gaa gca ttt gct gca 1075 Lys Trp Asn Gln Lys Asp Ala Gln Leu Glu His Glu Ala Phe Ala Ala 310 315 320 325 att gat cca aat gat cca gca gtg cga gcc cta gcg cag cgc gga tat 1123 Ile Asp Pro Asn Asp Pro Ala Val Arg Ala Leu Ala Gln Arg Gly Tyr 330 335 340 gcg ttg ggt agg act ggc cac tgg atg gaa tcg gca cac gcc cta tct 1171 Ala Leu Gly Arg Thr Gly His Trp Met Glu Ser Ala His Ala Leu Ser 345 350 355 ctt gcc gcg aac cgc act gca cac caa gaa gaa tca aat aag tac ttg 1219 Leu Ala Ala Asn Arg Thr Ala His Gln Glu Glu Ser Asn Lys Tyr Leu 360 365 370 ctg gag tcc atc gat tca ctg atc gcc gcc gcc gat ctc ccc caa gct 1267 Leu Glu Ser Ile Asp Ser Leu Ile Ala Ala Ala Asp Leu Pro Gln Ala 375 380 385 cga tcc aga gca tcc acc ctt gat ctt gga gaa acc ggc att caa caa 1315 Arg Ser Arg Ala Ser Thr Leu Asp Leu Gly Glu Thr Gly Ile Gln Gln 390 395 400 405 gac tca atg ctg ggc tac ctg gca atc cac gaa ggc cgg cgc ctc 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cac gat gat cca gta act 1699 His Met Ala Met Gly Trp Leu Ser Met Val His Asp Asp Pro Val Thr 520 525 530 gca cgt caa aag ctt gaa cgt cgc aca tcc atc aat ggt tca gaa cgc 1747 Ala Arg Gln Lys Leu Glu Arg Arg Thr Ser Ile Asn Gly Ser Glu Arg 535 540 545 atc agt ttg tgg caa gac gga tgg ctg gct cgg tcc cta ctg ctg ctc 1795 Ile Ser Leu Trp Gln Asp Gly Trp Leu Ala Arg Ser Leu Leu Leu Leu 550 555 560 565 ggc gaa tgg gag tcc gca gca cgc acc gta gaa atc ggt ctg gcc cgc 1843 Gly Glu Trp Glu Ser Ala Ala Arg Thr Val Glu Ile Gly Leu Ala Arg 570 575 580 gcc gaa cag ttt ggc atc cgc ttc ctc gaa cca ctg tta ctg tgg tcg 1891 Ala Glu Gln Phe Gly Ile Arg Phe Leu Glu Pro Leu Leu Leu Trp Ser 585 590 595 ggc gcc aca att gca aca gcc cgc gga aac tct gac ttg gca cga aat 1939 Gly Ala Thr Ile Ala Thr Ala Arg Gly Asn Ser Asp Leu Ala Arg Asn 600 605 610 tac atg agc aga ctg tcc acc gat caa gac tcc ttc atc gtc caa tct 1987 Tyr Met Ser Arg Leu Ser Thr Asp Gln Asp Ser Phe Ile Val Gln Ser 615 620 625 atg cca tct gcg atg tgt cgc atg tgg gtc cac cgc cat aga aat gaa 2035 Met Pro Ser Ala Met Cys Arg Met Trp Val His Arg His Arg Asn Glu 630 635 640 645 atc ccc ggt gcg atc gtg gcc gga gaa caa ttg gaa aaa atc gcc gca 2083 Ile Pro Gly Ala Ile Val Ala Gly Glu Gln Leu Glu Lys Ile Ala Ala 650 655 660 cac aaa cac gtc aac gca cct gga ttc tgg cca tgg caa gac gtc cac 2131 His Lys His Val Asn Ala Pro Gly Phe Trp Pro Trp Gln Asp Val His 665 670 675 gca acg cat ctc atc cgc atc ggc gaa act gag cgc gcc cag gag tta 2179 Ala Thr His Leu Ile Arg Ile Gly Glu Thr Glu Arg Ala Gln Glu Leu 680 685 690 gtg aac tcc acg ctt gag gag ctc aga ggc tcc gat atc atg tct gcc 2227 Val Asn Ser Thr Leu Glu Glu Leu Arg Gly Ser Asp Ile Met Ser Ala 695 700 705 cac gca aaa att gcc gtt ccc gac gcc atg ttg atg atc cac cac gga 2275 His Ala Lys Ile Ala Val Pro Asp Ala Met Leu Met Ile His His Gly 710 715 720 725 gat gtg aaa aag gga ttt aag cgt ttc gac gac gcc ctc gat atg ctc 2323 Asp Val Lys Lys Gly Phe Lys Arg Phe Asp Asp Ala Leu Asp Met Leu 730 735 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Leu Ser Thr Ile Arg Arg Tyr 55 60 65 gcg cta gcg gta gat gct tct ata tct tat agg gtt agc tct tct gcc 355 Ala Leu Ala Val Asp Ala Ser Ile Ser Tyr Arg Val Ser Ser Ser Ala 70 75 80 85 acc ctc tat caa gag tat gag tcg agg aca aac aat cac gta tcc gtg 403 Thr Leu Tyr Gln Glu Tyr Glu Ser Arg Thr Asn Asn His Val Ser Val 90 95 100 tcc ggc cag gaa gct gcc ccg ccc tac gtt gat tgg gaa aag ccc att 451 Ser Gly Gln Glu Ala Ala Pro Pro Tyr Val Asp Trp Glu Lys Pro Ile 105 110 115 ttg gcg tagtgtttcg ggttttatag gttgagattg 487 Leu Ala <210> 60 <211> 119 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 60 Met Thr His Ser Lys Lys Ala Met Lys Ala Lys Ala Lys Ala Leu Leu 1 5 10 15 Ala Ser Gln Arg Glu Phe Leu Asp Ser Leu Val Ala Leu Arg Lys Lys 20 25 30 Ala Gly Ile Ser Gln Asp Glu Val Ala Asn Arg Met Gly Val Ser Gln 35 40 45 Ser Ala Ile Ser Gln Phe Glu His Tyr Asp Ala Asn Pro Thr Leu Ser 50 55 60 Thr Ile Arg Arg Tyr Ala Leu Ala Val Asp Ala Ser Ile Ser Tyr Arg 65 70 75 80 Val Ser Ser Ser Ala Thr Leu Tyr Gln Glu 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ctc gcc gag gtc caa gac gtc atg ctg gac cgg gag atc 355 Ser Arg Leu Leu Ala Glu Val Gln Asp Val Met Leu Asp Arg Glu Ile 70 75 80 85 aat cct gcg aac gtg gag ctg caa gag ctt tcg gag atg gtg tac aac 403 Asn Pro Ala Asn Val Glu Leu Gln Glu Leu Ser Glu Met Val Tyr Asn 90 95 100 cac ccc caa cta gcg cgc gcg atg gtg gaa atg cac cag cgt tac cga 451 His Pro Gln Leu Ala Arg Ala Met Val Glu Met His Gln Arg Tyr Arg 105 110 115 aac gtg cgc gat aag ttc tcc atc gca gtg gat aat cgc acc aac acg 499 Asn Val Arg Asp Lys Phe Ser Ile Ala Val Asp Asn Arg Thr Asn Thr 120 125 130 cct gag gaa cgc cgt ccc atc gcg gag gcc gtg agc atg ccg cac gaa 547 Pro Glu Glu Arg Arg Pro Ile Ala Glu Ala Val Ser Met Pro His Glu 135 140 145 gag gtc cgc gat ttc att tac gcc cgc caa aac tac ttc gat gcc ctt 595 Glu Val Arg Asp Phe Ile Tyr Ala Arg Gln Asn Tyr Phe Asp Ala Leu 150 155 160 165 gac cgc cgc gcc gaa gcc atg cgc cgc gca act ggg ctg gca gcc gta 643 Asp Arg Arg Ala Glu Ala Met Arg Arg Ala Thr Gly Leu Ala Ala Val 170 175 180 cga ttc ccg cgc cat gga aga ttc gat cgc ccg ccg cct gca aat gga 691 Arg Phe Pro Arg His Gly Arg Phe Asp Arg Pro Pro Pro Ala Asn Gly 185 190 195 tca cga tgt cac cat cac ctc ctc caa aga gga atc cgg cac gct gca 739 Ser Arg Cys His His His Leu Leu Gln Arg Gly Ile Arg His Ala Ala 200 205 210 cca ctt cga ccc cga gac gcg tct gct gac aat cca cgc acg cct caa 787 Pro Leu Arg Pro Arg Asp Ala Ser Ala Asp Asn Pro Arg Thr Pro Gln 215 220 225 ccc cgg gca acg cgc ctt ccg cat ggc cac cga act cgg cta cct aga 835 Pro Arg Ala Thr Arg Leu Pro His Gly His Arg Thr Arg Leu Pro Arg 230 235 240 245 agc caa cga cct cat cga agg tat cgt tgacgacggc atctggtcca 882 Ser Gln Arg Pro His Arg Arg Tyr Arg 250 cccccgaagc 892 <210> 62 <211> 254 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 62 Met Gly Lys Thr Tyr Val Gly Ser Arg Leu Arg Gln Leu Arg Arg Glu 1 5 10 15 Arg Asp Leu Ser Gln Ala Ser Leu Ala Ala Thr Leu Gly Leu Ser Ala 20 25 30 Ser Tyr Val Asn Gln Ile Glu His Asp Val Arg Pro Leu Thr Val Pro 35 40 45 Val Leu Leu 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Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(469) <223> RXA04129 <400> 63 ctattttttc atttccctca taaaaggttt atatagaagg taaaatagca agcgtgctag 60 atccattcca gacctagcct aaggacggaa ggacttcccc gtg gct caa cac tca 115 Val Ala Gln His Ser 1 5 aat cgg aat ttc gtc acc cct gca gaa gag tcc gaa tcc aca gca tca 163 Asn Arg Asn Phe Val Thr Pro Ala Glu Glu Ser Glu Ser Thr Ala Ser 10 15 20 gct gag ctt cag aaa ctt gca aca gca aaa aac atc aaa gcg atc agc 211 Ala Glu Leu Gln Lys Leu Ala Thr Ala Lys Asn Ile Lys Ala Ile Ser 25 30 35 ctg ctg att agg gca cta gat tcc ccc tta aga atc gaa atc atc ctc 259 Leu Leu Ile Arg Ala Leu Asp Ser Pro Leu Arg Ile Glu Ile Ile Leu 40 45 50 gcc ctc aat gaa agg ccc cac tac gtc cac gaa ttg gtc aag cta gta 307 Ala Leu Asn Glu Arg Pro His Tyr Val His Glu Leu Val Lys Leu Val 55 60 65 aaa agt tcg caa cca cta gtg agc cag cac ctc aaa gtc ctt aaa act 355 Lys Ser Ser Gln Pro Leu Val Ser Gln His Leu Lys Val Leu Lys Thr 70 75 80 85 gca ggt atc gtc gac gca gaa cgt caa ggc cgg caa atg act tat tca 403 Ala Gly Ile Val Asp Ala Glu Arg Gln Gly Arg Gln Met Thr Tyr Ser 90 95 100 ctt gcc gaa cca ctc gtc ctc gac ata ctt ctc ctg gca cta aac gca 451 Leu Ala Glu Pro Leu Val Leu Asp Ile Leu Leu Leu Ala Leu Asn Ala 105 110 115 ggg gtt gac aca tct ggg tagactatcg aagtacattt tgtgtcattg 499 Gly Val Asp Thr Ser Gly 120 <210> 64 <211> 123 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 64 Val Ala Gln His Ser Asn Arg Asn Phe Val Thr Pro Ala Glu Glu Ser 1 5 10 15 Glu Ser Thr Ala Ser Ala Glu Leu Gln Lys Leu Ala Thr Ala Lys Asn 20 25 30 Ile Lys Ala Ile Ser Leu Leu Ile Arg Ala Leu Asp Ser Pro Leu Arg 35 40 45 Ile Glu Ile Ile Leu Ala Leu Asn Glu Arg Pro His Tyr Val His Glu 50 55 60 Leu Val Lys Leu Val Lys Ser Ser Gln Pro Leu Val Ser Gln His Leu 65 70 75 80 Lys Val Leu Lys Thr Ala Gly Ile Val Asp Ala Glu Arg Gln Gly Arg 85 90 95 Gln Met Thr Tyr Ser Leu Ala Glu Pro Leu Val Leu Asp Ile Leu Leu 100 105 110 Leu Ala Leu Asn Ala Gly Val Asp Thr Ser Gly 115 120 <210> 65 <211> 784 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(754) <223> RXA04350 <400> 65 catcggggga aacggtgttg caacgcacca tgcgggtgtt gcactgcttt gatgcagaaa 60 acgcgaggtt ggggcctcgg aaatcgcgcg tcgcagtggt ttg cct agc tcg acg 115 Leu Pro Ser Ser Thr 1 5 gcg cac cgt ttg gtc gtg gaa ttg acg tcg gtg aag ttg ctg gag cgc 163 Ala His Arg Leu Val Val Glu Leu Thr Ser Val Lys Leu Leu Glu Arg 10 15 20 ttt tct gac ggc aaa tat ggc atc ggc acg cat gcg tgg gag acg ttt 211 Phe Ser Asp Gly Lys Tyr Gly Ile Gly Thr His Ala Trp Glu Thr Phe 25 30 35 gtg agg gcg aat cct ttg gag cgc atg agg ctg caa gct cag acc atc 259 Val Arg Ala Asn Pro Leu Glu Arg Met Arg Leu Gln Ala Gln Thr Ile 40 45 50 ttg agt gat gtg cgt gaa gag ctg ggg caa tac gtg tgt ttg gcg gtg 307 Leu Ser Asp Val Arg Glu Glu Leu Gly Gln Tyr Val Cys Leu Ala Val 55 60 65 ccg gat ttt gtg gat cgt acg att ttg tat gtg gag cgt ttc gat tcg 355 Pro Asp Phe Val Asp Arg Thr Ile Leu Tyr Val Glu Arg Phe Asp Ser 70 75 80 85 acg gat agt cag ctg cgt ctt ttg ggc agg cat gcg ggg cgt ttg gat 403 Thr Asp Ser Gln Leu Arg Leu Leu Gly Arg His Ala Gly Arg Leu Asp 90 95 100 ttg cac acc aca tca ttg ggg ttg gtg atg ttg gcg ttt gct tcg ccg 451 Leu His Thr Thr Ser Leu Gly Leu Val Met Leu Ala Phe Ala Ser Pro 105 110 115 caa acc att aag gca gtg acg agt tcg ccg ttt aag gat tcc att tcg 499 Gln Thr Ile Lys Ala Val Thr Ser Ser Pro Phe Lys Asp Ser Ile Ser 120 125 130 ggg gat att acg gat ggt gct gct gta gct gcg atg ctc ccg gaa att 547 Gly Asp Ile Thr Asp Gly Ala Ala Val Ala Ala Met Leu Pro Glu Ile 135 140 145 cgc gcg acg ggg cat ttt gta ttt gtg ggt ggt ctg att ccg gag aat 595 Arg Ala Thr Gly His Phe Val Phe Val Gly Gly Leu Ile Pro Glu Asn 150 155 160 165 acg gcg gtt gcg gct ccg gtt ttt gat cga aaa ggg gtt gtt cgg gca 643 Thr Ala Val Ala Ala Pro Val Phe Asp Arg Lys Gly Val Val Arg Ala 170 175 180 tca gtg ggg gta gtg gcg agg aac gat gaa att gat gtg aat cag gcg 691 Ser Val Gly Val Val Ala Arg Asn Asp Glu Ile Asp Val Asn Gln Ala 185 190 195 gtt tct gtg gtg ctt gat gca tgc caa aag ctc agc gta agg cta caa 739 Val Ser Val Val Leu Asp Ala Cys Gln Lys Leu Ser Val Arg Leu Gln 200 205 210 aaa gac tct cta tat taagttcgca tttcgaacgc gcccatttgg 784 Lys Asp Ser Leu Tyr 215 <210> 66 <211> 218 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 66 Leu Pro Ser Ser Thr Ala His Arg Leu Val Val Glu Leu Thr Ser Val 1 5 10 15 Lys Leu Leu Glu Arg Phe Ser Asp Gly Lys Tyr Gly Ile Gly Thr His 20 25 30 Ala Trp Glu Thr Phe Val Arg Ala Asn Pro Leu Glu Arg Met Arg Leu 35 40 45 Gln Ala Gln Thr Ile Leu Ser Asp Val Arg Glu Glu Leu Gly Gln Tyr 50 55 60 Val Cys Leu Ala Val Pro Asp Phe Val Asp Arg Thr Ile Leu Tyr Val 65 70 75 80 Glu Arg Phe Asp Ser Thr Asp Ser Gln Leu Arg Leu Leu Gly Arg His 85 90 95 Ala Gly Arg Leu Asp Leu His Thr Thr Ser Leu Gly Leu Val Met Leu 100 105 110 Ala Phe Ala Ser Pro Gln Thr Ile Lys Ala Val Thr Ser Ser Pro Phe 115 120 125 Lys Asp Ser Ile Ser Gly Asp Ile Thr Asp Gly Ala Ala Val Ala Ala 130 135 140 Met Leu Pro Glu Ile Arg Ala Thr Gly His Phe Val Phe Val Gly Gly 145 150 155 160 Leu Ile Pro Glu Asn Thr Ala Val Ala Ala Pro Val Phe Asp Arg Lys 165 170 175 Gly Val Val Arg Ala Ser Val Gly Val Val Ala Arg Asn Asp Glu Ile 180 185 190 Asp Val Asn Gln Ala Val Ser Val Val Leu Asp Ala Cys Gln Lys Leu 195 200 205 Ser Val Arg Leu Gln Lys Asp Ser Leu Tyr 210 215 <210> 67 <211> 904 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(874) <223> RXA04363 <400> 67 cacaagtcct cccgattctg gtgcgtgtga tgtcataaac acataatcga ggtgagccaa 60 gttacaatca aagggattcc gctatctgga aagagtgatt atg gat aac gtc gcc 115 Met Asp Asn Val Ala 1 5 ccc acc cag ggg tta ccc ccg aaa gaa ttt cta agc tct gtc gac att 163 Pro Thr Gln Gly Leu Pro Pro Lys Glu Phe Leu Ser Ser Val Asp Ile 10 15 20 gca ttg cag ctc att ttg ctg ctc cgt gac tct gga agt ttg acc att 211 Ala Leu Gln Leu Ile Leu Leu Leu Arg Asp Ser Gly Ser Leu Thr Ile 25 30 35 tcc ggt gcc gcc gaa acc ctt ggg gtg ggc gcg tct acg atc cat cga 259 Ser Gly Ala Ala Glu Thr Leu Gly Val Gly Ala Ser Thr Ile His Arg 40 45 50 tcc atg tca atg ctg gtc tac cgg ggt ttt gca gtc aga agc gag tcc 307 Ser Met Ser Met Leu Val Tyr Arg Gly Phe Ala Val Arg Ser Glu Ser 55 60 65 cgc acc tac ctt cca ggc tct gca ttg gcg acc tcc gcg ctg cag cca 355 Arg Thr Tyr Leu Pro Gly Ser Ala Leu Ala Thr Ser Ala Leu Gln Pro 70 75 80 85 ggc ctt ggc gct gac ttg acg aaa aaa tgc agc cac tac atg gaa tca 403 Gly Leu Gly Ala Asp Leu Thr Lys Lys Cys Ser His Tyr Met Glu Ser 90 95 100 atc ggc aag gaa act ggc gaa aca acc cac ttg gtg att ctg cag gga 451 Ile Gly Lys Glu Thr Gly Glu Thr Thr His Leu Val Ile Leu Gln Gly 105 110 115 gat agc gtt cac ttt att cac agt gtt gaa ggt tcc ctg ccg gtg cgc 499 Asp Ser Val His Phe Ile His Ser Val Glu Gly Ser Leu Pro Val Arg 120 125 130 gtg ggc aat cgc cga ggt caa gtc atg ccc gcc atc caa aat tca ggt 547 Val Gly Asn Arg Arg Gly Gln Val Met Pro Ala Ile Gln Asn Ser Gly 135 140 145 gga tta gtg atg ctt gca gag atg tca gcc cgg gag ctt cgg gca ctg 595 Gly Leu Val Met Leu Ala Glu Met Ser Ala Arg Glu Leu Arg Ala Leu 150 155 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Gln Val Arg Ser Thr 170 175 180 cat tcc aag ctg cgc atg ctg gca aat cgt gtg acc gat gag gat ctg 691 His Ser Lys Leu Arg Met Leu Ala Asn Arg Val Thr Asp Glu Asp Leu 185 190 195 cgc cgc gat ttg gaa gag ctt tgc gat cag atg gtc acc cca gtc cgc 739 Arg Arg Asp Leu Glu Glu Leu Cys Asp Gln Met Val Thr Pro Val Arg 200 205 210 atc aag cag acc acc aag ctg tcc gcg cgt gag ttg gac gtg ctg gct 787 Ile Lys Gln Thr Thr Lys Leu Ser Ala Arg Glu Leu Asp Val Leu Ala 215 220 225 tgt gtc gcg ctc ggt cac acc aac gtc gaa gct gct gaa gag atg ggc 835 Cys Val Ala Leu Gly His Thr Asn Val Glu Ala Ala Glu Glu Met Gly 230 235 240 245 atc ggc gcg gaa acc gtc aag agc tac ctg cgc tcg gtc atg cgc aag 883 Ile Gly Ala Glu Thr Val Lys Ser Tyr Leu Arg Ser Val Met Arg Lys 250 255 260 ctc ggc gcc cac acg cgc tac gag gca gtc aac gca gca cgc cgg atc 931 Leu Gly Ala His Thr Arg Tyr Glu Ala Val Asn Ala Ala Arg Arg Ile 265 270 275 ggc gca ctg cct taaaaagatt ttgctttacg acgccaccct 973 Gly Ala Leu Pro 280 <210> 70 <211> 281 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 70 Val Asp Thr Gln Arg Ile Lys Asp Asp Glu Asp Ala Ile Arg Ser Ala 1 5 10 15 Leu Thr Ser Leu Lys Thr Ala Thr Gly Ile Pro Val Thr Met Phe Ala 20 25 30 Thr Val Leu Gln Asp Asn Arg Leu Gln Ile Thr Gln Trp Val Gly Leu 35 40 45 Arg Thr Pro Ala Leu Gln Asn Leu Val Ile Glu Pro Gly Val Gly Val 50 55 60 Gly Gly Arg Val Val Ala Thr Arg Arg Pro Val Gly Val Ser Asp Tyr 65 70 75 80 Thr Arg Ala Asn Val Ile Ser His Glu Lys Asp Ser Ala Ile Gln Asp 85 90 95 Glu Gly Leu His Ser Ile Val Ala Val Pro Val Ile Val His Arg Glu 100 105 110 Ile Arg Gly Val Leu Tyr Val Gly Val His Ser Ala Val Arg Leu Gly 115 120 125 Asp Thr Val Ile Glu Glu Val Thr Met Thr Ala Arg Thr Leu Glu Gln 130 135 140 Asn Leu Ala Ile Asn Ser Ala Leu Arg Arg Asn Gly Val Pro Asp Gly 145 150 155 160 Arg Gly Ser Leu Lys Ala Asn Arg Val Met Asn Gly Ala Glu Trp Glu 165 170 175 Gln Val Arg Ser Thr His Ser Lys Leu Arg Met Leu Ala Asn Arg Val 180 185 190 Thr Asp Glu Asp Leu Arg Arg Asp Leu Glu Glu Leu Cys Asp Gln Met 195 200 205 Val Thr Pro Val Arg Ile Lys Gln Thr Thr Lys Leu Ser Ala Arg Glu 210 215 220 Leu Asp Val Leu Ala Cys Val Ala Leu Gly His Thr Asn Val Glu Ala 225 230 235 240 Ala Glu Glu Met Gly Ile Gly Ala Glu Thr Val Lys Ser Tyr Leu Arg 245 250 255 Ser Val Met Arg Lys Leu Gly Ala His Thr Arg Tyr Glu Ala Val Asn 260 265 270 Ala Ala Arg Arg Ile Gly Ala Leu Pro 275 280 <210> 71 <211> 478 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (101)..(448) <223> RXA06017 <400> 71 cgatcacccc ttcgccggcc gccaagactt agaactatcc gccttagaag acctcgatct 60 gctgcttctc gacgacggac actgcctcca cgaccaaatt gtg gac ctg tgc cgc 115 Val Asp Leu Cys Arg 1 5 cgc gga gac atc aac ccc att agc tcc act act gct gtc acc cgc gca 163 Arg Gly Asp Ile Asn Pro Ile Ser Ser Thr Thr Ala Val Thr Arg Ala 10 15 20 tcc agc ctt acc acc gtc atg cag ctc gtc gtc gcc ggc ctt gga tcc 211 Ser Ser Leu Thr Thr Val Met Gln Leu Val Val Ala Gly Leu Gly Ser 25 30 35 acc ttg gtc cca atc agc gca atc cca tgg gaa tgc acc cga cca gga 259 Thr Leu Val Pro Ile Ser Ala Ile Pro Trp Glu Cys Thr Arg Pro Gly 40 45 50 ctg gca aca gcc aac ttc aac tct gat gtc acc gca aac cgc cgc att 307 Leu Ala Thr Ala Asn Phe Asn Ser Asp Val Thr Ala Asn Arg Arg Ile 55 60 65 gga ttg gtg tac cgt tcc tct tct tct cgc gcc gaa gag ttc gaa cag 355 Gly Leu Val Tyr Arg Ser Ser Ser Ser Arg Ala Glu Glu Phe Glu Gln 70 75 80 85 ttt gca ctc att ttg cag cgc gct ttc caa gaa gcc gtc gcg ctt gct 403 Phe Ala Leu Ile Leu Gln Arg Ala Phe Gln Glu Ala Val Ala Leu Ala 90 95 100 gcc tca act ggc atc acc ttg aag caa aat gtc gcg gta gcg cag 448 Ala Ser Thr Gly Ile Thr Leu Lys Gln Asn Val Ala Val Ala Gln 105 110 115 taagtttttc tagaggtttt ccagagtcag 478 <210> 72 <211> 116 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 72 Val Asp Leu Cys Arg Arg Gly Asp Ile Asn Pro Ile Ser Ser Thr Thr 1 5 10 15 Ala Val Thr Arg Ala Ser Ser Leu Thr Thr Val Met Gln Leu Val Val 20 25 30 Ala Gly Leu Gly Ser Thr Leu Val Pro Ile Ser Ala Ile Pro Trp Glu 35 40 45 Cys Thr Arg Pro Gly Leu Ala Thr Ala Asn Phe Asn Ser Asp Val Thr 50 55 60 Ala Asn Arg Arg Ile Gly Leu Val Tyr Arg Ser Ser Ser Ser Arg Ala 65 70 75 80 Glu Glu Phe Glu Gln Phe Ala Leu Ile Leu Gln Arg Ala Phe Gln Glu 85 90 95 Ala Val Ala Leu Ala Ala Ser Thr Gly Ile Thr Leu Lys Gln Asn Val 100 105 110 Ala Val Ala Gln 115 <210> 73 <211> 1197 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (1)..(1197) <223> RXA07002 <400> 73 atg aat cac aga ccc ggc ctg acc ttc cgc ttc ctg gcc gcc cag gtg 48 Met Asn His Arg Pro Gly Leu Thr Phe Arg Phe Leu Ala Ala Gln Val 1 5 10 15 ttg gtc gtg gtg att agc ctg ctg gtg gcc gcg gcc gtg gcc acg atg 96 Leu Val Val Val Ile Ser Leu Leu Val Ala Ala Ala Val Ala Thr Met 20 25 30 gtg ggc ccg acc ctg ttc cat gat cat atg ttg atg acc ggc cgg gag 144 Val Gly Pro Thr Leu Phe His Asp His Met Leu Met Thr Gly Arg Glu 35 40 45 gac ccc tcg ctg gag ctg ttc cat gcc gag cag gcc tac cgg gac gcc 192 Asp Pro Ser Leu Glu Leu Phe His Ala Glu Gln Ala Tyr Arg Asp Ala 50 55 60 aac ctg atc acc ctg gcc gtc gcc ctg ccc acc gcc ttg atc agc gcc 240 Asn Leu Ile Thr Leu Ala Val Ala Leu Pro Thr Ala Leu Ile Ser Ala 65 70 75 80 ctg ctg gcc agc ctg tgg tta tcg cgt cgc ctg cgc acc ccc ctg cag 288 Leu Leu Ala Ser Leu Trp Leu Ser Arg Arg Leu Arg Thr Pro Leu Gln 85 90 95 gat ctc acc cgc gcc gct acc agc ctg acg gcc ggc aac tac cgt atc 336 Asp Leu Thr Arg Ala Ala Thr Ser Leu Thr Ala Gly Asn Tyr Arg Ile 100 105 110 cgc gtg ccc gcc gga gaa gca ggc ccc gag gtc acc acc ctg gcg cat 384 Arg Val Pro Ala Gly Glu Ala Gly Pro Glu Val Thr Thr Leu Ala His 115 120 125 gcc ttc aac acc atg gcc gac cgg ctg gaa cac acc gaa cag gtc cgc 432 Ala Phe Asn Thr Met Ala Asp Arg Leu Glu His Thr Glu Gln Val Arg 130 135 140 cgc cag atg ctc tct gat ctg gcc cac gaa atg ggc acc ccc tta tcg 480 Arg Gln Met Leu Ser Asp Leu Ala His Glu Met Gly Thr Pro Leu Ser 145 150 155 160 gtg ctc acg gtc tac ctc gat ggt ctc cag gac ggg gtc gtg gac tgg 528 Val Leu Thr Val Tyr Leu Asp Gly Leu Gln Asp Gly Val Val Asp Trp 165 170 175 aat aat gcc acc cac acg atc atg gct gac caa ctc acc cgc ctg acc 576 Asn Asn Ala Thr His Thr Ile Met Ala Asp Gln Leu Thr Arg Leu Thr 180 185 190 cgg ttg atg gaa gac atc gac gat gtc tcc cgg gcc cag gaa cac cgg 624 Arg Leu Met Glu Asp Ile Asp Asp Val Ser Arg Ala Gln Glu His Arg 195 200 205 atc gat ttg gac ctg gcg gag gaa ggg ctc ggg gat ctg ctc cat acc 672 Ile Asp Leu Asp Leu Ala Glu Glu Gly Leu Gly Asp Leu Leu His Thr 210 215 220 gcc gct gct gcc gcg ggg gaa gct tat gct gac aaa ggc gtc gat tta 720 Ala Ala Ala Ala Ala Gly Glu Ala Tyr Ala Asp Lys Gly Val Asp Leu 225 230 235 240 cag gtc gag acc att atg gac acc gtc cgg gtg ctc gtg gac cgg caa 768 Gln Val Glu Thr Ile Met Asp Thr Val Arg Val Leu Val Asp Arg Gln 245 250 255 cgc ttc ggc cag gtg atg agc aat ctc ctg tcg aac gcg cta cgg tac 816 Arg Phe Gly Gln Val Met Ser Asn Leu Leu Ser Asn Ala Leu Arg Tyr 260 265 270 acc ccg gcc ggc ggg cag gtc cgg atc agc gtc cac cga cag ggg gcg 864 Thr Pro Ala Gly Gly Gln Val Arg Ile Ser Val His Arg Gln Gly Ala 275 280 285 tcc acc gcg ctc atc cac gtc gcc gat gac ggc gag ggc atc cca cct 912 Ser Thr Ala Leu Ile His Val Ala Asp Asp Gly Glu Gly Ile Pro Pro 290 295 300 ggc cag ctc gga cac atc ttc gaa cgc ttc tac cgg ggg gat gcc gcc 960 Gly Gln Leu Gly His Ile Phe Glu Arg Phe Tyr Arg Gly Asp Ala Ala 305 310 315 320 cgc agc cgg gac aac ggc ggg gcc ggt atc ggt ctg acc atc tcc aag 1008 Arg Ser Arg Asp Asn Gly Gly Ala Gly Ile Gly Leu Thr Ile Ser Lys 325 330 335 gca ttg atc gag gcc cac ggc ggc act ctc acc gcc acc tct cct ggc 1056 Ala Leu Ile Glu Ala His Gly Gly Thr Leu Thr Ala Thr Ser Pro Gly 340 345 350 ccc ggt gcc gga tcg gtc ttc acc atc cgt ctt ccc ctg cac cag gaa 1104 Pro Gly Ala Gly Ser Val Phe Thr Ile Arg Leu Pro Leu His Gln Glu 355 360 365 aac gtg tcc ctg atg ctc agt gac ccc act ccc ggg gac aat aat tct 1152 Asn Val Ser Leu Met Leu Ser Asp Pro Thr Pro Gly Asp Asn Asn Ser 370 375 380 gat gac ctc ggc agc gat ccg tat caa ccc ctt gac aat acc cca 1197 Asp Asp Leu Gly Ser Asp Pro Tyr Gln Pro Leu Asp Asn Thr Pro 385 390 395 <210> 74 <211> 399 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 74 Met Asn His Arg Pro Gly Leu Thr Phe Arg Phe Leu Ala Ala Gln Val 1 5 10 15 Leu Val Val Val Ile Ser Leu Leu Val Ala Ala Ala Val Ala Thr Met 20 25 30 Val Gly Pro Thr Leu Phe His Asp His Met Leu Met Thr Gly Arg Glu 35 40 45 Asp Pro Ser Leu Glu Leu Phe His Ala Glu Gln Ala Tyr Arg Asp Ala 50 55 60 Asn Leu Ile Thr Leu Ala Val Ala Leu Pro Thr Ala Leu Ile Ser Ala 65 70 75 80 Leu Leu Ala Ser Leu Trp Leu Ser Arg Arg Leu Arg Thr Pro Leu Gln 85 90 95 Asp Leu Thr Arg Ala Ala Thr Ser Leu Thr Ala Gly Asn Tyr Arg Ile 100 105 110 Arg Val Pro Ala Gly Glu Ala Gly Pro Glu Val Thr Thr Leu Ala His 115 120 125 Ala Phe Asn Thr Met Ala Asp Arg Leu Glu His Thr Glu Gln Val Arg 130 135 140 Arg Gln Met Leu Ser Asp Leu Ala His Glu Met Gly Thr Pro Leu Ser 145 150 155 160 Val Leu Thr Val Tyr Leu Asp Gly Leu Gln Asp Gly Val Val Asp Trp 165 170 175 Asn Asn Ala Thr His Thr Ile Met Ala Asp Gln Leu Thr Arg Leu Thr 180 185 190 Arg Leu Met Glu Asp Ile Asp Asp Val Ser Arg Ala Gln Glu His Arg 195 200 205 Ile Asp Leu Asp Leu Ala Glu Glu Gly Leu Gly Asp Leu Leu His Thr 210 215 220 Ala Ala Ala Ala Ala Gly Glu Ala Tyr Ala Asp Lys Gly Val Asp Leu 225 230 235 240 Gln Val Glu Thr Ile Met Asp Thr Val Arg Val Leu Val Asp Arg Gln 245 250 255 Arg Phe Gly Gln Val Met Ser Asn Leu Leu Ser Asn Ala Leu Arg Tyr 260 265 270 Thr Pro Ala Gly Gly Gln Val Arg Ile Ser Val His Arg Gln Gly Ala 275 280 285 Ser Thr Ala Leu Ile His Val Ala Asp Asp Gly Glu Gly Ile Pro Pro 290 295 300 Gly Gln Leu Gly His Ile Phe Glu Arg Phe Tyr Arg Gly Asp Ala Ala 305 310 315 320 Arg Ser Arg Asp Asn Gly Gly Ala Gly Ile Gly Leu Thr Ile Ser Lys 325 330 335 Ala Leu Ile Glu Ala His Gly Gly Thr Leu Thr Ala Thr Ser Pro Gly 340 345 350 Pro Gly Ala Gly Ser Val Phe Thr Ile Arg Leu Pro Leu His Gln Glu 355 360 365 Asn Val Ser Leu Met Leu Ser Asp Pro Thr Pro Gly Asp Asn Asn Ser 370 375 380 Asp Asp Leu Gly Ser Asp Pro Tyr Gln Pro Leu Asp Asn Thr Pro 385 390 395 <210> 75 <211> 951 <212> DNA <213> Corynebacterium glutamicum <220> <221> CDS <222> (1)..(951) <223> RXA07003 <400> 75 gtg gcg gta gct ggg ctg agt gca agc gtt gag agc aaa atc gac acc 48 Val Ala Val Ala Gly Leu Ser Ala Ser Val Glu Ser Lys Ile Asp Thr 1 5 10 15 atc cgg gac acg ttg aag gaa act gcg tgc gca atc gca aac atg ccg 96 Ile Arg Asp Thr Leu Lys Glu Thr Ala Cys Ala Ile Ala Asn Met Pro 20 25 30 cca gcc aaa acg cag gaa ttc gat cca tca cga atc aag gaa ccc aat 144 Pro Ala Lys Thr Gln Glu Phe Asp Pro Ser Arg Ile Lys Glu Pro Asn 35 40 45 tca cct tcg gta atc acc aaa gcg gca acg ctc atg gat gtg ctc cgc 192 Ser Pro Ser Val Ile Thr Lys Ala Ala Thr Leu Met Asp Val Leu Arg 50 55 60 act gaa ggt ccc acc aac tcc gct cgc cta gct gag gtg ctg ggg gag 240 Thr Glu Gly Pro Thr Asn Ser Ala Arg Leu Ala Glu Val Leu Gly Glu 65 70 75 80 ccg atc agt tcg gtg tac aga atg ctc cac acc tta acc gcg atc ggg 288 Pro Ile Ser Ser Val Tyr Arg Met Leu His Thr Leu Thr Ala Ile Gly 85 90 95 tgg gtt gag cag gac gga aag cgc ggc tcc tat cgc gtt ggc cta gcc 336 Trp Val Glu Gln Asp Gly Lys Arg Gly Ser Tyr Arg Val Gly Leu Ala 100 105 110 atg ctc aca ctt gcc gaa ttg caa ttg cgc cat atg gat ctc cgc aag 384 Met Leu Thr Leu Ala Glu Leu Gln Leu Arg His Met Asp Leu Arg Lys 115 120 125 atc gcc gca cta aca atg cgg aaa att cat gca ctc act ggt gaa acc 432 Ile Ala Ala Leu Thr Met Arg Lys Ile His Ala Leu Thr Gly Glu Thr 130 135 140 aca ttt tta tgt gtt cgt cac ggc att cgc gcg gta tgc atc gag agg 480 Thr Phe Leu Cys Val Arg His Gly Ile Arg Ala Val Cys Ile Glu Arg 145 150 155 160 gtc gat ggc gat cgt gtg aat agt cga gtt ctc cag ctg gga acc tcg 528 Val Asp Gly Asp Arg Val Asn Ser Arg Val Leu Gln Leu Gly Thr Ser 165 170 175 ctg ccg ctc cat gtc ggt gcc gca cct cgt gcg ctt ctc gct ttt gag 576 Leu Pro Leu His Val Gly Ala Ala Pro Arg Ala Leu Leu Ala Phe Glu 180 185 190 gga cgc agg gcc tgg gaa aca tat gcc aca aac tta gga ttc gag ggc 624 Gly Arg Arg Ala Trp Glu Thr Tyr Ala Thr Asn Leu Gly Phe Glu Gly 195 200 205 cat aac tgg tct aaa gga ccg tcc aga ggc gag cta ttc caa cac ttg 672 His Asn Trp Ser Lys Gly Pro Ser Arg Gly Glu Leu Phe Gln His Leu 210 215 220 gac gaa gac cgc gat aag ggt ttt tgc ctg gta gac aat gaa att act 720 Asp Glu Asp Arg Asp Lys Gly Phe Cys Leu Val Asp Asn Glu Ile Thr 225 230 235 240 ccc ggg atc gcc gct gta gga gca ccg att tac aac cat cgt ggt gaa 768 Pro Gly Ile Ala Ala Val Gly Ala Pro Ile Tyr Asn His Arg Gly Glu 245 250 255 gtc gtg gca agc ctg tcc atg agt gga ctg cgg gac ggc atc ctc agc 816 Val Val Ala Ser Leu Ser Met Ser Gly Leu Arg Asp Gly Ile Leu Ser 260 265 270 gat acc acc gac tac tcg gcc gtg gaa ctg atc ctg cag ggg tct gcg 864 Asp Thr Thr Asp Tyr Ser Ala Val Glu Leu Ile Leu Gln Gly Ser Ala 275 280 285 gag att tcc caa gcg ctg gga gcg acc att gag cac aac ggg ggc aac 912 Glu Ile Ser Gln Ala Leu Gly Ala Thr Ile Glu His Asn Gly Gly Asn 290 295 300 caa aaa cta ccc cag gta acc cct ctg agc att gtg gtt 951 Gln Lys Leu Pro Gln Val Thr Pro Leu Ser Ile Val Val 305 310 315 <210> 76 <211> 317 <212> PRT <213> Corynebacterium glutamicum <400> 76 Val Ala Val Ala Gly Leu Ser Ala Ser Val Glu Ser Lys Ile Asp Thr 1 5 10 15 Ile Arg Asp Thr Leu Lys Glu Thr Ala Cys Ala Ile Ala Asn Met Pro 20 25 30 Pro Ala Lys Thr Gln Glu Phe Asp Pro Ser Arg Ile Lys Glu Pro Asn 35 40 45 Ser Pro Ser Val Ile Thr Lys Ala Ala Thr Leu Met Asp Val Leu Arg 50 55 60 Thr Glu Gly Pro Thr Asn Ser Ala Arg Leu Ala Glu Val Leu Gly Glu 65 70 75 80 Pro Ile Ser Ser Val Tyr Arg Met Leu His Thr Leu Thr Ala Ile Gly 85 90 95 Trp Val Glu Gln Asp Gly Lys Arg Gly Ser Tyr Arg Val Gly Leu Ala 100 105 110 Met Leu Thr Leu Ala Glu Leu Gln Leu Arg His Met Asp Leu Arg Lys 115 120 125 Ile Ala Ala Leu Thr Met Arg Lys Ile His Ala Leu Thr Gly Glu Thr 130 135 140 Thr Phe Leu Cys Val Arg His Gly Ile Arg Ala Val Cys Ile Glu Arg 145 150 155 160 Val Asp Gly Asp Arg Val Asn Ser Arg Val Leu Gln Leu Gly Thr Ser 165 170 175 Leu Pro Leu His Val Gly Ala Ala Pro Arg Ala Leu Leu Ala Phe Glu 180 185 190 Gly Arg Arg Ala Trp Glu Thr Tyr Ala Thr Asn Leu Gly Phe Glu Gly 195 200 205 His Asn Trp Ser Lys Gly Pro Ser Arg Gly Glu Leu Phe Gln His Leu 210 215 220 Asp Glu Asp Arg Asp Lys Gly Phe Cys Leu Val Asp Asn Glu Ile Thr 225 230 235 240 Pro Gly Ile Ala Ala Val Gly Ala Pro Ile Tyr Asn His Arg Gly Glu 245 250 255 Val Val Ala Ser Leu Ser Met Ser Gly Leu Arg Asp Gly Ile Leu Ser 260 265 270 Asp Thr Thr Asp Tyr Ser Ala Val Glu Leu Ile Leu Gln Gly Ser Ala 275 280 285 Glu Ile Ser Gln Ala Leu Gly Ala Thr Ile Glu His Asn Gly Gly Asn 290 295 300 Gln Lys Leu Pro Gln Val Thr Pro Leu Ser Ile Val Val 305 310 315

Claims (8)

  1. 표 1의 컬럼 2에 각각 나타낸 아미노산 서열을 갖는 폴리펩티드를 코딩하며, 표 1의 컬럼 4에 나타낸 아미노산 위치에서 그와 동일 열에 있는 컬럼 5에 나타낸 특정 아미노산이 아닌 단백질성 아미노산을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  2. 제1항에 있어서, 표 1의 컬럼 4에 나타낸 아미노산 위치에서 그와 동일 열에 있는 컬럼 6에 나타낸 아미노산을 코딩하는 단리된 핵산 분자.
  3. 제1항에 따른 하나 이상의 핵산 서열을 포함하는 벡터.
  4. 제3항에 따른 하나 이상의 벡터로 형질감염된 숙주 세포.
  5. 제4항에 있어서, 상기 핵산 분자의 발현에 의해 정밀 화학물질 (fine chemical) 생산이 조정되는 숙주 세포.
  6. 제3항에 따른 하나 이상의 벡터로 형질감염된 세포를 배양하여 정밀 화학물질이 생산되도록 하는 단계를 포함하는, 정밀 화학물질의 제조 방법.
  7. 제6항에 있어서, 정밀 화학물질이 아미노산인 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 아미노산이 리신인 방법.
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