KR20050019049A - 적정 장치, 적정 방법 및 적정의 종료점을 결정하는 방법 - Google Patents

적정 장치, 적정 방법 및 적정의 종료점을 결정하는 방법

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KR20050019049A
KR20050019049A KR1020040063105A KR20040063105A KR20050019049A KR 20050019049 A KR20050019049 A KR 20050019049A KR 1020040063105 A KR1020040063105 A KR 1020040063105A KR 20040063105 A KR20040063105 A KR 20040063105A KR 20050019049 A KR20050019049 A KR 20050019049A
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헤르난데스유안
톰데니스
첸시앙긴
라슨게리
블레어더스틴더블유
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휴렛-팩커드 디벨롭먼트 컴퍼니, 엘 피
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Abstract

본 발명은 유체 주입구(16)를 정의하는 글래스 또는 플라스틱과 같은 광학적으로 투명한 기판(12, 14)과, 주입구(16)와 통하는 채널을 지니고 있는 다수의 미시유체 샘플 운반 채널(32)과, 이 채널(32)과 유동적으로 통하는 다수의 적정 챔버(22)를 포함하는 적정 분석 칩(10)을 정의한다. 각 적정 챔버(22)는 적정 스펙트럼 혹은 범위를 정의하는 서로 다른 농도의 동일 적정제를 담고 있다. 공기 조절 챔버(20, 56)는 적정 챔버(22)와 유동적으로 통하여 적정 챔버(22)로의 유체의 모세관 흐름을 용이하게 한다.

Description

적정 장치, 적정 방법 및 적정의 종료점을 결정하는 방법{MICROFLUIDIC TITRATION APPARATUS}
본 발명은 유체 샘플(fluid samples)을 적정(titrate)하기 위한 장치에 관한 것이고, 보다 구체적으로, 미시유체 샘플 처리 채널 및 그 샘플의 적정 분석을 수행하는 관련된 적정 챔버를 구비하는 분석 칩에 관한 것이다.
적정(titration)은 예컨대 샘플에서 원하는 화합물의 농도를 결정하기 위해 전형적이고 일반적으로 사용되는 화학 분석 절차이다. 물론, 적정 분석을 수행하기 위한 다른 절차 및 기법들이 상당수 있다. 그러나, 간단히 언급한 대부분의 적정 방법은 적정제(titrant)와 샘플간의 화학량적 등치점을 결정하기 위해 샘플 용액에 정확히 잰 표준 용액("적정제")의 증액을 첨가하는 단계를 포함한다. 적정제는 샘플과 주지의 방식으로 반응하는 아는 농도의 화합물을 포함한다. 또한, 적정제는 적정제 내의 화합물이 샘플과 반응을 완료했을 때 반응하는 즉, 적정제와 샘플간의 반응의 "종료점"이 발생하면 반응하는, 염료(dye)와 같은 표시자 화합물을 포함할 수 있다. 또한, 종료점은 어떤 다른 기준, 예컨대 pH로 나타낼 수 있다. 종료점을 결정하기 위해 어떤 측정법이 사용되든 간에, 종료점에 도달하면, 두 가지 용액은 화학량적으로 등치이고, 샘플내의 원하는 화합물의 농도가 계산될 수 있다.
표준 적정이 관례적으로 사용되고 있지만, 전형적으로 이 검사는 상대적으로 문제를 복잡하게 한다. 예컨대, 대부분의 적정은 적어도 상대적으로 복잡한 훈련을 거친 기술자가 표준 용액을 준비하고, 장비를 세정 및 배치하고, 장비를 조정하고, 용액을 주의깊게 준비하여 적정을 실행하는 것을 필요로 한다. 그 후, 결과를 계산해야 한다. 관례적인 적정 분석의 상대적인 복잡도를 설명하는 예는 미국 환경부(the United States Environmental Protection Agency)가 발행한 하나의 검사 절차에 따라 물 샘플의 전체 알카리도가 약 10 내지 250mL/L의 전체 알카리도(CaCo3값으로 환산) 범위의 알카리성을 지닌다는 측정이었다. 이 분석은 샘플의 측정양을 소정의 pH까지 산으로 적정하는 것을 포함한다. 유리 제품 및 기타 장비를 세정하고 배치하는 것에 더하여, 기술자는 저장 용액(stock solution), 이 검사를 위한 표준 적정제인 0.0200 N H2So4와, pH 미터를 조정하기 위한 pH 버퍼(buffers) ― 전형적으로, 7.0 및 4.5 ― 를 준비해야 한다. 일반적으로 증류수에 기지 농도의 Na2Co3인 저장 알카리도 제어 용액을 준비한다. 이 준비를 완료하면, 측정된 적정제의 증액량을 pH가 4.5에 도달할 때까지 소정 양의 샘플에 첨가한다. 그 후 CaCo3값으로 환산된 전체 알카리도가 (적정제의 mL양) × 10으로 계산된다.
전술한 적정 절차는 시간 소모적이고 따라서 고가이고, 상대적으로 복잡하며 잘못되기 쉽다는 것을 알 수 있을 것이다. 전형적 적정과 연관되어 있는 이들 및 다른 난점들 때문에, 고속의, 정확하고, 정밀하고, 저가이며 오류 발생 인자가 거의 없는 적정 수행 장치 및 방법에 대한 필요성이 지속적으로 요구된다.
이들 필요성을 충족시키는 장치 및 방법을 아래에 상세히 설명한다. 본 발명의 이점 및 특징은 다음의 설명 및 도면을 참조하여 명확해질 것이다.
본 장치는 유체 샘플 주입구(fluid sample inlet port)를 정의하는 제 1 오리피스(orifice)가 있는 몸체 구성요소와, 각 채널이 제 1 단부에서 샘플 주입구와 통하는 다수의 미시유체 채널을 구비하는 미시유체 적정 칩(microfluidic titration chip)을 정의한다. 복수 개의 적정 챔버의 각각은 미시유체 채널과 유동적으로 통하고, 각 적정 챔버는 공기 조절구(air management port)와 통한다. 각 적정 챔버는 적정제를 포함하고, 임의의 하나의 챔버내의 적정제의 농도는 다른 챔버내의 적정제의 농도와 다르다.
본 발명은 합체되고 자체 포함된 유체 샘플을 적정하는 장치를 제공한다. 본 발명은 수동 모세관 효과(passive capillary action)에 의해 복수 개의 미시유체 채널을 통해 복수 개의 적정 챔버로 샘플을 라우팅하여 칩으로의 샘플 도입을 용이하게 한다. 각 적정 챔버에, 수행되는 특정 적정 유형에 따라 조정된 양의 시약 및 표시자를 미리 담는다. 각 적정 챔버는 공기 조절 챔버로 향하여 주입구로부터 미시유체 채널을 통해 적정 챔버로의 샘플 유체의 수동 모세관 이동을 용이하게 한다. 적정 챔버에 미리 담아 놓은 시약 및 표시자에 따라 임의의 다양한 적정 분석이 수행될 수 있다. 본 장치는 여러 경우에 사용될 수 있지만, 더 전형적인 샘플 수집 및 분석 기구를 사용하기 어렵거나 불가능한 물 샘플의 현장 분석에 특히 유용하다. 또한, 여기에서 본 발명은 그 사용에 있어 물을 샘플링하고 분석하는 분석 장치로서 주로 설명되어 있지만, 다른 유체를 적정하기 위해서도 사용될 수 있다.
본 발명은 일 실시예에서 유체 샘플 ― 예컨대 물 ― 이 적정되는 복수 개의 적정 챔버를 합체하는 미시유체 칩 장치를 포함한다. 아래에 설명하는 바와 같이, 각 적정 챔버에는 조정된 양의 시약 및 표시자가 미리 담겨 있으며, 임의의 주어진 적정 챔버내의 시약의 농도는 주의 깊게 조절되고, 적정 챔버내의 샘플의 양은 알고 있다. 각 칩이 복수 개의 적정 챔버를 포함하고, 각각 다른 농도의 "적정제" 를 포함하기 때문에, 단일 칩에 적정 범위가 제공된다. 샘플이 적정 챔버에 들어갈 때, 적정 챔버의 버퍼링 용량이 초과되면 표시자가 그 적정 챔버내의 색상을 바꿀 것이다. 여기에서 설명한 칩은 이 칩과 함께 사용되도록 특별히 고안된 분석 기구와 함께 사용된다. 분석 기구는 적정 챔버에서 발생하는 색상 변화(colorimetric changes)를 검출하도록 설계된다. 적정 챔버가 버퍼링 용량을 초과했거나 초과하지 않았다는 것을 검출하면, 빠르고, 정확하고 정밀하고 용이하게 원하는 파라미터가 결정된다. 기구는 마이크로프로세서, 예컨대 개인용 정보 단말기 또는 랩탑 컴퓨터에 접속되어 현장에서 획득한 데이터를 고속으로 수집 및 저장할 수 있다. 분석 기구가 본 발명의 일부를 형성하지는 않지만, 여기에서는 일반적으로 본 발명의 이해를 돕기 위해 설명되어 있다.
도 1 내지 6에 단일의 미시유체 적정 칩(10)의 제 1 실시예가 도시되어 있다. 도 1은 본 발명의 일 측면에 따라 적정 분석을 수행하도록 구성된 미시유체 적정 칩(10)의 개략도이다. 도 1에 도시한 칩(10)은 칩의 구조 및 동작에 관한 상세한 설명을 제공하기 위해 상당히 개략적으로 도시되어 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
도 2를 참조하면, 칩(10)은 상층(12) 및 하층(14)을 구비하는 결합 기판(composite substrate)을 포함한다. 아래에 설명하는 바와 같이, 각 층(12, 14)은 별도로 제조된다. 두 개의 층(12, 14)은, 사용되는 물질이 알맞은 광학 투명도 및 물질 호환성 특징을 지니는 한, 유리, 실리콘 물질 및 플라스틱 등 다양한 물질로 제조될 수 있다.
상층(12)은 하층(14)에 형성되는 샘플 분산 챔버(18)와 통하는 샘플 주입구(16)를 정의하는 오리피스를 구비하는 플레이트이다. 도 1 내지 6에 도시하는 실시예에서, 상층(12)은 도면부호(20a 내지 20o)로 라벨링되어 있는 복수 개의 공기 조절구를 더 포함한다. 각 공기 조절구(20a 내지 20o)는 유동적으로 서로 다른 각각의 적정 챔버와 통하고, 이에 따라 하층(14)에 형성되어 있는 서로 다른 각각의 적정 챔버와 연관된다. 도 1 내지 4에서, 적정 챔버는 도면부호(22a 내지 22o)로 라벨링되어 있다.
샘플 주입구(16)는 상층을 통해 아래쪽 표면(26)까지 완전히 연장되는 상층(12)의 위쪽 표면(24)을 관통하는 개구를 정의해서 그 개구가 도 2의 하층(14)의 샘플 분산 챔버(18)로의 유체 경로를 정의하게 된다. 복수 개의 유체 운반 미시유체 채널(32)이 하층(14)의 위쪽 표면(28)에 형성된다. 하층(14)의 아래쪽 표면은 참조 번호(30)로 라벨링되어 있다. 도 1에서, 참조 부호(32a 내지 32o)로 라벨링되어 있는 15개로 분리된 미시유체 채널(32)이 있다. 각 채널(32)은 제 1 단부인 샘플 분산 챔버(18)로부터 제 2 단부인 각각의 적정 챔버(22)까지 통하는 유체 흐름 경로를 정의한다. 미시유체 채널(32)은, 분석할 유체(가령, 물)가 채널을 통해 적정 챔버로 흐르도록 크기가 조정된다. 위에서 언급한 바와 같이, 공기 조절구(20)는 연관된 적정 챔버와 유동적으로 통한다. 그러나, 위쪽 표면(24)으로부터 적정 챔버로의 개구를 정의하는 공기 조절구(20)는 분석할 유체가 포트(20)내로 흐르지 않게 크기가 조정된다. 공기 조절구(20)는 모세관 유체 흐름을 용이하게 함으로써 유체 운반 미시유체 채널(32)을 통해 적정 챔버로의 샘플 유체 이동을 제어 및 관리하도록 제공된다. 칩(10)을 통한 모세관 유체 흐름이 임의의 능동 메카니즘으로 유도되지 않기 때문에 본 명세서에서 "수동 모세관(passive capillary)"이란 용어를 사용한다. 대기로 개방되어 있지 않은 공기 조절구를 정의하는 챔버가 도 1에 도시한 대기로 개방되어 있는 공기 조절구(20)가 제공하는 공기 조절 기능을 대신 제공할 수 있다. 이 구조의 예는 아래에 설명하는 도 7 내지 12에 도시되어 있다.
언급한 바와 같이, 각 적정 챔버(22a 내지 22o)는 아래에 설명하는 분석 기구(60)와 같은 적당한 검출기가 검출하는 색상 변화를 초래하는 화학 반응 기반 적정 분석을 수행하도록 구성된다. 챔버에서의 원하는 화학 반응을 용이하게 하기 위해, 상층 및 하층을 함께 본딩하기 전에 시약 및 화학 표시자 등을 미리 담는다. 따라서, 단지 예로서 칩(10)은 물의 알카리성을 적정하도록 구성될 수 있다. 이러한 경우에, 각 적정 챔버(22a 내지 22o)에는 알카리성을 적정하기에 적당한 조정된 소정 농도의 시약을 미리 담을 것이다. 임의의 단일의 적정 챔버내의 시약의 농도는 또 다른 챔버내의 시약의 농도와 다를 것이다. 각 적정 챔버(22)의 크기를 알고(그리고, 이에 따라 적정할 유체 샘플의 양을 알고), 서로 적정 챔버가 동일하기 때문에, 임의의 주어진 적정 챔버내에 미리 담는 시약의 양은 점진적 적정 범위가 제공되도록 계산될 수 있다. 여기서 "적정제"라는 단어는 일반적으로, 특정한 적정을 수행하기 위해 필요한 다양한 화학 물질, 안정제(stabilizers) 및 표시자를 지칭하기 위해 사용된다. 임의의 칩(10)에 사용되는 특정 적정제는 수행되는 적정의 유형에 따라 다르다.
예컨대, 도 4를 참조하면, 적정제는 참조 번호(34)로 표시되어 있다. 적정 챔버(22a)에서의 적정제(34)의 농도는 관례적으로 [34/22a]로 표시할 수 있다 ― 즉, "[34/22a]"는 적정 챔버(22a)내의 적정제(34)의 농도를 나타낸다. 이 관례를 따르면, 다음 인접하는 적정 챔버(22b)에서의 적정제(34)의 농도는 [34/22b]로 표시된다. 일 실시예에서, 복수 개의 적정 챔버(22)에서의 적정제의 농도는 다음:
[34/22a] < [34/22b] < [34/22c] < [34/22d] … < [34/22o]
과 같을 수 있다.
따라서, 각각의 적정 챔버내의 적정제(34)의 농도는 적정 챔버(22a)에서 적정제의 농도가 최저이고 점점 증가하여 챔버(22o)에서 농도가 최대이다. 적정제(34)의 절대 농도 및 양은 수행되고 있는 특정 적정, 적정 챔버의 크기 및 사용되는 시약 등을 포함하는 다수의 인자들에 물론 의존하고, 필요에 따라 설정될 수 있다. 어떤 경우든, 적정 챔버(22a)로부터 적정 챔버(22o)까지의 적정제(34)의 농도 범위는 주어진 적정에서 가능한 결과의 범위를 포함하도록 설계된다.
적정 챔버의 개수는 필요에 따라 도 1에 도시한 15개의 적정 챔버와 크게 다를 수 있고, 인접하는 적정 챔버들간의 적정제의 농도차 또한 이와 유사하게 크게 다를 수 있다. 일반적으로, n개의 적정 챔버를 포함하는 칩(10) 내의 여러 적정 챔버에서의 적정제(T)의 농도 관계는 다음:
[T1] < [T2] < [T3] < [T4] … [Tn]
과 같다.
제 1 실시예에서, T1 및 T2간의 적정제(34)의 농도차는 T2 및 T3 등간의 적정제의 농도차와 동일하다. 따라서, 적정 챔버는 하나의 적정 챔버로부터 이와 동일한 다음 적정 챔버로의 적정제의 농도의 각 변화 단계가 선형 순차적으로 변화되게 구성된다. 하나의 적정 챔버로부터 다음 적정 챔버로 적정제의 농도 증분은 선형일 필요가 없고, 예컨대 칩(10)이 커버하는 농도 범위가 더 큰 경우에는 대수적 농도 변화를 따를 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 또한, 적정 반응이 수행되고 있을 때에는, 전형적으로 표시자 용액이 온/오프 방식으로 색상을 변화시키지 않는다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 즉, 표시자에 의해 야기되는 색상 변화는 점진적인 색조의 변화(hue shift)로 나타나는 경향이 있다. 예로서, pH 적정에 일반적으로 사용되는 표시자인 페놀 레드(phenol red)는 1pH까지 상대적으로 넓은 pH 범위에 걸쳐 색조의 변화를 나타내는 경향이 있다. 따라서, 화학량적 등치점은 두 개 이상의 적정 챔버에서의 색조의 변화를 분석함으로써 결정될 수 있다.
바람직하게, 도 4에 개략적으로 도시한 칩(10)의 제조 동안에 적정제(34)는 적정 챔버내에 가두어진다. 적정제(34)가 고체인 경우에, 적정제는 간단히 챔버내에 침전될 수 있다(각 순차적 챔버에는 서로 다르게 조정된 양의 적정제가 침전된다). 적정제가 적정 챔버에 쉽게 가두어지지 않는 유형인 경우에, 칩(10)의 제조 동안에 적정 챔버내에 비반응 매트릭스 화합물을 침전시켜 적정제를 물리적으로 가두거나 화학적으로 바인딩하여 적정 샘플이 주입되기 전에 적정 챔버에 적정제를 유지하는 것이 유리하다. 이를 위해 사용될 수 있는 적합한 매트릭스 화합물이 다수 있다. 예컨대, 적정 챔버의 내부 표면에 침전되는 PVA(polyvinyl alcohol) 또는 나일론은 다양한 적정제(34)를 가둘 수 있는 물리적 매트릭스 구조를 형성한다. 이와 유사하게 유기 및 무기 적정제 화합물을 끌어 당기거나 바인딩하기 위해 다른, 흡착제 유형의 물질이 사용될 수 있고, 적정제를 바인딩하기 위한 매트릭스 화합물과 결합될 수 있다. 적당한 흡착제는 색층 분석(chromatographic) 막대에서 일반적으로 사용되는 화학 흡착제 유형을 포함한다. 상업적으로 이용 가능한 이러한 흡착제는 매우 다양하고, 선택되는 흡착제의 특정 유형은 실행 중인 검사 유형 및 검사에 사용되는 적정제, 포함된 분자의 크기, 극성, 용해도, 주위 동작 조건 등을 포함하는 다수의 인자에 따라 달라진다. 흡착제, 예컨대 교차 연결된 섬유소 또는 아가로우스(agarose), 액체 색층 분석에 사용되는 흡착제 및 얇은 층 색층 분석에 사용되기도 하는 흡착제 유형이 사용될 수 있다. 바람직하게, 사용되는 임의의 매트릭스 화합물 및 흡착제 물질은 예컨대 소량 유체 분배(low volume fluid dispensing)와 같은 기법으로 물질의 단층을 도포함으로써 적정 챔버의 벽에 쉽게 코팅될 수 있다.
도 5는 칩(10)의 상층(12)을 도시하고, 보다 구체적으로 상층(12)의 아래쪽 표면(26)을 도시한다. 도 6은 하층(14)의 위쪽 표면(28)을 도시한다. 도 5 및 6은 나란히 배치되어 펼쳐진 책 모양으로 서로 나뉘어 병치되는 두 개의 층(12, 14)을 도시한다. 즉, 도 5 및 6에 도시한 도면에서, 상층(12)의 아래쪽 표면(26)을 볼 수 있고, 하층(14)의 위쪽 표면(28)을 볼 수 있으며, 이들 두 개의 표면(26, 28)은 칩이 조립될 때 서로 들어 맞는다. 이 도면에서, 여러 포트, 적정 챔버 및 미시유체 채널을 명확히 볼 수 있으며 (아래에 도시하는 바와 같이) 두 개의 층(12, 14)이 칩(10)으로 조립되면 칩은 도 1에 도시한 형태와 비슷하다. 도시한 실시예에 따른 칩(10)이 도면에 도시된 위치와는 다르게 배치된 주입구(16), 미시유체 채널(32) 및 적정 챔버(22)의 상대적 위치를 이용하여 제조될 수 있다는 것을 유념해야 한다. 일 예로서, 칩(10)은 상층(12)의 아래쪽 표면(26)으로 형성되는 미시유체 채널(32) 및 아래쪽 층(14)의 위쪽 표면(28)에 형성되는 적정 챔버(32) 등을 포함할 수 있다. 당업자라면, 이들 구조의 위치는 청구하는 본 발명의 범위 내에서 광범위하게 조정될 수 있다는 것을 이해할 수 있을 것이다.
도 7 내지 12에 도시한 실시예에 나타낸 칩(50)은 칩(50)이 다른 유형의 공기 조절 챔버, 구체적으로 대기로 개방되어 있지 않은 유형의 공기 조절 챔버를 사용하는 것만 제외하고 도 1 내지 6에 도시한 칩(10)과 동일하다. 도 1 내지 6을 참조하여 사용된 동일한 참조 번호가 도 7 내지 12의 동일한 구조를 식별하기 위해 사용된다. 도 7을 참조하면, 적정 챔버(22a 내지 22o)의 각각은 미시유체 채널 구조를 통해 샘플 분산 챔버(18)와 유동적으로 통한다. 그러나, 도 1의 실시예에서 도시한 도 1의 실시예에서 대기로 개방되어 있다고 명시한 공기 조절구(20a 내지 20o)는 적정 챔버(22)로부터 공기 조절 챔버(56)까지 연장되는 유체 경로를 정의하는 (각각의 적정 챔버와 연관되어 있는) 미시유체 채널(54a 내지 54o)로 대체된다. 공기 조절 챔버(56)는 적정 챔버(22)와 미시유체 채널(32)이 결합된 크기보다 상당히 큰 크기를 갖는 칩(10) 내에 형성되는 폐쇄형 공동(enclosed void)이다. 공기 조절 챔버(56)는 대기로 개방되어 있지 않지만, 샘플을 챔버내로 흐르게 함으로써 미시유체 채널(32a 내지 32o) 및 적정 챔버(22a 내지 22o)로부터 이동하는 모든 공기를 수용하기에 충분한 부피를 갖는다. 위에서 설명한 공기 조절구(20)로, 미시유체 채널(54)은 유체 샘플(예컨대, 물)은 채널에 들어갈 수 없지만 공기는 채널을 통해 흐르도록 크기가 조정된다. 또, 공기만 채널(54)을 통해 흐르고, 물은 채널(54)을 통해 흐르지 않기 때문에 수동 모세관을 구비한 적정 챔버 내로의 유체의 흐름이 향상된다. 또한, 샘플이 채널(54)로 흐르지 않기 때문에, 전체의 적정 챔버(22)가 유체 샘플로 채워진다. 적정 챔버의 크기를 알고 있기 때문에, 임의의 주어진 적정 챔버에 침전되는 적정제의 농도를 계산할 수 있다.
칩(10)을 제조하기 위해 각종 유리, 수정 및 플라스틱 등 다양한 물질이 사용될 수 있다. 전형적으로, 상층 및 하층(12, 14) 둘 다 동일한 물질로 형성된다. 칩을 제조하기 위해 사용되는 물질과 무관하게, 두 개의 층들 중 적어도 하나 그리고, 바람직하게는 양층 모두가 광학적으로 투명해서 아래에 설명하는 바와 같이, 분석 기구(60) 또는 다른 검출기내의 광원으로부터의 광이 층 물질을 통해 전달되어 분석 기구가 적정 챔버에서 발생하는 색상 변화를 검출한다. 하층(14)부터 시작하여, 분산 챔버(18), 미시유체 채널(32) 및 적정 챔버(22)가 위쪽 표면(24)쪽으로 에칭된다(층(14)을 형성하기 위해 사용되는 물질이 에칭될 수 있다고 가정하자). 플라스틱이 사용되는 경우에, 채널 및 챔버가 층내에 몰딩될 수 있다. 적정 챔버의 크기가 제어되어 알 수 있도록 에칭 프로세스를 제어한다. 사용되고 있는 공기 조절 챔버가 도 7 내지 10에 도시한 유형이면, 이와 동시에 공기 조절 챔버가 하층쪽으로 에칭된다. 언급한 적정제(34)는 특정 적정에 필요한 모든 화학 물질을 포함하고, 그 후, 적정 챔버(22)에 고정된다. 각 적정 챔버에 서로 다르게 조정된 양의 적정제(34)를 첨가하여 적정 챔버를 가로질러 어떤 범위의 버퍼링 용량을 제공한다. 적정 챔버내에 적정제(34)를 바인딩하기 위해 지원 매트릭스를 사용하는 경우, 매트릭스는, 매트릭스가 침전되지 않아야 하는 하층(14)의 일부를 마스킹함으로써 챔버 위에서 살짝 코팅하거나 층을 형성한다. 그 후 임의의 적당한 방법, 예컨대 마이크로피펫(micropipettes) 또는 퀼 유형의 마이크로 분배기로 적정제(34)를 침전시킬 수 있다. 이와 다르게, 일련의 순차적 코팅 및 마스킹 단계에서 매트릭스 및 적정제를 결합 및 도포할 수 있다.
샘플 주입구(16)와 같은 상층(12)의 오리피스와, 사용되는 경우, 공기 조절구(22)는 예컨대 레이저 드릴 또는 기타 적합한 도구로 기판을 드릴링(drilling)함으로써 형성된다. 오리피스는 두 개의 층이 조립될 때 오리피스가 하층(14)의 다양한 구조물과 함께 원하는 방향으로 정렬되도록 상층(12)에 위치한다.
그 후, 두 개의 층(12, 14)을 서로 마주보게 향하고, 즉, 하층(14)의 위쪽 표면(28)이 상층(12)의 아래쪽 표면(26)을 향하게 하고, 상층(12)의 오리피스를 하층(14)의 대응 구조물과 적절하게 정렬시키고, 두 개의 층을 이러한 원하는 방향으로 함께 본딩한다. 임의의 적합한 방식으로 예컨대, 비수용성 접착제, 밀봉, 열 압축 또는 폴리아미드 및/또는 열경화성 수지 필름을 이용하여 층을 함께 본딩할 수 있다. 두 개의 층을 함께 본딩하는 방식은 적정 챔버내에 오염물이 주입되거나 임의의 적정제가 디그레이드되지 않도록 선택된다. 상층은 효과적으로 적정 챔버 및 미시유체 채널을 닫는다. 본딩되어 마감된 칩(10)은 단독으로 사용되거나 또는 상당히 작은 칩을 쉽게 다룰 수 있도록 하는 캐리어와 같은 또 다른 구조에 부착되어 사용된다.
칩(10)의 크기 및 규모는 원하는 적정 유형, 적정하는 유체, 비용 등과 같은 인자들에 따라 다르다. 미시유체 채널(32) 및 적정 챔버의 "깊이"는 몇 마이크로미터부터 수 밀리미터까지 다양할 수 있다. 또한, 보다 크거나 작은 크기의 샘플을 홀딩하는 것을 용이하게 하기 위해 적정 챔버의 "깊이"는 다양할 수 있다. 칩(10)은 도시한 것과 같은 직사각형이나, 정사각형, 타원형, 원형 등을 포함하는 임의의 형태일 수 있다. 정사각형 칩의 경우 한 변의 길이는 약 0.5 밀리미터부터 임의의 길이일 수 있다.
바람직하게는 상층(12) 및 하층(14) 둘 다 광학적으로 투명하다. 그러나, 칩(10)은 층들 중 하나만 투명하게 제조될 수 있다. 또한, 어떤 경우에는, 반사성 박막층 ― 이 목적은 아래에서 보다 상세히 설명한다 ― 을 보드의 한쪽 표면, 예컨대 원하는 경우 하층(14)의 아래쪽 표면(30)에 증착시킬 수 있다. 반사성 박막은 분석적 분석 동안에 칩(10) 상으로 전달되는 분석 기구(60)로부터의 광이 산란되는 것을 돕는다.
먼저 샘플 주입구(16)로 유체 샘플을 주입함으로써 표준 적정을 실행한다. 임의의 종래의 방식, 예컨대, 점적기(dropper) 혹은 피펫(pipette), 주사기(syringe) 혹은 주입 바늘을 이용하거나 또는 예를 들어, 주입구가 유체표면 아래에 있도록 유체 샘플내에 칩 자체를 담금으로써 샘플을 주입구 내로 유입시킬 수 있다. 샘플 주입구(16)는 예컨대 주입 바늘 등을 포함하는 칩(10)내로 물 샘플을 라우팅하는 구조 등으로 대체될 수 있다. 어떤 경우에도, 샘플은 주입구(16)를 통하여 흐르고, 샘플은 샘플 분산 챔버(18)를 채우고 이로부터 각 미시유체 채널(32)로 유도된다. 샘플은 수동 모세관에 의해 채널(32)을 통해 연관된 적정 챔버내로 유도된다 ― 즉, 유체 흐름을 유도하기 위한 능동적 메카니즘을 필요로 하지 않고 반응 챔버내로 물 샘플이 흐른다. 유체에 의해 채널(32) 및 이와 연관된 적정 챔버(22)로부터 이동하는 공기는 공기 조절구(20)를 통해 이동하게 된다. 공기 조절구는 그 포트를 통해 공기는 흐르고 유체는 흐를 수 없을(예를 들면, 물이 적정되고 있는 예에서, 표면 장력이 물이 공기 조절구로 흐르는 것을 저지함) 정도로 충분히 작게 크기 조정되기 때문에, 적정 챔버는 유체 샘플로 완전히 채워진다.
층(12, 14)을 형성하기 위해 글래스를 사용하고 글래스가 충분히 깨끗하면, 미시유체 채널의 모세관을 잘 볼 수 있었다. 그러나, 예컨대 주입구와 샘플 분산 챔버(18)와 미시유체 채널(32) 사이의 인터페이스에서 메니스커스(meniscus)가 형성되는 것을 방지함으로써 모세관 현상을 돕기 위해 선택적으로 샘플 주입구(16) 및 미시유체 채널(34)을 코팅 또는 표면 변형 방법으로 처리할 수 있다. 표면 처리의 특정 유형은 층(12)을 제조하기 위해 사용되는 물질에 따라 다르다. 예컨대, 어떤 물질, 예컨대 특정 유리는 SC1 세정 기법에 따라 세정할 수 있다. 다른 경우에, 각종 플라스틱, 자기 조립형 단층과 같이 흐름 특성을 향상시키는 얇은 다층 또는 단층 코팅 등을 기판에 적용할 수 있다. 언급한 바와 같이, 공기 조절구(20)는 미시유체 채널(32)을 통해 적정 챔버(22)로의 유체의 모세관 흐름을 용이하게 하고, 미시유체 채널을 통해 이동하는 샘플에 의해 이동하는 공기가 포트(20)를 통해 방출되도록 함으로써 유체 샘플이 흘러 각 적정 챔버를 채우도록 한다. 또, 도 7에 도시한 것과 같은 적정 챔버에 유동적으로 접속되는 폐쇄형 공기 조절 챔버는 도 1에 도시한 실시예에서 대기로 향하는 공기 조절구(20)의 기능을 동일하게 수행할 수 있다.
샘플이 적정 챔버(22)에 들어가면, 적정 챔버(22)에 있는 적정제(34)는 샘플과 섞여서 반응한다. 도면에 도시한 칩(10)을 이용하면, 15개의 서로 다른 적정 챔버가 있고, 각각은 위에서 설명한 바와 같이 적정제(34)의 농도가 서로 달라서 원하는 범위를 커버한다. 적정제(34)와 샘플간의 반응이 발생하면, 버퍼링 용량이 초과되는 적정 챔버에서, 적정제(34)에 포함되는 염료 또는 표시자가 색상 변화를 발생시킬 것이다. 버퍼링 용량이 초과되지 않은 적정 챔버에서는 어떤 색상 변화도 발생하지 않을 것이다. 따라서, 적정의 종료점은 색상이 변하지 않은 적정 챔버와 색상 변화가 발생한 인접 적정 챔버 사이에 놓인다. 분해능의 정도 즉, 적정 종료 지점의 정확도는 인접하는 적정 챔버들간의 버퍼링 용량의 점적 변화에 의존한다. 각각, 적정 농도가 다른 복수 개의 적정 챔버가 있기 때문에, 칩(10)은 본질적으로 동시에 다수의 적정을 수행한다 ― 각 적정 챔버에서 별도의 하나의 적정이 수행된다. 적정의 종료점은 색상 변화를 나타내지 않는 마지막 적정 챔버와 그와 연속하여 색상을 변화시키는 챔버 사이에 있다. 전형적으로, 여러 적정 챔버들간에 색조의 변화가 발생 ― 변화의 강도는 적정의 농도 범위 등과 같은 인자에 의존 ― 하기 때문에, 종료점은 적절한 적정 챔버에서의 알고 있는 적정 농도에 기초하여 계산함으로써 결정될 수 있다.
적정 챔버에서의 색상 변화는 어떤 예에서, 육안으로, 보조기구 없이 또는 미시적인 또는 극히 미세한 확대와 같은 확대 장치를 통해 검출될 수 있다. 보다 전형적으로, 적정의 종료점을 결정하기 위해 분석 기구가 사용된다.
이제 도 13을 참조하면, 분석 기구(60)는 적정 챔버에서 색상 변화가 발생하는 지를 판단하도록 구성된다. 여기에서, 적정 기구(60)는 칩(10)과 함께 사용되는 분석 기구에 어떤 문맥을 제공하기 위해 일반적인 방식으로 도시하고 설명한다. 분석 기구(60)는 적정 챔버(22)에서 발생하는 샘플의 색상 변화를 검출하고 분석 기구(60)내의 내부 메모리에 저장될 수 있는 데이터의 형태인 분석 결과 및/또는 출력을 컴퓨터(70)에 보고하기에 적합한 광학적 구성요소를 포함한다. 바람직한 실시예에서, 분석 기구(60)는 현장에 쉽게 휴대할 수 있는 자급식 장치이고, 컴퓨터(70)는 핸드핼드형 또는 랩탑 컴퓨터와 같은 휴대형 장치이다.
샘플(예컨대, 물)이 미시유체 적정 칩(10)과 이와 연관된 적정 챔버(22)로 주입될 때, 칩(10)에 적정 반응이 발생하기에 충분한 시간이 허용된다. 버퍼링 용량이 초과되는 적정 챔버에서 발생하는 임의의 색상 변화는 분석 기구(60) 내의 칩(10)을 통해 전달되는 광의 광학적 특성, 또는 예컨대, 반응성 박막을 칩의 표면에 도포한 경우에는 샘플을 통해 전달되고 반사성 박막으로부터 기구내의 적당한 검출기로 반사되는 광의 광학적 특성에 의해 검출될 수 있다.
언급한 바와 같이, 어떤 경우에 반사성 박막은 층의 한쪽 표면, 예컨대 하층(14)의 아래쪽 표면(30)에 도포될 수 있다. 바람직하게는 반사성 박막은 분석 기구(60)내의 광원으로부터의 광을 광학적으로 산란시키는 역할을 하는 화이트 박막이지만, 알루미늄과 같은 반사성 박막일 수도 있다. 이러한 유형의 구조가 사용되면, 분석 기구(60)내의 광원으로부터의 광은 반사성 박막으로부터 반사되어 검출기로 전달된다.
어떤 경우에서도, 일단 종료점이 발생했다는 두 개의 적정 챔버의 ID를 알게 되거나, 또는 이와 다르게, 일련의 적정 챔버가 색조의 변화를 나타내면, 적정의 결과를 계산할 수 있다. 예컨대, 칩(10)이 물의 알카리성을 적정하도록 구성되면, 두 개의 적정 챔버 즉, 버퍼링 용량이 초과된 (그리고 색상 변화가 발생한) 마지막 챔버 및 버퍼링 용량이 초과되지 않은(그리고, 색상 변화가 발생하지 않은) 그 인접 챔버의 알고 있는 적정제의 농도로부터 계산함으로써 그 결과를 획득할 수 있다. 계산된 결과의 정밀도는 이들 두 개의 적정 챔버들간의 점적 농도 변화에 의존한다. 분석기는 다양한 적정 챔버내의 적정제의 농도에 기초하여 종료점을 계산하도록 프로그래밍된다.
본 명세서에서 본 발명의 실시예를 도시하고 설명하였으나, 당업자라면, 본 발명의 범위내에서 다른 변형예를 이룰 수 있을 것이다. 따라서, 본 발명의 사상 및 범위는 이들 실시예에 국한되는 것이 아니라, 첨부한 청구의 범위에 정의한 각종 다양한 변경물 등으로 확장될 수 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
고속으로, 정확하고, 정밀하고, 저가로 유체 적정을 수행할 수 있다.
도 1은 점선으로 내부 구조를 도시한 본 발명의 일 실시예에 따른 미시유체 적정 장치의 개략적 평면도,
도 2는 도 1의 라인 2-2를 따라서 자른 도 1에 도시한 미시유체 적정 장치의 실시예의 단면도,
도 3은 도 1의 라인 3-3을 따라서 자른 도 1에 도시한 미시유체 적정 장치의 실시예의 단면도,
도 4는 도 1의 라인 4-4를 따라서 자른 도 1에 도시한 미시유체 적정 장치의 실시예의 단면도,
도 5는 도 1에 도시한 2층 미시유체 장치의 실시예의 상층의 아래쪽 표면을 도시하는 상층의 평면도,
도 6은 도 1에 도시한 2층 미시유체 적정 장치의 실시예의 하층의 위쪽 표면을 도시하는 하층의 평면도,
도 5 및 6의 조합은 도 1의 미시유체 적정 장치 실시예의 각각의 상층 및 하층을 책을 펼친 듯이 병치하여 도시하는 도면,
도 7은 점선으로 내부 구조를 도시한 본 발명의 제 2 실시예에 따른 미시유체 적정 장치의 개략적 평면도,
도 8은 도 7의 라인 8-8을 따라서 자른 도 7에 도시한 미시유체 적정 장치 의 실시예의 단면도,
도 9는 도 7의 라인 9-9를 따라서 자른 도 7에 도시한 미시유체 적정 장치 의 실시예의 단면도,
도 10은 도 7의 라인 10-10을 따라서 자른 도 7에 도시한 미시유체 적정 장치의 실시예의 단면도,
도 11은 도 7에 도시한 2층 미시유체 적정 장치 실시예의 상층의 아래쪽 표면을 도시하는 상층의 평면도,
도 12는 도 7에 도시한 2층 미시유체 적정 장치 실시예의 하층의 위쪽 표면을 도시하는 하층 실시예의 평면도,
도 11 및 12의 조합은 도 7의 미시유체 적정 장치 실시예의 각각의 상층 및 하층을 책을 펼친 듯이 병치하여 도시하는 도면,
도 13은 도 1에 도시한 미시유체 적정 장치 및 이 장치로부터 분석 데이터를 수집하고, 컴파일하고 저장하기 위해 사용되는 관련된 분석 기구의 일 실시예의 개략도.
도면의 주요 부분에 대한 부호의 설명
16 : 샘플 주입구 20 : 공기 조절구
22 : 적정 챔버 32 : 미시유체 채널

Claims (10)

  1. 적정 장치(apparatus for titration)로서,
    상기 본체내로의 유체 샘플 주입구(16)를 정의하는 제 1 오리피스(first orifice)와,
    각 채널이 제 1 단부에서 상기 샘플 주입구(16)와 통하는 복수 개의 미시유체 채널(32)과,
    미시유체 채널(32)과 각각 유동적으로 통하고, 공기 조절구(20)와 각각 유동적으로 통하는 복수 개의 적정 챔버(22)를 포함하되,
    상기 복수 개의 적정 챔버의 각 적정 챔버(22)는 적정제를 포함하며 상기 복수 개의 챔버 중 임의의 하나의 챔버(22)에서의 상기 적정제(34)의 농도는 다른 챔버(22)에서의 상기 적정제(34) 농도와 상이한
    본체 구성요소(body member)(10)를 포함하는
    적정 장치.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 적정제(34)는 소정의 속성에 대해 샘플을 적정하도록 구성되고, 버퍼링 작용제(buffering agents) 및 표시자를 포함하는
    적정 장치.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 복수 개의 적정 챔버(22)는 챔버(T1 내지 Tn)로서 정의되고, 챔버(T1)에서의 적정제(34)의 농도는 챔버(Tn)에서의 적정제(34)의 농도보다 작은
    적정 장치.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 복수 개의 적정 챔버(22)는 챔버(T1, T2…Tn)로서 정의되고, 챔버(T 2)에서의 적정제(34)의 농도는 챔버(T1)에서의 적정제(34)의 농도보다 소정의 증분량만큼 큰
    적정 장치.
  5. 제 4 항에 있어서,
    인접하는 적정 챔버(22)들간의 적정제(34)의 농도차는 T1부터 Tn까지 선형으로 증가하는
    적정 장치.
  6. 제 4 항에 있어서,
    인접하는 적정 챔버(22)들간의 적정제(34)의 농도차는 T1부터 Tn까지 대수적으로 증가하는
    적정 장치.
  7. 소정의 화학 속성에 대해 유체를 적정하는 방법으로서,
    (a) 각각 소정의 화학 속성에 대해 상기 유체를 적정하기 위한 농도를 아는 적정제(34)를 포함하는 복수 개의 적정 챔버(22)를 구비하며, 상기 복수 개의 적정 챔버(22)가 상기 적정제(34)의 점진적 농도 범위를 정의하는 마이크로유체 칩(10)을 제공하는 단계와,
    (b) 유체를 상기 칩(10)내의 주입구(16)로 주입하는 단계와,
    (c) 모세관 현상(capillarity)에 의해 상기 주입구(16)로부터 상기 칩(10)내의 복수 개의 유체 경로(32) ― 각 상기 유체 경로(32)는 적정 챔버(22)와 통함 ― 를 통해 상기 유체의 흐름을 유도하고, 상기 유체가 각 적정 챔버(22)를 채우도록 하는 단계와,
    (d) 상기 각 적정 챔버(22)내에서 상기 적정제(34)와 상기 유체가 반응하게 해주는 단계와,
    (e) 상기 적정 챔버(22)를 관찰하고, 색상 변화가 발생하는 적정 챔버(22)와 색상 변화가 발생하지 않는 적정 챔버(20)를 식별하는 단계를 포함하는
    적정 방법.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 적정의 종료점(endpoint)은 색상 변화가 발생하는 적정 챔버(22)와 색상 변화가 발생하지 않는 적정 챔버(22)를 식별함으로써 결정되는
    적정 방법.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 경로(32) 및 적정 챔버(22)로부터 이동한 공기가 상기 적정 챔버(22)로부터 빠져나가게 하는 단계를 포함하는
    적정 방법.
  10. 적정의 종료점을 결정하는 방법으로서,
    (a) 복수의 적정 챔버(22)를 구비한 미시유체 칩(10)에서, 상기 각 적정 챔버(22) 내로 샘플 유체를 주입하고, 상기 각 적정 챔버 내의 유체를 적정제(34)와 반응시켜 상기 각 적정 챔버(22)마다 별도의 적정을 수행하는
    적정의 종료점을 결정하는 방법.
KR1020040063105A 2003-08-12 2004-08-11 적정 장치, 적정 방법 및 적정의 종료점을 결정하는 방법 KR20050019049A (ko)

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US10/640,697 US20050037508A1 (en) 2003-08-12 2003-08-12 Microfluidic titration apparatus
US10/640,697 2003-08-12

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