KR20050000506A - 온도 반응성 전달계 - Google Patents

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KR20050000506A
KR20050000506A KR10-2004-7016413A KR20047016413A KR20050000506A KR 20050000506 A KR20050000506 A KR 20050000506A KR 20047016413 A KR20047016413 A KR 20047016413A KR 20050000506 A KR20050000506 A KR 20050000506A
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킴벌리-클라크 월드와이드, 인크.
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Abstract

본 발명은 온도 반응성 중합체 및 본질적으로 양이온성인 생물접착제로 제조되는 신규한 수성 온도 반응성 전달계를 제공한다. 이 계는 또한 약제 또는 화장제일 수 있는, 유효량의 치료제를 포함할 수 있다. 생물접착성, 온도 반응성 전달계는 신체강내 조직을 통해, 조절된 방출 방식으로 사용자에게 보습제 또는 제약상 활성제를 전달하는데 유용하다.

Description

온도 반응성 전달계 {Temperature Responsive Delivery Systems}
본 발명의 배경
본 발명은 신체에 치료제 및 보습제의 전달에 관한 것이다.
보습제는 건조증의 치료 및 예를 들어 질강과 같은 곳에서 건조증과 관련된 증상의 치료용으로 사용된다. 보습제를 위한 최근 기술에는 치료가 필요한 조직을 덮도록 바셀린, 광유 또는 라놀린 같은 소수성 장벽을 사용하는 것이 포함된다. 다른 방법에는 글리세롤 또는 프로필렌 글리콜과 같은 습윤제가 사용되고, 또다른 방법에는 폴리아크릴산 및 하이알루론산과 같은 합성 또는 천연 중합체가 사용된다.
최근 방법들이 신체강에 보습제의 전달과 관련된 일부 문제를 해결할 수 있을지라도, 성공적인 계의 기본적인 필요 조건 모두를 동시에 해결하지는 못한다. 기본적인 필요 조건은 계가 효과적이고, 적용의 용이성, 적용 범위, 효과의 지속성 면에서 잘 작용하며, 내누출성 (leak resistant)이고, 환자에게 편안하고, 계가 조절된 방출 방식으로 시간에 걸쳐 다른 치료제를 전달할 수 있어야 한다는 것이다.
소수성 장벽 접근법은 재보습에 효과적이지 않다. 유사하게, 최근에 이용가능한 습윤제 계는 또한 신체에서 다소 급속하게 제거되는 경향이 있다. 합성 또는 천연 중합체의 사용이 어느 정도 효과적임이 증명되었다. 그러나, 이용가능한 중합체 계는 사용이 용이하지도 비교적 완전한 조직 적용 범위를 제공하지도 않음이 발견되었다. 또한, 이들 계는 신체강으로부터 누출되는 문제가 발견되었다.
따라서, 소비자가 사용할 수 있고, 효과적이며, 잘 작용하고, 다른 치료제를 전달하도록 확장될 수 있는 전달계가 필요하다.
본 발명의 요약
논의된 애로점 및 선행 기술에서 마주치는 문제에 대하여, 온도 반응성 중합체 및 본질적으로 양이온성인 생물접착제로 제조된 신규한 수성 온도 반응성 전달계가 개발되었다. 또한, 상기 계는 의약 (치료제) 및 보습제와 같은 다른 성분 및 염을 함유할 수 있다.
온도 반응성 또는 "열겔화 (thermogellation)" 중합체 용액은 액체에서 겔로 변함으로써 온도 변화, 본 건에서 온도 증가에 반응한다. 이들 중합체들는 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 및 단일중합체일 수 있다.
적합한 본질적으로 양이온성인 생물접착제에는 주쇄, 부속쇄 (pendant chain), 측쇄에 암모늄기 (N+)를 갖는 합성 중합체, 및 부속쇄 또는 측쇄에 암모늄기를 갖는 개질된 천연 중합체가 포함된다.
또한, 상기 계는 약제 (제약학상 활성이 있는) 또는 화장제일 수 있는 유효량의 치료제를 포함할 수 있다. 예시적인 의약에는 감염 또는 월경불순 치료제, 심장혈관 질환 치료제, 체내 질환 치료제, 정신 건강 질환 치료제, 소염제, 화학요법제, 강심제, 거담제, 구강 소독제, 효소, 산아 제한제, 안과 치료제 및 그의 조합이 포함되되, 이에 제한되지 않는다.
계는 양의 양 (positive amount) 내지 20 중량％, 보다 특히 양의 양 내지 10 중량％의 생물접착제, 및 약 5 내지 50 중량％, 특히 약 8 내지 25 중량％, 보다 특히 약 15 내지 25 중량％의 열겔화 중합체 및 나머지로 물 및 임의의 의약 또는 보습제를 포함하는 것이 바람직하다.
본 발명의 상세한 설명
신체 일부에 의약 및 보습제의 전달은 환자의 편안함 및 의학적 이유로 중요하다. 상기 기재된 바와 같이, 최근 계는 사용자의 필요를 완전히 만족시키지는 못한다. 본 발명자들은 오래 지속되고, 보다 넓은 범위에 적용하기 쉽고, 다른 제제를 전달하는데 사용될 수 있는, 신규한 계를 발견하였다. 본 발명의 계는 오래 지속되기 때문에, 이들은 추가 치료제의 조절된 방출을 허용한다. 치료제의 비교적 일정한 전달 속도를 허용하는, 활성제의 조절된 방출, 즉 일정 기간에 걸친 활성제의 방출이 중요한 특징이다.
본 발명의 계는 온도 반응성 중합체 및 생물접착제, 및 임의로 의약 및(또는) 보습제의 수용액을 사용한다. 생물접착성 중합체 계는 적용될 때 액체 상태이지만, 열겔화에 의해 신체강에서는 반-고체 겔이 된다. 일반적으로 생물접착성 중합체의 동일반응계 겔화는 신체강 및 외부 환경 사이의 pH, 온도, 이온 조성 및 다른 상이점의 변화에 의해 유도될 수 있다. 본 발명의 계는 다른 요인보다는 온도, 즉 열겔화에 의한 생물접착제의 겔화와 관련있는데, 이는 다른 것들보다 더 일반적인 특징, 즉 pH 및 이온 조성 만큼 신체를 통해 크게 변하지 않는 특징이기 때문이다. 본원에 사용된 바와 같이, 용어 "겔"은 특정 양의 물을 함유하는 고체 또는반고체 콜로이드로서 정의된다. 물을 함유한 콜로이드 용액은 종종 "히드로졸"로 불리운다.
온도 반응성 중합체
온도 반응성 또는 열겔화 중합체 용액은 액체에서 겔로 변함으로써 온도 변화, 본 건에서 온도 상승에 반응한다. 본 발명에서 주목받는 온도 범위는 대략 인간 체온 근방 또는 약 35 ℃이다. 상기 온도 근방에서 상태가 변하는 중합체가 전달된 후, 예를 들어 신체강에 유지되므로 유용하다. 액체는 제자리에 유지되지 않는다.
본 발명에 유용한 열겔화 중합체는 블록 공중합체, 그래프트 공중합체 및 단일중합체일 수 있다.
본 발명의 계에 사용하기에 적합한 블록 공중합체에는 폴리올 및 폴리에틸렌 글리콜/폴리(락틱-코-글리콜릭)산의 그것이 포함된다. 시판되는 블록 공중합체에는 바스프 (BASF)사의 PLURONIC (등록상표) 및 TETRONIC (등록상표)이 있다.
적합한 블록 공중합체 조성물에는 1개 이상의 하기 화학식 I의 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체가 포함된다.
Y[(A)n-E-H]X
상기 식에서,
A는 산소/탄소 원자 비가 0.5 미만인 폴리옥시알킬렌 잔기이고, x는 2 이상이고, Y는 x개의 반응성 수소 원자를 함유하는 유기화합물 또는 물로부터 유래하고, E는 공중합체의 약 60 중량％ 이상을 구성하는 올리옥시알킬렌 잔기이고, n은 하기 화학식 II의 소수물 (hydrophobe) 베이스 중간체의 히드록실 개수로 측정시, A의 평균 분자량이 약 500 이상 내지 약 900이고, 공중합체의 전체 평균 분자량이 약 5,000 이상이 되게 하는 값이다. 별다른 언급이 없는 경우, 용어 평균 분자량은 중량 평균 분자량을 의미한다.
[(A)n-E-H]x
일반적으로, 본 발명의 조성물에 유용한 폴리옥시부틸렌-기재 블록 공중합체는 보통 1,2 부틸렌 옥시드를 1 내지 약 6개의 탄소 원자 및 2개 이상의 반응 수소 원자를 함유하는 수용성 유기 화합물 개시제, 예를 들면 1,4 부틸렌 글리콜 또는 프로필렌 글리콜과 우선 축합하여, 약 500 이상, 바람직하게는 약 1,000 이상, 가장 바람직하게는 약 1,500 이상의 평균 분자량의 폴리옥시알킬렌 중합체 소수물을 제조함으로써 통상 제조된다. 후속으로, 소수물을 에틸렌 옥시드 잔기로 캡핑한다. 상기 화합물의 제조를 위한 특정 방법은 본원에 참고로서 인용된 미국특허 제2,828,345호 및 영국특허 제722,746호에 기재되어 있다.
유용한 폴리옥시부틸렌 기재 블록 공중합체는 하기 화학식 III을 따른다.
HO(C2H40)b(C4H80)a(C2H40)bH
상기 식에서,
a 및 b는 (C4H8O)로 표시되는 소수물 베이스가 히드록실 개수로 측정시, 약 500 이상, 바람직하게는 약 1,000 이상, 및 가장 바람직하게는 약 3,000 이상의 분자량을 가지고, 폴리옥시에틸렌 쇄는 공중합체의 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는 약 70 중량％ 이상을 구성하고, 공중합체의 전체 평균 분자량이 약 5,000 이상, 바람직하게는 약 10,000 이상, 및 보다 바람직하게는 약 15,000 이상이 되도록 하는 정수이다.
공중합체는 모든 소수성 옥시부틸렌기가 반응성 수소 원자의 형성 자리에서 유기 라디칼에 결합된 사슬로 존재하여 폴리옥시부틸렌 기초 공중합체를 구성하는 것을 특징으로 한다. 친수성 옥시에틸렌기는 폴리옥시부틸렌 기초 중합체를 캡핑하는데 사용된다.
수성 겔을 형성하는데 사용될 수 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체는 하기 화학식 IV로 나타낼 수 있다.
HO(C2H40)b(C3H60)a(C2H40)bH
상기 식에서,
a 및 b는 (C3H6O)로 표시되는 소수물 베이스가 히드록실 개수로 측정시, 약 900 이상, 바람직하게는 약 2,500 이상, 및 가장 바람직하게는 약 4,000 이상의 분자량을 가지고, 폴리옥시에틸렌 쇄는 공중합체의 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는70 중량％ 이상을 구성하고, 공중합체의 전체 평균 분자량이 약 5,000 이상, 바람직하게는 약 10,000 이상, 및 가장 바람직하게는 약 15,000 이상이 되게하는 정수이다.
사용될 수 있는 에틸렌 디아민의 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체 부가 생성물은 하기 화학식 V로 나타낼 수 있다.
상기 식에서,
a 및 b는 공중합체가 (1) 약 2,000 이상, 바람직하게는 약 3,000 이상, 및 가장 바람직하게는 약 4,500이상의 소수물 베이스 분자량, (2) 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는 70 중량％ 이상의 친수기 함량, (3) 약 5,000 이상, 바람직하게는 약 10,000 이상, 및 가장 바람직하게는 약 15,000 이상의 전체 평균 분자량을 가지게 하는 정수이다.
화학식 V의 공중합체의 소수물 베이스는 에틸렌 디아민의 아민기상의 4개의 반응 수소성 원자의 위치에서 반응시키기 위해 프로필렌 옥시드를 가함으로써 제조한다. 에틸렌 옥시드 잔기는 소수물 베이스를 캡핑하는데 사용된다. 친수성 폴리옥시에틸렌기는 공중합체의 약 60 중량％ 이상, 바람직하게는 약 70 중량％ 이상, 및 보다 바람직하게는 약 80 중량％ 이상을 구성하도록 조절된다.
폴리옥시알킬렌 블록 공중합체의 겔을 형성하는 수용액을 제조하는데 사용되는 방법은 공지되어 있다. 용액을 형성하기 위한 고온 또는 저온 공정이 사용될 수 있다. 저온 기술은 약 5 내지 약 10 ℃에서, 물에 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체를 용해시키는 단계를 포함한다. 용액이 완성된 경우, 계를 실온으로 가온하여 겔을 형성시킨다. 겔을 형성하는 고온 공정이 사용되는 경우, 투명한 균일 용액이 수득될 때까지 약 75 내지 약 85 ℃의 온도로 가열된 물에 천천히 교반하면서 중합체를 가한다. 냉각하면, 투명한 겔이 형성된다.
일반적으로, 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체의 제조를 위한 공정에서 이용되는 유기 화합물 개시제는 물 또는 유기 화합물이고, 복수의 반응성 수소 원자를 함유할 수 있다. 바람직하게는, 상기 화학식 I 및 II에서 Y는 탄소 원자수가 1 내지 약 6이고, x개의 반응성 수소 원자 (x는 1 이상, 바람직하게는 2 이상의 값을 가짐)를 함유한 수용성 유기 화합물로부터 유래된 것으로 정의된다. Y가 2개 이상의 반응성 수소 원자를 갖는 수용성 유기 화합물로부터 유래되는 화합물의 범주에 속하는 것은 프로필렌 글리콜, 글리세린, 펜타에리트리톨, 트리메틸올프로판, 에틸렌 디아민, 및 이들의 혼합물 등과 같은 수용성 유기 화합물이다.
옥시프로필렌 쇄는 소량의 1개 이상의 옥시에틸렌 또는 옥시부틸렌기를 임의로 함유할 수 있다. 옥시에틸렌 쇄는 소량의 1개 이상의 옥시프로필렌 또는 옥시부틸렌기를 임의로 함유할 수 있다. 옥시부틸렌 쇄는 소량의 1개 이상의 옥시에틸렌 또는 옥시프로필렌기를 임의로 함유할 수 있다. 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체의 물리적인 형태는 중합체의 분자량에 따라, 점성 액체, 페이스트, 또는 고체 과립 물질일 수 있다. 유용한 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체는 일반적으로 약 5,000 내지 약 50,000, 바람직하게는 약 5,000 내지 약 35,000 및 보다 바람직하게는 약 10,000 내지 약 25,000의 전체 평균 분자량을 갖는다.
본 발명의 제약 조성물의 형성에 적합한, 상기 언급된 폴리옥시알킬렌 블록 공중합체 이외에, 저농도로 물에서 겔을 형성하는 다른 폴리옥시알킬렌 중합체가 적합하다. 그러한 중합체는 본원에 참고로 인용된 미국특허 제4,810,503호에 기재되어 있다. 이들 중합체들은 평균 약 20 내지 약 45개의 탄소 원자를 갖는 알파-올레핀 에폭시드 또는 그의 혼합물로 통상의 폴리에테르 폴리올을 캡핑함으로써 제조한다. 이온성이거나 비이온성일 수 있는 계면활성제와의 조합으로 상기 중합체 수용액은 겔을 형성한다. 캡핑된 폴리에테르 중합체와 계면활성제의 조합은 일반적으로 총 10 중량％를 초과하지 않는, 저농도의 캡핑된 중합체 및 계면활성제에서 수성 겔을 제공한다. 상기 수성 겔을 제조하는 상세한 방법은 미국특허 제4,810,503호에 개시되어 있다.
다른 적합한 중합체는, 예를 들어 미국특허 제6,004,573호에서 논의되고 있으며, 전체 평균 분자량이 약 3,100 내지 4,500인, 다량의 소수성 폴리(락티드-코-글리코리드) 공중합체 A-블록 및 소량의 친수성 폴리에틸렌 글리콜 중합체 B-블록으로 구성되는 수용성 생분해성 ABA-유형 블록 공중합체이다. 미국특허 제6,201,072호는 생분해성 폴리에스테르를 포함하는 약 51 내지 83 중량％의 소수성 A 중합체 블록 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)로 이루어진 약 17 내지 49 중량％의 친수성 B 중합체 블록으로 이루어지는, 평균 분자량이 약 2,000 내지 4,990인 생분해성 ABA- 또는 BAB-유형 블록 공중합체를 교시한다. 미국특허 제5,939,485호는, 예를 들어 일반 화학식 (POP)(POE)(POP)의 트리블록 폴리올과, 수화 및 중화된 폴리아크릴산 (1:1)을 포함하는 예컨대 1 ％, 2 ％ 및 3 ％ 수성 온도 반응성 중합체 네트워크 조성물을 교시한다.
적합한 그래프트 공중합체는 폴리 (에틸렌 글리콜) 및 폴리 (락트산-코-글리콜산) 또는 PEG-g-PLGA (친수성 PEG가 골격임)를 갖는 것이다. 상기 그래프트 공중합체를 제조하는 방법은 문헌["Thermogelling Biodegradable Polymers with Hyrdrophilic Backbones: PEG-g-PLGA" in the journalMacro㏖ecules, 2000, 33, 8317-8322]에 기재되어 있다. 그래프트 공중합체 및 이들의 합성은 또한 온도-민감성 성분의 골격 중합체에 대한 공유 커플링을 언급하는 PCT/US95/02638 (WO 95/24430)에서 논의되고 있다.
양이온성 중합체
대부분의 세포 및 조직 표면은 음전하를 띠고 있어서, 양전하를 띠고 있는 본 발명의 생물접착제는 점막에 잘 부착될 수 있다. 계의 다른 성분에 대한 부착은 신체와 접촉시 수명을 개선시키지 않으므로, 생물접착제는 주로 조직에 부착되고 계의 다른 성분에 부착되지 않는 것이 바람직하다. 본 발명의 생물접착제는 pH 독립적인, 즉 본질적으로 양이온성인 고분자전해질 및 양전하를 띤 중합체 및 이들의 가교된 대응물이다. 이들은 주쇄 중 또는 부속기 (pendant group) 또는 측기 (side group)에 암모늄기 (N+)를 갖는 합성 중합체 및 부속쇄 또는 측쇄에 암모늄기를 갖는 개질된 천연 중합체를 포함한다. 1개 이상의 암모늄기는 주쇄 중 암모늄기를 갖는 중합체에서 바람직하게는 1 ％ 초과, 보다 바람직하게는 5 ％ 초과로 주쇄에 존재해야 한다. 부속기는 1개 이상의 암모늄 이온기를 함유하는 측쇄 또는 단지 1개의 암모늄기를 함유하는 측쇄일 수 있다. 예를 들어, 이들은 하기 화학식을 포함한다.
양전하를 띤 중합체는 천연 중합체 블록 및 합성 중합체 블록을 함유하는 블록 공중합체일 수 있다. 블록 공중합체의 합성 블록은 주쇄 중 또는 부속기상에 암모늄기를 함유할 수 있다. 부속기는 측쇄 또는 측기일 수 있다. 블록 공중합체의 천연 블록은 측쇄 또는 측기인 부속기상에 암모늄기를 함유할 수 있다.
양이온성 중합체 중, 특정 예는 4급 폴리암모늄, 폴리아미노 아미드 및 폴리아민 유형의 중합체를 포함한다. 또한, 합성 중합체의 예는 폴리(디알릴디메틸 암모늄 클로라이드) 및 폴리(디메틸아민-코-에피클로로히드린)을 포함한다. 다른 예는 하기를 포함한다.
(1) ISP사의 상표명 "GAFQUAT"으로 시판되는 제품과 같은 4급화 또는 비-4급화 비닐피롤리돈/디-알킬아미노알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트 공중합체, 예를 들어, GAFQUAT (등록상표) 734, 755 또는 HS100 또는 별법으로 "Copolymer 937"로 알려진 제품.
(2) 예를 들어, 유니온 카바이드 코포레이션 (Union Carbide Corporation)사에서 시판하는, 4급 암모늄기를 함유하는 개질된 셀룰로스 에테르 유도체. 또한, 이들 중합체는 트리메틸암모늄기로 치환된 에폭시드와 반응시킨 4급 암모늄 히드록시에틸셀룰로스로서 CTFA 사전에 정의되어 있다.
(3) 셀룰로스 공중합체 또는 4급 암모늄의 수용성 단량체로 그래프팅된 셀룰로스 유도체와 같은 개질된 양이온성 셀룰로스 유도체, 및 특히, 참고로 본원에 인용된 미국특허 제4,131,576호에 기재된 히드록시알킬셀룰로스, 예를 들면 특히 메타크릴로일에틸트리메틸암모늄, 메타크릴아미도프로필트리메틸암모늄 또는 디메틸디알릴암모늄 염으로 그래프팅된 히드록시메틸-, 히드록시에틸- 또는 히드록시프로필셀룰로스. 상기 정의에 따른 시판용 제품은 보다 특히, 내셔날 스타치 컴파니 (National Starch Company)사의 상표명 CELQUAT (등록상표) L 200, CELQUAT (등록상표) SC-230M, CELQUAT (등록상표) SC-240C 및 CELQUAT (등록상표) H 100으로 시판되는 제품이다.
(4) 각각 참고로 본원에 인용된, 미국특허 제3,589,578호 및 동 제4,031,307호에 기재된 양이온성 다당류, 예를 들면 양이온성 트리알킬암모늄기를 함유하는구아 검. 예를 들어, 2,3-에폭시프로필트리메틸암모늄의 염 (예, 염화물)으로 개질된 구아 검을 사용한다.
(5) 임의로 산소, 황 또는 질소 원자, 또는 방향족 또는 헤테로-시클릭 고리가 개재된, 직쇄 또는 분지쇄를 함유하는 2가알킬렌 또는 히드록시알킬렌 라디칼 및 피페라지닐 단위를 포함하는 중합체는 물론 이들 중합체의 산화 및(또는) 4급화 생성물.
(6) 특히, 산성 화합물과 폴리아민의 축중합에 의해 제조되는 수용성 폴리아미노 아미드. 이들 폴리아미노 아미드는 에피할로히드린, 디에폭시드, 이무수물 (dianhydride), 불포화 이무수물, 비스-불포화 유도체, 비스-할로히드린, 비스-아제티디늄, 비스-할로아실디아민, 비스-알킬 할라이드, 또는 별법으로 비스-할로히드린, 비스-아제티디늄, 비스-할로아실디아민, 비스-알킬 할라이드, 에피할로히드린, 디에폭시드 또는 비스-불포화 유도체와 반응하는 2관능성 화합물의 반응으로부터 생성된 올리고머로 가교될 수 있다. 가교제는 폴리아미노 아미드의 아민기 당 0.025 내지 0.35 ㏖의 비율로 사용될 수 있다. 이들 폴리아미노 아미드는 알킬화될 수 있거나, 1개 이상의 3급 아민 관능기를 함유하는 경우, 이들은 4급화될 수 있다.
(7) 폴리알킬렌 폴리아민과 폴리카르복실산의 축합 후 2관능성 제제로 알킬화시켜 생성된 폴리아미노 아미드 유도체. 예를 들어, 알킬 라디칼이 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유하고, 바람직하게는 메틸, 에틸 또는 프로필을 나타내는 아디프산/디알킬아미노히드록시알킬디알킬렌트리아민 중합체가 언급될 수 있다. 이들유도체 중, 특정 예는 산도즈 컴파니 (Sandoz company)사의 상표명 "Cartaretine F, F4 또는 F8"로 시판되는 아디프산/디메틸아미노히드록시프로필/디에틸렌트리아민 중합체를 포함한다.
(8) 2개의 1급 아민기 및 1개 이상의 2급 아민기를 함유하는 폴리알킬렌 폴리아민과 탄소 원자가 3 내지 8개인 포화 지방족 디카르복실산 및 디글리콜산으로부터 선택된 디카르복실산을 반응시킴으로써 수득한 중합체. 폴리알킬렌폴리아민 과 디카르복실산의 몰비는 0.8:1 내지 1.4:1의 범위이고, 그의 결과로 생성된 폴리아미노 아미드는 0.5:1 내지 1.8:1의 폴리아미노 아미드의 2급 아민기에 대한 에피클로로히드린의 몰비로 에피클로로히드린과 반응된다. 상기 중합체는 특히 각각 본원에 참고로 인용된 미국특허 제3,227,615호 및 동 제2,961,347호에 기재되어 있다. 이러한 유형의 중합체는 특히 허큘즈 인크 (Hercules Inc.)사의 상표명 "HERCOSEFT 57"로, 별법으로 아디프산/에폭시프로필/디에틸렌트리아민 공중합체의 경우, 허큘즈 인크사의 상표명 "PD 170" 또는 "DELSETTE 101"로 시판되고 있다.
(9) 알킬디알릴아민 또는 디알킬-디알릴암모늄의 시클로중합체, 예를 들어 단일중합체 또는 공중합체. 상기 중합체 중, 보다 특히, 칼곤 (Calgon)사의 상표명 "MERQUAT 100"으로 시판되는 디메틸디알릴암모늄 클로라이드 단일중합체의 중합체 및 그의 저 중량 평균 분자량의 유사체가 언급될 수 있다.
(10) 탄소 원자가 1 내지 20개인 지방족, 지환족 또는 아릴지방족 라디칼 또는 저급 히드록시알킬지방족 라디칼, 질소 이외에 제2 헤테로 원자를 임의로 함유한 헤테로사이클, 또는 별법으로 니트릴, 에스테르, 아실 또는 아미드기로 치환된선형 또는 분지형 C1-C6 알킬 라디칼을 함유하는 4급 디암모늄 중간체. 상기 중합체는 일반적으로 수-평균 분자량이 1,000 내지 100,000의 범위이다.
(11) 특히, 본원에 참고로 인용된 유럽특허출원 EP-A-122,324에 기재된 바와 같은 4급 폴리암모늄 중합체. 상기 제품에는, 예를 들어 미라놀 (Miranol)사의 "MIRAPOL (등록상표) A 15", "MIRAPOL (등록상표) AD1", "MIRAPOL (등록상표) AZ1" 및 "MIRAPOL (등록상표) 175"가 언급될 수 있다.
(12) 아크릴산 또는 메트아크릴산에서 유도되고 상기 단위를 함유한 단일중합체 또는 공중합체. 상응하는 공중합체의 제조에 사용될 수 있는 공단량체는 질소상에서 저급 알킬, 알킬 에스테르, 아크릴산 또는 메타크릴산, 비닐피롤리돈 또는 비닐 에스테르로 치환된 아크릴아미드, 메타크릴아미드, 디아세톤 아크릴아미드, 아크릴아미드 및 메타크릴아미드의 계열에 속한다.
(13) 바스프사의 상표명 LUVIQUAT (등록상표) FC 905, FC 550 및 FC 370으로 시판되는 제품과 같은 비닐피롤리돈 및 비닐이미다졸의 4급 중합체.
(14) CTFA 사전에서 참고명 "폴리에틸렌 글리콜 (15) 탤로우폴리아민"으로 시판되는 헨켈 (Henkel)사의 POLYQUART (등록상표) H와 같은 폴리아민.
(15) 염화메틸로 4급화된 디메틸아미노에틸메타크릴레이트의 단일중합, 또는 염화메틸로 4급화된 디메틸아미노에틸메타크릴레이트와 아크릴아미드의 공중합, 단일중합 또는 공중합 후 올레핀성 불포화기를 함유한 화합물, 특히 메틸렌비스아크릴아미드와 가교반응으로 수득된 중합체와 같은 메타크릴로일옥시(C1-C4)알킬트리(C1-C4)알킬암모늄 염의 중합체. 광유 중 50 중량％의 공중합체를 함유하는 분산액의 형태로, 가교된 아크릴아미드/메타크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄클로라이드 공중합체 (20/80 중량)를 보다 특히 사용할 수 있다. 상기 분산액은 얼라이드 콜로이즈사 (Allied Colloids)사의 상표명 "SALCARE (등록상표) SC 92"로 시판되고 있다. 또한, 광유 또는 액체 에스테르에서 약 50 중량％의 단일중합체를 함유하는, 가교된 메타크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄 클로라이드 단일중합체를 사용할 수 있다. 상기 분산액은 얼라이드 콜로이즈사의 상표명 "SALCARE (등록상표) SC 95 및 SC 96"으로 시판되고 있다.
본원에서 사용될 수 있는 다른 양이온성 중합체는 폴리알킬렌이민, 특히 폴리에틸렌이민, 비닐피리딘 또는 비닐피리듐 단위를 함유하는 중합체, 폴리아민과 에피클로로히드린의 축합물, 4급 폴리우레일렌 및 키틴 유도체이다. 본원에서 사용될 수 있는 모든 양이온성 중합체 중, 시클로중합체, 특히, 디알릴디메틸암모늄 염의 단일중합체 및 디알릴디메틸암모늄 염과 아크릴아미드의 공중합체, 특히 칼곤사의 상표명 MERQUAT (등록상표) 100, MERQUAT (등록상표) 550" 및 MERQUAT (등록상표) S로 시판되고 있는 염화물, 얼라이어드 콜로이즈사의 상표명 SALCARE SC 92 (메타크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄클로라이드와 아크릴아미드의 가교된 공중합체) 및 Salcare SC 95 (메타크릴로일옥시에틸트리메틸암모늄클로라이드의 가교된 단일중합체)로 시판되고 있는, 광유 중 50 ％ 용액으로서 임의로 가교된 단일중합체 및 공중합체, 바스프사의 상표명 LUVIQUAT (등록상표) FC 370, LUVIQUAT (등록상표) FC 550, LUVIQUAT (등록상표) FC 905 및 LUVIQUAT (등록상표) HM-552로 시판되는 제품과 같은 비닐피롤리돈 및 비닐이미다졸린 염의 공중합체를 사용하는 것이바람직하다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 다른 양이온성 중합체는 본원에 참고로서 인용된 미국특허 제6,323,306호 및 동 제6,084,045호에 따라 제조된 것이다. 미국특허 제6,323,306호는 고분자량, 수용성 가교된 양이온성 중합체의 제조 방법을 교시한다. 미국특허 제6,084,045호는 수팽윤성이지만 디알릴 4급 암모늄 염 단량체로부터 유래된 단위를 포함하는 불수용성 양이온성 중합체의 제조 방법을 교시한다.
활성 성분
본원에 유용한 치료제, 활성제 및 의약은 일반적으로 약제의 계열들, 즉 제약학상 활성제 및 화장제로부터 선택된다. 실질적으로 주변 온도에서 고체인 상기 두 계열의 물질 중 임의의 제제가 본 발명의 조성물 또는 방법에서 사용될 수 있다. 주변 온도에서 액체인 의약, 예를 들어 니트로글리세린이 본 발명의 조성물에서 사용될 수 있다.
본 발명의 계에서 사용되는 경우, 의약 또는 치료제는 "조절된 방출" 방식으로 방출된다. 이는 이들이 본 발명의 조성물 전체에 분배되어 있기 때문에, 신체가 본 조성물을 분해함에 따라, 신체가 조성물을 완전히 분해하는 기간에 걸쳐 의약이 신체내로 방출됨을 의미한다.
예시적인 약제에는 심장혈관 질환 치료제, 예를 들면 클로로티아지드 (이뇨제), 프로프라놀올 (항고혈압제), 히드라라진 (말초혈관확장제), 이소소르비드 또는 니트로글리세린 (관상동맥확장제), 메토프롤올 (베타 차단제), 프로카인아미드 (항부정맥제), 클로피브레이트 (콜레스테롤 강하제) 또는 코우마딘 (항응고제); 체내 질환 치료제, 예를 들면 접합 에스트로겐 (호르몬), 톨부타미드 (항당뇨제), 레보티록신 (갑상선 질환제), 프로판테린 (진경제), 시메티딘 (제산제), 페닐 프로판올아민 (식욕억제제), 아트로핀 또는 디펜옥살레이트 (지사제), 도큐세이트 (완하제) 또는 프로클로르페라진 (제토제); 정신 건강 질환 치료제, 예를 들면 할로페리돌 또는 클로르프로마진 (진정제), 독세핀 (정신자극제), 페니토인 (항경련제), 레보도파 (파킨슨질환치료제), 벤조디아제핀 (항불안제) 또는 페노바르비탈 (진정제); 소염제, 예를 들면 플루오로메톨온, 아세트아미노펜, 펜아세틴, 아스피린, 히드로코르티손 또는 프레디손; 항히스타민제, 예를 들면 디펜히드라민 히드로클로라이드 또는 덱스클로르페니라민 말레에이트; 항생제, 예를 들면 술파닐아미드, 술파메티졸, 테트라시클린 히드로클로라이드, 페니실린 및 그의 유도체, 세파로스포린 유도체 또는 에리트로마이신; 화학요법제, 예를 들면 술파티아졸, 독소루비신, 시스플라틴, 또는 니트로프라존; 국부 마취제, 예를 들면 벤조카인; 강심제, 예를 들면 디지탈리스 또는 디그옥신; 진해제 및 거담제, 예를 들면 코데인 포스페이트, 덱스트로메토르판 또는 이소프로테렌올 히드로클로라이드; 구강 소독제, 예를 들면 클로르헥시딘 히드로클로라이드 또는 헥실레소르시놀; 효소, 예를 들면 리소자임 히드로클로라이드 또는 덱스트로나제; 산아 제한제, 예를 들면 에스트로겐; 안과 치료제, 예를 들면 티몰올 또는 겐타마이신 등이 포함된다. 또한, 의약 치료제는 전체 단백질, 예를 들면 미국특허 제4,140,763호에 구족병에 대한 백신에서 활성 성분으로 유용하다고 기재된 구족병 바이러스의 VP3 캡시드 단백질 (또한, 다른 명명법 체계에서 VPThr 및 VP1 캡시드 단백질로 공지), 인슐린 또는 인터페론; 폴리펩티드 치료제, 예를 들면 엔돌핀, 인간 성장 호르몬, 또는 소 성장 호르몬, 또는 저급 분자량 폴리펩티드 또는 이러한 폴리펩티드 연결된 단백질 담체의 접합체를 포함한다. 예시적인 화장제는 썬스크린, 예를 들면 p-디메틸아미노벤조산 또는 글리세릴 p-아미노벤조에이트; 피부 연화제, 예를 들면 우레아; 각질 용해제, 예를 들면 살리실산; 여드름 치료제, 예를 들면 벤조일 퍼옥시드 또는 황; 향수 등을 포함한다. 또한, 영양제, 예를 들면 리보플라빈 및 철과 같은 미네랄 및(또는) 비타민은 각각 본원의 유용한 치료제를 포함할 수 있다.
치료제 또는 의약은 단독 또는 2종 이상의 상기 제제의 혼합물로서 사용될 수 있다.
또한, 1종 이상의 보조제가 치료제에 포함될 수 있고, 사용되는 경우, 보조제는 본원에 사용된 용어 "치료제"의 의미내에 포함된다. 예시적인 유용한 보조제는 킬레이트제, 예를 들면 칼슘 이온을 부착하고, 점막을 통해, 혈류중으로 약제의 통과를 돕는 에틸렌디아민테트라아세트산 (EDTA)이다. 다른 예시적인 보조제 군은 4급 질소-함유 화합물, 예를 들면 점막을 통해, 혈류중으로 약제의 통과를 또한 돕는 염화벤즈알코늄이다.
치료제는 본원에 "유효량"으로 언급된, 본 발명의 조성물이 투여되는 목적하는 시간 동안 질환을 예방, 치유 및(또는) 치료하기에 충분한 양으로 본 발명의 조성물에 존재하는 의약이다. 특히 의료업계에서 공지된 바와 같이, 약제의 유효량은 사용되는 특정 제제, 치료 대상 질환 및 약제를 함유하는 조성물이 신체로부터 제거되는 속도는 물론 대상 동물 및 동물의 체중에 따라 다르다. 결과적으로, 치료제의 유효량은 각각의 제제에 따라 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명의 조성물에서의 유효량은 목적하는 시간 동안 치료 대상 동물의 신체내 또는 신체상에 치료제의 필수 활성을 제공하도록 충분한 양의 치료제를 제공하는 양이고, 보통 사용되는 양 미만이 일반적이다.
특정 질환을 치료하는데 적합한, 혈류내의 특정 치료제의 양은 화장품에서 사용되는 치료제의 적합한 양으로서 일반적으로 공지되어 있기 때문에, 본 발명의 특정 조성물을 위한 상기 치료제의 유효량을 결정하도록 상기 치료제의 범위를 함유하는 본 발명의 일련의 조절된 방출 조성물을 제조하는 것은 비교적 용이한 실험이다. 모든 치료제의 유효량이 언급될 수 없을지라도, 본 발명의 전형적인 조성물은 투여량 당 약 1 μg 내지 약 1 g의 치료제를 함유할 수 있다.
보습제
보습제를 신체강 조직에 직접 전달하기 위해, 보습제를 전달계 배합물에 포함시킬 수 있다. 당업계에 공지된 적합한 보습제는 비타민 E, 알로에, 스테아르산, 세틸 알코올, 글리세릴 스테아레이트 SE 및 폴리소르베이트 20, 알파-히드록시산을 포함한다.
하기 실시예는 다양한 범주로 본 발명을 예시한다.
모든 하기 실시예 제제들의 열겔화 특성을 흐름 역전 시험 방법 (inverting-flow test method)으로 시험하였다. 이 시험 방법에서, 상기 제제를 함유하는 바이알을 이들이 평형에 도달할 때까지 상이한 온도의 수조에 담근 후, 역전시켜 흐름 거동을 확인하였다. 겔은 2 분 이상 동안 상기 방법으로 지각할수 있는 흐름이 없는 계로서 정의된다. 본 발명에 따른 열겔은 체온, 약 35 ℃에서 겔이어야 한다.
<실시예 1>
NaCl의 존재 또는 부재하에 17.3 중량％의 PLURONIC (등록상표) F127 및 다양한 농도의 폴리(디알릴디메틸 암모늄 클로라이드)(PDADMAC, MW 400,000-500,000)를 함유하는 수용액을 4 내지 40 ℃의 온도 범위에서 겔화 거동을 시험하였다. 모든 제제들은 투명하고, 균일하며, 안정적이었다.
결과를 하기에 요약하였다.
중량％ 고분자전해질 NaCl 부재 1 중량％ NaCl 존재
1 약 25 ℃에서 겔 약 36 ℃에서 겔
2 약 25 ℃에서 겔 약 31 ℃에서 겔
3 약 26 ℃에서 겔, 단 34 ℃에서 다시 액체 약 22 ℃에서 겔 및 계속 유지
4 액체로 유지 약 24 ℃에서 겔 및 계속 유지
5 액체로 유지 약 15 ℃에서 겔 및 계속 유지
<실시예 2>
17.5 중량％의 PLURONIC (등록상표) F127 및 3.0 중량％의 폴리(디알릴 디메틸 암모늄 클로라이드)(PDADMAC, MW 400,000-500,000), 0.9 중량％의 NaCl 및 0.1 중량％의 시트르산을 함유하는 수용액의 pH는 3.3이었다. 용액은 투명하고, 균일하며, 안정적이었고, 이들은 실온 (22 ℃)에서 유동 액체이지만, 35 ℃에서 겔화되었다.
본 발명의 생물접착제 계는 양의 양 내지 약 20 중량％의 본질적으로 양이온성인 생물접착성 중합체, 약 5 내지 50 중량％의 열겔화 중합체, 나머지로 물 및 임의의 의약 및(또는) 보습제를 포함하는 것이 바람직하다. 보다 특히, 생물접착제는 양의 양 내지 10 중량％의 양으로 존재하고, 열겔화 중합체는 약 8 내지 25 중량％의 양으로 존재할 수 있고, 나머지는 물 및 임의의 의약 및(또는) 보습제이다. 보다 특히, 열겔화 중합체는 약 15 내지 25 중량％의 양으로 존재할 수 있고, 나머지는 물 및 임의의 의약 및(또는) 보습제이다.
실시예에서 확인할 수 있는 바와 같이, 유효량의 염은 조성물의 겔화 거동을 개선시키므로, 염은 양의 양 내지 1.5 중량％, 특히 약 1 중량％로 존재하는 것이 바람직하다. 염으로서 염화나트륨 (NaCl)을 사용하여 실시예를 수행할지라도, 당업자는 염화칼륨, 염화마그네슘 등과 같은 다른 유사한 염이 유사하게 작용함을 이해할 것이다.
당업자에게 이해되는 바와 같이, 본 발명의 변화 및 변형은 당업자의 능력내에서 고려될 수 있다. 그러한 변화의 예는 명세서와 일치하는 정도로 전체가 참고로서 본원에 인용된, 상기 확인된 특허에 포함된다. 본 발명자들은 그러한 변화 및 변형을 본 발명의 범위내에 있는 것으로 의도한다.

Claims (19)

  1. 온도 반응성 중합체 및 본질적으로 양이온성인 생물접착제를 포함하는 수성 온도 반응성 전달계.
  2. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 합성물이고, 주쇄에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  3. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 합성물이고, 부속기에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  4. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 합성물이고, 측쇄에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  5. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 개질된 천연 중합체이고, 주쇄에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  6. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 개질된 천연 중합체이고, 부속기에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  7. 제1항에 있어서, 상기 본질적으로 양이온성인 생물접착제가 개질된 천연 중합체이고, 측쇄에 1개 이상의 암모늄기를 함유하는 계.
  8. 제1항에 있어서, 유효량의 보습제를 더 포함하는 계.
  9. 제1항에 있어서, 유효량의 의약을 더 포함하는 계.
  10. 제9항에 있어서, 상기 의약이 약제 및 화장제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 계.
  11. 제10항에 있어서, 상기 의약이 감염 및 월경불순 치료제, 심장혈관 질환 치료제, 체내 질환 치료제, 정신 건강 질환 치료제, 소염제, 화학요법제, 강심제, 거담제, 구강 소독제, 효소, 산아 제한제, 안과 치료제 및 그의 조합으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 계.
  12. 제9항에 있어서, 상기 의약이 조절된 방출 방식으로 전달되는 계.
  13. 제1항에 있어서, 염을 더 포함하는 계.
  14. 제1항에 있어서, 상기 온도 반응성 중합체가 약 35 ℃에서 겔로 존재하는 열겔화 중합체인 계.
  15. 제1항에 있어서, 상기 생물접착제가 양의 양 내지 20 중량％이고, 상기 온도 반응성 중합체가 약 5 내지 50 중량％의 양으로 존재하는 계.
  16. 제1항에 있어서, 상기 생물접착제가 폴리(디알릴디메틸 암모늄 클로라이드) 및 폴리(디메틸아민-코-에피클로로히드린)으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것인 계.
  17. 약 8 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 온도 반응성 중합체, 양의 양 내지 10 중량%의 양으로 존재하는 본질적으로 양이온성인 생물접착제, 및 물을 포함하는 온도 반응성 전달계.
  18. 제17항에 있어서, 양의 양 내지 1.5 중량%의 양으로 염을 더 포함하는 계.
  19. 제17항에 있어서, 상기 온도 반응성 중합체가 약 15 내지 25 중량%의 양으로 존재하는 계.
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