CN1246339A - 阴道组织润湿组合物和方法 - Google Patents

Abstract

公开了润湿哺乳动物阴道粘膜组织的组合物和方法,用于此方法的组合物包括水、作为润湿剂的生物粘附性聚合物和增稠剂。生物粘附剂是水溶胀性的但水不溶性的、颗粒状、纤维状、交联的、羧基官能的聚合物,其含有(a)多个重复单位、其中至少80%含有至少一个羧基官能团,和(b)约0.05—1.5%(重量)基本上无聚链烯基聚醚的交联剂。所述的增稠剂是水溶性的或可在水中分散的非离子或阴离子聚合物。将该组合物与待润湿的阴道粘膜接触,并保持接触一段时间以润湿所接触的区域。

Description

阴道组织润湿组合物和方法

本发明涉及阴道粘膜的润湿，特别涉及用于润湿的方法和组合物，该组合物包括水、特定的生物粘附剂和增稠剂。

有几种状态能导致身体膜组织的干燥症，这些状态能导致口干(xerostomia)、眼干、阴道干燥、鼻粘膜或直肠粘膜干燥和/或皮肤干燥，从而使处于这种状态的个体不美观和/或不适。

用于润湿干燥组织的方法主要是将乳剂、洗剂、凝胶或油膏剂施用到受损组织，以便通过在治疗组织上形成一道不透水的疏水屏障而试图防止组织的进一步脱水。如此应用的疏水材料的例子有凡士林、矿物油、羊毛脂和异丙基肉豆蔻酸酯。这些制剂在长时间后作用有限。

疏水小分子如甘油/水混合物、脲和丙二醇是已知的据称是对润湿皮肤有用的致湿物。天然产生的大分子如胶原、透明质酸、弹性蛋白和胎盘蛋白也被用作致湿物，欧洲专利申请86118139.4(公开号0/228/711 A2，公开日1987年7月15日)报道了从几种哺乳动物的表皮组织中得到的另一种天然产生的大分子蛋白脂质，据称其有致湿特性，使之能够用作人类皮肤的润湿剂。

当存在水时能粘附于皮肤和/或粘膜的几种合成的亲水性材料本身或与一或多种活性剂一起已用于治疗各种病理状态，但不包括皮肤或粘液的干燥症。现有技术中将这些亲水材料经常称为水凝胶。

这种材料的例子有硫酸化蔗糖和氢氧化铝的复合物，通常称为sucralfate，可以CARAFATE商标购自Mo.的Kansas城的MarionLaboratories，Inc.Sucralfate可单独或与抗酸剂一起用于治疗十二指肠溃疡。另一种设计用于口腔的合成粘性材料是可以以ORABASE商标购自HoytLaboratories Division of Co lgate Palmolive Co.，Needham，Mass.的在塑化碳氢化合物凝胶中的明胶、果胶和羧甲基纤维素钠的组合物。

Bremecher等，Arzneim，Forsch.Drug Res.，33，591(1983)报道了一种以部分中和的聚甲基丙烯酸甲酯为基的粘膜粘附性软膏，据报道该软膏且有不带任何触变作用的假塑性，良好的粘膜粘附性，并且无局部刺激性。

已知有许多种含药物组分和聚合物载体的组合物，通常它们是延迟释放组合物。

例如，在美国专利3,074,852中披露了一种水凝胶聚合物载体，其是美国专利2,798,053的一种聚合物，由作为交联剂的聚链烯基聚醚与丙烯酸或其等价物的聚合而制备。据报道该聚合是在碳氢化合物稀释剂中用自由基催化剂催化而进行。所用的交联聚合物含有约0.75-2％(重量)的共聚聚链烯基聚醚聚合物交联的丙烯酸。所公开的聚链烯基聚醚的例子包括聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇，据称希望的是其每分子平均至少含有3个烯丙基基因，这些烯丙基基因经醚键键合。举例性交联聚合物是CARBOPOL934。在美国专利3,074,852中特别感兴趣的聚合物是酸形式的，并且在美国专利2,909,462中更特别地描述了其聚合物是由蒸气反应聚集，该特别描述的聚合物又是由B.F.Goodrich化学品公司以CARBOPOL934出售的物质。

在美国专利3,551,556中公开了交联的足以使聚合物不溶于水的中性水凝教，其是乙二醇甲基丙烯酸酯或类似单体的聚合物。该专利的实施例8还公布了一种由甲基丙烯酸和马来酸酐共聚而制备的含酸水凝胶，其看来是一种线性的未交联聚合物。

美国专利3,641,237公开了水凝胶薄膜，其是在交联剂存在下由低级烷氧基低级烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯与0-40％亲水性丙烯酸单体聚合而制备。所公开的用作0-40％共聚单体的各种单体包括羟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酯，α，β-不饱和有机酸的盐以及含有可聚合乙烯基不饱和胺的单体的强酸盐。

欧州专利出版物A10043319公开了含约30-80％丙烯酸或甲基丙烯酸烷基单酯、约5-68％丙烯酸或甲基丙烯酸和约2-15％双官能或三官能丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯的水凝胶共聚物。双官能酯交联剂的例子有乙二醇和聚乙二醇二丙烯酸酯。三甲醇丙烷三丙烯酸酯和三乙醇丙烷三甲基丙烯酸酯是三官能酯的例子。

美国专利4,226,848公开了一种用于将药物制剂粘附于口腔鼻腔粘膜的组合物，该组合物含有水溶胀性及粘膜附着性聚合基质，包括(a)约50-95％(重量)纤维素醚和(b)约50-5％(重量)丙烯酸的均聚或共聚物或其药物学可接受的盐，以及分散在其中的药物学有效量的药物。

在该专利中指出当该粘着性组合物的一种组分单独用于生产药物制剂时，得到的制剂不适合用作缓释制剂，因为它不能附着于口腔或鼻腔粘膜，或者即使其附着于口腔或鼻腔粘膜，其也能由唾液或其它分泌物相对迅速地崩解、分散或溶解。据报道形成聚合基质的两种聚合物的规定比例是使该缓释制剂不会导致粘膜漂白及以受控速率释放药物所必需的。还进一步报道了当该组合物的聚丙烯酸或盐部分的存在量大于约50％(重量)时，制剂会刺激粘膜并导致粘膜漂白以及在粘膜上产生水疱的几率大大增加。

美国专利4,226,848的制剂的聚丙烯酸或盐部分还被描述为是水溶性或水溶胀性的，但是还进一步描述了当其在水中浓度为0.2％(重量)时，其具有所希望的规定范围的粘度。因此即使该聚合物不是真正溶于水，其也能以足够的程度分散于水以得到所需粘度。该专利中举出的丙烯酸聚合物的例子是轻度交联的丙烯酸烯丙基蔗糖共聚物，其可以CARBOPOL934的商标购自B.F.Goodrich化学品公司，据说其在水中能形成高粘度的凝胶状分散体。

美国专利3,158,538涉及抗腹泻组合物及其使用方法，该专利公开了一种含具有选择性肠溶胀性的树脂及一种叔胺抗胆碱剂的组合物的用途。有用的树脂据称通常是不规则重量的羧基型离子交换树脂，其通过约0.2-2.0％(重量)的聚不饱和可共聚交联剂松散交联，但是其仅有可忽略量的未交联链存在。

在3,158,538中据称是有用的一组聚合物是如美国专利2,798,053中所述的由聚链烯基聚醚交联的聚羧酸，它们是如前所述的CARBOPOL934型聚合物。

另一组据称有用的聚合物是如美国专利2,810,716中所述的那些组合物。该专利的聚合物是由0.01-2％(重量)诸如二羟二烯基或二乙烯基苯的交联剂交联的聚羧酸。美国专利2,810,716的聚合物也在美国专利3,202,577中描述为用于治疗腹泻。

美国专利3,158,538中公开的另一组与含胺胆碱剂一起应用的聚合物是美国专利2,923,692中描述的物质。据称这些聚合物是可溶胀的、水不溶性物质，可用作胶水。它们是从含羧酸的乙烯单体和交联剂如二乙烯基苯，二烯基聚合物或多元醇的聚链烯基聚醚制备而来。在这些胶水中交联剂的存在量是0.1-10.0％。这些聚合物是在对于单体而言是碳氢化合物溶剂而对聚合物而言是非溶剂的物质中制备的。聚合后至少部分中和聚合物并研磨至-100-325目的大小。

另外，美国专利3,158,538还教导了常用的树脂由约12-14目的硬的、类砂的砂砾树脂颗粒构成。这种目数的大小是分别1.70mm和1.40mm，见化学和物理手册，第54版，CRF出版社，克里夫兰，俄亥俄亥州(1973)的F-143页，标准试验筛表(Wire Cloth)。

美国专利3,390,050教导了含聚羧酸/药物珠的制备和应用。描述发明的每个实施例均使用了一种预形成的共聚物的溶液，向该溶液中混入药物和一种丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯单体或单体的混合物。然后乳化单体-药物-共聚物的混合物并聚合形成珠。该专利进一步教导了将所用单体制成合适强度的生理学可接受的聚合物，其能至少被酸性汁液溶胀，例如溶解。

美国专利3,121,043公开了缓释制剂，其是以含交联的羧酸或酸酐的聚合物与含胺药物的相互作用为基础的。美国专利4,192,827教导了一种用作药物载体的水不溶性亲水凝胶，该物质是从约30-90％亲水性聚合物或共聚物和约10-70％交联剂制备而成，所述交联剂是分子量约为400-8000的末端二烯烃疏水性大分子。美国专利4,450,150教导了一种可生物降解的、可移植的药物贮源及其制备和使用方法。该药物贮源的可生物降解聚合物部分是谷氨酸/谷氨酸乙酯共聚酰胺，其含有约5-50％(摩尔)谷氨酸。

美国专利4,548,990公开了一种受控释放药物输送组合物，该组合物的交联聚合部分是从包括50-99％水不溶性单烯烃单体或混合物的单体制备而成。据称该聚合物在乙醇中和在水中以溶胀比为2∶1-22∶1溶胀。

下述教导涉及适用于药物的受控释放的体内插入结构。

美国专利3,811,444和4,014,987描述了插入物，特别是眼科插入物，均需要使用每8-22个碳原子含有1个可离子化羧酸基团的疏水性羧酸。

美国专利4,271,143教导了一种眼科药物和一种高分子量聚合物的水性分散体，所公开的聚合物是水溶性的，或者可分散至可测定水性组合物的粘度。所提及的两种有用聚合物是CARBOPOL和乙烯-马来酸共聚物。

美国专利4,478,818教导了一种能提供星状如fluorometholone的两种不同形式受控释放的眼内药物贮源。在一个实施方案中，用于包囊贮源的聚合物基本上是甾族化合物溶解物不可透过的，但是对生物流体和水的流动是可透的。据称吸入的流体能产生渗透压，破坏聚合物，使甾族化合物释放。

在第二个实施方案中，成对的甾族化合物被置于所谓的扩散插入物中，该插入物尺寸为115mm×0.1-7.5mm。这些化合物是从广泛的不溶于眼内液体的非特异性聚合物制成。

美国专利4,553,973公开了一种含药物的有壁渗透装置，其含有一个具有与装置外流通的通道的小室。壁由纤维素醚和通透促进剂组成，该半透的壁还可含有一种水溶性丙烯酸聚合物或一种水不溶性丙烯酸聚合物如CARBOPOL。

美国专利4,608,048公开了一种用于药物输送的多室渗透装置。该发明的一些实施方案包括一种允许外部流体透过而不允许药物透过的形成亲水性膜的物质。该膜是从与二乙烯基苯交联的聚丙烯酸或甲基丙烯酸或其混合物制成。

另外，本发明人的美国专利4,615,697公开了一种商品名为polycarbophil的聚合物作为将药剂分散在受控释放组合物中的生物粘附剂的应用。本发明人的另一项美国专利4,795,436公开了这种能透过100目筛的组合物与fluorometholone的应用。

以上所讨论的现有技术公开物没有一个教导或暗示了polycarbophil或类似聚合物能作为润湿剂用于干燥皮肤和粘膜用组合物中。

本发明涉及一种润湿阴道粘膜的方法，根据本方法，用润湿有效量的水性润湿组合物接触阴道粘膜，所述的组合物含有水、润湿量的生物粘附性聚合物和增稠-平滑量的增稠剂。生物粘附性聚合物主要由一种生物粘附性的、水溶胀性但水不溶性的、颗粒状、纤维状、交联的、羧基官能的聚合物组成，该聚合物用于接触哺乳动物如人的皮肤或粘膜。该聚合物含有(a)多个重复单元，这些重复单元的至少80％、优选至少90％含有至少1个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％、优选约0.1-1.0％基本上无聚链烯基聚醚的交联剂(基于未聚合起始材料即重复单元和交联剂)。增稠剂是水分散性非离子或阴离子聚合物。所述的接触应保持一段时间，以便足以润湿所接触的阴道粘膜。

在优选的实践中，干的生物粘附性聚合物的大小是能透过美国标准筛系列的100目筛。还优选的是生物粘附剂颗粒分散在生理学可接受的稀释剂中，特别是包括水的液体。

图1示出了用于测量生物粘附剂的粘附强度的经改进的市售表面张力计的示意性侧视图。

图2示出用于脱附密度为1.56g/cm³(g/cc)的与0.3％(重量)3，4-二羟基-1，5-己二烯共聚的丙烯酸的生物粘附性聚合物反应产物的力与pH值的曲线。

图3示出根据实施例4所述制备的二种润湿组合物的粘度与剪切速率的曲线，粘度η以10000-100000(1-10×10⁴)的cps表示，剪切速率n以rpm表示。结果如实施例6所述用Haake ROTOVISCO RV-12型粘度计获得，一个组合物的数据以实心圆表示，另一个组合物的数据以空心圆表示。

本发明具有若干优点和有利之处。

本发明的一个优点是所述的组合物对于其所接触的粘膜没有明显的刺激作用。

本发明的一个显著有利之处是由于组合物的不溶性其润湿作用可以相对持续较长时间。

本发明的另一个有利之处是组合物的制备相对容易。

参照以下发明的详细描述、实施例和权利要求书，本发明的其它优点对于本领域技术人员将显而易见。

本发明涉及用于润湿阴道粘膜的组合物及通过给予宿主哺乳动物该润湿组合物而润湿阴道粘膜的方法。组合物本身是水性组合物，基本上由润湿有效量的生物粘附剂和水溶性或水分散性聚合增稠剂组成。

所述的润湿组合物设计用于哺乳动物体如人的阴道粘膜上，在存在足够量的溶胀生物粘附剂的水时，组合物附着于阴道粘膜上。如此附着于粘膜的组合物润湿所接触身体区域相对较长一段时间，这段时间要长于不包括本文所述生物粘附剂的类似组合物的润湿时间。事实上，对于粘膜的润湿，所述的生物粘附性润湿剂可以保持在原位并保持活性约10-20小时，即粘蛋白或皮肤的更新时间。

本发明中有用的组合物对于所接触的动物是基本上无毒的，因此当与阴道粘膜接触或附着于阴道粘膜时，组合物不会产生美国专利4,226,848所报道的由生物粘附剂引起的明显的漂白或起疱作用。另外，未观察到使用这种组合物会产生免疫副作用。

本发明的方法使用一种水凝胶组合物，该组合物能在所接触的宿主哺乳动物的阴道粘膜区保持足够量的水一段延长时间。此组合物另外还起多电解质的作用并限制离子从所接触的粘膜外流。这种离子外流可导致水从组织中流出。另外，当被水性介质溶胀时，润湿生物粘附剂本身即是多电解质，并产生Donnan平衡效应，从而促进离子流入所接触的粘膜组织。在本发明方法中，由于交联聚合物的足够的生物粘附性和粘膜粘性，这一组合物能与阴道粘膜组织保持接触一段延长时间。

本发明的润湿方法能有效润湿所谓的干燥阴道。现有技术中尚未开发出对于干燥皮肤或粘膜的单一对象分析方法，但是临床上通常注意到一些特征。其一是缺少柔韧性，磨擦后会有薄片脱落，第二是受损区域疼痛，第三是受损细胞相对于“正常”细胞不饱满。这种干燥区域的细胞典型地是由通常使用的细胞生理学或染色分析而损伤。

根据本发明的润湿方法，提供一种如上所述组合物，其含有水、润湿有效量的润湿剂和增稠-平滑量的水可分散性聚合增稠剂。待润湿的阴道粘膜的一个区域，典型地是内部阴道粘膜的大部分(即使不是全部)，与所提供的组合物接触，外部阴道粘膜和皮肤也可与组合物接触。保持这种接触一段足够长的时间以润湿所接触的粘膜以及相邻皮肤组织(如果需要)。

以下描述的每种组合物均可根据此方法给药。

本发明有用的组合物可用几种方式给药以提供粘膜和组合物之间所需的接触。例如，可通过将组合物擦在待润湿的区域而施用组合物。组合物可通过喷雾器、手、镊子、栓剂、活塞、冲洗器或其它合适的装置施用。

将组合物保持在原位(保持接触)足够长的时间以使所接触(治疗)的区域得以润湿，从而向动物提供整形功能。在大多数情况下，给予的组合物通过天然的身体机制从身体上消失，例如由机械作用所致的分散或侵蚀作用，或者通过水性体液如阴道分泌物，或者通过清洗而消失。

更具体地，生物粘附性润湿聚合物粘附于覆盖膜的粘蛋白或粘附于膜本身。粘蛋白在约10-20小时内、通常每17小时更新一次，所粘附的生物粘附性聚合物随粘蛋白一起丧失。生物粘附性聚合物和增稠剂也可通过接触部位的机械作用以及经清洗或冲洗而丧失。

本发明的组合物的主要润湿成分是一种生物粘附性聚合物。活性润湿剂主要由生物粘附性聚合物组成，这意味着尽管可以存在其它成分如水、水分散性增稠剂和佐剂或稀释剂，但是不存在根本改变生物粘附性聚合物或前述润湿组合物的基本性质和新性质的其它成分。

这种在本发明组合物中不存在的其它成分的例子包括美国专利4,615,697和4,795,436中公开的治疗剂，如药剂和化妆品。因此润湿组合物不含治疗剂，不管这些制剂是药剂如药物，诸如激素、抗腹泻剂等，或者是化妆品如防晒剂、维生素或矿物质、溶角质制剂等。

生物粘附性聚合物包括水溶胀性但水不溶性、颗粒状、纤维状、交联的、羧基官能的聚合物。该聚合物含有(a)多个重复单元，其中至少80％含有至少1个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％基本上无聚链烯基聚醚的交联剂，所述百分比分别基于未聚合重复单元和交联剂的重量。优选的是至少约90％的重复单元含有至少1个羧基官能团，更优选的是至少95％的重复单元含有至少1个羧基官能团。最优选的是生物粘附剂是单一的羧基官能的单体与交联剂的聚合反应产物。另外更优选的是生物粘附剂含约0.1-1％(重量)聚合的交联剂。

生物粘附剂可广泛地定义为粘附于活的或刚杀死的生物学表面如粘膜或皮肤组织的物质。本文用生物粘附作用定义有用的生物粘附性润湿聚合物，生物粘附作用通过以下实施例2所述程序进行分析，其是测量用于分离由粘附剂粘附在一起的两层新切下的免胃组织所需的力。使用这一程序，生物粘附剂可被定义为需要至少约50达因/cm²的力分离两片粘附的新切下的免胃组织的物质。目前尚不知分离新切下的免组织所需的力的上限，但是据信至少约2000达因/cm²。

相比之下，具有磺酸官能团的非生物粘附性的交联强酸性大分子溶胀性聚合物如由费城的Rohm and Haas公司出售的阳离子交换树脂如AMBERLITE^200交换树脂几乎不需力即可分离切下的组织，而均聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)(p-HEMA)需要约29达因/cm²的力来分离。

如前所述，至少90％的生物粘附剂重复单元含有至少1个羧基官能团。提供这些重复单元的单体的例子是单烯基不饱和酸包括丙烯酸、甲基丙烯酸、富马酸、马来酸、在聚合过程中或聚合后能被水解成其酸形式的马来酸酐、衣康酸、巴豆酸等。这种酸均可单独使用或与其它酸结合使用，或与一或多种这些酸的药物学或化妆品可接受的盐结合使用。丙烯酸是用于提供生物粘附性聚合物的含羧基重复单元的特别优选的单体。

本发明中有用的生物粘附性聚合物是以本领域公知的交联剂进行交联。交联剂基本上无聚链烯基聚醚，特别是不含这样的聚链烯基聚醚，如每分子平均至少含3个烯丙基基团的聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇，如CARBOPOL^934。有用的交联剂的例子有二乙烯苯、N，N-二烯丙基丙烯酰胺、3，4-二羟基-1，5-己二烯、2，5-二甲基-1，5-己二烯等。

生物粘附剂的交联量是相对重要的，当合适交联剂的存在量低于约0.05％(重量)时，生物粘附剂容易变成水溶性或水分散性的，从而丧失了其所需的水不溶性、水溶胀性、纤维状特性，后者是本发明很重要的。当交联剂存在量大于1％时，生物粘附剂的水溶胀性开始明显下降。当交联剂水平大于约1.5％时，水溶胀性降低得足以使生物粘附剂丧失其所需的功能特征。优选地，交联剂存在量为约0.1-1％。

使用上述量的羧基官能的重复单元和交联剂定义生物粘附剂，但是是特指聚合形成生物粘附剂的反应混合物中的那些未聚合单体的百分比。使用这些聚合前的量是因为分析聚合的生物粘附剂非常困难。尽管这些量是指聚合前的单体，但是据信生物粘附剂基本上含类似量的聚合形式的这些单体。

因此本文所用的生物粘附性聚合物部分以至少80％(重量)的单烯基不饱和羧基官能的单体与约0.05-1.5％(重量)不含聚链烯基聚醚的交联剂的共聚反应产物限定。可以以100％(重量)单体存在的其余单体将在以下讨论。

除了上述两种组分，生物粘附性聚合物还可包括聚合的单烯基不饱和重复单元如一或多个上述酸的C₁-C₆烷基酯如丙烯酸己酯、甲基丙烯酸丁酯和巴豆酸甲酯；上述酸的羟亚烷基官能的酯，其每分子含有平均1-4个含2-3个碳原子的氧亚烷基，如甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟丙酯，四亚乙二醇单丙烯酸酯；甲基丙烯酰胺、丙烯酰胺及其C₁-C₄单烷基和双烷基衍生物如N-甲基丙烯酰胺、N-丁基甲基丙烯酰胺、N，N-二甲基丙烯酰胺；苯乙烯等现有技术中已知可与上述含羧基官能团的单体和交联剂共聚的物质。最优选地，生物粘附性聚合物仅由单烯基不饱和羧基官能的单体和交联剂制备。

本文中有用的生物粘附性润湿聚合物可以通过常规自由基聚合技术用引发剂如过氧化苯甲酰、偶氮二异丁腈等，在水性介质中聚合，而不是由蒸气作用聚集。以下提供了有用的生物粘附剂的制备例子，也可在美国专利2,810,716和3,202,577中发现，两篇文献引入本文作参考。

美国专利3,202,577的聚合物据称可治疗腹泻，该专利涉及将其聚合物用作膨胀剂或脱水剂，而非用作生物粘附剂。

类似于美国专利2,810,716或3,202,577的聚合物的商用形式是其钙盐，并通常以咀嚼片形式的polycarbophil钙提供。这种聚合物根据美国专利3,297,664所述生产，本文不再叙述。

本文有用的生物粘附剂是纤维状或颗粒状，在水中溶胀但不溶于水，因此本文的生物粘附剂可区别于美国专利3,074,852，3,330,729和4,226,848中的那些如前所述使用CARBOPOL^934的聚合物，那些聚合物虽然具有本文所讨论的粘附作用，但是其是水溶性的，使其不是所希望的，因此被排除在本发明的生物粘附剂之外。因此在美国专利4,226,848中描述了CARBOPOL^934在水中浓度为0.2％(重量)时，其水溶性足以提供可测量的粘度。相反，如在以下实施例中所述的，本文的生物粘附剂是在水溶液中制备，并在聚合后与水溶液分开。

另外，美国专利3,074,852，3,330,729和4,226,848的聚合物是经聚链烯基聚醚如蔗糖三烯丙基醚或季戊四醇三烯丙基醚交联，本发明的生物粘附剂基本上无这种交联，特别是不含由平均每分子含至少3个烯丙基基团的试剂进行的交联。

不过本发明的纤维状生物粘附性聚合物在水中可溶胀，即聚合物颗粒吸收水(吸附或吸收)并由此在水存在下体积变大。用于溶胀的水典型地是由本发明的水性组合物提供，或者可以部分是由治疗动物的身体提供，如通过粘膜进行的水分蒸发或分泌或者通过阴道粘膜本身的分泌，但是后一情况通常不存在或仅以很小量存在从而导致需要该组合物。

生物粘附剂颗粒大小对本发明的组合物有影响，很明显生物粘附剂颗粒不应大到使组合物的给药很困难。类似地，尺寸大于下述讨论值的颗粒有时会在给药时引起疼痛和刺激。另外，与尺寸较大即最长方向上较大的颗粒相比，具有下述讨论尺寸的颗粒可使润湿组合物功能改善。

典型地有用的生物粘附性聚合物最大尺寸是能通过具有400目(美国标准筛系列)即38微米开口的筛。优选地，生物粘附性聚合物颗粒有相对较小，最长方向约20微米，最优选地，颗粒大小为在最长方向上平均为2-5微米，可通过例如研磨、粉碎或切割较大颗粒以及直接聚合而获得所需尺寸的颗粒。

具有相对较小尺寸的颗粒相比较大尺寸颗粒每单位重量具有更大的表面积，溶胀更迅速并且看起来粘附更好，因此优选相对较小尺寸的颗粒。为方便起见，用能通过30目筛但不能通过40目筛(美国标准筛系列)即30/40目大小的生物粘附剂进行以前及实施例2中讨论的生物粘附作用测量。

未发现生物粘附作用是生物粘附剂分子量的函数，因此，生物粘附剂可以是任意分子量的，只要其在下述粘附作用试验中的粘附作用至少为50达因/cm²即可。

如前所述，生物粘附剂是在水性介质中聚合，在优选的实践中，该水性介质是碱土金属盐如硫酸镁的饱和溶液。碱土金属盐至少有两个功能，首先其增加聚合介质的密度以便聚合的生物粘附剂浮在水性介质表面并可容易地分离，第二使用硫酸镁能降低生物粘附剂在水性介质中的溶胀从而促进聚合和回收。在几次水洗聚合物后如此制备的生物粘附剂典型地含约0.5-1％碱土金属离子。因此这些聚合物与用碱土金属氢氧化物中和羧基的聚合物polycarbophil钙或polycarbophil镁不同。

市售的特别优选的生物粘附剂是由A.H.Robins Co.，Richmond，Va.以polycarbophil名称出售的那些物质以及由B.F.Goodrich化学公司，Cleveland，Ohio(其也是CARBOPOL^934的生产者)以“EX55”出售的那些物质。美国药典(U.S.P.)1980年版(美国药典会议公司，Rockville，Mol.)在第638页指出polycarbophil是用二乙烯基二醇交联的聚羧酸，其在点火后残留物低于4.0％并且在吸收力试验B中能吸收是其初始重量60倍的水。1985年版的U.S.P.仅列出了polycarbophil钙，其含有18-22％钙并与1980年版中所述物质不同。

来自B.F.Goodrich公司的上述“EX55”品名的物质吸收(吸收和吸附)为其重量40-60倍的水，该吸收值与天然粘蛋白的吸收能力类似。一种有用的生物粘附剂也是一种具有与粘蛋白类似电荷密度的聚阴离子聚合物。

检测本发明的有用的生物粘附性聚合物的密度，典型地为1.30-1.70g/cm³(g/cc)。发现交联百分比对下表所示的举例合成的聚合物的密度有一些影响。该表还示出了对于不同起始单体比观察到的略大的对密度作用。

            有用的生物粘附剂的密度

      生物粘附剂                           密度²单体       交联剂                   ％-CL¹    (g/cc³)丙烯酸     3，4-二羟基-1，5-己二烯   0.05       1.49丙烯酸     3，4-二羟基-1，5-己二烯   0.30       1.56丙烯酸     3，4-二羟基-1，5-己二烯   0.60       1.57丙烯酸     3，4-二羟基-1，5-己二烯   1.20       1.62丙烯酸     3，4-二羟基-1，5-己二烯   2.00       1.65甲基丙烯酸 2，5-二甲基-1，5-己二烯   0.30       1.47甲基丙烯酸 二乙烯基苯                0.30       1.36

本发明组合物中生物粘附性润湿剂的量是当本发明的组合物给药时能提供一段所需时间的润湿性的量，这种量本文称作“有效润湿量”。正如所公知的，润湿剂的有效量随所采用的特定润湿剂、所治疗的状态及含该润湿剂的组合物从体内消失的速率而变化，也随使用其的动物而变化。因此不能限定每种润湿剂的有效量，所以本发明组合物中润湿剂的有效润湿量是足以向被治疗动物的身体提供所需时间的所需润湿性的量。有效量还可以定义为润湿量。

由于对干燥皮肤或粘膜没有普遍接受的分析法，因此对于润湿的皮肤或粘膜也没有普遍接受的分析法。两种状态通常由具有干燥或润湿的皮肤或粘膜的个人及由熟练进行这种评价的临床人员来确定。

不过润湿的皮肤和粘膜的一些标准包括柔润的，不起鳞的表面、不痒、治疗区的细胞相对丰满。相对丰满性可通过对从治疗区获得的切片进行扫描电镜分析检测。

一些研究人员尝试用各种技术量化干燥和润湿的皮肤，例如Leveque等，J.Soc.Cosmet.Chem.34：49-420(1983.12)综述了进行这种分析的体内阻抗方法。Potts，J.Soc.Cosmet.Chem.37：9-33(Jan./Feb.1986)综述了体内和体外测量角度层脱水的几种技术。Lieb等，J.Soc.Cosmet.Chem.，30：107-119(March/April 1988)讨论了体外测量跨表皮失水(TEWL)的方法。在后一篇文献中，能在皮肤上形成闭合层的含油物质如矿物油会降低TEWL，而湿润剂如在水中的甘油升高TEWL值。

尽管上述任一篇文献中所讨论的方法没有一个是普遍接受或适用的，但是当需要定量数据时，Lieb等所述的针对湿润剂型物质的TEWL方法似乎可用于本文的生物粘附性润湿聚合物。其余情况下，训练有素的观察者的经验和/或临床病人的评论足以作为本文的有用的润湿方法的分析方法。

用于本发明方法的润湿组合物设计是每100ml组合物有0.25-15g生物粘附剂(约0.25-15％(重量))。更优选地，生物粘附性聚合物的量为每100g组合物约2-5g(约2-5％(重量))。

除了水和上述生物粘附性聚合物，本发明的组合物还含有增稠-平滑量的增稠剂，其是水溶性或水分散性聚合物，以下讨论具体的调节稠度的试剂。

上述生物粘附性聚合物在水中溶胀，但是既不溶解也不分散在水中，与增稠剂不同。因此这种聚合物被称为是水不溶性的，但是其能够并且确实影响粘度，尽管很弱并不受控制。

本文所用增稠剂具有足够的水溶性或可分散性，甚至少量即可改变水性组合物的粘度。这种物质可以表现出生物粘附性，但是由于其在水性介质中的溶解性或分散性，它们容易从组合物中相对较快地消失，由此不能提供象前述生物粘附性聚合物所提供的相对长期的润湿作用。

为易于表示，本文通常将增稠剂称为水分散性的，这是特别贴切的，因为溶液可以看作是最好的分散体。

无论增稠剂是分散的或真正溶解的，这种试剂以高达10％存在于去离子水或蒸馏水中的组合物在20℃时肉眼观察呈单相，一旦制备后，在20℃保持24小时也不分离。当稠度调节剂是一种酸时，用于分散或溶解稠度调节剂的阳离子如钠、钾和氨离子也可以存在于组合物中。

增稠剂的例子包括阴离子(含羧基)和非离子聚合物如含有多个羧基的聚合物及含多个C₂-C₃羟烷基的聚合物。具体的优选增稠剂聚合物包括羧甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基淀粉衍生物、羟乙基纤维素、胶类如黄耆胶、羟乙基丙烯酸酯或甲基丙烯酸酯、聚丙烯酰胺和轻度交联的聚丙烯酸聚合物如前述的CARBOPOL^934，其是特别优选的。据报道CARBOPOL^934是与每分子平均至少含3个烯丙基的聚烯丙基蔗糖(聚链烯基蔗糖)交联的丙烯酸聚合物。因此看起来优选的增稠剂聚合物是衍生的多糖和聚丙烯酸；即酰胺和羟乙酯。其它的增稠剂聚合物包括聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇和聚环氧乙烷。

增稠剂在本文所述组合物中的作用正象其名称所指出的是增加组合物稠度，是在粘度和组织结构两方面起增加作用。

如所述的，本文所用增稠剂是水分散性的，相对少量的这种物质即能大大增加粘度或增稠水性组合物。因为生物粘附剂对水性组合物仅有相对较难控制的粘度增加作用，所以仅含有生物粘附性润湿聚合物的组合物用在阴道产品中时会太稀或太干。

当以下述量及在下述条件下混合时，生物粘附性润湿聚合物和增稠聚合物组合提供了一种稠度合适的水性润湿组合物。目前尚不知道所观察到的增稠作用是由于两种物质的添加作用所致，还是由于两种组分的相互作用所致，因为所得到的水性组合物是非牛顿流体。

有用的生物粘附性润湿聚合物与增稠聚合物的混合物的一个特别未预料到的作用是得到的增稠组合物的组织结构变得比单独使用生物粘附性润湿聚合物时更平滑。因此，仅含生物粘附性润湿聚合物的水性组合物显示出硬的几乎是砂性的感觉，由此用在阴道产品中感觉不适，特别是在性交时。

另一方面，增稠聚合物的存在出人意料地使水性组合物更平滑，从而几乎无硬的砂性感觉。组织结构的平滑还增加了组合物的润滑性。

使用单一量的增稠聚合物同时提供了所需的增稠性和平滑性，因此，所用物质的量被称为增稠-平滑量。虽然使用单一量的增稠剂，但是增稠剂可以是如以前所述的那些聚合物的混合物。

增稠聚合物以增稠-平滑量存在，其与可存在于水性组合物中的其它组分优选地提供了一种凝胶状稠度，产品的粘度在25℃时约4000-40000cps，见实施例6所述的测定。如在后文所详细描述的，组合物的粘度是几种变量的函数，可以改变每种变量以改变或保持所需的粘度。

典型的组合物可以含有约0.25-10％(重量)的增稠聚合物，更具体地，使用量为0.5-5％(重量)。

较大量的增稠剂通常使用较少量的生物粘附性聚合物，反之亦然。例如，含有0.25％(重量)polycarbophil作为生物粘附剂的pH2.2-2.5的组合物需要8-10％(重量)CARBOPOL^934以达到适于在阴道中机械放置的粘度。

润湿的水可以由组合物提供或由所接触的粘膜提供，或由两者共同提供，但典型的是水由组合物提供。因此生物粘附性润湿剂和增稠剂可在施用前混合并在水性介质中预溶胀，或者可以在水性载体中施用混合，所述载体含有足够水，能部分水合生物粘附性润湿剂颗粒和增稠剂。

有用的水性组合物的室温稠度应为勉强倾倒的液体至凝胶状，后者是优选的，稠度是水、生物粘附性润湿聚合物和增稠聚合物的相对量，渗透性和所组成的组合物的pH值的函数。在给定量的水中的相对少量的两种聚合物能产生比较多量的聚合物所产生的更稀的组合物，在两种浓度下pH值均保持恒定。

有用的生物粘附性润湿聚合物的pK约为3，其结果是当组合物pH值为5或更高时，几乎所有的酸性质子均被中和，含所述聚合物的组合物显示出该浓度下的最稠的稠度。另一方面，在低于聚合物的pK值的pH如pH为2时，对于给定浓度，组合物相对较稀。

含羧酸的增稠剂如特别优选的CARBOPOL^934的pKa的值类似于生物粘附性聚合物的pKa值。结果是，对于给定浓度的增稠剂并且所有其它组分保持恒定时，使用pH值为5或更大的组合物提供了最稠的组合物，而使用pH值约为2的组合物提供了最稀的组合物。非离子增稠剂比阴离子物质在一定范围pH值下改变其粘度及组合物的粘度要小。

另外，组合物的渗透性也可以对组合物的粘度起作用。典型地，当生物粘附性聚合物、增稠剂和水的量及pH值保持恒定时，较高的溶质浓度会降低组合物的粘度。因此通过增加组合物的渗透性可以使pH值大于5的上述组合物的粘度从流动的凝胶状降至可倾倒的液体。

等渗产物具有约280-320mOsM的渗透性，这种渗透性是本文中有用的，润湿组合物的渗透性可以高至450-500mOsM。

可使用药物学可接受的电解质和非电解质(总称为溶质)调节组合物的渗透性和粘度。药物学可接受的电解质的例子包括氯化钠、氯化钾、磷酸钠、磷酸钾、硫酸钠和硫酸钾和碳酸氢钠和碳酸氢钾。药物学可接受的非电解质的例子包括甘油、糖如葡萄糖和蔗糖、山梨糖醇和尿素。因此，那些公知的调节克分子渗压浓度(osmolarity)或重量克分子渗压浓度(osmolality)的溶质可用于本文。

某一组合物的渗透性是用气相渗透计获得的测量值。

因此，含有前述高限浓度或接近高限浓度及pH为5或更大的生物粘附性润湿聚合物和含羧基的增稠聚合物的组合物显示出更类似凝胶的性质。不过这种组合物可以从滴眼药瓶中以滴状挤出，特别是当存在足够的电解质或其它溶质以使渗透性升高至约450mOsM时。相反，具有前述低限浓度或接近低限浓度且pH小于3的组合物呈勉强可倾倒的液体状。

了解了这些极限稠度，本领域技术人员可以很容易地配制出具有所需稠度的润湿组合物。还应理解的是，当组合物与阴道粘膜接触时，组合物施用区域的pH会使润湿组合物的pH值发生变化。

润湿组合物施用到阴道粘膜的量应足以在施用表面形成一层基本上连续的水合生物粘附剂颗粒层，典型地，该层的厚度为几个颗粒。对于干的生物粘附性润湿剂，其施用量是每平方厘米所接触的阴道粘膜1-50毫克。施用到阴道粘膜的量可以并且优选是超过提供润湿所需的量。

然而采用施用的组合物的总重量可以更方便地表示生物粘附性润湿聚合物的量。因此组合物的量是约1-5g含约0.25-3％(重量)生物粘附性聚合物的组合物。后一量超过了润湿所需量，但是这种过量对于提供性交时的润湿作用是有用的。

除了生物粘附性聚合润湿剂和增稠剂，本发明的有用的组合物还含有一或多种有助于润湿产品的保存期和消费者接受程度的药物学或化妆品可接受的添加剂，本文称作佐剂。佐剂的例子包括防腐剂、润肤剂、润滑油、乳化剂、湿润剂、着色剂和香味剂。

本文中的术语“药物学可接受的”、“化妆品可接受的”或“生理学可忍受的”是指如此描述的物质可用于治疗人或其它哺乳动物而不会引起副作用，如毒性、粘膜或皮肤组织起鳞片或漂白等，同时这些物质本身不是本文所指的生物粘附性润湿剂、佐剂的例子可见Remington’sPharmaceutical Science的第67章，第16版，Osol等编辑，Mack出版公司，Easton，Pa(1980)。

应注意的是上述佐剂的量可以大于生物粘附性聚合物的量，即使这样，佐剂也不会提供组合物的润湿作用，而是提供有助于组合物施用的乳化性或润湿性等。当存在是公知的湿润剂的化合物如甘油或山梨糖醇时也是如此，这是因为这些物质是水溶性的，非生物粘附性的，通常随排汗等消失。润滑油和乳化剂提供了用于性交的组合物的润滑性。

本文所用的与生物粘附性润湿聚合物相关的词“干的”是指当用戴橡皮手套的手指接触时不粘附，并且基本上未溶胀的。

对于阴道润湿剂优选的是凝胶状稠度，该组合物可以通过公知用于施用阴道产品的活塞型施用器施用。

实施例1生物粘附性聚合物制备

根据以下讨论的通用合成程序制备本文中有用的生物粘附性聚合物，下表1中示出了根据通用程序制备的具体生物粘附性聚合物。

搅拌加热含100毫升蒸馏水和800克硫酸镁(MgSO₄·7H₂O)的溶液至回流。持续搅拌向回流的水溶液中加入溶于100g单体羧基官能的重复单位的1克引发剂和表1所示量的交联剂的混合物。搅拌并加热如此制备的聚合物组合物至表1所示温度，加热时间为引发聚合及聚合后固化所需时间。

固化时间结束时，用加热至约95℃的150ml蒸馏水稀释聚合的组合物，然后用40目筛孔(美国标准筛系列)不锈钢筛抽滤。用加热至约80℃的1升水洗留在筛上的抽滤的生物粘附剂，然后用温水洗五次，每次用水1升。然后在通风箱中于90℃干燥如此制备的洗过的生物粘附剂48小时。

然后使用如此制备的生物粘附剂或粉碎过筛如此制备的生物粘附剂以得到所需的颗粒。

表1

           生物粘附剂羧基官能的                               聚合条件重复单位¹ 交联剂²  引发剂³ 聚合时间⁴ T.⁵ 时间⁶ 产率⁷(A)      (a)0.2      (1)        15     95     2     83(A)      (b)1.0      (1)        25     95     18    67(B)      (a)1.0      (1)        30     95     48    53(B)      (b)1.0      (1)        30     95     48    87(C)8     (a)1.0      (1)        -      65     24    11(C)8     (a)0.2      (2)        20     95     72    10(A)      (c)0.2      (1)        10     95     4     98(B)      (c)0.2      (1)        10     95     20    93¹使用了100克下述羧基官能的重复单元：(A)＝丙烯酸，(B)＝甲基丙烯酸；(C)＝衣康酸，(D)＝马来酸酐²表中数字指示出所用的特定交联剂的克数，特定的交联剂是：(a)＝3，4-二羟基-1，5-己二烯，(b)＝二乙烯基苯；(c)＝2，5-二甲基-1，5-己二烯³使用了1克下述引发剂：(1)＝过氧化苯甲酰，(2)＝偶氮二异丁腈⁴以分钟表示的起始聚合时间⁵起始聚合和聚合后固化的温度度数(℃)⁶以小时表示的聚合后固化时间⁷基于起始物质和回收的生物粘附剂重量的干的生物粘附剂的产率⁸在聚合中使用了氮气喷雾，通过将蒸馏水蒸沸10分钟制备脱气的蒸馏水

虽然在表1数据中未反映出聚合条件的优化，但是从这些数据中可以看出有用量的本文有用的生物粘附剂可以很容易地制备出。注意到表1中所列的第一种生物粘附剂具有与由A.H.Robins Co.，Richmond，Va.以polycarbophil品名出售的生物粘附剂以及由B.F.Goodrich化学品公司，Cleveland，Ohio以EX55品名出售的生物粘附剂基本相同的生物粘附性和其它理化性质。

实施例2粘附作用的测量

如前所述，本发明的生物粘附性润湿聚合物是一种水不溶的但水溶胀性的、颗粒状、纤维状、交联的、羧基官能的聚合物，其含有规定量的羧基官能团和交联剂。另外，除了该化学定义外，当在特定条件下测量时，有用的生物粘附剂还必须展现在两片新切下的兔胃组织之间至少50达因/cm²的粘附作用，以下将描述进行该测量的条件和装置。

图1示出了用于该测量的装置。基本上，该装置是类似购自Biolar公司，North Grafton，Miss.的标准表面张力计，改动之处是去掉了du Nuoy环，代之以延长的连接臂48和放置切下的胃组织的装置44。

新鲜的胃得自兔并用含在蒸馏水中的0.9％(重量)氯化钠的冰冷溶液(生理盐水溶液)仔细洗去内容物，将胃放入通气的冰冷生理盐水溶液中直至使用。

从胃的基底部切下圆形组织并用橡皮带将粘膜一侧向外固定到称重过的容器如15ml闪烁瓶上，如图1标号40代表的瓶。将容器40置于含胃液的500ml烧杯42中，如图1所示将烧杯42置于改动的张力计的天平部分之下。

将另一片切下的胃组织分为两层平滑肌层，即外部的纵肌层和内部的环形肌层。将内部环形肌层粘膜一侧向外置于2号橡皮塞上，用具有约0.78cm²均一开孔的铝瓶盖将组织固定到橡皮塞，铝瓶盖可购自Wheaton公司，Milloille，N.J.。将螺丝眼形状的支撑装置插入橡皮塞的另一端至组织固定处。将含支持装置和附着的组织的橡皮塞置于通气的冰冷生理盐水溶液中待用。

将100μl胃液加入到待测量粘附作用的4mg每种聚合物样品中。1小时后将溶胀的聚合物小心涂布到橡皮塞上的组织上，用吸水纸擦去聚合物上任何过量的液体。从天平上悬浮下具有支持装置、组织和聚合物的橡皮塞44以使其停留在含胃液的烧杯中。当聚合物层位于与瓶40上的容器中的组织相同深度时，用合适的砝码将天平刻度调整为零。然后将具有支持装置、组织和聚合物的橡皮塞44悬在称重的容器40上的组织之上，用升高装置46升高容器40以接触聚合物，要小心保证容器40上的组织仅与聚合物接触。

然后慢慢升高烧杯直至组织互相接触，接触最初由橡皮塞的重量(1.8g)起始。1分钟后，移去重量，测量将聚合物与组织分离所需的力。以100mg/秒的恒定速率增加用于分离胃组织层的力直至组织分离。

在橡皮塞44的组织和粘附剂与瓶40的组织接触5分钟内进行一次测量。在杀死兔子30分钟之内将切下的胃组织附着于瓶或橡皮塞上，因此其被认为是新鲜切割的组织。

使用上述测量技术测量4种有用的生物粘附剂的结果见下表2。如实施例1所述制备生物粘附剂，只是使用了0.3％(重量)的交联剂。制备后，将生物粘附剂过筛，用具有30/40目尺寸(美国标准筛系列)的干颗粒进行这些测量。

                          表2

               生物粘附作用测量

聚合物¹   分离组织的重量  分离组织的力³   测量次数

                  2

   1           855±55        1061±68        13

   2           864±56        1072±68        12

   3           876±57        1086±71        13

   4           306±45        380±56         8

¹聚合物1＝用3，4-二羟基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸，聚合物2＝用2，5-二甲基-1，5-己二烯交联的聚丙烯酸，聚合物3＝用二乙烯基苯交联的聚丙烯酸，聚合物4＝用二乙烯基苯交联的聚甲基丙烯酸。

²重量以毫克±平均值的标准偏差(S.E.M)表示

³力以达因/cm²±S.E.M表示

使用上述测量技术，购自Aldrich化学公司，Milwaukee，Wis的p-HEMA需29达因/cm²的力分离组织，而购自Rhom and Hass Co.，Philadelphia，Pa.的AMBERLITE^200阳离子交换树脂几乎不需力即可分离组织。

实施例  作为pH函数的生物粘附作用

图2示出了测得的分离密度为1.56g/cc的生物粘附性聚合物的力，所述的生物粘附性聚合物是丙烯酸与0.3％(重量)3，4-二羟基-1，5-己二烯的聚合产物。如图所示，在pH值约5-6时观察到最大粘附作用。该最大值超过在pH值0.46、1.42或2.0时分离所需的粘附剂力的两倍。由图还可以看出，由该生物粘附性聚合物提供的粘附作用在pH值为7时大大降低，这一降低在Student’s t-试验中是统计学明显的，P＜0.01。根据前述实施例2所述测量生物粘附剂力。

实施例4  润湿干燥阴道的方法

通过搅拌混合制备乳液形式的润湿组合物，该组合物含有能通过40目筛(美国标准筛系列)并且数均最长尺寸小于约20微米的干polycarbophil(20g，B.F.Goodrich EX55)，CARBOPOL^934(10g，B.F.Goodrich)，氢化棕榈油甘油酯分散剂(10g，MYVEROL 18-04K(Eastman))，重矿物油(U.S.P.heavy，50ml，Purepac)，甘油U.S.P.(100ml，Purepae)，甲基paraben(1.0g)和去离子水至1000g。用在HCl中的柠檬酸钠溶液调节pH值至2.4。

将4g上述组合物置于活塞型施用器中，将施用器及其内容物置于患有干燥阴道和阴道炎的绝经后妇女的阴道内，推动活塞将组合物挤出到患者的阴道内以接触阴道粘膜，如此施用的组合物润湿粘膜并且还提供了性交时的润滑作用。

实施例5  粘度比较研究

制备三种基本上与实施例4组合物相同的水性阴道润湿组合物，但是其中作为生物粘附性润湿聚合物的polycarbophil的量进行改变，而作为增稠剂的CARBOPOL^934的量保持恒定，调整水量以完成组合物制备。

所有三种组合物均含1％(重量)CARBOPOL^934，组合物1含有1％(重量)polycarbophil，组合物2类似于实施例4的组合物，含有2％(重量)polycarbophil，而组合物3含有3％(重量)polycarbophil。尽管组合物1具有膏状稠度，但是其使用起来仍太稀，组合物3太稠而不能分布，组合物2具有活塞型装置适用的合适粘度，当涂于皮肤上时感觉良好。

实施例6  粘度测量

本发明的润湿组合物是粘性的，优选具有凝胶状稠度，比蛋黄酱略稠或略粘。这些组合物呈非牛顿流动特征，可将其描述为触变性，即流动特征为1)有一屈服点，2)具有假塑性，3)在有限时间内可观察到随持续剪切粘度下降，4)滞留时有重建粘度和/或屈服点的趋势。

由于本发明的润湿组合物的非牛顿特征，在为这种流体专门设计的粘度计中测量粘度。因此粘度值以注明温度和剪切速率使用特定粘度计报道。

用于本文所述粘度测量的粘度计可购自Haake ROTO-VISCO RV-12型，由Haake公司，244 Saddle Brook Road，Saddle Brook，N.J.07662生产。该仅器使用SV杯和SVII转子在25℃以每分钟1-8转(rpm)的剪切速率确定粘度，以厘泊(cps)表示。

由不同人分别制备如实施例4所述制备的两种润湿组合物，在剪切速率为1、2、4和8时测量两种组合物的粘度，然后进行比较。

比较结果示于图3，其中粘度η(cps×10⁴)对剪切速率n(rpm)作图，用空心和实心圆分别代表两种组合物的数据点。

以上所述是举例描述非限制本发明，在不背离本发明的实质和范围的条件下可对本发明进行各种改进和变动。

Claims (22)

1、一种润湿哺乳动物阴道粘膜的方法，包括：

(A)将哺乳动物阴道粘膜与足以润湿阴道粘膜细胞量的水性组合物接触，所述的水性组合物基本上无治疗剂，并包括：

  (1)水

  (2)润湿量的游离酸形式的生物粘附性的、润湿的、基本上非酯化的聚合物，所述的生物粘附性聚合物基本上由水溶胀性的但水不溶性的、交联的、羧基官能的聚合物颗粒组成，所述的聚合物基本上由(a)多个重复单位、其中至少80％含有至少一个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％(重量)无聚链烯基聚醚的交联剂组成；以及

  (3)增稠-平滑量的增稠剂，所述的增稠剂是可在水中分散的非离子或阴离子聚合物；以及

(B)保持所述接触一段时间，以便足以润湿所接触的阴道粘膜。

2、权利要求1的方法，其中所述的生物粘附性聚合物颗粒的大小是当干燥时能通过400目筛，美国标准筛系列。

3、权利要求2的方法，其中所述的生物粘附性聚合物颗粒数均最长尺寸为约2-5微米。

4、权利要求1的方法，其中至少约90％的所述重复单位含有至少一个羧基官能团。

5、权利要求1的方法，其中所述增稠剂是具有多个羧基基团的阴离子聚合物。

6、权利要求1的方法，其中所述的增稠剂在所述组合物中的存在量为约0.25-10％(重量)。

7、一种润湿哺乳动物阴道粘膜的方法，包括：

(A)将哺乳动物阴道粘膜与足以润湿阴道粘膜细胞量的水性组合物接触，所述的水性组合物基本上无治疗剂，并包括：

  (1)水

  (2)润湿量的游离酸形式的生物粘附性的、润湿的、基本上非酯化的聚合物，所述的生物粘附性聚合物基本上由水溶胀性的但水不溶性的、交联的、羧基官能的聚合物颗粒组成，其在所述组合物中的存在量为0.25-5％(重量)，所述的聚合物颗粒大小为能通过400目筛，美国标准筛系列并基本上由(a)多个重复单位、其中至少80％含有至少一个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％(重量)无聚链烯基聚醚的交联剂组成；以及

  (3)增稠-平滑量的增稠剂，所述的增稠剂是可在水中分散的非离子或阴离子聚合物，其在所述组合物中的存在量为约0.25-10％(重量)；以及

(B)保持所述接触一段时间，以便足以润湿所接触的阴道粘膜。

8、权利要求7的方法，其中所述的组合物具有凝胶状稠度。

9、权利要求8的方法，其中阴道粘膜与约1-5克含约0.25-3％(重量)所述生物粘附性聚合物的所述组合物接触。

10、权利要求8的方法，其中所述的增稠剂是交联的阴离子聚合物。

11、权利要求8的方法，其中所述的增稠剂是与每分子平均含3个烯丙基基团的聚烯丙基蔗糖交联的聚丙烯酸。

12、权利要求8的方法，其中所述的组合物还包括一或多种药物学或化妆品可接受的佐剂，所述的佐剂选自防腐剂、润肤剂、润滑油、乳化剂、湿润剂、着色剂和香味剂。

13、一种阴道润湿组合物，基本上由下述物质组成：

(A)水

(B)足以润湿阴道组织量的游离酸形式的基本上非酯化的生物粘附性润湿聚合物，所述的生物粘附性润湿聚合物基本上由水溶胀性的但水不溶性的、交联的、羧基官能的聚合物颗粒组成，所述的聚合物基本上由(a)多个重复单位、其中至少80％含有至少一个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％(重量)基本上无聚链烯基聚醚的交联剂组成；以及

(C)增稠-平滑量的增稠剂，所述的增稠剂是可在水中分散的非离子或阴离子聚合物。

14、权利要求13的组合物，其中所述的生物粘附性聚合物颗粒的大小是当干燥时能通过400目筛，美国标准筛系列。

15、权利要求14的组合物，其中所述的生物粘附性聚合物颗粒数均最长尺寸为约2-5微米。

16、权利要求13的组合物，其中至少约90％的所述重复单位含有至少一个羧基官能团。

17、权利要求13的组合物，其中所述增稠剂是具有多个羧基基团的阴离子聚合物。

18、权利要求13的组合物，其中所述的增稠剂在所述组合物中的存在量为约0.25-10％(重量)。

19、一种阴道润湿组合物，基本上由下述物质组成：

(A)水；

(B)足以润湿阴道量的游离酸形式的基本上非酯化的生物粘附性润湿聚合物，所述的生物粘附性润湿聚合物基本上由水溶胀性的但水不溶性的、交联的、羧基官能的聚合物颗粒组成，所述的聚合物基本上由(a)多个重复单位、其中至少80％含有至少一个羧基官能团，和(b)约0.05-1.5％(重量)基本上无聚链烯基聚醚的交联剂组成；

(C)增稠-平滑量的增稠剂，所述的增稠剂是可在水中分散的非离子或阴离子聚合物；以及

(D)选自防腐剂、润肤剂、润滑油、乳化剂、湿润剂、着色剂、香味剂和香水中的一种佐剂。

20、权利要求19的组合物，其中所述的组合物具有凝胶状稠度。

21、权利要求20的组合物，其中阴道粘膜与约1-5克含约0.25-3％(重量)所述生物粘附性聚合物的所述组合物接触。

22、权利要求20的组合物，其中所述的增稠剂是与每分子平均含3个烯丙基基团的聚烯丙基蔗糖交联的聚丙烯酸。

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