JPH01158017A - 直接的な接触による薬剤の適用媒介体として使用することができる生体付着性共重合体 - Google Patents
直接的な接触による薬剤の適用媒介体として使用することができる生体付着性共重合体Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
- C08F220/00—Copolymers of compounds having one or more unsaturated aliphatic radicals, each having only one carbon-to-carbon double bond, and only one being terminated by only one carboxyl radical or a salt, anhydride ester, amide, imide or nitrile thereof
- C08F220/02—Monocarboxylic acids having less than ten carbon atoms; Derivatives thereof
- C08F220/04—Acids; Metal salts or ammonium salts thereof
- C08F220/06—Acrylic acid; Methacrylic acid; Metal salts or ammonium salts thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N25/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests
- A01N25/24—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators, characterised by their forms, or by their non-active ingredients or by their methods of application, e.g. seed treatment or sequential application; Substances for reducing the noxious effect of the active ingredients to organisms other than pests containing ingredients to enhance the sticking of the active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C08F—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED BY REACTIONS ONLY INVOLVING CARBON-TO-CARBON UNSATURATED BONDS
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- C08F6/14—Treatment of polymer emulsions
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Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明の目的は、生体付着性ある親水性重合体、すなわ
ち生物学的有機体組織、特に生体(植物及び動物)の組
織上に水分の存在下で付着する性質をもつ重合体にある
。また、本発明は、かかる重合体の製造方法ならびに、
皮ふ又は粘膜のような生物学的膜との接触により投与す
る薬学的又は美容上の作用をもつ製剤及び薬剤の適用媒
介体の調製に対するその使用に関するものでもある。
ち生物学的有機体組織、特に生体(植物及び動物)の組
織上に水分の存在下で付着する性質をもつ重合体にある
。また、本発明は、かかる重合体の製造方法ならびに、
皮ふ又は粘膜のような生物学的膜との接触により投与す
る薬学的又は美容上の作用をもつ製剤及び薬剤の適用媒
介体の調製に対するその使用に関するものでもある。
薬剤および化粧品の媒介体としての親水性のある生体付
着性重合体の使用はそれ自体新規ではない。事実、米国
特許第4.226.848号明細書〔音大■〕には、接
触により口又は鼻の粘膜を介して薬剤をゆっくりと拡散
させることのできる生体付着性のある組成物が記載され
ている。この組成物は、5(1!i%〜95ffiMt
%のセルロースエーテルおよび約5重量%〜50重量%
のアクリル酸(又はこの酸の塩)の重合体(又は共重合
体)から成る水により膨潤されうる生体付着性のマトリ
ックスを含んでなり、そして投与すべき薬剤はこのマト
リックス中に分散させられている。この文献に基づいて
使用できるアクリル酸重合体のタイプとしては、平均置
換度が少なくとも3であるようなサッカロースのアリル
エーテルにより架橋されたアクリル酸重合体が挙げられ
る。このような重合体はCARBOPOL (B、F、
GOODRIC)l Chemical Co)の名称
で市販されている。かかる重合体は次の文献中に薬剤の
媒介体として言及されている:米国特許第2.798.
053号;同3,074,852号;同2,909.4
62号;同3,330.729号明細書。
着性重合体の使用はそれ自体新規ではない。事実、米国
特許第4.226.848号明細書〔音大■〕には、接
触により口又は鼻の粘膜を介して薬剤をゆっくりと拡散
させることのできる生体付着性のある組成物が記載され
ている。この組成物は、5(1!i%〜95ffiMt
%のセルロースエーテルおよび約5重量%〜50重量%
のアクリル酸(又はこの酸の塩)の重合体(又は共重合
体)から成る水により膨潤されうる生体付着性のマトリ
ックスを含んでなり、そして投与すべき薬剤はこのマト
リックス中に分散させられている。この文献に基づいて
使用できるアクリル酸重合体のタイプとしては、平均置
換度が少なくとも3であるようなサッカロースのアリル
エーテルにより架橋されたアクリル酸重合体が挙げられ
る。このような重合体はCARBOPOL (B、F、
GOODRIC)l Chemical Co)の名称
で市販されている。かかる重合体は次の文献中に薬剤の
媒介体として言及されている:米国特許第2.798.
053号;同3,074,852号;同2,909.4
62号;同3,330.729号明細書。
文献WO35102092号明細書(BIO−旧MET
ICS INC,)は、0.05重重景〜1.5重量%
のアルキレン架橋剤(これはエーテル化されていない)
を含む水不溶性の架橋カルボキシル重合体から形成され
た生体付着性のある重合体に薬剤が混合されている漸進
的な薬剤の放出用の組成物を記載している。記載されて
いるカルボキシル重合体としては、ポリアクリル酸及び
ポリメタクリル酸を挙げることができ、エーテル官能基
をもたない架橋剤としては、3.4−ジヒドロキシ−1
,5−へキサジエン及び2.5−ジメチル−1,5−へ
キサジエンを挙げることができる。
ICS INC,)は、0.05重重景〜1.5重量%
のアルキレン架橋剤(これはエーテル化されていない)
を含む水不溶性の架橋カルボキシル重合体から形成され
た生体付着性のある重合体に薬剤が混合されている漸進
的な薬剤の放出用の組成物を記載している。記載されて
いるカルボキシル重合体としては、ポリアクリル酸及び
ポリメタクリル酸を挙げることができ、エーテル官能基
をもたない架橋剤としては、3.4−ジヒドロキシ−1
,5−へキサジエン及び2.5−ジメチル−1,5−へ
キサジエンを挙げることができる。
さらに、低級及び中級のアクリル酸アルギル及びメタク
リル酸アルキルのようなアルキレン酸エステルを含むこ
と力でできる。これらの重合体は、POLYCAR80
P)IIL(7メ1,1 カ、つy−シー7州’)ッチ
モンドのA、H,ROBINS Co、製造)の名称で
市販されている製剤に類するものである。
リル酸アルキルのようなアルキレン酸エステルを含むこ
と力でできる。これらの重合体は、POLYCAR80
P)IIL(7メ1,1 カ、つy−シー7州’)ッチ
モンドのA、H,ROBINS Co、製造)の名称で
市販されている製剤に類するものである。
生体付着剤に関するその他の文献としては、米国特許第
4.647,599号;同3,634.584号;同3
.121,043号;ヨーロッパ特許公開第139,1
27号公報;同54.279号公報などを挙げることが
できる。
4.647,599号;同3,634.584号;同3
.121,043号;ヨーロッパ特許公開第139,1
27号公報;同54.279号公報などを挙げることが
できる。
有機体組織との接触による薬剤の漸進的放出が知られて
いる生体付着性のある製剤が、議論の余地のない特性を
有するとはいえ、なお粘着力の強さ、信組性、薬剤の放
出における漸進性、並びに使用の簡便さ及び汎用性の面
でこれを改良する継続的な試みがなされている。特に、
ペレット及び付着性錠剤、付着性薄膜、付着性水溶液(
眼科薬)といったさまざまな形の薬剤の媒介体として重
合体の使用がなされている。
いる生体付着性のある製剤が、議論の余地のない特性を
有するとはいえ、なお粘着力の強さ、信組性、薬剤の放
出における漸進性、並びに使用の簡便さ及び汎用性の面
でこれを改良する継続的な試みがなされている。特に、
ペレット及び付着性錠剤、付着性薄膜、付着性水溶液(
眼科薬)といったさまざまな形の薬剤の媒介体として重
合体の使用がなされている。
請求項1記載の重合体は、かかる目的の達成における重
要な前進の一歩である。
要な前進の一歩である。
すなわち、本発明によれば(1)アクリル酸及び/又は
メタクリル酸並びに(2)グリコール又はポリオールの
不飽和モノエーテル及びジエーテルの共重合体から成り
、かかる成分(1)及び(2)の重量比が20:1〜l
:1であることを特徴とする、有機体組織、特に湿潤な
生物学的組織を介して薬剤を適用し、徐々に放出するた
めの接触媒介物として使用することができる親水性のあ
る生体付着性共重合体が提供される。
メタクリル酸並びに(2)グリコール又はポリオールの
不飽和モノエーテル及びジエーテルの共重合体から成り
、かかる成分(1)及び(2)の重量比が20:1〜l
:1であることを特徴とする、有機体組織、特に湿潤な
生物学的組織を介して薬剤を適用し、徐々に放出するた
めの接触媒介物として使用することができる親水性のあ
る生体付着性共重合体が提供される。
本発明において好ましくは、成分(1)の成分(2)に
対する割合は4:1〜1:1の範囲内に、さらには4:
1〜3:2の範囲内にあることが好ましい。また、成分
(2)のジエーテルとモノエーテルのモル比はl/2以
上であり、l/2から2の間にあることが好ましい。
対する割合は4:1〜1:1の範囲内に、さらには4:
1〜3:2の範囲内にあることが好ましい。また、成分
(2)のジエーテルとモノエーテルのモル比はl/2以
上であり、l/2から2の間にあることが好ましい。
本発明に適するグリコール又はポリオールは、限定され
るものでないが、例えばエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(
例えばPEG−400) 、ヘキサン・ジオール、ペン
タエリドリフト、マルトース、ソルビット、キシリット
、サッカロース、ラクトース及びシクロデキストリン並
びに還元作用のないジ及びオリゴサッカロースを挙げる
ことができる。請求項1の記載でポリオルのジエーテル
(すなわち2つ以上の数のOHを含む化合物)とは、か
かるポリオルのエーテル基による平均置換度が2である
ことを意味している。換言すると、本発明を実施するた
めには、ポリオル(例えば、サッカロースのような)の
エーテル化混合物内で置換度が1及び2の置換誘導体を
特別な方法で分離する必要なく、さらに置換度2の誘導
体のみを使用する必要もない。実際、−f操体が混合し
た主として二置換体を含有し、そしてわずかな割合で(
統計学的分布に応じて)多置換体の化合物を含むエーテ
ル化混合物を用いることができる。この点は決して無視
できない重要性をもっている。なぜかならば、本発明に
基づく共重合体が水分の存在下で顕著な付着特性を示す
のは、まさに不飽和単量体が圧倒的に平均的2官能性を
示すからである。
るものでないが、例えばエチレングリコール、グリセリ
ン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール(
例えばPEG−400) 、ヘキサン・ジオール、ペン
タエリドリフト、マルトース、ソルビット、キシリット
、サッカロース、ラクトース及びシクロデキストリン並
びに還元作用のないジ及びオリゴサッカロースを挙げる
ことができる。請求項1の記載でポリオルのジエーテル
(すなわち2つ以上の数のOHを含む化合物)とは、か
かるポリオルのエーテル基による平均置換度が2である
ことを意味している。換言すると、本発明を実施するた
めには、ポリオル(例えば、サッカロースのような)の
エーテル化混合物内で置換度が1及び2の置換誘導体を
特別な方法で分離する必要なく、さらに置換度2の誘導
体のみを使用する必要もない。実際、−f操体が混合し
た主として二置換体を含有し、そしてわずかな割合で(
統計学的分布に応じて)多置換体の化合物を含むエーテ
ル化混合物を用いることができる。この点は決して無視
できない重要性をもっている。なぜかならば、本発明に
基づく共重合体が水分の存在下で顕著な付着特性を示す
のは、まさに不飽和単量体が圧倒的に平均的2官能性を
示すからである。
本発明の共重合体の一部をなすエーテルの不飽和部分は
、ビニル基又はアリル基であることが好ましい。しかし
ながら、例えばイソプロペニル、ブテニル又はイソブテ
ニルといったその他の不飽和基を有することも可能であ
る。
、ビニル基又はアリル基であることが好ましい。しかし
ながら、例えばイソプロペニル、ブテニル又はイソブテ
ニルといったその他の不飽和基を有することも可能であ
る。
本発明の共重合体には、さらにアクリル酸及びメタクリ
ル酸の疎水性エステルが含まれていてもよい。なおかか
るエステルの割合は、約2重量%〜20重量%であり、
これによってポリアミノ酸及び糖タンパクの塩基を有す
る基体に対する粘着力についてプラスの効果を有する。
ル酸の疎水性エステルが含まれていてもよい。なおかか
るエステルの割合は、約2重量%〜20重量%であり、
これによってポリアミノ酸及び糖タンパクの塩基を有す
る基体に対する粘着力についてプラスの効果を有する。
このようなエステルの例としては、エチル、ブチル、プ
ロピル、イソプロピル?、ル、デシル、ドデシルなどの
ような低級及び中級アルキルのアクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルを挙げることができる。
ロピル、イソプロピル?、ル、デシル、ドデシルなどの
ような低級及び中級アルキルのアクリル酸及びメタクリ
ル酸エステルを挙げることができる。
本発明の共重合体には、さらにアクリルアミド、アクリ
ロニトリル、アクリル酸及びメタクリル酸ヒドロキシエ
チル、マレイン酸などのその他の親水性単量体が含まれ
ていてもよい。また、本発明の共重合体の特性は、成分
(1)と(2)の相対的割合により左右され、これらの
割合を一定の方法で調整すること、特に成分(2)の割
合に比例して増大する水の吸収による膨潤率を調整する
ことにより制御することができる。
ロニトリル、アクリル酸及びメタクリル酸ヒドロキシエ
チル、マレイン酸などのその他の親水性単量体が含まれ
ていてもよい。また、本発明の共重合体の特性は、成分
(1)と(2)の相対的割合により左右され、これらの
割合を一定の方法で調整すること、特に成分(2)の割
合に比例して増大する水の吸収による膨潤率を調整する
ことにより制御することができる。
前記の共重合体を製造するためには、水性媒体(環境)
中で各種の単量体を触媒を用いて共重合させる。混合物
にさらに疎水性単量体が含まれている場合には、重合は
常法に従ってエマルジョン状態で、すなわち乳化促進性
の界面活性剤を添加することによって実施される。重合
触媒としては、この目的をもつ既知の化合物、好ましく
は無機又は有機の過酸化物又は過酸化塩を用いる。
中で各種の単量体を触媒を用いて共重合させる。混合物
にさらに疎水性単量体が含まれている場合には、重合は
常法に従ってエマルジョン状態で、すなわち乳化促進性
の界面活性剤を添加することによって実施される。重合
触媒としては、この目的をもつ既知の化合物、好ましく
は無機又は有機の過酸化物又は過酸化塩を用いる。
重合が終了すると、粘性溶液又は酸性ゲル状の生成物が
得られ、このものは無機塩基又は有機アミンを加えて一
定の度合まで中和することができる。粘性溶液とは、親
水性ゲルの粒子又はミセルの水性懸濁液を意味する。一
般に、かかる中和は行わないで、単に水洗によるか、又
はできれば未反応の全ての単量体、分子量の低い重合体
及び触媒を除去するのに適した多孔質膜を用いて純水中
に透析することにより生成物の精製を行う。次に、この
生成物をそのままの溶液状態で薬剤の担体として用いる
こともできるし、又それを乾燥することもできる。この
乾燥を行うためには、基体の上に層状にこの溶液を施し
、通常の圧力又は真空下で水を蒸発させて共重合体の薄
膜とすることができる。別法としては、溶液を凍結乾燥
させ粉末状の塊の形で生成物を得、これを粉砕し、次い
でタブレット状に圧縮することもできる。 −薬
剤の投与用媒介体として本発明による製剤を用いるため
には、薬剤を溶液段階(又はゲル懸濁段階)或いは乾燥
製剤段階で内含させることができる。選ぶべき方法は、
その薬剤の物性ならびに投与場所及び放出速度に対する
所期の目的によって左右される。その薬剤が水溶性であ
る場合には、これを透析した溶液(又は懸濁液)に取り
込ませ、この溶液を直接利用する(たとえば目の角膜に
対する付着性点眼剤の場合)ことができる。また、共重
合体の中に薬剤が密に溶解している固体を得るようにか
かる溶液を凍結乾燥させることもできる。この場合、そ
の放出性は、こうして充填された重合体が有機体組織上
、例えば口、胃、腸、その他の粘膜上に適用されたとき
の湿潤環境内におけるその拡散速度によって左右される
。実際、その乾燥度に応じて水分を有する表面に瞬時に
付着せず、そこに付着するにはしばらく再水和の時間を
必要とするように、当該重合体の優れた特性の1つがこ
こにあるのである。従って、このようなタブレットを構
成している重合体が消化管の粘膜上の摂取箇所から一定
の距離をおいて滞留し、膜を介して薬剤がゆっくりと放
出されるようにかかるタブレットをのみ込むことができ
る。
得られ、このものは無機塩基又は有機アミンを加えて一
定の度合まで中和することができる。粘性溶液とは、親
水性ゲルの粒子又はミセルの水性懸濁液を意味する。一
般に、かかる中和は行わないで、単に水洗によるか、又
はできれば未反応の全ての単量体、分子量の低い重合体
及び触媒を除去するのに適した多孔質膜を用いて純水中
に透析することにより生成物の精製を行う。次に、この
生成物をそのままの溶液状態で薬剤の担体として用いる
こともできるし、又それを乾燥することもできる。この
乾燥を行うためには、基体の上に層状にこの溶液を施し
、通常の圧力又は真空下で水を蒸発させて共重合体の薄
膜とすることができる。別法としては、溶液を凍結乾燥
させ粉末状の塊の形で生成物を得、これを粉砕し、次い
でタブレット状に圧縮することもできる。 −薬
剤の投与用媒介体として本発明による製剤を用いるため
には、薬剤を溶液段階(又はゲル懸濁段階)或いは乾燥
製剤段階で内含させることができる。選ぶべき方法は、
その薬剤の物性ならびに投与場所及び放出速度に対する
所期の目的によって左右される。その薬剤が水溶性であ
る場合には、これを透析した溶液(又は懸濁液)に取り
込ませ、この溶液を直接利用する(たとえば目の角膜に
対する付着性点眼剤の場合)ことができる。また、共重
合体の中に薬剤が密に溶解している固体を得るようにか
かる溶液を凍結乾燥させることもできる。この場合、そ
の放出性は、こうして充填された重合体が有機体組織上
、例えば口、胃、腸、その他の粘膜上に適用されたとき
の湿潤環境内におけるその拡散速度によって左右される
。実際、その乾燥度に応じて水分を有する表面に瞬時に
付着せず、そこに付着するにはしばらく再水和の時間を
必要とするように、当該重合体の優れた特性の1つがこ
こにあるのである。従って、このようなタブレットを構
成している重合体が消化管の粘膜上の摂取箇所から一定
の距離をおいて滞留し、膜を介して薬剤がゆっくりと放
出されるようにかかるタブレットをのみ込むことができ
る。
別法としては、当然のことながら薬剤を当該重合体を乾
燥状態で混合することができる。なおこの重合体は予め
選定された粒度まで破砕されている。混合物は、次にタ
ブレット又はペレットに圧縮成形され、このものを所望
の場所に押し込むことにより投与される。
燥状態で混合することができる。なおこの重合体は予め
選定された粒度まで破砕されている。混合物は、次にタ
ブレット又はペレットに圧縮成形され、このものを所望
の場所に押し込むことにより投与される。
このような方法で投与することのできる薬剤は多数あり
、例えば鎮痛剤、消炎剤、抗生物質、睡眠薬、抗うつ剤
、鎮静剤、ホルモン剤及び抗凝固薬等を挙げることがで
きる。可能性ある薬剤のかなり詳しいリストは、文献W
O35102092の11ページと12ページに示され
ている。また、クリームやローション(これらの製品に
通常用いられる補助薬を含む)の形で、例えば化粧品や
コスメチック、染料、日焼は止め剤として本発明に基づ
く重合体を用いることもできる。
、例えば鎮痛剤、消炎剤、抗生物質、睡眠薬、抗うつ剤
、鎮静剤、ホルモン剤及び抗凝固薬等を挙げることがで
きる。可能性ある薬剤のかなり詳しいリストは、文献W
O35102092の11ページと12ページに示され
ている。また、クリームやローション(これらの製品に
通常用いられる補助薬を含む)の形で、例えば化粧品や
コスメチック、染料、日焼は止め剤として本発明に基づ
く重合体を用いることもできる。
また、当該共重合体がポリオールとしてシクロデキスト
リンを含んでいる場合、この環状オリゴマーが薬剤の制
御された貯蔵及び放出のため特に効果的に作用すること
にも留意されたい。実際、その環状構造及びそれが含ん
でいる遊離ヒドロ生活性成分の場合)、場合によっては
その生体有効性を増大させるか、又はその副作用を軽減
しさらに場合によってはその安定性を改善することので
きる包接化合物を形成することができる。
リンを含んでいる場合、この環状オリゴマーが薬剤の制
御された貯蔵及び放出のため特に効果的に作用すること
にも留意されたい。実際、その環状構造及びそれが含ん
でいる遊離ヒドロ生活性成分の場合)、場合によっては
その生体有効性を増大させるか、又はその副作用を軽減
しさらに場合によってはその安定性を改善することので
きる包接化合物を形成することができる。
化学の分野で通常用いられる手段、特にアルカリ媒体中
でハロゲン化アルケニル、ヒドロキシル化合物との間の
縮合により、グリコール及びポリオールの不飽和エーテ
ルが製造される。このタイプの方法は、例えばP、L、
N1chols Jr、及びE、Yanovsky著、
J、Am、Chem、Soc、、 67、46.(19
45年)/P、L、N1chols Jr、及びE、Y
anovsky、 Sugar+ 1947年9月、2
8/M、Zief及びE、Yanovsky、 Ind
ustrialand Engineering Ch
emistry、41+ 1967+ (1949年)
/E、L、Griffin他著、Industrial
and EngineeringChemistry
、 43.2629 (1951年) /P、L、N1
cholsJr、及びE、Yanovsky、 J、八
m、Chem、Soc、、 66+1625゜(194
4年) /R,G、Schweiger、Journa
l of PolymerScience A、 (2
)、 247L (1964年)といった参考文献内に
記載されている。
でハロゲン化アルケニル、ヒドロキシル化合物との間の
縮合により、グリコール及びポリオールの不飽和エーテ
ルが製造される。このタイプの方法は、例えばP、L、
N1chols Jr、及びE、Yanovsky著、
J、Am、Chem、Soc、、 67、46.(19
45年)/P、L、N1chols Jr、及びE、Y
anovsky、 Sugar+ 1947年9月、2
8/M、Zief及びE、Yanovsky、 Ind
ustrialand Engineering Ch
emistry、41+ 1967+ (1949年)
/E、L、Griffin他著、Industrial
and EngineeringChemistry
、 43.2629 (1951年) /P、L、N1
cholsJr、及びE、Yanovsky、 J、八
m、Chem、Soc、、 66+1625゜(194
4年) /R,G、Schweiger、Journa
l of PolymerScience A、 (2
)、 247L (1964年)といった参考文献内に
記載されている。
以下に記す例は本発明を説明するものである。
■よ
撹拌棒を装備した丸底フラスコの中に278.1g(0
,81モル)のサッカロースと75mjの水の中に66
g (1,65モル)のN a 011を溶かした
溶液を入れた。シロップ状のものが得られるまで撹拌し
ながら加熱を行った。85℃で臭化アリル199.2
g(1,65モル)を1時間で滴下し、添加の後p1(
7が得られるまで85℃で全体を撹拌状態に維持した(
2時間)。
,81モル)のサッカロースと75mjの水の中に66
g (1,65モル)のN a 011を溶かした
溶液を入れた。シロップ状のものが得られるまで撹拌し
ながら加熱を行った。85℃で臭化アリル199.2
g(1,65モル)を1時間で滴下し、添加の後p1(
7が得られるまで85℃で全体を撹拌状態に維持した(
2時間)。
冷却させてから200−の水で希釈した。次に、溶離液
として水とアセトニトリルの混合液を、検出器として示
差屈折計を用いて、)rPLCにより反応溶液中の生成
物の分析を行った。この分析により、この混合物が約1
の重量比でモノエーテルとジエーテルを約60%、そし
てポリエーテル化された化合物を30%未満(モル比で
)含んでいることがわかった。
として水とアセトニトリルの混合液を、検出器として示
差屈折計を用いて、)rPLCにより反応溶液中の生成
物の分析を行った。この分析により、この混合物が約1
の重量比でモノエーテルとジエーテルを約60%、そし
てポリエーテル化された化合物を30%未満(モル比で
)含んでいることがわかった。
この?6 液をそのまま次の方法を実施するために使用
した。
した。
上述の要領で調製した水溶液状態のサッカロースアリル
エーテル混合物を60g含む水150mf中のアクリル
酸144g(2モル)、5%の水性Fecj!32mf
、 5%のNaFISO32−及び(NH4) 232
08の5%の水溶液2mlの混合物を撹拌下、80℃に
加熱した。
エーテル混合物を60g含む水150mf中のアクリル
酸144g(2モル)、5%の水性Fecj!32mf
、 5%のNaFISO32−及び(NH4) 232
08の5%の水溶液2mlの混合物を撹拌下、80℃に
加熱した。
約3分後、黄色のゲルの形で混合物が凝固してくるのが
みられ、このゲルを1時間静置し、800n11の水で
希釈し、ミルの中ですりつぶし、次いで、MW=10,
000の多孔性を有する膜を通して透析に付した。純粋
な流水中で24時間透析した後、ゲル状の無色の塊が得
られ、これを凍結乾燥した。このものの収■は無色の粒
状固体126gであり、これを次に乾式粉砕して細かい
粉にした。
みられ、このゲルを1時間静置し、800n11の水で
希釈し、ミルの中ですりつぶし、次いで、MW=10,
000の多孔性を有する膜を通して透析に付した。純粋
な流水中で24時間透析した後、ゲル状の無色の塊が得
られ、これを凍結乾燥した。このものの収■は無色の粒
状固体126gであり、これを次に乾式粉砕して細かい
粉にした。
この粉末を750〜1000バールで圧縮し、直径13
m1厚さ0.2〜0.5璽■のベレットにした。これら
のベレットは、乾燥状態では指に付着しないが、た。
m1厚さ0.2〜0.5璽■のベレットにした。これら
のベレットは、乾燥状態では指に付着しないが、た。
■叢
例1に記載した粉砕された乾燥重合体を用い、これを粘
膜が吸収できる薬剤を30重量%混ぜ合わせ、次に例1
と同様にベレット状に圧縮した。
膜が吸収できる薬剤を30重量%混ぜ合わせ、次に例1
と同様にベレット状に圧縮した。
これらのペレットを実験用イヌの口の粘膜−ヒに投与し
た。第1図は、投与されたばかりのつまり時間ゼロのこ
れらのベレットの1つを表している。
た。第1図は、投与されたばかりのつまり時間ゼロのこ
れらのベレットの1つを表している。
第2図は4時間経過した後、次にイヌが食事をとった後
の同じペレットを示している。付着が完璧であり、ペレ
ットが予想通り徐々に崩壊し薬剤が漸進的に放出しうる
ようになっていることがわかる。
の同じペレットを示している。付着が完璧であり、ペレ
ットが予想通り徐々に崩壊し薬剤が漸進的に放出しうる
ようになっていることがわかる。
±1
例1に示したような共重合体製造プロセスを繰り返した
がこの場合、以下のような変化を加えた。
がこの場合、以下のような変化を加えた。
すなわち、上述の成分の他にアクリル酸ドデシル20g
そして(この製剤は水に溶けないため)1滴の界面活性
剤(Tween)を加え、撹拌によりきわめて細かいエ
マルジョンを作るようにした。
そして(この製剤は水に溶けないため)1滴の界面活性
剤(Tween)を加え、撹拌によりきわめて細かいエ
マルジョンを作るようにした。
この乳化重合により得られた重合体の塊は例1に示され
ているものと比べて目に見える根本的な違いを呈さなか
った。ただこのものの方がよりコンパクトであった。前
述したとおりに、これを精製し乾燥した。湿潤な粘膜上
のその付着能は例1の生成物のものと同様であることが
わかった。
ているものと比べて目に見える根本的な違いを呈さなか
った。ただこのものの方がよりコンパクトであった。前
述したとおりに、これを精製し乾燥した。湿潤な粘膜上
のその付着能は例1の生成物のものと同様であることが
わかった。
鼾
例1に記載したような手順に従ったが、サッカロースポ
リオールは同等のモル比でポリエチレングリコール40
0 (PEG400)に置き換えた。臭化アリルによる
エーテル化生成物のIIPLcによる分析は、その混合
物が反応しなかったわずかなPEGの他にほぼ2:1の
モル比でジエーテルとモノエーテルとを含んでいること
を示した。
リオールは同等のモル比でポリエチレングリコール40
0 (PEG400)に置き換えた。臭化アリルによる
エーテル化生成物のIIPLcによる分析は、その混合
物が反応しなかったわずかなPEGの他にほぼ2:1の
モル比でジエーテルとモノエーテルとを含んでいること
を示した。
アクリル酸単量体70部とアクリルアミド7部に対し了
りルエーテル30部(重量比で)の割合でアクリル酸と
共重合させるためにこの混合物を使用した。こうして、
乾燥後きわめて柔軟な付着性薄膜を形成する粘性溶液が
得られた。同様に点眼した後、ゆっくりとしか除去され
ない目薬を調製するため眼科用賦形剤と混ぜた状態でこ
の製剤を用いることもできる。
りルエーテル30部(重量比で)の割合でアクリル酸と
共重合させるためにこの混合物を使用した。こうして、
乾燥後きわめて柔軟な付着性薄膜を形成する粘性溶液が
得られた。同様に点眼した後、ゆっくりとしか除去され
ない目薬を調製するため眼科用賦形剤と混ぜた状態でこ
の製剤を用いることもできる。
再生セルロースの膜を通して本発明に基づく共重合体に
よる薬剤の放出についての拡散試験を行った。
よる薬剤の放出についての拡散試験を行った。
この目的に、5g/lのテオフィリン水溶液を用いた。
この溶液(A)10mlを、例1に記載したような重合
体25■及び炭酸ナトリウムによりCOO11官能基が
塩を形成した同じ共重合体25■に加え、透析用エンベ
ロープ中で溶液A及び2種の共重合体の混合物(混合物
をrBJと称する)を、本試験の目的に沿って用意した
装置(規格品、5OTAX AT−6型、37℃にて、
10100rp中で水と接触するように設置した。一方
、同量の溶液(A)及び既知の重合体すなわち市販のC
ARBOPOL−934の50mgとを混合状態で用い
ることにより調製した同様の試料(混合物をrcJと称
する)ならびに他方、2.5−ジメチル−1,5−へキ
サジエンによるアクリル酸の重合及び架橋化により発明
者等の実験室内で調製したPOLYCARBOPII
IL魚1タイプの重合体(混合物rDJと称する)を混
合状態にて用いることにより、同様な対照も試料を調製
した。また、溶液(A)のみの対照の調製した。
体25■及び炭酸ナトリウムによりCOO11官能基が
塩を形成した同じ共重合体25■に加え、透析用エンベ
ロープ中で溶液A及び2種の共重合体の混合物(混合物
をrBJと称する)を、本試験の目的に沿って用意した
装置(規格品、5OTAX AT−6型、37℃にて、
10100rp中で水と接触するように設置した。一方
、同量の溶液(A)及び既知の重合体すなわち市販のC
ARBOPOL−934の50mgとを混合状態で用い
ることにより調製した同様の試料(混合物をrcJと称
する)ならびに他方、2.5−ジメチル−1,5−へキ
サジエンによるアクリル酸の重合及び架橋化により発明
者等の実験室内で調製したPOLYCARBOPII
IL魚1タイプの重合体(混合物rDJと称する)を混
合状態にて用いることにより、同様な対照も試料を調製
した。また、溶液(A)のみの対照の調製した。
次に、λ= 269nmの分光光度計で、A:テオフィ
リンのみ、B:本発明に基づく重合体、CおよびD:対
照としての既知の重合体、という4つのケースについて
時間の経過に伴うテオフィリンの放出を測定した。
リンのみ、B:本発明に基づく重合体、CおよびD:対
照としての既知の重合体、という4つのケースについて
時間の経過に伴うテオフィリンの放出を測定した。
その結果を第3図のグラフに示した。このグラフを見る
と、時間の経過に伴う拡散%の値によりほとんど同じ場
所に集結した曲線(A)、(C)及び(D)が本発明に
基づ(重合体のCB)に比べてはるかに速く、そしてよ
り低い規則性での放出を示すことがわかる。
と、時間の経過に伴う拡散%の値によりほとんど同じ場
所に集結した曲線(A)、(C)及び(D)が本発明に
基づ(重合体のCB)に比べてはるかに速く、そしてよ
り低い規則性での放出を示すことがわかる。
肛
シメチジン(Cimetidine)の拡散を調べるた
め例5に記されているとおりに試験を進めた。第4図の
曲線Eは5g/Ilのシメチジンの水溶液に相当し、次
の各曲線はこの溶液10m1に50■の下記の重合体を
付加したものに相当する。
め例5に記されているとおりに試験を進めた。第4図の
曲線Eは5g/Ilのシメチジンの水溶液に相当し、次
の各曲線はこの溶液10m1に50■の下記の重合体を
付加したものに相当する。
F:Na+イオンにより塩を形成した例1に従う重合体
G : CARBOPOL−934
H: POLYCARBOPIIL Ilh 1 (
前記の例を参照)1 : POLYCARBOP■IL
N[L 3 (、?−れは、ジヒニルグリコールによ
り架橋したアクリル酸から本発明者等の実験室テim製
したPOLYCARBOPHILタイプの重合体である
)。
前記の例を参照)1 : POLYCARBOP■IL
N[L 3 (、?−れは、ジヒニルグリコールによ
り架橋したアクリル酸から本発明者等の実験室テim製
したPOLYCARBOPHILタイプの重合体である
)。
この例においては、本発明に基づく重合体が、当該技術
分野の対応する製剤に比べより規則的かつ緩慢に薬剤を
放出するiiiことがわかる。
分野の対応する製剤に比べより規則的かつ緩慢に薬剤を
放出するiiiことがわかる。
倒j−
製造業者の指示に従って、植物のカビに由来する病気の
防止用として1.5%のオキシ塩化銅懸濁液を調製した
。この懸濁液に対して、例7に従って製造した重合体1
%を添加し、銅製剤中にそれが細かく分散するように均
質化した。
防止用として1.5%のオキシ塩化銅懸濁液を調製した
。この懸濁液に対して、例7に従って製造した重合体1
%を添加し、銅製剤中にそれが細かく分散するように均
質化した。
次にカビに由来する病気にかかるおそれのある植物にこ
の混合物を噴霧し、こうして変性した製剤が変性されて
いない対照製剤に比べてこれらの植物により長く付着す
ることがわかった。
の混合物を噴霧し、こうして変性した製剤が変性されて
いない対照製剤に比べてこれらの植物により長く付着す
ることがわかった。
第1図は、本発明に基づ(共重合体から成るペレットの
実験用動物の口腔内粘膜上への投与した状態を示す図面
に代わる写真であり、 第2図は、3〜4時間後のこのペレットの状態を示す図
面に代わる写真であり、 第3図は、本発明の重合体に取り込ませた薬剤の時間の
経過に伴う放出率を示すグラフであり、そして 第4図は、第3図のものと類似しているが別の薬剤に関
するグラフである。
実験用動物の口腔内粘膜上への投与した状態を示す図面
に代わる写真であり、 第2図は、3〜4時間後のこのペレットの状態を示す図
面に代わる写真であり、 第3図は、本発明の重合体に取り込ませた薬剤の時間の
経過に伴う放出率を示すグラフであり、そして 第4図は、第3図のものと類似しているが別の薬剤に関
するグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、(1)アクリル酸及び/又はメタクリル酸並びに(
2)グリコール又はポリオールの不飽和モノエーテル及
びジエーテルの共重合体から成り、かかる成分(1)及
び(2)の重量比が20:1〜1:1であることを特徴
とする有機体組織、特に湿潤な生物学的組織を介して薬
剤を適用し、徐々に放出するための接触媒介物として使
用することができる親水性のある生体付着性共重合体。 2、前記成分(2)のジエーテルとモノエーテルとのモ
ル比が1:2〜2:1であることを特徴とする請求項1
記載の共重合体。 3、2より大きい置換度のポリオールの他の不飽和エー
テルをさらに含んでおり、そしてこれらと前記モノエー
テル及びジエーテル誘導体との間の重量比が30%を超
えないことを特徴とする請求項1記載の共重合体。 4、一種以上の疎水性アクリル酸エステルまたはメタク
リル酸エステル、例えばC_2〜C_1_2のアルキル
エステルをさらに2〜20重量%含むことを特徴とする
請求項1から3のいずれかに記載の共重合体。 5、前記グリコール及びポリオールが、エチレングリコ
ール、プロピレングリコール、ブチレングリコール、ポ
リエチレングリコール、グリセロール、ペンタエリトリ
ット、サッカロース、ソルビット、キシリット、ラクト
ース、シクロデキストリン等の中から選ばれることを特
徴とする、請求項1から4のいずれかに記載の共重合体
。 6、不飽和エーテルがビニル又はアクリルエーテルであ
ることを特徴とする請求項1から5までのいずれかに記
載の共重合体。 7、水性媒体中オレフィン重合触媒の存在下に、アクリ
ル酸又はメタクリル酸単量体を、水性アルカリ媒体中で
前記グリコール又はポリオールを2当量のハロゲン化ア
ルケニルと処理して得られるグリコール又はポリオール
の不飽和モノエーテル及びジエーテルと混合して共重合
することを特徴とする請求項1記載の共重合体の製造方
法。 8、前記単量体混合物がさらに疎水性アクリル酸エステ
ルを含んでおり、界面活性剤を加えた水性エマルジョン
中で前記反応を行うことを特徴とする請求項7記載の方
法。 9、重合の後、水洗又は調整多孔質膜を用いて水中に透
析することにより、前記共重合体を精製することを特徴
とする請求項8記載の方法。 10、精製の後、蒸発又は凍結乾燥により固体状態で前
記重合体を分離することを特徴とする請求項9記載の方
法。 11、重合の後、塩が得られるように無機又は有機塩基
によりカルボン酸の官能基を部分的に又は全面的に中和
することを特徴とする請求項7記載の方法。 12、活性成分と重合体を混合し、この混合物を水分の
存在下で生体組織上に適用し、前記重合体の生体付着性
が活性成分を脱着しそして拡散により生体内に浸透する
間中この混合物を適用場所又はその直ぐ近くにその後も
保持していることを特徴とする生体組織との接触により
活性成分を生体に投与するための媒介体としての請求項
1記載の共重合体の使用。 13、前記活性成分が1種の薬剤であり、前記混合物が
固体であり、そしてこのものをペレット、香錠(ドロッ
プ)又は錠剤に圧縮成形し、次いでこれらをかかる剤形
で湿潤な粘膜に適用し、そしてそこに完全に付着するこ
とを特徴とする請求項12記載の使用。 14、前記混合物が液体であり、適用時に適用ゾーン上
に付着する薄膜を形成して広がることを特徴とする請求
項12記載の使用。 15、前記、重合体は少なくとも部分的に無機又は有機
の陽イオン塩の形をしており、時間の経過に伴うその薬
剤塩析能の進捗性及び規則性がこの剤形で改良されるこ
とを特徴とする請求項12記載の使用。 16、前記適用が口、鼻、腔、肺ならびに消化器系、目
、耳、皮ふの粘膜に係わることを特徴とする請求項12
記載の使用。 17、前記活性成分が植物衛生処理製剤であることを特
徴とする請求項12記載の使用。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CH03726/87-5 | 1987-09-25 | ||
CH372687A CH672922A5 (ja) | 1987-09-25 | 1987-09-25 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01158017A true JPH01158017A (ja) | 1989-06-21 |
Family
ID=4262189
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP23662988A Pending JPH01158017A (ja) | 1987-09-25 | 1988-09-22 | 直接的な接触による薬剤の適用媒介体として使用することができる生体付着性共重合体 |
Country Status (3)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0309404A3 (ja) |
JP (1) | JPH01158017A (ja) |
CH (1) | CH672922A5 (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7816318B2 (en) | 2001-06-22 | 2010-10-19 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5298258A (en) * | 1989-12-28 | 1994-03-29 | Nitto Denko Corporation | Acrylic oily gel bioadhesive material and acrylic oily gel preparation |
ES2055291T5 (es) * | 1989-12-28 | 2000-03-01 | Nitto Denko Corp | Material de gel acrilico y preparacion de gel acrilico. |
DE4009825A1 (de) * | 1990-03-27 | 1991-10-02 | Consortium Elektrochem Ind | Wasserunloesliche cyclodextrin-polymerisate und verfahren zu deren herstellung |
US5370901A (en) | 1991-02-15 | 1994-12-06 | Bracco International B.V. | Compositions for increasing the image contrast in diagnostic investigations of the digestive tract of patients |
US5221698A (en) * | 1991-06-27 | 1993-06-22 | The Regents Of The University Of Michigan | Bioactive composition |
EP1094706A1 (en) * | 1998-07-09 | 2001-05-02 | Rhodia Chimie | Process for the biocidal treatment of surfaces |
TWI412570B (zh) * | 2004-04-27 | 2013-10-21 | Showa Denko Kk | Adhesive for patch and method for producing the same |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US2909462A (en) * | 1955-12-08 | 1959-10-20 | Bristol Myers Co | Acrylic acid polymer laxative compositions |
NL128902C (ja) * | 1960-06-06 | |||
US3634584A (en) * | 1969-02-13 | 1972-01-11 | American Home Prod | Sustained action dosage form |
-
1987
- 1987-09-25 CH CH372687A patent/CH672922A5/fr not_active IP Right Cessation
-
1988
- 1988-09-14 EP EP88810626A patent/EP0309404A3/fr not_active Withdrawn
- 1988-09-22 JP JP23662988A patent/JPH01158017A/ja active Pending
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US7816318B2 (en) | 2001-06-22 | 2010-10-19 | Cpex Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions and methods for peptide treatment |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CH672922A5 (ja) | 1990-01-15 |
EP0309404A2 (fr) | 1989-03-29 |
EP0309404A3 (fr) | 1990-03-14 |
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