KR20040077865A - 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적으로헤모글로빈을 결정하는 방법 - Google Patents

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KR20040077865A KR10-2004-7010208A KR20047010208A KR20040077865A KR 20040077865 A KR20040077865 A KR 20040077865A KR 20047010208 A KR20047010208 A KR 20047010208A KR 20040077865 A KR20040077865 A KR 20040077865A
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Abstract

본 발명은 1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지닌 1회용 모세관을 제공하는 단계; 상기 큐벳을 변화되지 않은 전혈의 샘플로 채우는 단계; 490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 큐벳내의 샘플에 대해 직접적으로 1차 흡수율 측정을 수행하고, 2차 흡수율 측정을 추가로 수행한 후 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 단계를 포함하며, 처리 단계는 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정은 2차 흡수율 측정의 결과에 의존하는, 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적으로 헤모글로빈을 결정하는 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 방법을 실행하기 위한 시스템에 관한 것이다.

Description

희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적으로 헤모글로빈을 결정하는 방법{METHOD FOR QUANTITATIVE HEMOGLOBIN DETERMINATION IN UNDILUTED UNHEMOLYZED WHOLE BLOOD}
기술분야
본 발명은 분석 방법 및 이러한 분석을 수행하기 위한 시스템에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하는 방법 및 이러한 결정에 사용될 수 있는 시스템에 관한 것이다.
배경기술
유체를 샘플링하고, 샘플을 시약과 혼합하고, 시약과 혼합된 샘플의 광학적 분석을 직접적으로 수행하기 위한 1회용 큐벳은 이미 US 4,088,448호에 공지되었다. 이렇게 공지된 큐벳은 여러가지 장점을 가지고 있는데, 예를 들어, 샘플링 과정을 단순화시키며, 기구의 수를 감소시키며, 분석을 수행하는 작업자의 조작 기술과 관계없이 분석 절차를 수행함으로써 분석의 정확성을 상당히 개선시킨다. 동일한 원리를 기초로 하고 개선된 흐름 특성을 갖는 큐벳 구성은 US 5,674,457호에 기재되어 있다.
이러한 특허에 따라 개발된 1회용 큐벳은 일반적으로 희석되지 않은 전혈의 헤모글로빈 측정(Hb 결정)에 널리 이용되고 있다. 이를 위해, 큐벳 공동을 시약으로 전처리하여 혈액 샘플을 큐벳에 부었을 때 적혈구의 세포벽이 붕해되고 화학 반응이 개시된다. 반응의 결과는 소위 광학 창이라 불리는 측정 영역에서 마주보는 평평한 벽의 내부 표면 사이에 소정의 정확하게 한정된 거리를 지닌 큐벳의 투명한 벽을 통한 직접적인 흡수율 측정에 의해 Hb를 결정할 수 있게 해준다. 측정 방법은 반제티, 지.(Vanzetti, G.)의 문헌 [Am.J.Lab.& Clin. Med. 67, 116 (1966)]에 따른 변형된 아지드메트헤모글로빈 방법을 기초로 한다.
분광광도 측정은 570 내지 880 ㎚에서 이루어진다. 건조 화학을 기초로 하는 이러한 정량 측정 방법은 Hb의 결정을 위한 표준화된 습식법으로 얻어진 결과와 비교하여 동등하거나 우수한 결과를 제공하므로 폰 셴크(von Schenck) 등의 논문 [Clinical Chemistry, vol 32, No 3, 1986]에서 알 수 있는 바와 같이 상당한 성공을 거두었다. 사용된 시약은 적혈구를 용혈시키는 나트륨 데옥시콜레이트, 헤모글로빈을 아지드메트헤모글로빈으로 전환시키는 나트륨 아지드 및 나트륨 니트라이트로 구성된다.
사용된 시약의 흡습성으로 인해, 저장 수명이 제한되며 건조제를 포함하는 밀폐된 포장 내에 큐벳을 저장할 필요가 있다. 더욱 까다로운 것은 높은 습도를 갖는 기후에서, 큐벳은 포장으로부터 꺼내진 후 수 분 내로 사용되어야 한다는 사실인데, 이는 그렇게 하지 않으면 시약이 파괴되고 측정이 부정확하게 되어 결국에는 쓸모없이 되기 때문이다.
그러나 사용된 시약의 흡습성으로부터 비롯된 문제는 제거될 수 있는데, 이는 490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 마이크로큐벳내의 샘플에 대해 직접 1차 흡수율 측정이 수행되는 공동 계류중인 특허출원 PCT SE01/01442에 기술된 바와 같이 이러한 시약이 사용되지 않아야 되는 것으로 밝혀졌기 때문이다. 그러나, 상기 특허출원에 기술된 발명에 따르면, 측정을 수행하기 전에 혈액을 용혈시키는 것이 필요하다. 이와 같이 큐벳 공동은 적혈구를 붕해시키고 적혈구에 함유된 헤모글로빈을 방출시키기 위한 용혈제를 포함해야 한다. 또한 혈액 샘플에서 헤모글로빈의 측광학적 흡광도 측정을 수행하는 경우에 용혈제를 사용할 필요성은 US 5,064,282호 (Artel)에 기재되어 있다.
용혈제를 사용하지 않고 전혈내의 헤모글로빈을 광학적으로 결정하기 위한 정량 방법은 공지되어 있으나 이러한 방법은 모두 비교적 복잡하다는 것을 공통적으로 가지고 있다. 이는 무엇보다도 고농도의 적혈구로 인한 혈액의 불균일에 좌우되며, 이의 결과는 빛이 불균일한 혈액 샘플의 이러한 입자와의 상호작용시에 산란된다는 것이다. 따라서, 빛은 샘플을 통하여 직접 투과하는 것이 아니라 산란각의 범위에 걸쳐서 편향된다. 문제를 야기시키는 또 다른 인자는 혈액이 다섯가지의 서로 다른 종의 헤모글로빈을 함유할 수 있다는 것이다. 이러한 문제를 제기한 특허공보로는 US 6,262,798호 (Shepherd) 및 WO 01/53806호 (Radiometer)가 있다.
US 6,262,798호에 기재된 발명에 따르면, 정확한 측정을 달성하기 위해서는 다수의 파장이 필요하게 된다. 다수의 파장이 필요하다는 사실은 분광광도계가 비교적 복잡해지게 한다. 파장은 최소 산란 및 최대 흡광도에서 헤모글로빈 종을 구별할 수 있는 능력에 의해 선택된다. 또한 상기 특허에는 검출 범위를 넘어서는 산란의 문제를 감소시키는 큰 검출기의 이용이 기재되어 있다.
WO 01/53806호에는 특히 전혈에 대한 광학적 측정을 위해 이용되는 장치가 기재되어 있다. 이러한 장치는 흡수 필터 또는 간섭 필터를 포함하며, 이는 산란 수준의 변화시에 관찰되는 검출기 감도 및 유효 광로 길이의 변경에 대한 보정을 제공한다. 상기 장치는 흡수 필터 또는 간섭 필터를 통하여 투과된 산란광을 검출하기 위해 큰 검출기를 사용한다.
그러므로, 전혈내의 헤모글로빈의 정확한 총량의 측정이 용혈제를 사용하지 않을 뿐만 아니라 US 6,262,798호에 기술된 바와 같은 다수의 파장 또는 WO 01/53806호에 기술된 바와 같은 산란 수준의 변화시에 관찰되는 검출기 감도 및 유효 광로 길이의 변경에 대한 보정을 제공하는 특수한 흡수 또는 간섭 필터를 사용하지 않고서도 이루어질 수 있다는 본 발명에 따른 결과는 전혀 예상치 못한 것이다.
발명의 목적
본 발명의 목적은 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하기 위한 신속하고 정량적인 방법을 제공하는 데에 있다.
두번째 목적은 1회용 마이크로큐벳에서 수행될 수 있는, 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하는 방법을 제공하는 데에 있다.
세번째 목적은 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하기 위해 모세관 주입구를 가지며 활성 시약 및 용혈제를 함유하지 않는 큐벳을 제공하는 데에 있다.
네번째 목적은 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하기 위해 흡수율측정의 결과를 처리하는 방법을 제공하는 데에 있다.
다섯번째 목적은 변화되지 않은 전혈에서 헤모글로빈을 결정하는 방법을 실행하기 위한 시스템을 제공하는 데에 있다.
기타 목적은 하기 상세한 설명 및 첨부된 청구의 범위로부터 명백해질 것이다.
발명의 요약
본 발명의 양태에 따르면, 헤모글로빈 결정을 제공하기 위한 방법은,
1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지닌 1회용 모세관 큐벳을 제공하는 단계;
상기 큐벳을 변화되지 않은 전혈의 샘플로 채우는 단계;
490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 큐벳내의 샘플에 대해 직접적으로 1차 흡수율 측정을 수행하는 단계,
2차 흡수율 측정을 추가로 수행하는 단계, 및
샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 단계를 포함하며, 처리 단계는 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정은 2차 흡수율 측정의 결과에 의존한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 방법은 490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 수행된 샘플에 대한 1차 흡수율 측정의 결과와 샘플에 대한 2차 측정 결과로부터 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈의 샘플에서 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위한 방법을 제공한다. 방법은 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 단계를 포함하는데, 처리 단계는 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정은 2차 흡수율 측정의 결과에 의존한다.
본 발명의 또 다른 양태에 따르면, 헤모글로빈 결정을 제공하는 시스템은,
490 내지 520 ㎚의 제 1 범위의 제 1 파장 및 제 2 범위의 제 2 파장으로 빛을 방출시키기 위한 수단,
1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지니며 변화되지 않은 전혈의 샘플을 보유하는 모세관 큐벳을 수용하도록 배치된 큐벳 홀더,
제 1 범위의 빛에 대한 1차 흡수율 측정 및 제 2 범위의 빛에 대한 2차 흡수율 측정에서 샘플을 통과하여 투과된 빛을 검출하기 위한 검출기, 및
샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하기 위한 처리 유닛을 포함하며, 처리 과정은 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정은 2차 흡수율 측정의 결과에 의존한다.
헤모글로빈의 정량적 결정은 화학 시약인 나트륨 아지드 및 나트륨 니트라이트를 사용하지 않을 뿐만 아니라 용혈제를 사용하지 않고서도 변화되지 않은 즉, 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에 대해 직접적으로 용이하게 수행될 수 있는 것으로 의외로 밝혀졌다. 변화되지 않은 전혈은 혈구를 함유하기 때문에, 샘플에서 상당한 광산란이 일어난다. 따라서, 지금까지는 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적인 헤모글로빈의 결정은 산란광을 검출하고 분석할 필요가 있는 것으로 예상되었다. 본 발명에 따르면, 헤모글로빈 결정은 혈액 내용물의 산란 계수를 정량적으로 인지하거나 산란광의 측정된 효과를 물리적으로 감소시킬 필요 없이 2회의 흡수율 측정에 의해 수행될 수 있다. 2차 흡수율 측정에서 샘플의 흡수 수준에 대한 보정에 의해, 산란 효과가 용이하게 설명되는 것으로 의외로 밝혀졌다. 따라서, 본 발명에 따르면, 헤모글로빈 결정은 간단하며, 단지 2회의 흡수율 측정을 필요로 한다.
본 발명에 따르면, 흡습성 시약은 제거될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 분석 결정을 얻기 위한 시간이 감소될 수 있는 것으로 밝혀졌다. 예를 들어 병원 및 혈액 은행에서는 분석이 대량으로 수행되기 때문에, 시간적인 측면이 중요하다.
본원에 있어서, 용어 "흡수율 측정"은 샘플내에서의 흡수와 관련된 측정으로서 해석되어야 한다. 흡수율 측정에서, 샘플과의 상호작용 후에 검출된 빛의 세기는 샘플에 조사된 빛의 세기와 비교된다. 검출된 빛은 샘플을 통과한 투과율에 상응한다. 검출기에 도달하지 못한 빛은 흡수된 것으로 간주된다. 따라서, 측정 결과에서, 투과율은 흡수율 대신에 사용될 수 있다. 투과율은 흡수율의 역수이기 때문에, 투과율을 검출하는 것은 흡수율 측정이 된다. 그러나, 측정된 흡수율은 빛의 일부가 샘플에서 산란되어 검출기에 도달하지 못하기 때문에 샘플에 실제로 흡수된 빛에만 상응하지 않는다.
또한, 용어 "결정"은 반드시 샘플내의 헤모글로빈의 농도의 절대적으로 정확한 값을 얻는 것은 아닌 측정으로서 해석되어야 한다. 따라서 헤모글로빈의 농도는 적당한 오차 한계내에서 "결정"되며, 이로써 결과는 단지 농도의 범위(order of magnitude)를 나타내지 않으며 반드시 절대값을 나타내는 것도 아니다.
도면의 간단한 설명
본 발명은 예로서 첨부된 도면을 참조로 하여 더욱 상세히 기술된다.
도 1은 본 발명에 따른 방법의 흐름도이며,
도 2는 헤모글로빈의 흡광도의 개략적인 다이아그램이며,
도 3은 본 발명에 따른 시스템의 개략도이며,
도 4A는 현재 사용되고 있는 헤모큐 마이크로큐벳과 비교하여 본 발명의 방법의 예비 평가를 도시하는 다이아그램이며,
도 4B는 국제 기준 방법과 비교하여 본 발명의 방법의 예비 평가를 도시하는 다이아그램이다.
발명의 상세한 설명
도 1을 참조하여, 본 발명에 따른 헤모글로빈의 결정 방법을 기술한다. 먼저, 1회용 모세관 큐벳을 변화되지 않은 전혈의 샘플로 채운다(단계 1). 이와 같이, 분석될 샘플을 얻는다. 이후, 샘플에 대해 1차 흡수율 측정을 490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 수행한다(단계 2). 또한, 샘플에 대해 2차 흡수율 측정을 수행한다(단계 3). 2차 흡수율 측정을 650 내지 1200 ㎚의 파장에서 수행한다. 이러한 2차 흡수율 측정은 하기 상세히 기술되는 바와 같이, 샘플에서 산란하는 빛을 보정하기 위해 사용된다. 마지막으로, 소정의 알고리듬을 이용하여 측정 결과를 처리하여 샘플내 헤모글로빈의 농도를 결정한다(단계 4).
본 발명에 따라 사용된 1회용 마이크로큐벳은 본원에 참조로 인용된 US 4,088,448호, 또는 바람직하게는 US 5,674,457호에 기술된 형태일 수 있다. 큐벳은 광학 창 (측정 영역)을 구비한 하나 이상의 공동을 포함하는 단일의 몸체 부재로서 정의될 수 있으며, 공동을 마주보는 두개의 평면 또는 곡선 표면은 서로 소정의 거리를 두고 이격되어 있으므로, 소정의 광로 길이를 규정한다. 측정 영역을 규정하는 표면 사이의 거리는 헤모글로빈 결정을 위해 적당한 광로 거리를 제공하는 데에 있어서 중요한 파라미터이다. 광로 길이는 큐벳내의 샘플을 통과하여 투과된 빛의 세기가 샘플내의 헤모글로빈을 결정하기에 충분한 1 ㎜ 미만이어야 한다. 바람직한 구체예에서, 이러한 거리는 0.2 ㎜ 미만이며, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2 ㎜이다. 공동의 나머지의 내부 표면 사이의 거리는 바람직하게는 샘플이 모세관력에 의해 몸체 부재의 외부와 연통하는 공동 주입구를 통해 공동에 주입되게 하기에 효과적인 0.1 내지 2 ㎜ 정도이다. 더욱이, 공동은 약 25 ㎕ 미만의 소정의 고정 부피를 지닌다. 시약 또는 용혈제와 같은 활성 첨가제는 본 발명의 발명에 따른 결정에 전혀 필요치 않다.
본 발명에 따른 큐벳은 필요한 엄격한 허용수준을 형성할 수 있는 모든 적절한 물질로 형성될 수 있다. 바람직하게는 큐벳은 투명한 중합체 물질의 사출 성형에 의해 제조된다.
큐벳의 모세관 충전에 관한 문제를 극복하기 위하여, 큐벳의 내부 표면에 친수성을 부여하기 위해 큐벳의 내부 표면을 전처리할 필요가 있다. 이것은 Brij 35와 같은 적절한 세정제로 표면을 코팅함으로써 달성될 수 있다. 또 다른 가능성은 큐벳을 제조하기 위해 친수성 물질을 선택하는 것이다. 본 발명의 중요한 특징은 흡수율 측정이 490 내지 520 ㎚의 범위, 더욱 바람직하게는 500 내지 510 ㎚의 범위, 가장 바람직하게는 506 ㎚의 파장에서 수행되어야 한다는 것이다. 2차의 보정용 흡수율 측정은 바람직하게는 650 내지 1200 ㎚의 범위, 더욱 바람직하게는 850 내지 910 ㎚ 범위, 가장 바람직하게는 860 내지 900 ㎚ 범위의 파장에서 수행된다.
흡수율 측정은 샘플내의 전혈, 즉 변화되지 않은 (희석되지 않고 용혈되지 않은) 혈액에 대해 직접적으로 수행된다.
490 내지 520 ㎚의 파장 범위에서, 헤모글로빈의 다섯가지 서로 다른 형태, 즉 옥시-, 데옥시-, 카복시-, 메트- 및 설프헤모글린의 흡수율은 유사하고 현저하다. 따라서, 이러한 파장 범위의 흡수율은 혈액내 서로 다른 형태의 헤모글로빈의 분포에 아주 적게 의존하게 된다. 특히, 506 ㎚에서, 옥시- 및 데옥시헤모글로빈의 흡광도 차이는 거의 영(0)에 가깝다. 이러한 헤모글로빈의 형태는 일반 혈액에서 주된 것이기 때문에, 옥시- 및 데옥시헤모글로빈의 흡수율은 506 ㎚에서 측정된 흡수율과 헤모글로빈의 농도를 관련시키기 위한 흡수 계수를 결정하는데에 유리하게 사용될 수 있다. 따라서, 몇가지 가정이 혈액 샘플내의 헤모글로빈의 서로 다른 형태의 함량에 관해 이루어진다. 따라서, 측정이 헤모글로빈의 형태가 매우 상이한 분포를 갖는 혈액 샘플에서 이루어진 경우, 헤모글로빈 결정은 정확하지 않거나, 측정 결과의 처리 과정이 변형되어야 할 것이다. 또한, 측정은 단지 헤모글로빈의 전체 농도를 결정하는 것이며 헤모글로빈의 특정 형태의 농도를 결정하는 것은 아니다.
2차 흡수율 측정은 혈액내로의 빛의 흡수가 실질적으로 보다 적은 파장에서 수행된다. 이러한 흡수율 측정은 650 내지 1200 ㎚ 범위의 파장에서 적절하게 수행될 수 있다. 따라서, 흡수율 측정 간의 차이는 헤모글로빈의 흡수에 기인하는 것으로 간주된다.
그러나, 빛의 산란은 샘플 내의 헤모글로빈의 농도에 따라 변화되나, 빛의 산란은 헤모글로빈의 농도에만 의존하는 것은 아니다. 빛의 산란은 적혈구, 백혈구, 혈소판, 지질 및 기타 거대 분자와 같은 혈액내의 입자와 빛의 상호작용에 기인한다. 본 발명에 따르면, 도 2의 개략도를 참조로 설명되는 바와 같이, 산란의 효과가 2차 흡수율 측정에서 측정된 결과와 관련될 수 있는 것으로 의외로 밝혀졌다. 도 2에서, 실선은 고농도의 헤모글로빈을 갖는 제 1 샘플에서 측정된 흡수율을 개략적으로 나타낸 것이다. 흡수율은 실제 흡수율 및 산란되어 검출기에 도달되지 않은 빛 둘 모두를 포함한다. 도 2에서 점선은 더욱 낮은 농도의 헤모글로빈을 갖는 제 2 샘플에서 측정된 흡수율을 개략적으로 나타낸 것이다. 도 2의 개략도는 단지 전혈의 샘플의 흡수율의 주된 특징을 강조한 것이며, 실제 샘플의 흡수율을 나타낸 것이 아님을 주목해야 한다. 도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 506 ㎚의 제 1 파장과 880 ㎚의 제 2 파장 사이에서 제 1 샘플에 대한 흡수율의 차이는 제 2 샘플에 대한 흡수율에서의 상응하는 차이와 실질적으로 동일하다. 그러므로, 헤모글로빈의 농도를 측정된 흡수율의 차이로부터 직접적으로 결정되는 경우, 적어도 샘플 중 하나에 대해 틀린 결과가 돌아올 것이다. 따라서, 산란하는 빛에 대한 보정이 필요하게 되며, 본 발명에 따르면, 흡수 수준에 대한 보정은 산란을 설명하고 간단한 헤모글로빈 결정을 가능하게 하는 것으로 밝혀졌다.
흡수의 수준에 비례하는 보정을 이용하는 경우, 헤모글로빈의 농도의 정확한값이 수득될 수 있는 것으로 경험적으로 결정되었다.
상기 기술된 바에 따라, 흡수율 측정의 결과는 샘플내 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 처리되어야 한다. 이러한 처리 과정은 소정의 알고리듬에 의해 수행될 수 있다. 이러한 알고리듬은 상기 기술된 설계에 따라 헤모글로빈의 농도를 계산한다.
광산란에 대한 보정은 바람직하게는 2차 흡수율 측정의 결과에 의존한다. 보정 함수는 알려진 농도의 헤모글로빈을 갖는 한 셋트의 혈액 샘플에 대해 흡수율 측정을 수행함으로써 결정될 수 있다. 이러한 흡수율 측정은 사용하려는 측정 장치에서 수행된다. 이후, 정확한 결과를 얻기 위한 광산란에 대한 필요한 보정은 2차 흡수율 측정의 값과 비교된다. 이러한 방식으로, 결정된 헤모글로빈의 농도가 허용되는 오차 한계에 속하도록 하는 보정을 제공하는 2차 흡수율 측정의 함수가 발견될 수 있다.
단순화된 모델에서, 보정은 적어도 2차 흡수율 측정의 결과의 범위에서 2차 흡수율 측정의 결과에 선형적으로 의존한다. 이러한 2차 흡수율 측정 결과의 범위는 특정 측정 장치로 얻어지는 2차 흡수율 측정의 전형적인 값에 걸쳐 있을 수 있다.
처리 과정은 하기 식을 계산함으로써 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정할 수 있다:
[Tot Hb] = (Abs 1 -Abs 2 ) ·k+F(Abs 2 )
상기 식에서, [Tot Hb]는 샘플내의 헤모글로빈의 전체 농도이고,Abs 1 은 1차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,k는 측정 장치에 의존하는 검정 계수이고,F(Abs 2 )는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도에 의존하는 함수이다. 검정 계수k는 헤모글로빈 결정을 위해 사용되는 각 장치에 대해 특이적일 수 있다. 보정 함수F(Abs 2 )는 또한 각 장치에 대한 검정인 상수부와 2차 흡수율 측정의 결과에 의존하고 상기에서 기술된 바와 같이 수득되는 변수부를 지닐 수 있다. 이러한 경우, 변수부는 2차 흡수율 측정의 결과의 범위의 중심에 있는 2차 흡수율 측정의 결과에 대해서는 0일 수 있다.
도 3을 참조하여, 상기 기술된 방법을 실행하는 시스템을 기술한다. 시스템은 490 내지 520 ㎚의 제 1 범위의 제 1 파장 및 650 내지 1200 ㎚의 제 2 범위의 제 2 파장에서 빛을 방출하기 위한 수단(10)을 포함한다. 이러한 수단(10)은 여러 파장에서 방출되는 광원의 조합에 의하거나 필터와 함께 넓은 파장 범위에서 실행될 수 있다. 따라서, 광원은 제 1 파장 및 제 2 파장 둘 모두에서 빛을 방출하도록 배치된다. 필터를 사용하는 경우, 방출된 파장은 이러한 범위 중 하나에 속하도록 선택적으로 조절될 수 있다. 대안적으로, 제 1 및 제 2 광원은 각각 제 1 및 제 2 파장을 방출하기 위해 사용될 수 있다. 발광 다이오드가 광원으로서 사용될 수 있다. 이후, 두개의 광원을 온 및 오프로 스위칭함으로써, 빛을 방출하기 위한 수단(10)은 제 1 또는 제 2 파장으로 빛을 방출하도록 선택적으로 조절될 수 있다.
바람직하게는, 빛을 방출하기 위한 수단(10)에 의해 방출되는 제 1 파장은500 내지 510 ㎚이며, 더욱 바람직하게는 506 ㎚이다. 또한, 빛을 방출하기 위한 수단(10)에 의해 방출되는 제 2 파장은 바람직하게는 850 내지 910 ㎚의 범위, 더욱 바람직하게는 860 내지 900 ㎚의 범위이다.
시스템은 1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지니고 변화되지 않은 전혈의 샘플을 보유하는 모세관 큐벳을 수용하도록 배치되는 큐벳 홀더 (12)를 추가로 포함한다. 큐벳이 홀더 (12)에 위치되는 경우, 광학 창이 정확하게 정위되어 광원으로부터 빛이 조사된다. 바람직하게는, 큐벳 홀더는 0.2 ㎜ 미만, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.2 ㎜ 범위의 광로 길이를 지닌 큐벳을 수용하도록 배치된다.
샘플을 통과하여 투과된 빛은, 제 1 범위의 빛에 대해 1차 흡수율 측정이 수득되고, 제 2 범위의 빛에 대해 2차 흡수율 측정이 수득될 수 있도록 검출기 (14)에 의해 검출될 수 있다.
시스템은 상기 기술된 알고리듬에 따라 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하기 위한 처리 유닛 (16)을 추가로 포함한다.
시스템은 빛을 방출하기 위한 수단 (10), 큐벳 홀더 (12), 및 검출기 (14)를 포함하는 광도계에서 적절하게 실행될 수 있다. 이러한 측정을 수행하는 데에 적합한 광도계는 적절한 파장 필터 및 발광 다이오드로 변형된 광도계를 사용하여 얻을 수 있다. 본 발명의 바람직한 구체예에 따르면, 광도계는 2 가지의 파장에서 흡광도를 측정하고, 내장된 마이크로 프로세서는 프로그램화된 알고리듬에 따라 혈액내의 헤모글로빈의 전체 농도를 계산한다. 따라서, WO 01/53806호에서 기술된바와 같이, 검출기 감도 및 유효 광로 길이의 변경에 대한 보정을 제공하는 특수한 흡수 또는 간섭 필터는 필요하지 않다.
상기의 경우에서, 처리 유닛 (16)은 광도계에 내장되어 있다. 그러나, 처리 유닛 (16)은 또한 광도계와 연결될 수 있고, 광도계의 외부에서 실행될 수 있다. 예를 들어, 광도계에 연결된 컴퓨터를 사용할 수 있다.
검출기 (14)는 본질적으로 직접적으로 투과된 빛만을 검출하기 위해 배치될 수 있는데, 이는 산란광을 검출할 필요가 없기 때문이다. 이는 검출기 (14)가 본질적으로 샘플에 조사되고 샘플을 통과하여 직접적으로 투과된 광선의 직경 이내의 빛을 검출함을 의미한다. 물론, 일부의 빛은 직경 이내 이지만, 산란될 수 있다. 바람직한 구체예에 따라, 검출기 (14)의 검출 영역의 직경은 전형적으로 약 2 ㎜이다. 검출기 (14)는 바람직하게는 샘플 홀더에 대해 10 ㎜ 이내로 근접하도록 배치된다. 이는 작은 각으로 산란되는 빛이 검출됨을 의미한다.
하기 제한되지 않는 실시예는 본 발명의 방법을 예시한다.
혈액 분석 시간은 일반적으로 공지된 현재 사용되고 있는 헤모큐(HemoCue) 마이크로큐벳에서의 헤모글로빈의 결정방법과 비교하여 본 발명의 방법이 약 30초 정도 짧은 것으로 밝혀졌다. 이는 전체 헤모글로빈 결정 시간의 명확한 감소를 가능케 하여 분주한 병원 및 결정이 이루어지는 그 밖의 상황에서 유리할 수 있다. 다른 장점으로는 활성 시약 및 용혈제를 함유한 큐벳이 필요치 않다는 것이다. 따라서, 큐벳의 저장은 저장 환경에서 온도 및 습도에 민감하지 않으며, 이는 사용 전의 큐벳의 취급을 훨씬 간단하게 해준다.
헤모큐 방법과 비교하여 본 발명의 방법의 예비 평가가 도 4A에 도시되어 있다. 평가는 실험실 조건하에서 이루어졌다. 도시된 바와 같이, 방법들 사이의 일치 정도가 매우 양호하다.
분광학적 흡수율 측정을 약 570 ㎚에서 공지된 방법으로 수행하고, 약 505 ㎚에서 본 발명의 방법으로 수행하였다. 둘 모두의 방법에 대해 보정 측정을 약 880 ㎚에서 수행하였다.
또한, 표준 ICSH 방법과 비교하여 본 발명의 방법의 2차 평가가 도 4B에 도시되어 있다. 도시된 바와 같이, 방법들 사이의 일치 정도가 매우 양호하다.
전술한 것은 본 발명의 특정 바람직한 구체예를 설명한 것이지만, 어떠한 식으로든 본 발명을 제한하고자 하는 것은 아니다. 오히려, 세부사항의 많은 변형, 변이 및 변화가 본 발명의 범위 내에서 이루어질 수 있다.

Claims (26)

1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지닌 1회용 모세관 큐벳을 제공하는 단계;
상기 큐벳을 변화되지 않은 전혈의 샘플로 채우는 단계;
490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 큐벳내의 샘플에 대해 직접적으로 1차 흡수율 측정을 수행하는 단계,
2차 흡수율 측정을 추가로 수행하는 단계, 및
샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 단계를 포함하며, 처리 단계가 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정이 2차 흡수율 측정의 결과에 의존하는, 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적으로 헤모글로빈을 결정하는 방법.
제 1항에 있어서, 1차 흡수율 측정이 500 내지 510 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 506 ㎚의 파장에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, 2차 흡수율 측정이 650 내지 1200 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 850 내지 910 ㎚ 범위, 가장 바람직하게는 860 내지 900 ㎚ 범위의 파장에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, 흡수율 측정이 검출기 감도 및유효적인 광로 길이의 변경에 대한 보정을 제공하는 흡수 필터 또는 간섭 필터가 구비되지 않은 광도계에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 큐벳이 0.2 ㎜ 미만의 광로 길이를 지님을 특징으로 하는 방법.
제 5항에 있어서, 큐벳이 0.05 내지 0.2 ㎜ 범위의 광로 길이를 지님을 특징으로 하는 방법.
제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, 처리 과정이 소정의 알고리듬에 의해 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 7항에 있어서, 처리 과정이 하기 식을 계산함으로써 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정함을 특징으로 하는 방법:
[Tot Hb] = (Abs 1 -Abs 2 ) ·k+F(Abs 2 )
상기 식에서, [Tot Hb]는 샘플내의 헤모글로빈의 전체 농도이고,Abs 1 은 1차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,k는 측정 장치에 의존하는 검정 계수이고,F(Abs 2 )는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도에 의존하는 함수이다.
490 내지 520 ㎚ 범위의 파장에서 수행된 샘플에 대한 1차 흡수율 측정의 결과 및 샘플에 대한 2차 흡수율 측정의 결과로부터 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈의 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하는 방법으로써, 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하는 단계를 포함하며, 처리 단계가 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정이 2차 흡수율 측정의 결과에 의존하는 방법.
제 9항에 있어서, 처리 과정이 하기 식으로 계산함으로써 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정함을 특징으로 하는 방법:
[Tot Hb] = (Abs 1 -Abs 2 ) ·k+F(Abs 2 )
상기 식에서, [Tot Hb]는 샘플내의 헤모글로빈의 전체 농도이고,Abs 1 은 1차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,k는 측정 장치에 의존하는 검정 계수이고,F(Abs 2 )는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도에 의존하는 함수이다.
제 9항 또는 제 10항에 있어서, 1차 흡수율 측정이 500 내지 510 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 506 ㎚에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
제 9항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, 2차 흡수율 측정이 650 내지 1200 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 850 내지 910 ㎚ 범위, 가장 바람직하게는 860 내지 900 ㎚ 범위의 파장에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
490 내지 520 ㎚의 제 1 범위의 제 1 파장 및 제 2 범위의 제 2 파장에서 빛을 방출하기 위한 수단,
1 ㎜ 미만의 광로 길이를 지니며 변화되지 않은 전혈의 샘플을 보유하는 모세관 큐벳을 수용하도록 배치되는 큐벳 홀더,
제 1 범위의 빛에 대한 1차 흡수율 측정 및 제 2 범위의 빛에 대한 2차 흡수율 측정에서 샘플을 통과하여 투과된 빛을 검출하기 위한 검출기, 및
샘플내 헤모글로빈의 농도를 결정하기 위해 1차 및 2차 흡수율 측정의 결과를 처리하기 위한 처리 유닛을 포함하며, 처리 과정이 샘플에서의 산란에 대해 보정하는 것을 포함하고, 이러한 보정이 2차 흡수율 측정의 결과에 의존하는 희석되지 않고 용혈되지 않은 전혈에서 정량적으로 헤모글로빈을 결정하는 시스템.
제 13항에 있어서, 빛을 방출하기 위한 수단, 큐벳 홀더 및 검출기가 광도계에 배치됨을 특징으로 하는 시스템.
제 14항에 있어서, 처리 유닛이 광도계에 내장되어 있음을 특징으로 하는 시스템.
제 14항에 있어서, 처리 유닛이 광도계에 연결되어 있음을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 16항 중 어느 한 항에 있어서, 검출기의 검출 영역이 본질적으로 투과된 빛만이 검출되도록 하는 크기를 지님을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 17항 중 어느 한 항에 있어서, 검출기가 샘플 홀더에 10 ㎜ 미만으로 근접하도록 배치됨을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 빛을 방출하기 위한 수단이 제 1 파장에서 빛을 방출하고 제 2 파장에서 빛을 방출하기 위해 배치되는 하나의 광원을 포함함을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 18항 중 어느 한 항에 있어서, 빛을 방출하기 위한 수단이 제 1 파장에서 빛을 방출하기 위해 배치된 제 1 광원 및 제 2 파장에서 빛을 방출하기 위해 배치된 제 2 광원을 포함함을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 빛을 방출하기 위한 수단에 의해 방출된 제 1 파장이 500 내지 510 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 506 ㎚임을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, 빛을 방출하기 위한 수단에 의해 방출된 제 2 파장이 650 내지 1200 ㎚ 범위, 더욱 바람직하게는 850 내지 910 ㎚ 범위, 가장 바람직하게는 860 내지 900 ㎚ 범위임을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 22항 중 어느 한 항에 있어서, 큐벳 홀더가 0.2 ㎜ 미만의 광로 길이를 지닌 큐벳을 수용하도록 배치됨을 특징으로 하는 시스템.
제 23항에 있어서, 큐벳 홀더가 0.05 내지 0.2 ㎜ 범위의 광로 길이를 지닌 큐벳을 수용하도록 배치됨을 특징으로 하는 시스템.
제 13항 내지 제 24항 중 어느 한 항에 있어서, 처리 유닛이 처리 과정을 수행하기 위해 소정의 알고리듬을 사용함을 특징으로 하는 시스템.
제 25항에 있어서, 처리 과정이 하기 식을 계산함으로써 샘플내의 헤모글로빈의 농도를 결정함을 특징으로 하는 시스템:
[Tot Hb] = (Abs 1 -Abs 2 ) ·k+F(Abs 2 )
상기 식에서, [Tot Hb]는 샘플내의 헤모글로빈의 전체 농도이고,Abs 1 은 1차흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,Abs 2 는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도이고,k는 측정 장치에 의존하는 검정 계수이고,F(Abs 2 )는 2차 흡수율 측정에서 측정된 흡광도에 의존하는 함수이다.
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