KR20040070985A - 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물을함유하는 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물을 함유하는 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물에 관한 것이다. 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C, 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드 및 이제린 M은 ACAT 저해 활성, DGAT 저해 활성 및 FPTase 억제 활성을 갖고 있다. 따라서, 상기 화합물은 심혈관 질환 및 암의 예방 및 치료에 이용될 수 있다.

Description

흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물을 함유하는 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물{Composition for treating cardiovascular disease and cancer containing sesquiterpene lactone extracted from Ixeris dentata forma albiflora}
본 발명은 세스퀴테르펜 락톤 화합물을 함유하는 조성물에 관한 것으로서, 보다 상세하게는 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물을 함유하는 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물에 관한 것이다.
심혈관 질환(cardiovascular disease)은 미국 및 유럽에서 사망의 주된 원인으로 알려져 있으며, 한국인에게서도 빈번하게 발생되고 있는 질병 중 하나이다. 심혈관 질환의 원인이 되는 인자로는 유전성 소인, 성별, 흡연, 생활 방식 및 연령 등을 들 수 있다. 특히, 저밀도 지단백질 콜레스테롤(Low Density Lipoprotein cholesterol; 이후 'LDL-콜레스테롤'이라 함) 및 총 콜레스테롤의 증가에 의한 고콜레스테롤 혈증(hypercholesterolemia)은 심혈관 질환 발생의 주된 원인이 된다. 따라서, 혈중 LDL-콜레스테롤 및 총 콜레스테롤 수치를 저하시킨다면 동맥경화 및 심근경색과 같은 심혈관 질환의 발생을 감소시킬 수 있다.
혈중 LDL-콜레스테롤 및 총 콜레스테롤 수치를 저하시키는 데 사용되는 콜레스테롤 저하제로 니코틴산(nicotinic acid), 콜레스티라민(cholestyramine), 클로피브레이트(clofibrate; CPIB), 네오마이신(neomycin), 식물 스테롤(plant sterols), 트리파라놀(triparanol; MER-29), D-티록신(D-thyroxine) 및 에스트로겐(estrogen) 등과 같은 약물들이 사용되어 왔다. 그러나, 이러한 약물들은 많은 문제점들이 보고되어지고 있다. 즉, 피부혈관확장, 발진, 위장관 이상, 요산혈증, 고혈당증, 간기능 이상과 같은 부작용을 유발하거나, 과량의 투여에 따른 불쾌감을 유발한다고 알려져 있어 사용이 제한되고 있는 실정이다. 최근에는 로바스타틴(lovastatin)류와 같은 HMG-CoA 환원효소(3-hydroxy-3-methylglutaryl-CoA reductase)의 활성을 억제하는 저해제가 개발되어 콜레스테롤 저하제로 사용되고 있다(Hunninghake,Curr. Opin. Lipidol., 3:22-28, 1992; Brownet al.,N. Engl. J. Med., 323:1289-1298, 1990). 그러나, 로바스타틴류와 같은 HMG-CoA 환원효소 활성 저해제들은 강력한 저해효과가 있음에도 불구하고, 근병증(myopathy), 횡문근분해(rhabdomyolysis), 자살충동(suicidal tendency)의 증가, 노이로제(신경증, neurosis) 등과 같은 부작용을 유발한다고 알려져 있다(Corpieret al.,JAMA, 260:239-241, 1988; Pierceet al.,JAMA, 264:71-75, 1990; Reaven and Witztum,Ann. Intern. Med., 109:597-598, 1988; Duits and Bos,Lancet, 341:114, 1993;Engelberg,Lancet, 339:727-729, 1992). 따라서, 부작용이 없으면서도 기존 치료제의 문제점을 보완할 수 있는 새로운 형태의 심혈관 질환 치료제에 대한 요구가 증가되고 있다.
한편, 암(Cancer) 역시 미국, 유럽뿐만 아니라, 한국에서 빈번하게 발생하고 있는 질환으로서 현재 약 50여 종류의 항암제가 사용되고 있다. 그러나, 이러한 항암제는 분열이나 증식이 빠른 세포에는 모두 작용하므로 정상적으로 세포분열이 왕성한 세포(골수세포, 위장관 상피세포, 모낭)에도 피해를 입혀 정도의 차이는 있으나 골수억제, 위장장애, 탈모 등의 부작용이 거의 모든 환자에서 발생한다고 알려져 있다. 따라서, 역시 부작용이 없으면서도 기존 치료제의 문제점을 보완할 수 있는 새로운 형태의 항암제에 대한 개발이 요구되고 있다.
세스퀴테르페노이드(sesquiterpenoid)는 테르페노이드(terpenoid) 화합물의 일종으로서, 다양한 식물에 광범위하게 분포되어 있으며 100종 이상의 기본 골격이 밝혀져 있는 화합물이다. 이들 세스퀴테르페노이드 화합물 중에서 특히, 락톤 구조를 갖고 있는 세스퀴테르펜 락톤(sesquiterpene lactone)은 다양한 생리작용이 보고된 식물 천연 화합물군의 하나이다. 이 화합물군의 생리활성으로는 항종양활성, 세포독성, 항균작용 및 살충작용 등이 알려져 있으며, 위장세포의 보호작용이나 진통작용 등과 같은 약리활성도 보고된 바 있다.
국화과 식물에는 대부분 이러한 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 함유되어 있다고 알려져 있는데, 목향에서 세스퀴테르펜 락톤 화합물 중 하나인코스투놀리드(costunolide)가 분리된 바 있으며(Kanget al.,Kor. J. Pharmacogn., 30:137-144, 1999), 특히, 구절초와 산국 등에서 분리된 헤미스텝신 A/S(hemistepsin A/S), 안제로일쿠맘브린 B(angeloylcumambrin B), 쿠맘브린 A/B(cumambrin A/B), 트리그로일쿠맘브린 B(trigloylcumambrin B), 툴피놀리드(tullphinolide), 코스투놀리드(costunolide), 헨델린(hendelin) 등의 세스퀴테르펜 락톤 화합물은 ACAT 활성과 FPTase 활성을 동시에 억제하는 기능을 갖는다고 보고되어 있다(Yanget al.,Kor. J. Pharmacogn., 29(3):243-247, 1998; Janget al.,Kor. J. Pharmacogn., 30(1):74-78, 1999; Janget al.,Kor. J. Pharmacogn., 30(1):70-73, 1999; Khalilet al.,Planta Medica., 57:190, 1991). 그러나, 아직까지 이러한 수백여 종에 이르는 세스퀴테르펜 락톤 화합물에 대한 구체적인 기능에 대해서는 연구가 미흡하다.
씀바귀(Ixeris dentataNAKAI)는 국화과에 속하는 다년생초로서 헥세놀을 포함한 80여 종류의 휘발성 풍미 정유성분이 있는 것으로 알려져 있다. 이러한 씀바귀는 식용적인 면에서 손색이 없을 뿐만 아니라 특유하고 다양한 풍미 때문에 우리나라 식생활에서 중요한 비중을 차지하고 있다. 또한, 민간에서는 예로부터 강장보호, 식욕부진, 위염, 진정, 진통, 축농증, 해열 등에 사용되어져 왔고, 최근에는 사람의 골육암 세포를 억제시키는 항암 효과와 콜레스테롤을 저하시키는 효능이 크다고 알려져 있다. 또한, 항산화, 항스트레스, 항박테리아, 면역증강, 장기능 회복, 체중조절에 대한 효과가 있음도 보고되어 있다(대한민국 특허출원 제 2001-3744호).
이와 같이 다양한 기능을 갖고 있는 씀바귀에는 화학성분으로 다량의 비타민 A, 다당류인 이눌린, 알코올류, 에스테르류, 알데히드류, 케톤류, 하이드로카본류, 엑시드류, 페놀류, 플라보노이드류 등과 구아이안계의 세스퀴테르펜 락톤 화합물 배당체 성분이 함유되어 있다고 보고되어 있다(Kimet al.,J. Korean Agric. Chem. Soc., 31(4):394-399, 1988; Chunget al.,Arch. Pharm. Res., 17(5):327, 1994). 노란색 꽃이 피는 것을 씀바귀, 흰색 꽃이 피는 것을 흰씀바귀(Ixeris dentataformaalbiflora)라고 하는데, 아직까지 흰씀바귀에 대한 화학 분석적 연구나 생리활성 및 임상 효과에 대해서는 연구가 미흡한 편이다.
본 발명자들은 천연생약재 중 하나인 흰씀바귀를 이용하여 혈중 콜레스테롤 농도를 저하시킴은 물론 항암 활성을 갖는 생리활성 물질을 발견하기 위하여 연구하던 중, 오랜 동안 사용되어 안정성이 확보된 천연생약재인 흰씀바귀로부터 세스퀴테르펜 락톤 화합물들을 분리, 정제하였고, 이 화합물들이 ACAT 저해 활성, DGAT 저해 활성 및 FPTase 저해 활성을 갖고 있어 심혈관 질환 및 암 치료제로 사용할 수 있음을 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제는 심혈관 질환 및 암 치료제로 사용될 수 있는 세스퀴테르펜 락톤 화합물을 함유하는 조성물을 제공하는 것이다.
도 1은 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C)에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 2는 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C)에 대한 적외선(IR) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 3은 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide)에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide)에 대한 적외선(IR) 스펙트럼 분석 결과를나타낸 것이다.
도 5는 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 이제린 M(ixerin M)의 아세틸화물에 대한 핵자기공명(NMR) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 흰씀바귀의 근경으로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 이제린 M(ixerin M)의 아세틸화물에 대한 적외선(IR) 스펙트럼 분석 결과를 나타낸 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1의 잘루자닌 C(zaluzanin C), 하기 화학식 2의 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 하기 화학식 3의 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1의 잘루자닌 C(zaluzanin C), 하기 화학식 2의 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 하기 화학식 3의 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공한다.
<화학식 1>
<화학식 2>
<화학식 3>
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명에서는 세스퀴테르펜 락톤(sesquiterpene lactone) 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 세스퀴테르펜 락톤 화합물은 바람직하게는 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색 또는 심부전과 같은 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물에 사용될 수 있다(Carlson, L. A.et al.,Acta Med. Scan., 206:351, 1979).
상기 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)은 흰씀바귀(Ixeris dentataformaalbiflora)로부터 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 추출될 수 있으나, 바람직하게는 흰씀바귀의 근경을 저급 알코올로 추출하여 얻을 수 있다. 구체적으로는 흰씀바귀의 근경을 80% 메탄올로 추출한 후, 에틸아세테이트, n-부탄올, 물을 이용하여 분배추출하고 감압농축하여 얻은 분획물에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(silica gel column chromatography)를 실시하여 얻을 수 있다. 이때 전개용매로는 당업계에 공지된 다양한 유기용매가 사용될 수 있으나, 바람직하게는 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매, 클로로포름과 메탄올의 혼합용매가 사용될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 심혈관 질환 치료제로 사용될 수 있는지 확인하기 위하여 ACAT 활성 저해 측정 방법과 DGAT 활성 저해 측정 방법을 이용하였다.
ACAT(Acyl CoA:cholesterol acyltransferase)는 작용기전이 확실하고 부작용이 없는 새로운 심혈관 질환 치료제를 개발하기 위한 목표 효소(target enzyme) 중하나이다. ACAT는 1) 콜레스테롤을 콜레스테롤 에스테르(cholesterol ester: CE) 형태로 변화시켜 소장내로 콜레스테롤의 흡수를 촉진시키며, 2) 간에서 초저밀도 지단백질(very low-density lipoprotein: VLDL)을 형성함으로써 혈중 콜레스테롤 농도와 직접 관련되어 있으며 동맥 경화증을 일으키는 결정적 요인인 저밀도 지단백질(low-density lipoprotein: LDL)을 형성하는데 관여하고, 3) 혈관내벽 상처의 주변 세포에 CE가 축적되는데도 관여한다고 알려져 있다. 또한, 필요 이상의 CE가 존재할 경우 혈관벽 등에 축적되거나 혈중의 점도를 증가시켜서 각종 심혈관 질환을 일으킨다고도 알려져 있다. 따라서, ACAT의 활성을 저해할 경우, 혈중 CE의 양을 저하시켜서 혈액의 점도를 낮출 수 있고, 간에서의 VLDL 형성을 저해함으로써 LDL의 합성을 감소시킬 수 있으며, 장에서 흡수되는 콜레스테롤의 양 또한 줄일 수 있어 결과적으로 각종 심혈관 질환을 치료할 수 있을 것이다.
또한, DGAT(Acyl CoA:diacylglycerol acyltransferase)는 중성지방의 생합성에 관여하는 중요한 효소이다. DGAT는 1) 소장에서의 지방산의 흡수, 2) 혈액내의 중성지방 농도 조절, 3) 지방세포내의 지방 저장, 4) 근육에서의 에너지 대사와 유즙 생성 등에 관련되어 있으며, 식물체의 경우 종유(seed oil)의 생성에 중요한 역할을 담당하고 있다고 알려져 있다(Lassneret al.,Lipid Technol., 9:5-9, 1997). 중성지방(triacylglycerol)은 에너지 저장의 중요한 역할을 하고 있다고 알려져 있는데, 중성지방이 인체의 조직이나 장기에 과도하게 축적되면 지방간, 비만, 고중성지방 혈증(hypertriglyceridemia) 등을 야기시켜 동맥경화, 당뇨병, 대사성 장애 및 장기의 기능 저하 등과 같은 심각한 질병을 유발한다. 따라서, DGAT의 활성을 저해하여 중성지방 생합성을 억제한다면 각종 심혈관 질환을 치료할 수 있을 것이다.
한편, 본 발명에서는 세스퀴테르펜 락톤(sesquiterpene lactone) 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물을 제공하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 일 실시예에서는 상기 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 암 치료제로 사용될 수 있는지 확인하기 위하여 FPTase의 활성 억제 측정 방법을 이용하였다. FPTase(Farnesyl-protein transferase)는 효과적인 암 치료제의 개발에 유용한 목표 효소로 평가되고 있다. 이 FPTase는 세포의 증식과 분화를 조절하는 신호전달 과정에 관여하는 효소 중의 하나로서, 파네실 파이로포스페이트(farnesyl pyrophosphate)의 파네실기(farnesyl group)를 라스 단백질(ras protein)에 전달하는 역할을 한다(Pomplianoet al.,Biochem., 31:3800-3807, 1992). 라스 단백질은 성장 조절 인자를 통한 신호 전달 과정에서 가장 중요한 역할을 하는 단백질로서 라스 원형 암유전자(ras proto-oncogene)에 의해 발현되는데, 이 라스 유전자는 악성 종양과 관련이 있다고 알려져 있기 때문에(Lowyet al.,Ann. Rev. Biochem., 62:851-891, 1993), 이 FPTase 효소를 저해할 수 있다면 암을 효과적으로 치료할 수 있을 것이다. 따라서, FPTase 효소를 저해하는활성을 갖고 있는 본 발명의 화합물은 암 예방 및 치료에 이용될 수 있으며, 구체적으로는 라스 단백질과 관련되어 있다고 알려진 췌장암, 방광암, 폐암 또는 피부암과 같이 라스 단백질과 관련되어 있다고 알려진 암의 예방 및 치료에 이용될 수 있다(Bos, J. L.,Cancer Res., 49:4682, 1989).
본 발명에 따른 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)은 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 적절한 담체 또는 부형제와 혼합하거나 희석제로 희석하여 심혈관 질환 및 암 치료용 조성물로 제조될 수 있다.
적합한 담체, 부형제 및 희석제의 예로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로즈, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로즈, 메틸 셀룰로즈, 미정질 셀룰로즈, 폴리비닐피롤리돈, 물, 메틸하이드록시벤조에이트, 프로필하이드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유 등을 들 수 있다. 상기 조성물은 충진제, 항응집제, 윤활제, 습윤제, 향료, 유화제, 방부제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 조성물은 포유동물에 투여된 후 활성 성분의 신속, 지속 또는 지연된 방출을 제공할 수 있도록 당업계에 공지된 방법을 사용하여 제형화될 수 있다. 제형은 정제, 알약, 분말, 새세이(sachet), 엘릭서(elixir), 현탁액, 에멀젼,용액, 시럽, 에어로졸, 연질 또는 경질 젤라틴 캅셀, 멸균 주사용액, 멸균 분말 등의 형태일 수 있다.
본 발명의 조성물은 경구, 경피, 피하, 정맥 또는 근육을 포함한 여러 경로를 통하여 투여될 수 있다. 사람의 경우 활성 화합물의 통상적인 1일 투여량은 체중 1kg당 1 내지 1,000mg, 바람직하게는 10 내지 100mg의 범위일 수 있고, 1회 또는 수회로 나누어 투여할 수 있다. 그러나, 활성 성분의 실제 투여량은 치료할 질환, 투여 경로, 환자의 연령, 성별, 체중 및 질환의 중증도 등의 여러 관련 인자에 비추어 결정되어야 하는 것으로 이해되어야 하며, 따라서, 상기 투여량은 어떠한 방법으로도 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
한편, 본 발명의 조성물은 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예에 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1>
흰씀바귀 근경으로부터 세스퀴테르펜 락톤 화합물의 분리, 정제
본 발명에서 사용한 흰씀바귀(Ixeris dentateformaalbiflora)는 2002년 10월 경기도 양평군 강하면에서 구입하여 사용하였다. 흰씀바귀 생체 60kg을 먼저 지하부(뿌리 45%)와 지상부(잎 55%)로 나누고, 지하부를 약 2cm 정도의 크기로 잘랐다.
흰씀바귀의 뿌리 27kg을 80% 메탄올 수용액 360ℓ에 48시간 동안 담가서 실온에서 추출하였다. 상기 추출물을 여과하고 남은 것은 동일한 방법으로 2회 더 추출하였다. 얻어진 여액을 모두 합쳐 진공 농축기로 45℃에서 감압농축하였다. 이 메탄올 추출물을 에틸아세테이트 2ℓ와 물 2ℓ의 혼합액으로 분배추출하였고, 다시 물층을 n-부탄올 2ℓ와 물 2ℓ의 혼합액으로 분배추출하였다. 각층을 감압농축하여 에틸아세테이트 분획 17g, n-부탄올 분획 80g, 물 분획 251g을 얻었다.
각 분획 중 TLC(thin layer chromatography)상에서 UV 흡수특성과 10% 수성 H2SO4에 담근 후, 말려서 가열한 발색반응에 의하여 활성물질이 함유되어 있을 것으로 추정되는 에틸아세테이트 분획과 n-부탄올 분획에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(silica gel column chromatography)를 수행하였다.
1-1) 에틸아세테이트 분획으로부터 세스퀴테르펜 락톤 화합물 1 및 2의 분리
상기 에틸아세테이트 분획 17g에 대하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(silica gel column chromatography)를 수행하였으며, 이때 전개용매로는 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매, 클로로포름과 메탄올의 혼합용매를 각각 사용하였다. n-헥산:에틸아세테이트의 비율은 7:1, 3:1, 1:1로, 클로로포름과 메탄올의 비율은 5:1, 2:1로 점차 극성을 높여갔다. 이후, 얻어진 각 분획을 TLC로 확인하여 유사한 부분들을 함께 모으고 농축하여 8개의 분획을 얻었다. 이때 전개용매로는 n-헥산과 에틸아세테이트의 혼합용매를 5:1, 2:1의 비율로 사용하였고, 클로로포름과 메탄올의 혼합용매를 5:1, 2:1의 비율로 사용하였다. 상기 8개의 분획을 대상으로 클로로포름과 메탄올(10:1, 7:1, 5:1)을 용출용매로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 수행하여 6개의 분획을 얻었고, 다시 이 6개의 분획중 한 분획을 n-헥산과 에틸아세테이트(3:1)를 용출용매로 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 수행하여 최종적으로 활성분획인 화합물 1과 화합물 2를 각각 20mg과 15mg의 양으로 분리, 정제하였다.
1-2) n-부탄올 분획으로부터 세스퀴테르펜 락톤 화합물 3의 분리
상기 n-부탄올 분획 80g을 대상으로 실리카겔 컬럼 크로마토그라피(silica gel column chromatography)를 수행하였으며, 이때 전개용매로는 클로로포름과 메탄올, 물의 혼합용매를 사용하였다. 클로로포름과 메탄올, 물의 비율은 9:3:1, 7:3:1, 65:35:10이었다. 이후, 각 분획을 TLC로 확인하여 유사한 것끼리 모아 10개의 소분획으로 나누었다. 10개의 분획 중 한 분획에 대하여 다시 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 수행하여(n-헥산:클로로포름:메탄올=2:3:1) 5개의 소분획으로 나누었다. 이중 세 번째 분획에 대해 화합물을 보다 순수하게 정제하고 구조분석을 용이하게 하기 위하여 피리딘(pyridine) 3㎖과 동량의 아세틱 안하이드라이드(acetic anhydride)를 빙냉하에서 첨가하여 아세틸화 반응(acetylation)을 실시하였고, 실온에서 하루동안 교반하였다. 상기 아세틸화된 분획을 에틸아세테이트와 물로 분배하여 추출하였고, 유기층을 5% HCl과 포화NaHCO3와 NaCl을 가하여 세척하였다. 이것을 무수 MgSO4로 탈수한 뒤 여과, 감압 농축하였다. 이것을 다시 n-헥산:에틸아세테이트(1:1)의 용매를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 실시하여 활성분획인 화합물 3의 아세틸화물(3a)을 22.4mg의 양으로 분리, 정제하였다.
<실시예 2>
흰씀바귀로부터 분리, 정제한 화합물의 물리 화학적 성질 분석
2-1) 화합물 1의 물리 화학적 성질
화합물 1은 [α]D값이 +2.9°이고 TLC에 전개시켜 관찰한 결과 UV 흡수가 없었다. 또한, 10% H2SO4로 분무 건조하고 가열하였을 경우, 보라색으로 발색되었다. 상기 화합물 1을 완전히 건조하여 CDCl3에 녹인 후, 5mm 튜브에 넣어 핵자기 공명 분광기(Nuclear Magnetic Resonance spectrometer, Varian Inova AS 400, Varian, USA)를 이용하여 NMR 분석을 수행하였다.1H-NMR(400MHz, CDCl3)과 DEPT(Distortionless Enhancement by Polarization Transfer) &13C-NMR(100MHz, CDCl3) 결과는 하기 표 1과 도 1에 나타내었다.
또한, 상기 화합물 1을 클로로포름에 녹여 건조한 후, 적외선 분광기(Infrared Spectrometer, Perkin model 599B, Perkin-Elmer, Massachusetts,USA)를 사용하여 적외선(IR) 흡광도를 분석하였다. IR 흡광도에선 3436(broad, -OH), 2967, 1765(C=O), 135cm-1(KBr)의 피크가 보였다(도 2 참조).
이상의 분석 결과, 화합물 1은 락톤 링(lactone ring)을 가지고, 한 개의 하이드록실(hydroxyl)기와 3개의 엑소메틸렌(exomethylene)이 존재하는 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C(zaluzanin C)임을 확인할 수 있었다(Otmar, Spring.et al.,Phytochemistry, 39:609-612, 1995).
탄소번호 δH δC
1 2.91(1H, br, dd,J=7.6, 8.4 Hz) 44.36
2a 2.32(1H, m) 39.19
2b 1.75(1H, m)
3 4.58(1H, dddd,J=7.6, 2.0, 2.0, 2.0 Hz) 73.73
4 153.19
5 2.86(1H, dd,J=9.6, 7.6Hz) 50.09
6 4.11(1H, dd,J=9.2, 9.6 Hz) 84.15
7 2.84(1H, m) 45.77
8a 2.25(1H, m) 30.77
8b 1.46(1H, br. s)
9a 2.48(1H, dd,J=6.0, 6.8 Hz) 34.37
9b 2,17(1H, m)
10 148.15
11 139.85
12 170.36
13a 6.20(1H, d,J=3.4 Hz) 120.51
13b 5.50(1H, d,J=3.4 Hz)
14a 5.01(1H, d,J=1.2 Hz) 114.62
14b 4.95(1H, d,J=1.2 Hz)
15a 5.45(1H, dd,J=2.0, 2.0 Hz) 111.45
15b 5.33(1H, dd,J=2.0, 2.0 Hz)
2-2) 화합물 2의 물리 화학적 성질
화합물 2는 [α]D값이 +0.3°이고 TLC에 전개시켜 관찰한 결과 UV 흡수가 없었다. 또한, 10% H2SO4로 분무 건조하고 가열하였을 경우, 보라색으로 발색되었다. 화합물 2를 완전히 건조하여 CDCl3에 녹인 후, 5mm 튜브에 넣어 핵자기 공명 분석(NMR)을 수행하였다.1H-NMR(400MHz, CDCl3)과 DEPT&13C-NMR(100MHz, CDCl3) 결과는 하기 표 2와 도 3에 나타내었다.
또한, 화합물 2를 클로로포름에 녹여 건조한 후, 적외선 분광기를 사용하여 적외선(IR) 흡광도를 분석하였다. IR 흡광도에선 3460(-OH), 1766(C=O), 1320cm-1(KBr)의 피크가 보였다(도 4 참조).
이상의 분석 결과, 상기 화합물 2는 화합물 1과 동일한 구아이아놀리드(guaianolide)계열의 화합물이지만 9번 탄소에 하이드록실기가 치환된 화합물인 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide)임을 확인할 수 있었다(J,Y.et al.,Phytochemistry, 48:201-203, 1998).
탄소번호 δH δC
1 3.42(1H, ddd,J=8.0, 8.4, 2.4 Hz) 38.84
2a 1.97(1H, m) 30.06
2b 1.80(1H, m)
3a 2.53(1H, m) 33.23
3b 2.17(1H, m)
4 151.59
5 2.88(1H, m) 51.78
6 3.86(1H, dd,J=9.2, 9.2 Hz) 86.19
7 3.20(1H, m) 40.39
8a 2.28(1H, m) 39.20
8b 1.58(1H, m)
9 4.53(1H, dd,J=3.6, 3.6 Hz) 74.22
10 151.50
11 139.42
12 170.69
13a 6.24(1H, d,J=3.4 Hz) 120.63
13b 5.52(1H, d,J=3.4 Hz)
14a 5.03(1H, br. s) 112.91
14b 4.83(1H, br. s)
15a 5.22(1H, ddd,J=2.0, 2.0, 2.0 Hz) 109.27
15b 5.03(1H, br. s)
2-3) 화합물 3a의 물리 화학적 성질
화합물 3a는 [α]D값이 ??0.6°이고 TLC에 전개시켜 관찰한 결과 UV 흡수가 없었다. 또한, 10% H2SO4로 분무 건조하고 가열하였을 경우, 보라색으로 발색되었다. 화합물 3a를 완전히 건조하여 CDCl3에 녹인 후, 5mm 튜브에 넣어 핵자기 공명 분석(NMR)을 수행하였다.1H-NMR(400MHz, CDCl3)과 DEPT&13C-NMR(100MHz, CDCl3) 결과는 하기 표 3과 도 5에 나타내었다.
또한, 화합물 3a를 클로로포름에 녹여 건조한 후, 적외선 분광기를 사용하여적외선(IR) 흡광도를 분석하였다. IR 흡광도에선 3420(-OH), 1670(C=O), 1220cm-1(KBr)의 피크가 보였다(도 6 참조).
이상의 분석 결과, 상기 화합물 3a는 3개의 엑소메틸렌(exomethylene)과 3개의 옥시지네이티드 메틴 카본(oxygenated methine carbon)이 존재하는 세스퀴테르펜 락톤 구조에 D-글루코즈(glucose) 분자 1개와 2-하이드록시-3-메틸부타노일(2-hydroxy-3-methylbutanoyl)기를 갖는 화합물인 이제린 M(ixerin M)의 아세틸화물임을 확인할 수 있었다(T,W.et al.,Phytochemistry, 29:3217-3224, 1990). 이하 활성 실험에서는 상기 화합물 3a에서 아세틸기를 제거한 화합물 3을 사용하였다.
탄소번호 δH δC
1 2.92(1H, br. dd,J=5.3, 10.8 Hz) 45.51
2a 2.34(1H, m) 37.97
2b 1.98(1H, m)
3 4.52(1H, br. s) 81.22
4 149.12
5 2.74(1H, dd,J=9.5, 6.3 Hz) 51.44
6 4.44(1H, dd,J=6.4, 5.9 Hz) 78.48
7 3.14(1H, dd,J=5.9, 1.8 Hz) 48.25
8 5.60(1H, br. s) 68.71
9a 2.43(1H, dd,J=13.9, 6.1 Hz) 39.64
9b 2.42(1H, dd,J=13.9, 5.8 Hz)
10 142.17
11 134.39
12 170.90
13a 6.33(1H, d,J=2.0 Hz) 123.31
13b 5.38(1H, d,J=2.0 Hz)
14a 5.13(1H, br. s) 118.74
14b 4.95(1H, br. s)
15a 5.56(1H, br. s) 113.92
15b 5.25(1H, br. s)
1′ 4.74(1H, d,J=8.0 Hz) 100.79
2′ 5.09(1H, dd,J=9.7, 8.0 Hz) 71.76
3′ 5.24(1H, dd,J=9.5, 9.0 Hz) 73.31
4′ 5.05(1H, dd,J=9.1, 9.5 Hz) 69.02
5′ 3.73(1H, m) 72.18
6a′ 4.26(1H, dd,J=12.1, 4.8 Hz) 62.50
6b′ 4.16(1H, br. d,J=9.7, 8.0 Hz)
α 169.81
β 4.72(1H, d,J=4.3 Hz) 77.05
γ 2.17(1H, m) 30.13
δ 1.00(3H, d,J=6.8 Hz) 19.16
δ′ 0.96(3H, d,J=6.8 Hz) 17.47
아세틸(acetyl) 2.11(3H, s), 2.04(3H, s)2.08(3H, s), 2.02(3H, s), 2.01(3H, s) 170.98, 170.96170.52, 169.56,169.45, 21.08,20.95×2, 20.91,20.86
<실시예 3>
세스퀴테르펜 화합물의 ACAT 효소 저해 활성 및 DGAT 효소 저해 활성 측정
3-1) 세스퀴테르펜 화합물의 ACAT 효소 활성 저해 측정
상기 실시예 1에서 흰씀바귀로부터 분리, 정제한 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 심혈관 질환 치료에 이용될 수 있는지를 확인하기 위하여 각 세스퀴테르펜 락톤 화합물의 ACAT 효소 저해 활성도를 측정하였다.
ACAT 활성 측정은 [1-14C] 올레오일-CoA(oleoyl-CoA)를 기질로 사용하는 타바스(Tabas) 등의 방법(Tabaset al.,J. Biol. Chem., 261:3147-3154, 1986)을 응용하여 수행하였다. 화합물 시료액 10㎕, 쥐의 간조직 마이크로좀 효소(microsomal enzyme) 4㎕, 어세이 버퍼(assay buffer; 0.5M KH2PO4, 10mM DTT, pH 7.4) 20㎕, 40mg/㎖ BSA(essentially fatty acid free) 15㎕, 20mg/㎖ 콜레스테롤 2㎕, 증류수 41㎕가 혼합된 반응용액을 37℃에서 20분 동안 예비 반응시키고, 이 반응용액에 [1-14C] 올레오일-CoA(oleoyl-CoA)(0.05μCi, 최종농도 10μM) 8㎕를 첨가하여 다시 37℃에서 25분 동안 본 반응시켰다. 이후, 이소프로판올-헵탄(4:1, v/v) 1㎖을 가하여 반응을 정지시켰다. 헵탄 0.6㎖과 5배로 희석한 어세이 버퍼 0.4㎖을 첨가한 후, 원심분리를 하였다. 효소 활성의 측정은 원심분리하여 얻은 상층액 100㎕에 신틸레이션 칵테일(scintillation cocktail) 3㎖을 첨가한 후, 액체섬광계수기(liquid scintillation counter)를 이용하여 방사선활성을 측정하였다.
ACAT 저해도는 방사능으로 표지한 기질과 효소의 혼합액에 검색시료를 넣어 생성된 반응 생성물의 양을 방사능 측정 장치를 사용하여 측정한 후, 하기 식으로 저해도를 계산하였으며 그 결과를 하기 표 4에 나타내었다.
% 저해도 = 100 [1-CPM(T)-CPM(C2)/CPM(C1)-CPM(B)]
(CPM : count per minute)
CPM(T) : 시료와 효소를 넣었을 때의 CPM
CPM(1) : 시료는 넣지 않고, 효소는 넣었을 때의 CPM
CPM(C2) : 시료는 넣고, 효소는 넣지 않았을 때의 CPM
CPM(B) : 시료와 효소를 넣지 않았을 때의 CPM
화합물 ACAT 저해 활성(%)
1 22.2
2 11.7
3 46.4
상기 표 4에 나타난 바와 같이, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 ACAT 저해 활성도는 각각 22.2%, 11.7% 및 46.4%로 나타나 ACAT 저해 활성이 있음을 확인할 수 있었다. 즉, 본 발명에서 분리한 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3이 심혈관 질환 치료제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
3-2)세스퀴테르펜 화합물의 DGAT 효소 저해 활성 측정
상기 실시예 1에서 흰씀바귀로부터 분리, 정제한 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 심혈관 질환 치료에 이용될 수 있는지를 확인하기 위한 추가 실험으로, 각 세스퀴테르펜 락톤 화합물의 DGAT 효소 저해 활성도를 측정하였다.
DGAT 활성도는 쥐 간조직 마이크로좀 부분을 효소로 사용하여, 1,2-디올레오일-sn-글리세롤(dioleoyl-sn-glycerol)을 외부에서 넣어 준 상태에서, TG (triacylglycerol) 안으로14C-올레오일-CoA(oleoyl-CoA)의 유입을 측정함에 의해 결정하였다. 반응 용액(최종 부피 ; 200㎕)은 100mM Tris-HCl, 1mM DTT, 50mM NaF, 5μM BSA(essentially fatty acid free), 300μM 1,2-디올레오일-sn-글리세롤, 40μM14C-올레오일 CoA(0.1μCi/tube)와 DMSO에 녹인 화합물 시료 10㎕를 포함하고 있으며, 효소 반응은 37℃에서 10분 동안 수행되었다. 1.25㎖의 이소프로판올:헵탄(1:1) 혼합용액을 첨가하여 반응을 정지시킨 후, 600㎕의 유기층(organic phase)을 얻어내어 새로운 튜브로 옮기고 진공 농축기(Speed Vacuum Concentrator)를 이용하여 완전히 건조하였다. 상기 유기층으로부터 TLC를 이용하여 지방부분만을 분리한 후, 중성지방 밴드 부분만을 긁어내어 액체섬광계수기를 이용하여 중성지방의 양을 측정하였다. 상기 측정에 의해 DGAT의 활성도를 측정할 수 있었다. 각 화합물의 DGAT 효소 저해 활성도는 DMSO만 넣은 시료에서의 효소 활성도에 대한 퍼센트로 나타낼 수 있었다.
그 결과, 화합물 1 및 화합물 2의 경우는 DGAT 저해 활성도가 각각 38.6%와51.1%로 나타나 DGAT 활성이 있음을 확인할 수 있어, 심혈관 질환 치료제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실시예 4>
세스퀴테르펜 화합물의 FPTase 억제 활성 측정
상기 실시예 1에서 흰씀바귀로부터 분리, 정제한 세스퀴테르펜 락톤 화합물이 암 치료에 이용될 수 있는지를 확인하기 위하여 각 세스퀴테르펜 락톤 화합물의 FPTase 효소 억제 활성을 측정하였다.
FPTase 활성은 SPA 키트(Scintillation Proximity Assay kit, Amersham Pharmacia Biotech)를 이용하여 측정하였다. FPTase 활성도는 비오틴(biotin)-KKKSKTKCVIM(FPTase의 기질로서 Ki-ras c-말단 서열)에 [3H]-파네실 파이로포스페이트(farnesyl pyrophosphate)로부터 [3H]-파네실 기의 전이를 측정함에 의해 결정된다. 반응용액(최종부피 ; 100㎕)은 50mM HEPES(pH 7.5), 30mM MgCl2, 20mM KCl, 5mM DTT, 0.01% 트리톤 X-100, 150-250nM [3H]-파네실 파이로포스페이트(60μM, 1Ci/㎕), 25-50ng의 재조합 래트(recombinant rat) FPTase, 10-200nM 비오틴-KKKSKTKCVIM, DMSO에 녹인 화합물 시료액(1-100mg/1㎖ DMSO) 10㎕를 포함하고 있다. 60분 동안 37℃에서 반응시킨 후, 150㎕의 스톱/비드 용액(STOP/bead reagent)을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 상기 혼합물을 다시 잘 혼합한 후, 실온에서 30분 동안 방치하였고, 방사선측정기(1450 Microbeta counter, Wallac)를 이용하여 비오틴-KKKSKTKCVIM에 전이된 [3H]-파네실의 양을 측정함으로써 FPTase 활성을 측정하였다. 효소 억제 활성은 DMSO만 넣은 시료에서의 효소 활성도에 대한 %로 계산하였고, 그 결과를 하기 표 5에 나타내었다.
화합물 FPTase 억제 활성(%)
1 69.7
2 58.0
3 29.6
상기 표 5에 나타난 바와 같이, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3의 FPTase 억제 활성도는 각각 69.7%, 58.0% 및 29.6%로 나타나 FPTase 억제 활성도가 있음을 확인할 수 있었다. 즉, 화합물 1, 화합물 2 및 화합물 3은 암 치료제로 사용될 수 있음을 확인할 수 있었다.
<실시예 5>
본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 제제의 제조
하기 제제예는 본 발명의 제제를 예시하는 것일 뿐 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다. 하기 표 6의 성분들을 이용하여 경질 젤라틴 캡슐을 제조하였다.
성분 함량(mg/캡슐)
활성 성분(본 발명의 화합물) 50
비타민 C 50
담체 또는 부형제(전분, 락토스 등) 380
마그네슘 스테아레이드 20
총량 500
상기 성분들을 완전히 혼합하여 총 500mg의 양으로 경질 캡슐을 채웠다.
상기 조성물은 또한 비타민 C 외에 건강에 유익한 다른 성분들을 추가로 포함할 수 있으며, 이 조성물을 이용하여 일반적으로 널리 알려진 방법에 따라, 정제, 과립제, 분제, 마이크로캡슐제, 드링크제 등의 각종 경구용 제제 및 각종 주사제 등의 비경구용 제제를 제조할 수 있다.
상기 기재한 바와 같이, 흰씀바귀로부터 추출된 세스퀴테르펜 락톤 화합물인 잘루자닌 C, 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드 및 이제린 M은 ACAT 저해 활성, DGAT 저해 활성 및 FPTase 억제 활성을 갖고 있다. 따라서, 상기 화합물은 심혈관 질환 및 암의 예방 및 치료를 위한 조성물로 이용될 수 있다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 잘루자닌 C(zaluzanin C), 하기 화학식 2의 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 하기 화학식 3의 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
  2. 제 1항에 있어서, 동맥경화, 고혈압, 협심증, 고지혈증, 심근경색 또는 심부전의 예방 및 치료를 위한 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)은 흰씀바귀(Ixeris dentataformaalbiflora)의 근경을 저급 알코올로 추출하여 얻은 것임을 특징으로 하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
  4. 제 3항에 있어서, 저급 알코올로 추출한 후, 추출물을 에틸아세테이트, 물,부탄올로 분획한 다음 실리카겔 컬럼 크로마토그라피를 수행하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 심혈관 질환 예방 및 치료용 조성물.
  5. 하기 화학식 1의 잘루자닌 C(zaluzanin C), 하기 화학식 2의 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 하기 화학식 3의 이제린 M(ixerin M)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 함유하는 암 예방 및 치료용 조성물.
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
  6. 제 5항에 있어서, 췌장암, 방광암, 폐암 또는 피부암의 예방 및 치료를 위한 암 예방 및 치료용 조성물.
  7. 제 5항에 있어서, 상기 잘루자닌 C(zaluzanin C), 9α-하이드록시구아이안-4(15),10(14),11(13)-트리엔-6,12-올리드(9α-hydroxyguaian-4(15),10(14),11(13)-triene-6,12-olide) 및 이제린 M(ixerin M)은 흰씀바귀(Ixeris dentataformaalbiflora)의 근경을 저급 알코올로 추출하여 얻은 것임을 특징으로 하는 암 예방 및 치료용 조성물.
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