KR20040068363A - 갈륨-68 및 갈륨-67로 제조한 라벨링 표적화제 - Google Patents
갈륨-68 및 갈륨-67로 제조한 라벨링 표적화제 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명의 거대고리를 함유하는 표적화제와 조합된 산용리된 Ge-68/Ga-68 생성기로부터 용출된 Ga-68로 라벨링표적화를 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다. 상기 라벨링 방법 및 조성물은 생성기에 직접 적용되는 간단한 용리법으로 표적화제를 함유하는 거리고래를 더 이상의 조작없이 정량적으로 라벨화할 수 있다. 생산된 라벨화된 표적화제 Ga-68은 특이 표적화제에 유용하며, 특히 양전자방출 단층촬영기법에 예비표적화 방법에 유용하다.
Description
표적(targeting) 검출 콘쥬게이트의 증가량이 주변조직과 비교하여 형상된 (imaged) 조직에 다량으로 집중되어 있다면 검출부위를 제공하는 특정 표적화제는질병의 진단에 앞서 잠재성을 제공한다. 실질적으로 주변조직에서 검출제제는 표적 조직에서 검출제제가 최대화가 요구되는 동안 최소화되는 것이 필요하다. 방상성 핵종(radioactive nuclides)이 바람직한 검출제제이며, Tc-99m 및 In-11과 같은 핵종이 신티그래피(scintigraphy) 및 단일광자방출 전산화단층촬영(single photon emission computed tomography)에 널리 사용된다. 그러나, 상기 검출 양태의 감도에 제한이 있다. 예를들면, 환자의 종양조직의 특정 표적에서 조차 직경 1 센티미터 이하의 종양 덩이는 관측되가가 매우 어렵다. 고급영상기법(superior imaging modality)으로는 감도가 효과적으로 증가될 가능성을 제공하는 양전자 방출 단층 촬영술(positron-emission tomography:PET)에 의해 제공되고, 이에 초기단계에서 질병 검출 능력을 제공한다. 일상적으로 임상 진단기법에 적용되는 PET의 발전을 저해하는 주된 이유는 유용한 PET 핵종과 특정 표적화제의 방사선표식(radiolabelling)과 관련된 부적합한 기술때문이다.
PET에 이론적으로 유용적인 양전자 붕괴(Positron Decay) 및 적절한 반감기(수분 이상)를 갖는 대략 20종의 핵종이 있다. 실질적으로, 상기 중 대부분에서 여러 별개의 이유들을 포함하여 상기 핵종의 대부분은 여러 이유로 부적합하다. 상기 이유들로는 어미핵종(parent nuclide)의 유용성 및 비용, 표적물의 제조 및 충격(bombardment)에 관련된 핵종 제조방법, 핵종의 취급 및 적재(shipment), 사이클로트론(cyclotron) 크기 및 에너지 등, 화학적 분리문제, 현지 방사선표식을 포함한 방사선표식 문제 및 붕괴에너지, 기타 베타 및/또는 감마 붕괴를 종종 포함한 PET 핵종 자체의 성질 등 제한없이 포함한다. 상기 광범위하고 수많은 실질적인 문제들은 실행가능한 PET 제제 측면, 및 형태에 가장 적합한 조합을 유지하면서 PET 핵종사이의 문제를 가장 최소화 하는 플루오르(fluorine)-18 및 갈륨-68의 2개의 일반적인 PET용 핵제의 측면으로부터 대부분의 핵종이 실질적으로 불가능하게 할 수 있다.
갈륨-68(Ga-68)은 PET 용도에서 양쪽 핵종을 고려할때 F-18에 두가지 큰 장점을 갖고 있다. 첫째, 일상적으로 또는 빈번하게 수행될 수 있는 간단한 밀킹(milking) 과정으로 사용되는 생성기(generator)로부터 사용된다. 이는 F-18과 같이 근접한 사이클로트론의 필요에 독립적인 Ga-68을 만든다. 두번째, 상기 Ga-68은 라디오메탈(radiometal)이고, 적합한 킬레이팅제(chelating agent)에 의해 킬레이트화 된다. 대조적으로, 플루오르는 주로 수용성 용액의 F-18 플루오라이드로 사용되며, 이는 선택 표적화제에 공유적으로 결합하는 화학적 취급에 앞서 건조 유기성(dry organic)환경으로 간주되어야 한다. 두개의 핵종의 반감기는 짧으며(F-18 : ~2시간; Ga-68 : ~68분), 방출되는 양전자 에너지는 결코 미미하지 않아 기술직원에 극도로 위험할 가능성이 있다. 표적화제에 부착된 F-18에 필요한 화학적성질은 방사화학적 과정만이 주문설계(custom-designed) 전용설비에서 수행될 수 있으며, 또한 상기 설비들은 F-18원료를 생산하는 사이클로트론에 가까이 위치되어야만 한다.
갈륨-68은 이러한 단점으로 불리해지지 않는다. 다양한 고체상에 흡수될 수 있는 장기간 생존하는 어미핵종(게르마늄(germanium)-68; 반감기 288일)으로부터 사용되며, 이때 Ga-68은 선택적으로 용리될 수 있다. 그러므로, Ga-68 생성기는 제조될 수 있으며, 여러곳에 기재되어 왔다(Ambe, 1998; Greene and Tucker, 1961; Loc′h, 1980; Lewis 1981; Hanrahan, 1982; McElvaney,1983; Neirinckx,1980). 대부분의 진보된 생성기는 Ga-68이 희석 염산에 용해되어 산화제2주석(Stannic oxide)(Loc′h, 1980)과 어미 Ge-68의 흡착에 기반된다. 상호 생성기들은 흡착제로 알루미나(alumina) 및 갈륨-68를 용해하기 위한 EDTA를 사용해왔으며, 이는 핵종의 반감기가 68으로 주어지는 기타 다른 종들과 Ga-68-EDTA의 전환에 중요한 문제점들이 나타난다. 여기에서 기재된 발명은 EDTA와 같은 킬레이트 보다 산 또는 염 용액에 용리될 수 있는 첫 형태의 생성기로 향하는 것이 바람직하다.
Ga-68 생성기의 유용성이 수년동안 주어졌지만, 어떠한 Ga-68-라벨화된 표적화제도 연구대상물질(research article material) 및 일상적인 임상용의 관점에서 발전되지 못하였다. 본 발명의 목적의 하나는 Ga-68 라벨화된 표적화제의 일상적 임상제제를 방해하는 방사선표식 문제를 극복하는 것이다.
갈륨은 염기성 및 산성 반응성질을 나타내는 양쪽성(amphoteric) 원소이며, 이는 라디오갈륨(radiogallium)의 취급을 상당히 복합하게 한다. 게다가, 희석용액에서 갈륨은 비(non)- 또는 약하게 킬레이트화된 화학종을 형성하는 경향이 있다. 생성기로부터 무담체(carrier-free)로 용리된 일시적인(short-lived) Ga-68은 극도의 희석용액, 전형적으로 milliCurie당 1 피코몰(10-12moles)에서 나타난다. 그러므로, 특히 몰식자산염(gallate) 및 다른 종들을 형성하는 경향이 있을 수 있다(Hnatowich,1975;Kulprathipanja and Hnarowich,1997). 이는 특히 pH를 상승시켜 수산기 또는 수용성 이온이 갈륨이온에 근접한 염화이온으로 대체하는 경향이 있다. 만약 높은 희석용액 및 염산의 다량존재하에서 Ga-68 딸종(daughter)이 형성된다면, 산화제2주석의 Ge-68/Ga-68 생성기들은 일반적으로 극도로 순수한(ultrpure) 1 N 염산의 10~12㎖에 용리된다. 또한, 정제과정없이 Ga-68과 함께 다른 금속이온들이 용해될 가능성이 있으며, 이들의 각각은 나노몰(nanomolar)의 양으로 전형적으로 Ga-68에 100~10,000몰 과량이다. 또한, 음이온성 주석산염(stannate)은 무담체 방사선표식 방법을 복잡하게 할 수 있도록 용리될 수 있다. 먼저 Ga-68이 얻어지면 표적 물질에 경쟁적으로 결합하게 되며, 모든 잠재성 문제를 고려하여 이는 여러 상이한 방법들에 접급해 왔다.
첫째로, 몇몇의 연구에서는 무담체(carrier-free) Ga-68은 고 희석에서 나타나는 문제점을 제거하기 위해 냉 갈륨(cold gallium)과 혼합하는 것이 필요하며, 상기 냉 갈륨은 Ga-68 방사선표식 물질과 혼합하기 전에 Ga-68 용출액에 첨가되어짐을 나타내었다(Schuhmacher, 1995;Klivenyi,1998). 이는 첨가된 냉 갈륨이 라벨화하는 동안 첨가된 킬레이트에 의해 결합되어지므로 거추장스러우며, 또한 고 특이활성 Ga-68-라벨화종의 제조를 방해한다.
두 번째 접근은 필수적으로 수용액에서 존재하는 수산기/수용성 이온을 경쟁하는데(out-compete) 사용하는 방사성갈륨(radiogallium)에 결합하는 과량의‘트랜스킬레이터(transchelator) 아세틸아세톤(2,4-펜탄디온)의 용도에 달려있다(Lee,1997;Wu 1997). 유감스럽게 상기 접근은 아세틸아세톤이 신경학상적인(neurological) 독소, 기형발생물질(teratogen) 및 돌연변이원(mutagen)이기 때문에 임상적으로 유용하지 않다.
세 번째 접급은 비활성기체(inert gas)의 흐름하에서 생성기로부터 건조상태로 Ga-68 용출액의 증발을 기재하였다(Sun,1996). 상기는 과량 HCl를 제거하고 다른 매체에서 Ga-68의 재구성되도록 하였다. 상기 방법의 하나의 변화는 건조과정이 진행되는 동안 Ga-68를 보호하기 위해 아세틸아세톤의 첨가로 이루어졌다(Green,1993;Tsang,1993).
최종적으로, 네 번째 접근은 HCl이 6N 농도가 될 때까지 Ga-68 생성기 용출액에 여분의 농축 HCl의 첨가를 제시하였다(Kung, 1990). 다음, 농축 HCl에서 Ga-68은 디에틸 에테르로 추출되었으며, 질소 스팀하에서 건조상태로 감소되었다.
Ga-68의 임상학적 적용 및 용도에 가장 진보된 기술은 3년에 걸쳐 발전되었으며, 1N HCl에서 Ga-68 용출액의 감소 용출부피의 증발에 기초하였다(Goodwin,1994). Ga-68의 증발에 앞서 Ge-68/Ga-68 생성기로부터 AG1X8 이온교환필터(ion exchange filter)를 통과하여 용출되었으며, 10mM HCl에 재구성되기에 앞서 회전식 증발기로 증발되었다.
Ga-68의 사용은 하기와 같은 문제점을 수반한다: 1) Ga-68은 단지 68분의 반감기를 갖고 있으므로 사용된 방법론이 빨라야만 한다. 2) Ga-68 핵종이 감마선이 두꺼운(〉1인치)납 차폐에서 조차 차단되기 어려운 511keV에서 양전자 방출과 함께 붕괴하기 때문에 기술직원의 위험이 커진다. 3) 임상 시나리오에서 Ga-68은 살균 및 발열성 물질이 제거된 상태에서 얻어져야만 하고, 이는 조작을 최소화하도록 하는 상기 2)에 바람직한 방법이다.
4) 임상학적 기술 스태프는 화학 전문기술이 제한적이어서 일정시간 압력하에서 관련없는 제제들이 생산된다. 이는 Ga-68 라벨링을 효과적으로 하기 위해 상기 형태의 복잡한 조직을 수행하는 것을 기대할 수 없다.
상기 20년 이상의 작업 요약들은 특정 표적화제의 Ga-68 라벵링화에 당업계에서 실행가능하고 신속하고 간단한 방법이 필요함을 지적한다. Ga-68 라벨링의 종래기술의 단점은 임상적인 PET에서 산-용리 Ge-68/Ga-68 생성기의 일상적 체택을 방해하며, 이는 20년 이상동안 남아있어 왔다.
-관련 출원에 대한 상호참조-
본 출원은 2001.12.26일자로 출원된 미국가출원 제 60/342,104호로부터 우선권이 청구되며, 여기에 전체를 포함한다.
-미국연방에서 연구 또는 개발을 지원하는 상태-
본 발명의 개발동안 수행된 작업의 일부는 미국 정부 자금을 이용하였다. 미국 정부는 본 발명에 대한 권리를 갖고 있다. 본 발명에 기재된 작업의 일부는 국립건강기구(National Institute of Health)로부터의 PHS grant 1R43 CA-83424-01에 의해 지지되었다.
-본 발명의 분야-
본 발명은 특별히 갈륨-68(Ga-68)로 제조한 라벨링 표적화제의 진보된 제조방법에 관한 것이며, 용도 뿐만 아니라 상기 방법으로 생산된 라벨화된 표적화제에 관한 것이다.
도 1은 방사성동위원소로 식별화된(radiolabel) 펩티드 Ga-68-IMP 241과 혼합된 복합체 679-IgG(항-HSG)의 전형적인 크기배제(size-exclusion) HPLC 그래프이다. y축은 시간(x축)에 대한 방사능(radioactivity)을 나타낸다. 모든 Ga-68은 약 160,000달톤의 분자량에서 체류시간(retention time) 8분 근처에서 항체와 Ga-68-라벨화된 펩티드의 복합체로 용리된다. 프리(free) Ga-68 펩티드는 체류시간 14분 정도에서 용리된다.
본 발명의 목적은 라벨링 방법(갈륨-687과 유용한)을 제공하는 것이며, 즉 신속하고 안정하며 방법의 실용적인 면에서 유용한 조성물과 복잡한 화학적 취급이 용구되지 않는다. 상기 새로운 방법론의 진보는 갈륨-68 취급의 숨어있는 어려움 및 단지 간단한 방벙에만 사용하는 동안 타임 프레임(time frame)내에서 갈륨을 함유하는 유용한 영상제제(imaging agent)를 생산하는데 어려움이 있기 때문에 넓게 사용될 수 없었던 Ge-68/Ga-68 생성기의 광범위한 용도가 가능할 수 있게 한다. 임상학적 세팅에서 Ga-68 용출액을 사용할 수 있는 본 발명은 질병의 동정(identification)용 PET계 방법의 큰 선택을 이끌것이므로, 상기 질병을 좀더 정밀하게 관측될 것이다. 즉, 이는 치료선택 및 우수한 치료속도를 이끌것이다.
일면으로, 본 발명은 산용액, 산화제2주석 또는 이산화티탄(titanium dioxide)계 또는 유사한 용액에 Ge-68/Ga-68 생성기를 용리하는 방법의 조합이다.갈륨-68은 Ga-68의 전체 사용량이 라벨화된 킬레이트-표적화제 콘쥬게이트의 용액 또는 감압 동결건조 제제를 함유하는 유리병(vial)에 직접 통과되어 용리된다. 본 발명의 방법 및 조성물을 사용하여 더이상의 정제과저없이 라벨화된 물질을 사용할 수 있는 킬레이트-표적화제 콘쥬게이트로 Ga-68의 투입을 대략 80~100%로 할 수 있는 가능성이 있다. 상기 킬레이트-표적화제 콘쥬게이트는 산(acid) 용액에 용출된 생성기로부터 Ga-68을 수용하도록 키트속에 혼합, 형성, 안정화할 수 있으며, 사용할 준비가 되어 있다.
본 발명의 다른 실시형태는 Ga-68로 라벨화된 표적화제로 이루어진 조성물이다; 상기 Ga-68은 거대고리(macrocyclic)로 이루어진 콘쥬게이트를 함유하는 킬레이트와 결합된다. 상기 거대고리의 구체적인 예로는 1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N"-트리아세트산(NOTA;1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid) 및 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산(1,4,7-tetraaza cyclododecane-N,N',N",N'"-tetraacetic acid)를 들 수 있다. 상기 거대고리 부분은 예를들어 질병의 부분에 표적할 수 있는 펩티드와 같은 유용한 표적화제와 직접 또는 간접적으로 연결되어 있다. 그러므로, 형성된 갈륨-68 조성물은 양전자 방출 단층 촬영기법(positron-emission tomographic detectio method)에 사용(치료에 앞서서나, 공종하거나 또는 뒤이어서,또는 없이) 될 수 있다. 본 발명의 조성물 및 방법은 유용한 질병특이 표적방법의 예로는 양전자 방출 단층 촬영기법으로 예비 표적화(pretargeting) 방법에 유용한 제제(사용치료에 앞서서나, 공종하거나 또는 뒤이어서)이다. 본 발명의 실시형태에서 합텐(hapten)에 한개 이상의 결합부위를갖고 질병 조직에 한개 이상의 결합부위를 갖는 다중특성 표적화제는 필요에 따라 포유류(mammalian) 환자에 적용된다. 상기 다중특성 표적화제의 하나는 질병의 부위에서 축적이 최대화되고, 비-표적 조적 및 혈행(circulation)에서는 그 수준이 저 수준으로 떨어뜨려 갈륨-68 영상핵종을 함유하는 조성물이 주어진다. 이때, 환자 및 그의 질병은 합텐을 함유하는 갈륨-68의 후적용(post-administration)에 15분에서 8시간까지 종종 양전자 방출 단층 촬영기법으로 영상화될 수 있다. 상기 '예비표적화(pretargeting)' 실시형태의 일반적인 방법은 미국특허 제 5,256,395호(Barbet et al., 1993)에 기재되어 있다.
다른 실시형태는 희석산에 Ga-68의 용액을과 혼합할 때 Ga-68의 완전한 투입을 완성하도록 하는 충분한 pH-중성 완충용액에 용해된 거대고리-표적화제 콘쥬게이트로 이루어진 조성물이다. 상기 완충용액은 pH 5~8에 아세테이트 염의 농축용액(0.1~5M)N에 의해 예시화된다. 다른 실시형태는 부가된 산성 Ga-68용액과 결합하는 충분한 암모늄 아세테이트 완충용액과 거대고리 킬레이트-콘쥬게이트 표적화제를 함유하는 키트로 이루어진다. 본 발명의 키트는 암모늄 아세테이트와 같은 충분한 중성완충용액(neutralizing buffer)이 거대고리 킬레이트-표적화제 콘쥬게이트 표적화제에 의해 부가된 Ga-68로 복잡한 Ga-68이 부가된 실질적으로 산으로 중화되어 이루어진다.
본 발명에서 사용되는 킬레이트는 바람직하게 희석용액에서 매우 빨리 정량적으로, 바람직하게는 1~4시간 주기로 비가역적으로 Ga-68과 결합할 수 있어야 한다. 본 발명의 바람직한 킬레이트의 구체적인 예로는 "NOTA"[1,4,7-트리아자시클로노난-N,N',N"-트리아세트산(1,4,7-triazacyclononane-N,N',N"-triacetic acid)] 또는 "DOTA"[1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산(1,4,7-tetraaza cyclododecane-N,N',N",N'"-tetraacetic acid)]과 같은 거대고리 유도체를 포함한다. 특이표적에 유용한 NOTA 잔기를 갖는 바람직한 펩티드는 하기 화학식 1에 나타낸다. 이는 immunomedics code number IMP 224이다. 특정 표적은 적어도 하나 이상의 종양 결합된 항원의 한쪽 및 적어도 하나이상의 합텐과 다른 쪽을 인식하는 전형적으로 양특이성(bispecific) 모노클로날(monoclonal) 항체인 다중특성 예비표적화제(pretargeting agent)를 사용함으로 효과적이다. 상기의 경우에 합텐은 HSG, 히스타미닐(histaminyl)-석시닐(succinyl)-글리실(glycyl)-부분(화학식 2)으로 나타낸다. 상기 양특이성 항체의 예로는 hMN-14x679-F(ab')2가 있으며, 여기서 hMN-14는 항(anti)-암태아성 항원(carcinoembryonic antigen, CEA)항체의 인간화 Fab' 부분을 나타내고, 679는 HSG 합텐에 대하여 상승된 항체의 Fab' 부분을 나타낸다.
양특이성 항체 예비표적화 방법에 유용한 DOTA 잔기를 갖는 바람직한 펩티드는 IMP 241이며, 하기 화학식 3으로 나타낸다. IMP 244와 유사하게 2개의 HSG 서브유닛으로 치환된 테트라펩티드(tetrapeptide) 골격으로 이루어지지만, 상기의 경우에 DOTA 거대고리 킬레이트를 갖고 있다. 상기의 예로, DOTA 킬레이트는 카르복실기로 아미노-말단 알파 아미노산잔기(예로, 페닐알라닌)에 연결되어 있으며, IMP 244의 NOTA 거대고리는 거대고리의 단일 탄소에 부착된 별개의이소티오시아네이토(isothiocyamato)-벤질기로 펩티드 골결과 연결되어 있다. 본 발명의 목적을 위해 거대고리 킬레이트와 펩티드 골격담체의 연결은 상기 거대고리 킬레이트가 갈륨과 결합할 수 있는 한 중요하지 않다.
상기의 특정 펩티드 용액 또는 유사한 용액은 산화주석 또는 이산화티타늄계 Ge-68/Ga-68 생성기가 용이한 Ga-68 라벨링을 초래하고 사용전 더이상 정제가 요구되지 않는 제제를 생산하는 상기 용액에 직접적으로 희석하여 제조될 수 있다. 유용한 펩티딜 용액은 0.5~1 염산 생성 용리액에 Ga-68이 직접적으로 용리되는 적절한 농도의 암모늄 아세테이트와 같은 pH 2~6범위의 적절한 완충용액에서 제조된다.
구체적인 예에서, 펩티드 IMP 244를 함유하는 NOTA는 pH 7.2의 4M 암모늄 아세테이트 완충용액 2㎖에 용해된다. Ge-68/Ga-68 생성기는 SnO2계 생성기(NEN, Billerica,MA)경우에서 제작자에 의해 추천된 염산(HCl)의 소량에 용출된다. 전형적으로, 상기의 용출 부피는 상기 특정 제조자에 의해 추천된 20㎖을 대신하여 2~5㎖가 될 수 있다. 보다 작은 양은 용출피크의 중심부분의 판단력이 있는 선택으로 회복활성의 중요손실 없이 사용될 수 있다. Ge-68/Ga-68 생성기는 HCl과 생성기로부터 용리될 수 있는 용출 주석산염 패킹 물질을 제거하기 위해 Q5F(Sartorius AG,Goettingen,Germany)와 같은 음이온 교환박막으로 선택적으로 장착할 수 있다. 사용된 HCl은 다른 금속의 오염효과의 도입없이 Ga-68 수율을 유지하도록 하는 사용가능한 형태 중 가장 순수한 것(e.g. 18MegOhm 순도 탈이온화수(deionized water)를 사용한 0.5~1.0N 농도로 희석된 것. Fisher Scientific, Pittsburgh,PA사 Optima grade HCl)이다. 생성기는 1N HCl 또는 예상된 Ga-68과 유사한 우수한 회복능을 갖는 0.5N HCl에 용리할 수 있다. 최종 라벨링 혼합물의 pH는 일반적으로 생성기 용출에 사용된 1N 또는 0.5N HCl에 의존하여 4.5~4.8이다.
NOTA-펩티드, IMP 244의 함량은 30분~1시간내에서 만족한 라벨링 효과를 나타내는데 필요하도록 일반적으로 1×10-9㏖, 더 바람직하게는 1×10-8㏖, 특히 더 바람직하게는 5×10-8㏖이다. 최종 부피가 대략적으로 생성기 용출액 및 암모늄 아세테이트 완충용액 조합의 7㎖이기 때문에, 효과적인 라베링에 필요한 NOTA-펩티드의 몰농도(molarity)는 최소 1~10마이크로몰 범위이다. 바람직한 라벨링 온도는 약간 대기보다 상승된 35~45℃이다. 또한, 라벨링은 더 상승된 온도, 예를들어 60~100섭씨도에서 이루어질 수 있다.
IMP 241 펩티드를 사용한 실시형태에서 DOTA-펩티드는(바람직하게)산세척(acid-washed) 유리, 플라스틱 또는 유리병에 배치한다. 약간 적거나 많은 양이 성공적으로 사용될 수 있지만, DOTA-펩티드의 1×10-7~1×10-9㏖가 가장 바람직한 양이다. 펩티드의 상기 함량은 pH 5.0~8.0의 2~5M 암모늄 아세테이트 완충용액 1~2㎖과 혼합한다. 다음, 조성물을 다음 사용을 위해 4도씨에서 보관, 냉동 또는 동결건조하거나, 즉시 사용할 수 있다. 상기 제조는 사용목적에 따라 여러개의 밀봉 병에서 제조될 수 있으며, 살균, 발열성 물질이 제거된(pyrogen-free) 조건하에서 제조될 수 있다.
갈륨-68 방사선표식(radiolabeling)을 위해, 상기 기재에 따라 제조된 IMP-241조성물은 게르마늄-68/갈륨-68 생성기의 출구벨브 위에 놓는다. 펩티드를 함유하는 유리병을 납에 차폐시키고, 바람직하게는 1~2인치 두께로 한다. 다음, 플라스틱 튜빙 작동기를 사용함으로써 먼 위치에서 DOTA-펩티드 조성물의 차폐된 유리병으로 희석 염산과 생성기가 용리된다. 일반적으로, 생성기는 산을 함유하는 수동푸시(hand pushed) 주사기를 사용하여 용리될 수 있거나, 정량펌프(Peristaltic Pump)를 사용하여 용이하게 용리될 수 있다. 용리시간은 68분의 반감기를 갖는 갈륨-68 방사성 핵종(Radionuclide)에서 15분 이하, 바라직하게는 15분 이하로 유지한다. 금속성이지만 바람직하게는 비 금속성인 바늘 또는 카테터(catheter)를 용리하는동안 유리병 안과 밖의 압력을 동일하게 유지하기 위해 사용된다.
갈륨-68 생성기는 불필요한 희석없이 수집 유리병속에 적당한 갈륨-68을 얻기 위해, 염산 1~10㎖, 바람직하게는 2~5㎖로 용리된다. 사용된 산은 긴 시간에 걸쳐 갈륨의 회복산출을 우수하게 유지하고 생성기의 유용성을 최대화하기 위해 최대한 높은 순도의 것을 사용하는 것이 바람직하다. 용리하는 동안 갈륨-68을 함유하는 주요 부분을 얻기 전에 생성기 용출액의 첫 수 ㎖는 버릴 수 있다. 다음, IMP 241 유리병을 납차폐(lead shielding)로 물중탕으로 15분동안 95℃로 가열한다. 또한, 갈륨-68 방사성표식은 라벨링 혼합물의 형성 및 최종 pH에 사용된 펩티드의 양에 따라 5분 미만에서 이루어질 수 있거나, 특별한 조건하에서 1시간동안 이루어질 수 있다. 바람직한 최종 pH는 2~6이고, 더 바람직한 pH는 3~5이다.
거대고리 킬레이트-펩티드 콘쥬게이트는 NOTA 또는 DOTA와 같은 거대고리 킬레이트가 발명에서 사용될 수 있다면, 간단한 기술 및 옥트레오타이드(octreotide), LHRH, 소마토스타틴(somatostatin) 및 가스트린(gastrin)과 같은 특이 표적화제를 사용하여 라벨화할 수 있다. 바람직한 실시형태에서 IMP 244 및 IMP 241과 같은 펩티드는 Ga-68로 유용하게 라벨화할 수 있으며, Ga-68 PET 영상용 예비표적화 방법에서 Ga-68 복합체로 사용된다. 예비표적화 방법은 예를들어 갈륨-68과 같은 영상 또는 치료제제와 추후적용 합텐의 사용과 사용자 정의 합테과 질병 양쪽에 다중특성인 일차 표적화제의 사용과 조합된다. 바라직하게는, 사용자 정의 합텐은 다중특성(multispecific) 표적화제에 2가(bivalent)이고, '친화도 상승효과(affinity enhancement effect)를 생산하는 질병부위에서 특이적으로 전자와 가교연결될 수 있다.
합텐은 여러면에서 유용성을 위해 사용자에 의해 설계된다. 보다 중요하게, 합텐은 매우 신속하게 살아있는 체계(living system)를 명확하게 하도록 설계된다.갈륨의 함유할 때 매우 친수성(hydrophilic)인 것이 바람직하다. 이 공개에서 항-HSG 항체 부분(679 부분)으로 인식하는데 사용되는 2개의 HSG 서브유닛을 함유하는 펩티드 IMP 244 및 241의 예이다. 또한, HSG 서브유닛은 결합과정에 필수적인 최종 헵티구조에 친수성이 있다. 그러나, 다른 서브유닛 인식 단위 및 다른 골격 서브유닛은 발명의 범위내에서 용이하게 사용될 수 있다. 후에 펩티드는 유용하고 펩티드 합성의 표준 방법을 사용하여 서열을 설계할 수 있다. 또한, 설탕 및 덱스트란과 같은 다른 골격 서브 유닛도 본 발명의 범위내에서 계획될 수 있다.
이전까지, 킬레이트 형태에서 핵종을 농축하고 유지하기 위해, 용리된 갈륨-68의 후-용리 조작을 포함하여 게르마늄-68/갈륨-68의 사용을 공개하여 왔다. 상기 과정은 산 추출물로부터 유기성 용매, 저압 증발 및 종래기술에서 다른 기타 취급기술을 포함한다. PET에 갈륨-68-라벨화 영상제제의 채택을 위한 상업적으로 사용가능하고 임상적으로 적용될 수 있는 방법은 전기에 기재된 복잡한 방사성표식 방법과 맞지 않음을 이해해야만 한다. 이는 고-에너지, Ga-68 고-강도(양전자에너지 1900MeV)을 취급하는데 극도로 위험하고, 68분의 반감기를 갖는 갈륨-68로 작업하는 동안 무균성(sterility) 및 비발열성(Apyrogenicity)이 요구되는 등 여러 이유로 중요하다. 본 발명은 갈륨-68로 질병-표적 콘쥬게이트를 함유하는 거대고리-(NOTA- 및 DOTA-)의 라벨링을 수행하기 위한 매우 간단한 집약적 과정을 나타낸다. 특별히 한정적이지는 않지만, 본 발명을 실시예를 들어 보다 자세히 설명한다.
실시예 1. Ge-68/Ga-68 생성기의 산 용리(acid elution):
Ge-68/Ga-68 생성기는 차폐를 위해 1/2인치 납 'molycoddle'안에 방치하고, 2인치 두께의 납 벽으로 주위를 더 둘러싼다. 생성기의 입구를 살균 튜빙 및 3방향 콕마개로 끼운다. 콕마개의 다른 두 부분은 각각 10㎖ 무균 주사기 및 초순수(ultra-pure) 0.5N 염산소스에 부착한다. 생성기의 출구부위는 무균 튜빙과 미리 0.5N 염산으로 세척한 QF5 음이온 교환박막으로 끼운다. 입구 주사기로 0.5N 염산의 5㎖를 저장용액(stock solution)으로부터 빼어내고, 콕마개를 생성기 칼럼으로 가도록 변경시키고, 산을 생성기쪽으로 수동푸시한다. Ga-68를 함유하는 용출액이 Ga-68를 방사성표식하는 표적화제를 함유하는 NOTA를 선택적으로 이미 함유하는 납차폐 산세척 유리병에 수집된다.
실시예 2. 상기 용리기술을 사용한 IMP 244펩티드의 Ga-68 라벨링
펩티드 IMP 244를 함유하는 NOTA의 5×10-8부분을 산세척 유리병에 pH 7.2의 4M 금속-프리(free) 암모늄 아세테이트 완충용액과 혼합한다. 생성기로부터 내부성장(ingrowth)한 Ga-68 5mCi를 상기 실시예에 기재된 기술을 사용하여 IMP 244용액에 직접 용리한다. 짧게 혼합한 후, 유리병 내용물을 45℃에서 30분동안 가열한다. IMP 244속에 Ga-68의 혼입은 라벨링 시간 30분 후, pH 6.8dml 0.2M 인산염 완충용액에서 컬럼회복능 결정과 GA-68용 energy windows를 사용한 in-line Radiomatic detection에 의한 측정과 함께 Bio-Sil 250컬럼상 크기배제 고성능 크로마토그래피(SE-HPLC)으로 94%로 측정된다. 확증(corroborative) 결과는 피리딘, 아세트산 및 물의 5:3:1 혼합물에서 실라카겔-주입 유리섬유 스트립(Gelman Science, Ann Arbor, MI)를 사용한 순간 얇은막크로마토그래피(instant thin-layer chromatography)를 사용하여 얻는다.
실시예 3. Ga-68-IMP 244 및 항-HSG MAb 복합체 형성:
Ga-68-IMP 244 복합체의 분취량(aliquot)을 pH 7.2인 0.2M 인산완충식염수 (phosphate buffered saline)에 20몰 과량의 양특이성 항체(bsAb) hMN-14x679-F(ab')2[anti-CEAx anti-HSG]와 혼합하고, 상기 SE-HPLC 분석시스템에 제적용하였다. 마지막 시료에서 체류시간 14.2분 근처에서 용리된 방사능은 양특이성 항체와 혼합한 후 체류시간 8.8분으로 거의 정략적으로 이동되었다. 동일조건하에서 상기 체류시간과 SE-HPLC의 평균분자량과 비교하여 방사능이 분자량 200,000달톤 근처로 이동됨을 확인하였다.
실시예 4. Ga-68-IMP 244 펩티드의 안정성 연구:
a)EDTA에서: Ga-68-IMP 244 펩티드는 1mM EDTA를 함유하는 0.2M 소듐포스페이트 완충용액(sodium phosphate buffer)에 희석하고 상온에 방치한다. 후-배양 2~3시간에 분취량을 상기 시스템으로 크기배제 고성능 액체크로마토그래피로 시험하였다. 상기 시스템에서 Ga-68-EDTA는 13.7분 근처에서 용리된 반면, Ga-68-IMP 244는 14.2분 근처에서 용리된다. Ga-68-IMP 244 + EDTA 혼합물의 분취량을 hMN-14 x 679F(ab')2bix Ab의 과량과 20:1로 혼합하여 SE-HPLC로 재분석한 결과, 체류시간 14.2분 근처에서 용리된 방사능 피크는 체류시간 8.8분 근처로 거의 정량적으로 이동하였으며, 이는 Ga-68-IMP 244가 다시간에 걸쳐 EDTA 공격에 안정함을 나타내는 것이다.
b)인간혈청(human serum)에서: Ga-68-I44의 100㎕을 인간 혈청 2㎖과 혼합하고 37 에서 3시간 동안 배양하였다. 분취량을 중간시간(intermediate time)에서 취하여 SE-HPLC로 분석하였다. Ga-68-IMP 244에 해당하는 원래의 체류시간 14.2분에서 변화가 없었으며, 이는 인간혈청을 함유하는 조성물과 비특이성(non-specific)결합이 없으며, Ga-68-IMP 244에서 인간혈청을 함유하는 조성물까지 어떠한 방사능 손실이 없음을 제공하는 것이다. 게다가, 3시간 배양 후, 인간혈청 혼합물에서 Ga-68-IMP 244의 분취량을 hMN-14 x 679F(ab')2bix Ab의 과량과 20:1로 혼합하여 SE-HPLC로 재분석한 결과, 체류시간 14.2분 근처에서 용리된 방사능 피크는 체류시간 8.8분 근처로 거의 정량적으로 이동하였다. 이는 Ga-68가 IMP 244 펩티드와 결합상태로 남아있으며, 후에 여전히 기능적으로 hMN-14 x 679F(ab')2bs Ab와결합할 수 있음을 나타낸다.
실시예 5. Ga-68-IMP 244의 제조:
산세척 10㎖ CZ-Resin 유리병(West Pharmaceutical Service #19550022)에 pH 5.5 완충용액인 2.5M NH4OAc 1.0㎖와 pH 4인 0.5M NH4OAc에서 2.2×10-3IMP 241의 저장용액 11.4㎕을 혼합한다. 유리병을 산체척 Flurotec 콕마개(West Pharmaceutical Service # 1243)을 틀어막고, 닫은 상태로 혼합하기 위해 철저히 돌렸다. 다음, 갈륨-68 생성기를 6㎖ 1N HCl(OPTIMA Fisher #A 446-250, 18 MegOhm 물로 희석됨)로 용리하며, 생성기 용출액 첫 2㎖는 버렸다. 장치내 벤트(vent) 바늘(18G 1-1/4' Jelco i.v. Catheter Placement Unit, VWR #32918-880)로 생성기 용출액을 비금속성 카테터을 통하여 라벨링 유리병으로 통과시킨다. 다음, 유리병을 물중탕으로 85 에서 15분동안 가열한다. 라벨링 혼합물의 최종 pH는 대략 3.9이다. 방사분석(radioanalysis)을 위해 분취량을 뻬내어 무균 식염수(sterile saline)로 0.05 Ci/㎕로 희석하였다. 희석용액(대략 Ga-68을 0.5~0.6 Ci 함유하는) 10~12㎕를 과량의 m679-IgG anti-HSG 항체 20몰과 혼합하고, 크기배제 Bio-Sil-Sec 250컬럼에 적용하여 정량화하고 1㎖/분에서 0.02% 아지아드나트륨(sodium azide)를 함유하는 pH 6.8의 0.2M 소듐포스페이트 완충용액에서 작동하였다. 적용된 방사능의 컬럼회복은 20분에서 전체 용출액이 수집되고, 20㎖ HPLC 컬럼용출 완충용액에서 라벨화된 펩티드의 동일 부피로 희석함으로써 제조된 표준물질의 3×1㎖에 대하여 3×1㎖분취량이 형성된다. 성공적인 방사선표식에 SE-HPLC 컬럼 회복은 〉80%이다. Ga-68-IMP 241-679 IgG MAb 복합체의 방사성-HPLC 분석의 예를 하기 도 1에 나타낸다.
실시예 6. 양특이성 항체 예비표적화를 이용한 Ga-67-IMP 241의 구체적인 국재(localization)
갈륨-68의 반감기가 68분이고, 관측기간동안 방사능이 뚜렷히 감소되기 때문에 조직내 갈륨-68의 활성을 정량하는 어려움이 있기 때문에, 갈륨-68을 대신하여 갈륨-67을 사용하였다. 양특이성 항체 I-125-hMN-14 x 679F(ab')2(anti-CEA x anti-HSG, 추적 방사성핵종으로 요오드-125로 방사성표식됨)를 GW39 인간결장(colon) 종양 이종이식(xenograft)을 갖는 쥐에 주입하였다. 12시간 후, 상기 실시예 4에 기재된 방법으로 제조된 Ga-67-IMP 241 펩티드를 주입하였다. 주입후 특정시간에 시간당 5마리 동물들을 희생하여 조직들을 수집하고 각각의 방사성 핵종의 dual energy windows를 사용하여 I-125 및 Ga-67 방사능을 관측하였다. I-125(bsAb)의 결과는 하기 표 1에 나타내었으며, Ga-67(IMP 241)의 결과는 하기 표 2에 나타내었다. 게다가, bsAb 예비표적화 없이 Ga-67-IMP 241 단독으로 주어진 경우의 생체분포를 하기 표 3(한 그룹당 4마리 동물)에 나타내었다. 각 표에서 결과를 조직 1그램당 주입된 투여퍼센트(±표준편차)로 나타낸다. 게다가, 동일 실험으로부터 I-125 hMN-14 x 679F(ab')2 및 Ga-67-IMP-241의 생체분포결과는 종양과 비종양의 비율(T/NT)로 기재된다(표 4 및 표 5, 각각 I -125 및 Ga-67).
거의 모든 조직에서 펩타이드 흡수능(uptake)는 bsAb의 흡수능을 반영한다(표 1 및 2). Ga-67-IMP 241의 종양대 조직비율은 표적 종양에서 Ga-67의 주요 손실없이 우수하다. Ga-67-IMP241이 단독으로 주어질 때(표3), 본질적으로 주입후 한시간 이내에 나머지 신장활동을 구하는 어떠한 조직에 비특이적(non-specific) 흡수없이 완전히 깨끗해진다. 이는 IMP241 펩타이드와 복잡하게 합성되어 있는 Ga-67-DOTA 복합체는 GA-68을 충분히 사용할 만큼 안정하다는 것을 증명한다. T/NT 비는 I-125-hMN-14x679-F(ab')2에 있어서 가장 초기(측정된 1시간 포인트)부터 positive이다(표 4). 가장 낮은 positive비율의 위가 갖고 있는데, 이는 그 기관에서 정상적인 항체분열 방사성요오드(radioiodine)의 제거에 기인한다. 대부분 중요하게 표5의 데이터는 주요한 시간포인트에서 예측되는 영상화제(imaging agent) 아날로그에 있어서의 T/NT비를 나타낸다. 2시간동안 평균비는 종양 대 혈액에 있어서 6:1이상이다. 그것은 우수한 영상화가 이 시간동안 얻어질 거라는 것을 의미한다. 사실 강하게 positive tumor-to-non-tumor비는 모든 기관에 있어서 주입후 1시간부터 보여지고 이 영상시스템은 68분 반감기의 갈륨-68을 가진 PET에 유용할것이라는 것을 증명한다.
[표 1]
I-125-hMN-14x679-F(ab')2양특이성 항체의 생체분포(biodistribution). 조직 1 그램당 주입된 투약 퍼선트의 결과(±표준편차)
[표 2]
I-125-hMN-14x679-F(ab')2양특이성 항체 후 24시간동안 Ga-67-IMP-241의 생체분포(biodistribution). 조직 1 그램당 주입된 투약 퍼선트의 결과(±표준편차).
[표 3]
bsAb 예비표적화(pretargeting) 없이 Ga-67-IMP-241 단독의 생체분포.
[표 4]
T/NT 비율로 기재된 결과의 I-125-hMN-14x679-F(ab')2양특이성 항체의 생체분포(biodistribution).
[표 5]
I-125-hMN-14x679-F(ab')2양특이성 항체 후 24시간동안 Ga-67-IMP-241의 생체분포(biodistribution).
다양한 변화 및 변이가 본 발명의 생산물, 조성물, 방법 및 제조방법이 될 수 있음은 당업계의 당업자에게는 명백한 것이다. 따라서, 본 발명은 청구범위내에서 제공되는 상기의 변화 및 변이를 포함하고자 한다.
상기의 모든 공개가 각각 참고적으로 합쳐졌다면 동일범위에서 전체범위로 참고적으로 합쳐진다.
본 발명의 갈륨-68 및 갈륨-67의 라벨링 표적화제는 신속하고 안정하며 방법의 실용적인 면에서 유용한 조성물과 복잡한 화학적 취급이 용구되지 않으므로, 질병의 동정(identification)용 PET계 방법의 큰 선택을 이끌것이므로, 상기 질병을 좀더 정밀하게 관측할 수 있다.
인용문헌:
미국특허:
기타 관련문헌:
Claims (37)
- 다중특성(multispecific) 표적항체에 의해 인지된 한개 이상의 인식단위(recognition unit)에 펩티딜 스페이서(peptidyl spacer)로 연결된 거대고리(macrocyclic) 킬레이팅제와 갈륨(gallium)-68의 복합체로 이루어진 양전자 방출단층촬영기법용(positron emission tomography) 표적화제(targeting agent).
- 제 1항에 있어서, 상기 Ga-68은 다중특성(multispecific) 표적항체에 의해 인지된 한개 이상의 인식단위(recognition unit)에 펩티딜 스페이서(peptidyl spacer)로 연결된 1,4,7-트리아자시클로노난(triazacyclononane)-N,N',N"-트리아세트산(triacetic acid)(NOTA) 또는 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸(tetraazacyclododecane-N,N'N",N'"-트타라아세트산(tetraacetic acid)(DOTA)와 결합됨을 특징으로 하는 표적화제.
- 제 1항에 있어서, 상기 거대고리 킬레이팅 제제는 하식 1을 갖는 다중특성 표적항체에 의해 인지된 한개이상의 인식단위와 펩티딜 스페이서로 연결된 갈륨-68과 착물화됨을 특징으로 하는 표적화제.[화학식 1]
- 제 1항에 있어서, 상기 거대고리 킬레이팅제는 하기의 식을 갖는 다중특성 표적항체에 의해 인지된 한개 이상의 인식단위에 펩티딜 스페이서로 연결된 갈륨-68과 착물화됨을 특징으로 하는 표적화제:DOTA-Phe-Lys(HSG)-D-Tyr-Lys(HSG)-NH2
- a) 검출된 조건과 관련된 표적 조직에 항원결정기(antigenic determinant)의 친화력으로 적어도 한개 이상의 결합부위를 갖는 히스타미닐(histaminyl)-석시닐(succinyl)-글리실(glycyl) 부분에 적어도 한 개 이상의 결합부위를 갖는 다중특성 표적화제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; .b) 상기 제 1항의 방사성표식화된 표적 제제 Ga-68을 투여하는 단계; 및c) 양전자 방출 단층촬영기술을 사용하여 물질을 영상화(imaging)하는 단계;로 이루어진 상태(condition)관측방법.
- 제 5항에 있어서, 관측된 상태를 다루는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 5항에 있어서, 관측된 상태는 암, 혈전증(thrombosis), 뇌졸중(stroke), 동맥경화반(atherosclerotic plaque), 감염(infection) 또는 염증(inflammation)임을 특징으로 하는 관측방법.
- 제 5항에 있어서, 상기 다중특성 표적화제는 hMN-14 x 679F(ab')2[항-암태아성 항원(anti-carcinoembryonic antigen) x 항-HSG임을 특징으로 하는관측방법.
- 산(acid) 용리된 Ge-68/Ga-68 생성기와 표적화제를 함유하는 NOTA- 또는 DOPA로부터 용출액을 조합함으로써 표적화제를 라벨화된 Ga-68의 제조방법.
- 제 9항에 있어서, 산(acid) 용리된 Ge-68/Ga-68 생성기를 NOTA- 또는 DOPA-표적화제를 함유하는 유리병(vial)에 직접 용리하여 Ga-68 라벨링 표적화제를 제조하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 생성기 용출액으로부터 불필요한 주석, 티타늄 또는 기타 금속을 제거하도록 음이온 교환(anion-exchnge) 단계의 사용을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 생성기 용리에 희석산(dilute acid)을 사용하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 생성기 용리에 0.5~1N 염산용액을 사용함을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 최종 라벨링 용액의 pH를 3~6범위로 조절하도록 암모늄 아세테이트를 함유하는 pH 중성 암모늄 아세테이트 용액으로 생성기 용출액의 용리를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA- 또는 DATA-는 펩티드, 폴리펩티드, 단백질, 탄수화물, 사이토카인(cytokine), 호르몬 및 세포 수용-결합제제(receptor-binding agent)와 콘쥬게이트된 NOTA- 또는 DATA-로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA는 펩티드, 폴리펩티드, 및 LHRH, VIP, BLys 및 가스트린 수용체의 단백질 표적 소마토스타틴(somatostatin)으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA는 펩티드, 폴리펩티드 및 항원과 결합된 단백질 표적질병으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 9항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA는 항원과결합된 종양을 표적화하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 희석산에서 Ga-68 용액과 혼합할 경우 Ga-68을 완전히 혼합하도록 pH 중성 암모늄 아세테이트에 용해된 NOTA- 또는 DOTA-표적제제 콘쥬게이트로 이루어진 조성물.
- 제 19항에 있어서, 상기 NOTA- 또는 DOTA-표적제제 콘쥬게이트는 NOTA- 또는 DOTA-표적 콘쥬게이트의 에피토프(epitope)를 인식하는 적어도 한 개 이상의 2차 인지단위를 갖는 일차 표적화제에 의해 인지됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 20항에 있어서, 상기 표적화제를 함유하는 NOTA- 또는 DOTA-는 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA- 또는 DOTA-의 에피토프(epitope)를 인식하는 적어도 한 개 이상의 2차 인지단위를 갖는 다중특성 항체에 의해 인지됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 21항에 있어서, 상기 다중특성 항체는 양특이성(bispecific) 항체 또는 양특이성 항체 시편으로 이루어짐을 특징으로 하는 조성물.
- 제 22항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트를 함유하는 NOTA- 또는 DOTA-는 엡실론(epsilon) 리신(lysine)부분에 부착된 적어도 하나 이상의 히스타미닐(histaminyl)-석시닐(succinyl)-글리실(glycyl)-(HSG) 인지단위를 함유하고, 양특이성 항체는 엡실론 리신 부위에 부착될 경우 히스타미닐(histaminyl)-석시닐(succinyl)-글리실(glycyl)-서브유닛을 인식하는 적어도 한 개 이상의 가지(arm)를 갖고 있음을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23항에 있어서, 상기 표적 콘쥬게이트 함유-NOTA는 NOTA-2-벤질티오우레일(benzylthioureayl)-D-Ala-Lys(HSG)-Tyr-Lys(HSG)-아마이드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 24항에 있어서, 펩디딜 골결의 아미노산은 L- 또는 D- 형태임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23항에 있어서, 표적 콘쥬게이트 함유 DOTA는 DOTA-Phe-Lys(HSG)-D- Tyr-Lys(HSG)-아마이드임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 26항에 있어서, 펩티딜 골결의 아미노산은 L- 또는 D- 형태임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 23항에 있어서, 표적 콘쥬게이트 함유 NOTA- 또는 DOTA-는 조성물에서 1 마이크로몰(micromolar) 이상의 농도임을 특징으로 하는 조성물.
- 제 21항에 있어서, 상기 다중특성 항체는 화학적 가교결합, 쿼드로마(quadroma) 기술 또는 분자생물학의 건설의 수단으로 제조됨을 특징으로 하는 조성물.
- 제 29항에 있어서, 상기 다중특성 항체는 쥐과(murine), 복합(chimeric), 인간화된 또는 인간임을 특징으로 하는 조성물.
- 과량의 산을 중성화하기 위한 암모늄 아세테이트 완충용액과 부가된 산성 Ga-68에 결합하고 거대고리에 의해 Ga-68 착화되는 거대고리 콘쥬게이트된 표적제제로 이루어진 키트.
- 제 31항에 있어서, 산 용리를 갖는 Ge-68/Ga-68 생성기로 더 이루어진 키트.
- 제 31항에 있어서, 상기 갈륨-68 생성기 용출액이 1시간내 키트 함량의 정략적 방사성표식을 형성하는 것을 특징으로 하는 키트.
- 제 31항에 있어서, 상기 성분은 액체형태, 냉도 또는 동결건조(lyophilized)로 제공됨을 특징으로 하는 키트.
- 제 31항에 있어서, 상기 성분을 방사성표식을 효과적으로 하기 위해 1시간 이상 45~100℃로 가열함을 특징으로 하는 키트.
- a) 검출된 조건과 관련된 표적 조직에 항원결정기(antigenic determinant)의 친화력으로 적어도 한개 이상의 결합부위를 갖는 히스타미닐(histaminyl)-석시닐(succinyl)-글리실(glycyl) 부분에 적어도 한 개 이상의 결합부위를 갖는 다중특성 표적화제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계; .b) 상기 제 1항의 방사성표식화된 표적 제제 Ga-68을 투여하는 단계; 및c) 양전자 방출 단층촬영기술을 사용하여 물질을 영상화(imaging)하는 단계;로 이루어진 상태(condition)관측방법.
- 과량의 산을 중성화하기 위한 암모늄 아세테이트 완충용액과 부가된 산성Ga-67에 결합하고 거대고리에 의해 Ga-67 착화되는 거대고리 콘쥬게이트된 표적제제로 이루어진 키트.
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