KR20040063977A - 화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과조성물 - Google Patents

화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과조성물

Info

Publication number
KR20040063977A
KR20040063977A KR10-2004-7008180A KR20047008180A KR20040063977A KR 20040063977 A KR20040063977 A KR 20040063977A KR 20047008180 A KR20047008180 A KR 20047008180A KR 20040063977 A KR20040063977 A KR 20040063977A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
allopurinol
chemoprotectant
glutathione
acetylcysteine
day
Prior art date
Application number
KR10-2004-7008180A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100949318B1 (ko
Inventor
킬조나단
린치에릭디
Original Assignee
사운드 파마슈티칼스 인코퍼레이티드
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 사운드 파마슈티칼스 인코퍼레이티드 filed Critical 사운드 파마슈티칼스 인코퍼레이티드
Publication of KR20040063977A publication Critical patent/KR20040063977A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100949318B1 publication Critical patent/KR100949318B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7076—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines containing purines, e.g. adenosine, adenylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/05—Dipeptides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

한 양태에서, 본 발명은 여기에 개시된 화학보호제 중 적어도 2개를 각각 포함하는 화학보호제 조성물을 제공한다. 본 발명의 화학보호제 조성물은 예를 들어, 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하는데 유용하다. 다른 양태에서, 본 발명은 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선하는 방법, 즉 화학요법의 적어도 한가지 부작용 를 개선하는 데 효과적인 화학보호제 조성물의 양을 화학요법을 받고 있는 시험체에 투여하는 단계를 각각 포함하는 방법을 제공한다.

Description

화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과 조성물{METHODS AND COMPOSITIONS FOR AMELIORATING THE UNDESIRABLE EFFECTS OF CHEMOTHERAPY}
암을 치료하는 한 방법은 암 세포에 독성 또는 그렇지 않으면 유독한 하나 또는 그 이상의 화학 물질을 암에 걸린 개인에게 투여하는 화학요법이다. 불행하게도, 모두가 아니라면 대부분의 화학요법제는 환자의 건강에 불리하게 영향을 미치는 바람직하지 않은 작용을 야기한다.
예를 통해서, 화학요법제 시스플라틴(시스-디아민디클로로백금)은 시스 위치에 2개의 염소 원자와 2개의 암모니아 분자로 둘러싸인 중심 원자로서 백금을 가진 중금속 복합체이다. 시스플라틴은 빠르게 분열하는 세포의 DNA에서 개재가닥과 내부가닥 교차결합을 형성하여 DNA, RNA, 및/또는 단백질 합성을 방지한다. 시스플라틴은 전형적으로(종종 파클리탁셀, 씨클로포스포미드, 빈블라스틴, 독소루비신 및 블레오마이신과 같은 다른 화학요법제와 조합하여) 자궁내막, 방광, 머리 또는 목에 전이 고환 종양, 전이 난소 종양, 암종을 가진 환자를 치료하는데 사용된다. 불행하게도, 시스플라틴은 발작, 말초 신경병증, 내이독성, 청력 손실, 귀먹음, 현기증, 어지러움, 흐린 시력, 구역, 구토, 식욕부진, 설사, 변비, 골수억제, 저혈소판증, 빈혈, 호중성백혈구감소증, 콩팥독성과 같은 많은 부작용을 야기한다.
따라서, 화학요법의 바람직하지 않은작용을 개선 또는 제거하는 조성물과 방법에 대한 필요가 남아있다. 특히, 시스플라틴 화학요법의 하나 또는 그 이상 또는 모든 바람직하지 않은작용을 개선 또는 제거하는 조성물과 방법에 대한 필요가 남아있다.
발명의 개요
한 양태에서, 본 발명은 여기에 개시된 화학보호제 중 적어도 2개를 각각 포함하는 화학보호제 조성물을 제공한다.
본 발명의 화학보호제 조성물은 예를 들어, 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하는데 유용하다.
다른 양태에서, 본 발명은 각각 (a) 메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민 , N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, 시스테아민, DiNAC, RibCys, RibCyst, β-LactCys,α-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 및 6-디SeCD 로 구성된 군에서 선택된 화학보호제 및 (b) 화학보호제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선하는 방법, 즉 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선하는 데 효과적인 화학보호제 조성물의 양을 화학요법을 받고 있는 시험체에 투여하는 단계를 각각 포함하는 방법을 제공한다. 화학보호제 조성물은 여기에 기술된 화학보호제의 하나 또는 그 이상(적어도 2개와 같은)을 포함한다.
본 발명은 시스플라틴을 이용하는 화학요법과 같은, 화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과 조성물에 관련된다.
첨부된 도와 함께 다음 상세 기술을 참고하면 같은 것이 더 잘 이해되기 때문에 본 발명의 앞서 말한 양태와 많은 부수적 잇점은 더 쉽게 높이 평가될 것이다.
도 1 은 배양 매체에서 시스플라틴의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. 살아 있는 세포의 수는 시스플라틴이 존재할 때 24시간동안 세포를 배양한 후 측정하였다.
도 2 는 배양 매체에서 N-아세틸-시스테인(NAC)의 농도(uM의 단위)에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. N-아세틸시스테인이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. N-아세틸시스테인과 시스플라틴(43 uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다.
도 3 은 배양 배지에서 Ebselen의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19난소 암 세포 퍼센트의 도표를 제시한다. Ebselen이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. Ebselen과 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다.
도 4 는 배양 배지에서 알로퓨리놀의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 퍼센트의 도표를 제시한다. 알로퓨리놀이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. 알로퓨리놀과 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다.
도 5 는 배양 배지에서 N-아세틸시스테인의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 퍼센트의 도표를 제시한다. N-아세틸시스테인과 Ebselen (47 uM의 농도)이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. N-아세틸시스테인, Ebselen (47uM의 농도) 및 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다.
도 6 은 배양 배지에서 알로퓨리놀의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 퍼센트의 도표를 제시한다. 알로퓨리놀과 Ebselen (47 uM의 농도)이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. 알로퓨리놀, Ebselen (47uM의 농도) 및 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다.
도 7 은 43 uM 시스플라틴(10) 또는 43 uM 시스플라틴과 47 uM Ebselen (처리된) 또는 47 uM Ebselen (14)이 존재할 때 시험관 내 배양된 래트 와우각에서 내이 털세포의 수를 보여주는 그래프를 제시한다.
도 8 은 Ebselen (16mg/kg 체중의 투여량에서)(22)이 존재할 때 식염수와 DMSO(용제 대조구)(20) 또는 시스플라틴(16 mg/kg 체중의 투여량에서)으로 처리된 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz 및 32 kHz 에서 청각의 영구적 역치 변화(PTS)를 제시한다. 10개의 와우각이 처리당 시험되었다.
도 9 는 알로퓨리놀(16 mg/kg 체중의 투여량에서) (30)이 존재하거나, 알로퓨리놀 (8 mg/kg 체중의 투여량에서)과 Ebselen (8 mg/kg 체중의 투여량에서) (32)의 조합이 존재할 때 시스플라틴(16 mg/kg 체중의 투여량에서)으로 처리된 래트의 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz 및 32 kHz 에서 청각의 영구적 역치 변화(PTS)를 제시한다. 4 개의 와우각이 처리당 시험되었다.
도10A 는 시스플라틴, 식염수 및 DMSO 의 조합으로 처리된 래트의 왼쪽 와우각에서 와우각의 정점으로부터 거리에 대해 그린 손실된 와우각 외부 털 세포의 퍼센트를 제시한다.
도10B 는 시스플라틴과 Ebselen 의 조합으로 처리된 래트의 왼쪽 와우각에서 와우각의 정점으로부터 거리에 대해 그린 손실된 와우각 외부 털 세포의 퍼센트를 제시한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학보호제"는 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선할 수 있는 화학 물질을 말한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학보호제 조성물"은 적어도 하나의 화학보호제를 포함하고, 하나 이상의 화학보호제를 포함하는 조성물을 말한다. 화학보호제 조성물은 하나 또는 그 이상의 화학보호제에 추가로, 포유동물 시험체에 화학보호제 조성물의 투여를 촉진시키는 약학적으로 수용가능한 담체를 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선"은 (a) 화학요법의 적어도 하나의 부작용의 크기 및/또는 지속을 감소하는 단계 및/또는; (b)화학요법의 적어도 하나의 부작용을 완전히 제거하는 단계 및/또는; (c) 본 발명의 화학보호제 조성물의 투여없이 발생하는 화학요법의 하나 또는 그 이상의 부작용의 개시를 방해하는 단계를 포함한다.
여기에서 사용된 바와 같이, 용어 "화학요법제"는 암 세포를 파괴 또는 그렇지 않으면 역으로 영향을 미치기 위해 포유동물 시험체에 투여되는 시약이다.
한 양태에서 본 발명은 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선하는 방법, 화학요법의 적어도 한가지 부작용을 개선하는 데 효과적인 화학보호제 조성물의 양을 화학요법을 받고 있는 시험체에 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 화학요법의 어떠한 형태를 받고 있는, 인간 시험체와 같은 포유동물 시험체에 응용가능하다.
화학보호제 조성물은 하나 또는 그 이상의 화학보호제를 포함할 수 있다. 다르게 명시되지 않으면, 여기에 개시된 화학보호제의 이성질체 또는 호변체 형태가본 발명에서 사용될 수 있다. 본 발명의 화학보호제 조성물에 포함될 수 있는 일부 화학보호제는 하나 또는 그 이상의 황 함유 기(설프히드릴 또는 티올 기와 같은)를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 황 함유 기를 포함하는 화학보호제의 대표적인 예는: 메티오닌 ; N-아세틸-DL-메티오닌 ; S-아데노실메티오닌 ; 시스테인; 호모시스테인; 시스타치온; 시스테아민 ; N-아세틸시스테인; 글루타치온; 글루타치온 에틸에스테르; 글루타치온 디에틸에스테르; 글루타치온 트리에틸에스테르; 시스테아민; N, N'-디아세틸-L-시스테인(DiNAC); 2 (R, S)-D-리보-(1', 2'3', 4'- 테트라 하이드록시 부틸)-티아졸리딘 -4(R)-카르복실산(RibCys); 2-알킬 티아졸리딘 2 (R,S)-D-리보-(1',2',3',4'-테트라 하이드록시 부틸)티아졸리딘(RibCyst); 2 (R,S)-D-글루코-(1',2',4',5'-테트라 하이드록시 펜틸-3'-O-D-갈락토 피라노실) 티아졸리딘-4(R)-카르복실산(β-LactCys); 2(R,S)-D-글루코- (1',2',4',5'-테트라 하이드록시 펜틸-3'-O-α-D-갈락토 피라노실) 티아졸리딘-4(R)-카르복실산(α-LactCys) ;2 (R, S)-D-글루코-(1', 2', 3', 4'-테트라 하이드록시 펜틸-5'-O-α-D-갈락토 피라노실)티아졸리딘-4(R)-카르복실산(MeliCys); 2(R,S)-D-글루코-(1', 2', 4', 5'-테트라 하이드록시 펜틸-3'-O-α-D-글루코피라노실) 티아졸리딘 -4 (R)-카르복실산(MaltCys); 2(R,S)-D-글루코-(1',2',4',5'- 테트라 하이드록시 펜틸-3'-O-β-D-글루코피라노실) 티아졸리딘-4(R)-카르복실산(CellCys); 및 2-옥소-L-티아졸리딘-4-카르복실산(OTCA)이다.
알로퓨리놀(C5H4N40) 와 이의 호변체는 또한 본 발명을 실행하는 데 화학보호제로서 유용하다. 다음 대표적인 알로퓨리놀 유도체는 본 발명을 실행하는 데 화학보호제로서 유용하다: 1-메틸알로퓨리놀; 2-메틸알로퓨리놀; 5-메틸알로퓨리놀; 7-메틸알로퓨리놀; 1,5-디메틸알로퓨리놀; 2,5-디메틸알로퓨리놀; 1,7-디메틸알로퓨리놀 ; 2,7-디메틸알로퓨리놀 ; 5,7-디메틸알로퓨리놀 ; 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀;1-에톡시카르보닐알로퓨리놀 ;및 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀.
본 발명을 실행하는 데 유용한 화학보호제의 다른 예는: 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온(Ebselen)과 6A,6B-디셀렌산-6A',6B'-셀레늄 연결된(β-씨클로덱스트린(6-디SeCD)를 포함한다.
표 1 은 여기에 기술된 화학보호제의 일부에 대한 대표적인 효과적인 투여 범위를 설명한다. 표 1 에서 설명한 화학보호제는 바람직하게 경구 또는 정맥내로 투여된다. 포유동물 시험체에 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 투여하기 전, 동안 또는 후에 표 1에서 설명한 화학보호제는 포유동물 시험체에 투여할 수 있다. 따라서, 포유동물 시험체는 전형적으로 화학요법제의 각 투여량에 대해 화학보호제의 한 투여량을 받는다.
본 발명의 일부 구체예에서, 표 1 에서 설명한 화학보호제의 하나 또는 그 이상은 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여하기 전 18시간부터 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여한 후 18시간까지 확장된 기간동안 어느 시간에서든지 포유동물 시험체에 투여한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 표 1 에서 설명한 화학보호제의 하나 또는 그 이상은 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여 하기 전 1시간부터 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여 후 1시간까지 확장된 기간동안 어느 시간에서든지 포유동물 시험체에 투여한다. 본 발명의 일부 구체예에서, 표 1 에서 설명한 화학보호제의 하나 또는 그 이상은 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여 하기 전 10 분부터 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여 후 10 분까지 확장된 기간동안 어느 시간에서든지 포유동물 시험체에 투여된다. 본 발명의 일부 구체예에서, 표 1 에 설명한 화학보호제의 하나 또는 그 이상은 하나 또는 그 이상의 화학요법제를 포유동물 시험체에 투여와 동시에 포유동물 시험체에 투여한다
약어 "mg"은 milligrams을 의미한다.
화합물 화학 이름 현재 바람직한범위 현재 더바람직한 범위 현재 가장바람직한 범위
NAM N-아세틸-메티오닌 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
메티오닌 메티오닌 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
SAM S-아데노실-메티오닌 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
시스테인 시스테인 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
NAC N-아세틸-L-시스테인 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
DiNAC N,N'-디아세틸-시스테인 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
호모시스테인 호모시스테인 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
RibCyst 2-알킬티아졸리딘2(R,S)-D-리보-(1',2',3',4'-테트라하이드록시부틸)티아졸리딘 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
RibCys 2(R,S)-D-리보-(1',2',3',4'-테트라하이드록시부틸)티아졸리딘-4(R)-카르복실산 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
시스타치온 시스타치온 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
글루타치온 글루타치온 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
글루타치온에틸에스테르 글루타치온에틸에스테르 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
글루타치온디에틸에스테르 글루타치온디에틸에스테르 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
글루타치온트리에틸에스테르 S-(1,2-디카르복실에틸)글루타치온트리에스테르 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
시스테아민 시스테아민 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
OTCA 2-옥소-L-티아졸리딘-4-카르복실산 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
알로퓨리놀 4-하이드록시피라졸로[3,4-d]피리미딘 10-2400mg/일 50-1200mg/일 100-800mg/일
Ebselen 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
6-디SeCD 6A,6B-디셀레니닉산-6A',6B'-셀레니움연결된 베타-씨클로덱스트린 5-5OOOmg/일 50-2000mg/일 500-1000mg/일
화학보호제 조성물은 하나 또는 하나 이상의 화학보호제를 포함할 수 있다. 따라서, 본 발명의 화학보호제 조성물은 여기에 기술된 각 화학보호제의 어떠한 조합이라도 포함할 수 있다. 하나 이상의 화학보호제를 포함하는 화학보호제 조성물의 일부 구체예에서, 화학보호제 조성물은 제제되어 표1에서 설명한 것와 같은 각 구성 화학보호제의 효과적인 투여를 제공한다. 예를 들어, 표1에서 설명한 것와 같이, 메티오닌과 N-아세틸-메티오닌의 현재 바람직한 투여량은 하루 당 5 mg 내지 5000 mg 이다. 따라서, 본 발명의 일부 화학보호제 조성물은 제제되어 각각 하루 당 5 mg 내지 5000 mg의 투여량으로 메티오닌과 N-아세틸-메티오닌을 제공한다.
다른 양태에서, 본 발명은 여기에 개시된 각 화학보호제 중 적어도 2개 (예를 들어, 2개, 3개, 4개, 5개, 6개, 7개, 8개, 9개 또는 10개)를 각각 포함하는 화학보호제 조성물을 제공한다. 예를 들어, 일부 화학보호제 조성물은 A군에서 선택된 적어도 하나의 화학보호제, B군에서 선택된 적어도 하나의 화학보호제 및 C군에서 선택된 적어도 하나의 화학보호제를 포함하며 A, B ,C 군은 다음 화학보호제를 포함한다:
A 군(글루타치온 또는 글루타치온 전구체): 메티오닌; N-아세틸-DL-메티오닌 ; S-아데노실메티오닌; 시스테인; N-아세틸시스테인; 글루타치온 ; 글루타치온 에틸에스테르; 글루타치온 디에틸에스테르; 글루타치온 트리에틸에스테르; DiNAC ; RibCys; 호모시스테인; 시스타치온; 시스테아민 ; OTCA 및 RibCyst.
B 군 (강한 항산화제): 알로퓨리놀;1-메틸알로퓨리놀; 2-메틸알로퓨리놀; 5-메틸알로퓨리놀; 7-메틸알로퓨리놀; 1,5-디메틸알로퓨리놀; 2,5-디메틸알로퓨리놀 ; 1,7-디메틸알로퓨리놀; 2,7-디메틸알로퓨리놀; 5,7-디메틸알로퓨리놀; 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀;1-에톡시카르보닐 알로퓨리놀; 및 1-에톡시카르보닐 -5-메틸알로퓨리놀.
C 군(글루타치온 퍼옥시다아제 모조): Ebselen 와 6-디SeCD.
본 발명의 화학보호제 조성물은 예를 들어, 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하는데 유용하다. 본 발명의 화학보호제 조성물은 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하기 위한 본 발명의 방법에서 사용될 수 있다.
본 발명의 화학보호제 조성물은 화학요법을 받는 시험체에게 투여하였을 때 제제되어 화학요법의 하나 또는 그 이상의 부작용을 개선하는 데 효과적인 투여를 제공할 수 있다. 예를 들어, 일부 구체예에서 화학보호제 조성물은 제제되어 표 1에 기술된 바와 같은 각 화학보호제의 효과적인 투여를 제공한다.
본 발명의 화학보호제 조성물의 투여는 효과적인 경로, 예를 들어, 경구 또는 비경구적으로 달성된다. 비경구적 송달의 방법은 국부적, 동맥 내, 피하, 골수내, 정맥내, 또는 비강내 투여를 포함한다. 하나 또는 그 이상의 화학보호제에 추가로, 화학보호제 조성물은 부형제와, 화학요법을 받는 포유동물 시험체에 화학보호제 조성물의 투여를 촉진하는 다른 화합물을 함유하는 적절한 약학적으로 수용가능한 담체를 함유한다. 제제와 투여에 대한 기술의 세부사항은 "Remington's Pharmaceutical Sciences" (Maack Publishing Co, Easton, PA)의 최신 판에서 발견된다.
경구 투여를 위한 화학보호제 조성물은 당업계에 잘 알려진 약학적으로 수용가능한 담체를 사용하여 경구 투여에 적절한 투여량으로 제제될 수 있다. 그러한 담체로 화학보호제 조성물을 시험체가 섭취하기에 적절한 정제, 알약, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로 제제할 수 있다.
경구 사용을 위한 화학보호제 조성물은 원하면, 알약 또는 당의정 코어를 획득하기 위한 적절한 추가 화합물을 첨가한 후 예를 들어, 하나 또는 그 이상의 화학보호제와 고체 부형제를 조합하여, 선택적으로 형성된 혼합물을 갈고, 미립의 혼합물을 공정하여 획득할 수 있다. 적절한 부형제는 탄수화물 또는 단백질 필터이다. 이것은 제한되지 않고, 락토스, 수크로스, 마니톨, 또는 소비톨을 포함한 당, 옥수수, 밀, 벼, 감자, 또는 다른 식물에서 유래한 녹말; 메틸 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸-셀룰로오스, 또는 나트륨 카르복실 메틸셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 및; 아라비아 고무와 트래거캔스 고무를 포함한 고무; 젤라틴과 콜라겐과 같은 단백질을 포함한다. 원하면, 교차-결합된 폴리비닐 피롤리돈, 아가, 알긴산, 또는 알긴 나트륨과 같은 그것의 염과 같은 분해제 또는 용해제가 첨가된다.
당의정 코어에 아라비아 고무, 활석, 폴리비닐필롤리돈, 카르보폴 젤, 폴리에틸렌 글리콜 및/또는 이산화 티타늄, 래커 용액 및 적절한 유기 용매 또는 용매 혼합물을 함유하고, 농축된 당 용액과 같은 적절한 코팅이 제공된다. 염료 또는 색소는 생성물 확인 또는 활성 화합물의 양(즉, 투여량)을 규명하기 위해 알약 또는 당의정 코팅에 첨가된다.
경구적으로 사용될 수 있는 화학보호제 조성물은 예를 들어, 젤라틴으로 만들어진 푸쉬-핏 캡슐, 젤라틴으로 만들어진 부드럽고, 봉해진 캡슐 및 글리세롤 또는 소비톨과 같은 코팅으로 제제될 수 있다. 푸쉬-핏 캡슐은 필터, 또는 락토스 또는 녹말과 같은 결합제, 활석 또는 스테아르산 마그네슘염과 같은 윤활제 및 선택적으로, 안정제와 혼합된 화학보호제를 함유할 수 있다. 부드러운 캡슐에서,화학보호제는 안정제가 있거나 없이 지방유, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜과 같은 적절한 액체에서 용해되거나 현탁된다.
비경구 투여를 위한 화학보호제 조성물은 하나 또는 그 이상의 화학보호제의 수성 용액을 포함한다. 주사를 위해서, 본 발명의 화학보호제 조성물은 수성 용액, 바람직하게 Hank's 용액, Ringer's 용액과 같은 생리적으로 융화성 버퍼 또는 생리적으로 완충된 식염수에서 제제된다. 수성 주사 현탁액은 나트륨 카르복실메틸 셀룰로오스, 소비톨 또는 덱스트란과 같은 현탁액의 점성을 증가시키는 물질을 포함한다. 추가적으로, 화학보호제의 현탁액은 적절한 유성 주사 현탁액으로 제제된다. 적절한 지방친화성 용매 또는 용제는 참깨유와 같은 지방유 또는 에틸 올레산염 또는 트리글리세리드 또는 리포좀과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 선택적으로, 현탁액은 또한 고도로 농축된 용액을 제조할 수 있게 하는 화합물의 용해성을 증가시키는 적절한 안정제 또는 약품을 함유한다.
국부적 또는 비강 투여를 위해, 스며들게 하기 위해서 특정 장벽에 적절한 침투제는 전형적으로 제제에서 사용된다. 그러한 침투제는 일반적으로 당업계에 알려져 있다.
본 발명의 화학보호제 조성물은 당업계에 알려진 것(예를 들어, 종래의 혼합, 용해, 과립화, 당의정-제조, 가루로 만들기, 유화, 캡슐화, 포착 또는 동결건조 과정)과 유사한 방식으로 제조된다. 화학보호제 조성물은 또한 변경되어서 종래의 방법(예를 들어, 코팅)으로 적절한 방출 특징, 예를 들어, 지속된 방출 또는 표적 방출을 제공한다.
화학보호제 조성물은 염으로서 제공되고 염산, 황산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산 등을 포함한 많은 산으로 형성될 수 있다. 염은 대응하는 유리 염기 형태보다 수성 또는 다른 수소 용매에서 잘 용해되는 경향이 있다.
수용가능한 담체로 제제된 화학보호제 조성물이 제조된 후, 이들은 적절한 용기에 담을 수 있고, 사용하기 위해 라벨될 수 있다.
실제로 투여되는 양은 치료를 받은 개인에 따라 달라지고 바람직하게 현저한 부작용없이 원하는 효과를 달성할 수 있는 양이 최적 양이다. 효과적인 투여량의 결정은 당업계에서 능숙한 이의 능력 내이다. 물론, 능숙한 이는 분리된 그리고 일부 투여량도 또한 본 발명의 범주 내이라는 것을 인지할 것이다.
화학보호제 조성물에 대해, 효과적인 투여량은 초기에 세포 배양 검정 또는 적절한 동물 모델 (예를 들어, 영장류, 래트, 기니아 피그 및 다른 작은 실험 동물)에서 예측될 수 있다. 동물 모델은 또한 전형적으로 바람직한 농도 범위와 투여 경로를 달성하는 데 사용된다. 그러한 정보는 인간 또는 다른 포유동물에서 유용한 투여량과 투여 경로를 결정하는 데 사용될 수 있다.
화학보호제 조성물의 치료 효능과 가능한 독성은 세포 배양물 또는 실험 동물에서 표준 약학적 과정(예를 들어, ED50, 집단의 50%에서 치료적으로 효과적인 투여량; LD50, 집단의 50%에 치명적인 투여량)으로 결정될 수 있다. 치료와 독성 효과간의 투여량 비율은 치료 지표이고, 비율 ED50/LD50로 표시될 수 있다. 큰 치료 지표를 보이는 화학보호제 조성물이 바람직하다. 세포 배양 검정과 동물 연구로부터 획득한 데이타는 인간 또는 다른 포유동물에서 사용하기 위한 한 범위의 투약을 제제하는 데 사용된다. 그러한 화합물의 투여량은 독성이 적거나 없는 ED50를 포함하는 한 범위의 순환 농도 내이다. 투여량은 전형적으로 사용된 투여 형태, 환자의 민감도, 투여 경로에 따라서 이 범위 내에서 변한다.
다른 양태에서 , 본 발명은 각각 (a) 메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민, N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, 시스테아민, DiNAC, RibCys, RibCyst,β-LactCys, α-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐 알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 및 6-디SeCD로 구성된 군에서 선택된 화학보호제 및;(b) 화학요법제를 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 약학적 조성물에서 유용한 화학요법제의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥시플라틴, 빈블라스틴, 독소루비신, 블레오마이신, 파클리탁셀, 씨클로포스포미드, 아드리아마이신, 알트레타민, 메토트렉사트, 및 플루오로우라실을 포함한다. 일부 구체예에서, 화학요법제는 백금을 포함한다. 백금을 포함하는 화학요법제의 예는 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥시플라틴이다. 약학적 조성물은 혼합되어 암 세포를 죽이거나 그렇지 않으면 불리하게 영향을 미치는 데 효과적인 하나 또는 그 이상의 화학요법제의 투여량을 제공한다. 약학적 조성물은 또한 혼합되어 화학요법제의 적어도 하나의 바람직하지 않은 작용을 개선하는 데 효과적인 하나 또는 그 이상의 화학보호제의 투여량을 제공한다. 앞서 말한 화학보호제 각각의 원하는 하루 투여량의 예는 표1에 기술되어 있다. 시스플라틴의 하루 투여량의 예는 4 내지 6 주 동안 화학요법을 하면서 투여 당 50-200 mg/meter2에서 일주일마다 한 번 투여하는 것이다. 본 발명의 약학적 조성물은 받는 이에게 하나 또는 그 이상의 화학요법제의 투여량, 하나 또는 그 이상의 화학보호제의 투여량을 동시에 제공한다는 잇점을 가진다.
본 발명의 화학보호제 조성물, 약학적조성물, 방법은 화학요법제를 사용하여 화학요법의 부작용을 개선하는 데 사용될 수 있다. 본 발명의 일부 화학보호제 조성물, 약학적 조성물은 본 발명에 따라 사용하였을 때 화학요법의 부작용의 대부분 또는 모두를 개선한다. 실시예를 통해서, 본 발명의 조성물과 방법은 다음 화학요법제 어느 것의 하나, 일부, 또는 모든 부작용을 개선하는 데 사용할 수 있다: 시스플라틴, 카르보플라틴, 옥시플라틴, 빈블라스틴, 독소루비신, 블레오마이신, 파클리탁셀, 씨클로포스포마이드, 아드리아마이신, 알트레트아민, 메토트렉사트, 및 플루오로우라실. 앞서 말한 화학요법제의 주된 부작용은: 콩팥독성, 신경독성, 내이독성, 골수억제, 탈모증, 체중 감소, 구토, 구역 및 면역억제이다. 특이적 화학요법제의 하나 또는 그 이상의 부작용을 개선하기 위한 본 발명의 가장 효과적인 화학보호제 조성물은 당업계에서 능숙한 이 중 한 명에 의해 통상적인 실험으로 쉽게 결정될 수 있다.
다음 실시예는 단지 본 발명을 실행하기 위해서 계획된 최적 모드를 예를 들었지만, 본 발명을 제한하도록 해석되면 안된다. 여기에 모든 문헌 인용은 참고문헌으로 통합되어 있다.
실시예1
이 실시예는 N-아세틸시스테인, Ebselen과 알로퓨리놀은 단독 또는 조합하여, MTS 세포 생존력 검정을 사용하여 측정된, 시스플라틴이 배양된 NuTu-19 난소 암 종양 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
NuTu-19 세포는 96 웰 배양 디쉬에서 웰 당 3,000 세포의 밀도로 평판 배양하고 5% 이산화탄소가 존재할 때 24시간동안 37℃에서 배양한다. N-아세틸시스테인, Ebselen 또는 알로퓨리놀은 NuTu-19 세포와 함께 1시간 또는 4시간 동안 배양하고, 5% 이산화탄소가 존재할 때 24시간동안 37 ℃에서 더 배양된 배양물에 시스플라틴을 첨가하였다. NuTu-19 세포를 그 다음 배지로 헹구고 시스플라틴이 존재할 때 추가 24 시간동안 배양하였다.
NuTu-19 세포를 그 다음 인산염 완충 식염수(PBS)로 2번 헹구고, 살아있는 세포의 수를 측정하기 위해서 MTS 검정을 수행하였다. MTS 는 (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복실메톡시페닐)-2-(4-설포페닐)-2H-테트라졸리움에 대한 약어이다. MTS 검정은 MTS를 조직 배양 배지에서 용해성인 포르마잔 생성물로 바꾸는 생리적 이화작용에 기초한 생존가능한 세포의 수를 결정하기 위한 색채계 방법이다. 490 nm 에서 포르마잔 생성물의 흡광도는 플레이트 리더를 사용하여 96 웰 플레이트로부터 직접 측정할 수 있다. 490 nm 에서 증가한 흡광도는 웰에서 포르마잔의 증가된 생산과 관련이 있다. 이것은 전형적으로 웰에 존재하는 더 많은 생존가능한 세포로 인한 것이다.
도 1 은 배양 매체에서 시스플라틴의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. 도1에서 설명한 데이타는 배양된 NuTu-19 난소 암 세포는 시스플라틴이 존재할 때 24시간동안 배양한 후, 죽는다는 것을 제시한다.
도 2 는 배양 매체에서 N-아세틸시스테인의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. N-아세틸시스테인이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. N-아세틸시스테인과 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다. 도2에서 설명한 데이타는 N-아세틸시스테인이, 시스플라틴이 배양에서 NuTu-19 난소 암 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
도 3 은 배양 배지에서 Ebselen의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. Ebselen이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다.Ebselen과 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다. 도3에서 설명한 데이타는 Ebselen이, 시스플라틴이 배양에서 NuTu-19 난소 암 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
도 4 는 배양 배지에서 알로퓨리놀의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. 알로퓨리놀이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. 알로퓨리놀과 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다. 도4에서 설명한 데이타는 알로퓨리놀이, 시스플라틴이 배양에서 NuTu-19 난소 암 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
도 5 는 배양 배지에서 N-아세틸시스테인의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. N-아세틸시스테인과 Ebselen (47 uM의 농도)이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. N-아세틸시스테인, Ebselen (47uM의 농도)와 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다. 도5에서 설명한 데이타는 N-아세틸시스테인과 Ebselen 의 조합이, 시스플라틴이 배양에서 NuTu-19 난소 암 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
도 6 은 배양 배지에서 알로퓨리놀의 농도에 대해 살아 있고, 배양된 NuTu-19 난소 암 세포 비율의 도표를 제시한다. 알로퓨리놀과 Ebselen (47 uM의 농도)이 존재하고 시스플라틴이 존재하지 않을 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 위쪽 그래프에 제시되어 있다. 알로퓨리놀, Ebselen (47uM의 농도) 및 시스플라틴(43uM의 농도)가 존재할 때 배양된 NuTu-19 세포의 생존력은 아래 그래프에 제시되어 있다. 도6에서 설명한 데이타는 알로퓨리놀과 Ebselen 의 조합이, 시스플라틴이 배양에서 NuTu-19 난소 암 세포를 죽이는 능력을 억제하지 않음을 제시한다.
실시예 2
이 실시예는 Ebselen 이 내이 털 세포를 시험관 내 시스플라틴에 의한 손상으로부터 보호한다는 것을 제시한다.
P3-4 어린 마우스로부터 획득한 처리 당 3개의 와우각을 NeuroBasal A 배지와 B27 보충물이 있는 0.4 ㎛의 milliCell-CM 인서트에서 배양한다. 24 시간 후에 배양물에서 Ebselen을 배지에 첨가하고, 10분동안 배양한 후, 시스플라틴을 43 uM 최종 농도에서 배지에 첨가한다. 첫번째 대조구 처리는 43uM 시스플라틴을 포함한다. 두번째 대조구 처리는 시스플라틴의 첨가없이 47uM Ebselen을 포함한다. 모든 배양물을 5% 이산화탄소에서 24 시간동안 37 ℃에서 배양한다.
외식편을 수거하고, 고정한 후 칼빈딘(털 세포를 검출)과 DAPI (4', 6-디아민디노-2-페닐인돌; 핵 DNA의 검출을 위한)로 염색한다. 도 7 은 43 uM 시스플라틴(10), 또는 43 uM 시스플라틴과 47 uM Ebselen(12), 또는 47 uM Ebselen (14)이 존재할 때 시험관 내 배양된 마우스 와우각에서 내이 털 세포의 수를 제시한다. 도 7 에서 설명한 데이타는 Ebselen이 내이 털 세포를 시험관 내 시스플라틴에 의한 손상으로부터 보호한다는 것을 제시한다.
이 실시예에 기술된 시험에서 사용된 시스플라틴과 Ebselen의 농도는 실시예 1에 기술된 세포 배양 검정에서 사용된 시스플라틴과 Ebselen과 같은 농도이다. 따라서, 실시예 1 과 실시예 2에 보고된 실험은 함께 이 실험에서 사용된 농도에서 , Ebselen 은 NuTu-19 난소 암 종양 세포를 시스플라틴의 독성 효과로부터 보호하지 않지만, 내이 털 세포를 시스플라틴의 독성 효과로부터 보호한다는 것을 제시한다.
실시예 3
이 실시예는 Ebselen, Ebselen 과 알로퓨리놀의 조합은 래트 내이 털 세포를 생체 내 시스플라틴에 의한 손상으로부터 보호한다는 것을 제시한다.
청각 유발 뇌간 반응(ABR)은 시스플라틴과 화학보호제에 노출 전과 후에 래트에서 청력을 측정하기 위해 사용되었다. Ebselen 또는 DMSO (대조구 운반체)는 시스플라틴을 16 mg/kg 체중의 투여량으로 복막내 투여 1시간 전에 래트에 복막내로 도입한다. 시스플라틴을 송달한 후 72시간에, ABR 데이타를 수집하고, 동물을 희생시켰으며, 와우각을 수집, 해부, FITC-팔로이딘(털 세포에서 F-액틴 을 검출)와 DAPI(핵 DNA를 검출)로 염색하였다.
도 8은 Ebselen(16mg/kg 체중의 투여량에서)(22)이 존재 또는 식염수와 DMSO(대조구)(20)이 존재할 때 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 32 kHz에서 시스플라틴(16 mg/kg 체중의 투여량에서)으로 처리된 래트의 청력에서 영구 역치 전이(PTS)를 제시한다. 10 개의 와우각이 처리당 시험되었다. PTS 는 청력 손실의 측정이다. 도 8 에 제시된 데이타는 Ebselen 없이 시스플라틴으로 처리된 래트와 비교하여,Ebselen과 시스플라틴의 조합으로 처리된 래트에서 PTS 가 낮다(즉, 청력 손실이 적다)는 것을 제시한다.
도 9는 알로퓨리놀(16mg/kg 체중의 투여량에서)(30)이 존재 또는 알로퓨리놀(8 mg/kg 체중의 투여량에서)과 Ebselen(8 mg/kg 체중의 투여량에서)(32)이 존재할 때 8 kHz, 16 kHz, 24 kHz, 32 kHz에서 시스플라틴(16 mg/kg 체중의 투여량에서)으로 처리된 래트의 청력에서 영구 역치 전이(PTS)를 제시한다. 4 개의 와우각이 처리당 시험되었다. 도 9 에 제시된 데이타는 Ebselen 없이 알로퓨리놀로 처리된 래트와 비교하여, Ebselen과 알로퓨리놀의 조합으로 처리된 래트에서 PTS 가 낮다는 것을 제시한다.
추가로, 이 실시예에 기술된 바와 같이 시스플라틴과 Ebselen의 조합으로 처리된 래트로부터 와우각이 절단되었다. 시스플라틴과 식염수와 DMSO(대조구)로 처리된 래트로부터 와우각은 또한 절단되었다. 절단된 와우각에서 외부 청각 털 세포의 수는 와우각을 따라 0.1 mm 의 간격으로 센다. 대조구 래트와 처리된 래트로부터 전형적인 결과는 각각 도10A 와 도1OB에 제시된다. 도10A 와 도10B에 제시된 데이타는 시스플라틴과 Ebselen의 조합으로 처리된 래트로부터 와우각에서 손실된 외부 털 세포의 퍼센트는 Ebselen가 아니고 시스플라틴으로 처리된 래트로부터 와우각에서 손실된 외부 털 세포의 퍼센트보다 적다는 것을 제시한다.
본 발명의 바람직한 구체예가 예시되고 기술되었으며, 본 발명의 취지와 영역에서 벗어나지 않고 다양한 변화를 만들 수 있음을 높이 평가해야 한다. 독점적인 자산 또는 특권이 청구된 본 발명의 구체예는 다음과 같이 정의된다:

Claims (17)

  1. 메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민, N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, 시스테아민, DiNAC, RibCys, RibCyst,β-LactCys,α-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐 알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 및 6-디SeCD로 구성된 군에서 선택된 적어도 2개의 화학보호제를 포함하는 화학보호제 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 및 N-아세틸시스테인으로 구성된 군에서 선택된 적어도 2개의 화학보호제를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학보호제 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 알로퓨리놀과 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학보호제 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 알로퓨리놀과 N-아세틸시스테인을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학보호제 조성물.
  5. 제 1항에 있어서, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온과 N-아세틸시스테인을 포함하는 것을 특징으로 하는 화학보호제 조성물.
  6. 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하기 위한 방법으로, 상기 방법은 화학요법의 적어도 하나의 부작용을 개선하기에 효과적인 화학보호제 조성물의 양을 화학요법을 받는 시험체에 투여하는 단계를 포함하며, 상기 화학보호제 조성물은 L-메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민, N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, 시스테아민, DiNAC, RibCys, RibCyst,β-LactCys, α-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐 알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조 이소셀레나졸-3 (2H)-온, 6-디SeCD로 구성된 군에서 선택된 화학보호제를 포함하는 방법.
  7. 제 6항에 있어서, 상기 화학보호제 조성물은 알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조 이소셀레나졸-3(2H)-온, N-아세틸시스테인으로 구성된 군에서 선택된 화학보호제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 6항에 있어서, 상기 화학보호제 조성물은 알로퓨리놀과 2-페닐-1,2-벤조 이소셀레나졸-3(2H)-온을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 알로퓨리놀은 10 내지 2400mg/일의 양으로 투여하고, 상기 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 5 내지 5000 mg/일의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제 6항에 있어서, 상기 화학보호제 조성물은 알로퓨리놀과 N-아세틸시스테인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 알로퓨리놀은 10 내지 2400 mg/일의 양으로 투여하고, 상기 N-아세틸시스테인은 5 내지 5000 mg/일의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제 6항에 있어서, 상기 화학보호제 조성물은 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸 -3(2H)-온과 N-아세틸시스테인을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온은 5 내지 5000 mg/일의 양으로 투여하고, 상기 N-아세틸시스테인은 5 내지 5000 mg/일의 양으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. (a) 메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, DiNAC, RibCys, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민, OTCA 및 RibCyst로 구성된 군에서 선택된 화학보호제;
    (b) 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀,
    1-에톡시카르보닐 알로퓨리놀, 및 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀로 구성된 군에서 선택된 화학보호제 및;
    (c) Ebselen 및 6-디SeCD로 구성된 군에서 선택된 화학보호제를 포함하는 화학보호제 조성물.
  15. (a) 메티오닌, N-아세틸-DL-메티오닌, S-아데노실메티오닌, 시스테인, 호모시스테인, 시스타치온, 시스테아민, N-아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온 에틸에스테르, 글루타치온 디에틸에스테르, 글루타치온 트리에틸에스테르, 시스테아민, DiNAC, RibCys, RibCyst, β-LactCys, α-LactCys, MeliCys, MaltCys, CellCys, OTCA, 알로퓨리놀, 1-메틸알로퓨리놀, 2-메틸알로퓨리놀, 5-메틸알로퓨리놀, 7-메틸알로퓨리놀, 1,5-디메틸알로퓨리놀, 2,5-디메틸알로퓨리놀, 1,7-디메틸알로퓨리놀, 2,7-디메틸알로퓨리놀, 5,7-디메틸알로퓨리놀, 2,5,7-트리메틸알로퓨리놀, l-에톡시카르보닐알로퓨리놀, 1-에톡시카르보닐-5-메틸알로퓨리놀, 2-페닐-1,2-벤조이소셀레나졸-3(2H)-온 및 6-디SeCD로 구성된 군에서 선택된 화학보호제 및;
    (b) 화학요법제를 포함하는 약학적 조성물.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 화학요법제는 백금을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 화학요법제는 시스플라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
KR1020047008180A 2001-11-29 2002-11-27 화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과조성물 KR100949318B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US33414001P 2001-11-29 2001-11-29
US60/334,140 2001-11-29
PCT/US2002/038279 WO2003045334A2 (en) 2001-11-29 2002-11-27 Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040063977A true KR20040063977A (ko) 2004-07-15
KR100949318B1 KR100949318B1 (ko) 2010-03-23

Family

ID=23305766

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047008180A KR100949318B1 (ko) 2001-11-29 2002-11-27 화학요법의 바람직하지 않은 작용을 개선하기 위한 방법과조성물

Country Status (8)

Country Link
US (3) US20030157191A1 (ko)
EP (1) EP1461033B1 (ko)
JP (1) JP2005510537A (ko)
KR (1) KR100949318B1 (ko)
CN (1) CN1596111A (ko)
AU (1) AU2002352982B2 (ko)
CA (1) CA2466869C (ko)
WO (1) WO2003045334A2 (ko)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7071230B2 (en) 1997-10-02 2006-07-04 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of D-methionine to reduce the toxicity of noise
AU2001253919B2 (en) * 2000-04-26 2006-12-14 Government Of The United States, D/B/A Department Of Veterans Affairs Administration of a thiol-based chemoprotectant compound
AU2002352982B2 (en) * 2001-11-29 2008-03-06 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy
WO2003057207A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hearing loss
US20050090551A1 (en) * 2003-10-27 2005-04-28 Board Of Trustees Of Southern Illinois University Therapeutic use of methionine for the treatment or prevention of mucositis
AU2006220626A1 (en) * 2005-03-08 2006-09-14 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for treating cancer
WO2007073006A1 (ja) * 2005-12-22 2007-06-28 Keio University 細胞保護性を有するアミノ酸の増加誘導剤及び増加方法
BRPI0707277B1 (pt) 2006-01-27 2021-07-13 The Regents Of The University Of California Composição, uso da mesma,e , formulação famacêutica
PT2035006E (pt) * 2006-06-01 2010-04-22 Nobera Pharma Sl Utilização de alopurinol para o tratamento da eritrodisestesia palmo-plantar
AU2008329628B2 (en) 2007-11-30 2014-06-26 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine products
EP2246057A1 (en) * 2009-04-29 2010-11-03 Nobera Pharma, S.L. Use of allopurinol for the treatment of hand foot skin reaction
CN101797242A (zh) * 2010-04-07 2010-08-11 中国科学技术大学 半胱胺在制备治疗癌症的药物中的应用
AR096628A1 (es) 2013-06-17 2016-01-20 Raptor Pharmaceuticals Inc Formulación en perlas de cisteamina de liberación retardada y métodos de preparación y uso de ella
CN107530309A (zh) * 2015-04-22 2018-01-02 新纳特产品公司 共晶组合物及其药物用途
US10537528B2 (en) 2015-11-16 2020-01-21 The Regents Of The University Of California Methods of treating non-alcoholic steatohepatitis (NASH) using cysteamine compounds
US10143665B2 (en) 2015-11-17 2018-12-04 Horizon Orphan Llc Methods for storing cysteamine formulations and related methods of treatment
CN105327352A (zh) * 2015-12-01 2016-02-17 江苏红豆杉药业有限公司 一种铂类药物组合制剂及其制备方法和应用
FR3132211A1 (fr) 2022-01-31 2023-08-04 Pronutri Nouvelle composition comprenant de la N-acétylcystéine pour pallier les effets indésirables d’une chimiothérapie

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3027073C2 (de) * 1980-07-17 1985-03-07 A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln Pharmazeutische Präparate, enthaltend 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
EP0199986B1 (de) * 1985-04-27 1990-04-25 A. Nattermann & Cie. GmbH Neue Benzisoselenazolonyl-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE3638124C2 (de) 1986-11-08 1996-09-05 Nattermann A & Cie Neue pharmazeutische Verwendung von Ebselen
DE4024885C2 (de) 1990-08-06 2002-07-18 Nattermann A & Cie Verwendung von 2-Phenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-on
US5385726A (en) * 1990-08-06 1995-01-31 Rhone-Poulenc Rorer Gmbh Use of 2-phenyl-1,2-benzisoselenazol-3-(2H)-one
US6001580A (en) * 1995-03-28 1999-12-14 Takeda Chemical Industries, Inc. Method for assaying ERK2 map kinase
US5919815A (en) * 1996-05-22 1999-07-06 Neuromedica, Inc. Taxane compounds and compositions
US5795909A (en) * 1996-05-22 1998-08-18 Neuromedica, Inc. DHA-pharmaceutical agent conjugates of taxanes
US6177434B1 (en) * 1997-12-16 2001-01-23 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Navy Prevention or reversal of sensorineural hearing loss (SNHL) through biologic mechanisms
US6093743A (en) * 1998-06-23 2000-07-25 Medinox Inc. Therapeutic methods employing disulfide derivatives of dithiocarbamates and compositions useful therefor
DE19856210A1 (de) 1998-10-26 2000-04-27 Albert Lind Verwendung von Thiolverbindungen, Oxidoreduktasen und/oder Hydrolasen zur Behandlung des Tinnitus, insbesondere des chronischen Tinnitus
AU2001253919B2 (en) * 2000-04-26 2006-12-14 Government Of The United States, D/B/A Department Of Veterans Affairs Administration of a thiol-based chemoprotectant compound
US6601580B1 (en) * 2000-06-28 2003-08-05 The General Hospital Corporation Enhancing therapeutic effectiveness of nitric oxide inhalation
AU2002352982B2 (en) * 2001-11-29 2008-03-06 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy
WO2003057207A1 (en) * 2002-01-04 2003-07-17 Sound Pharmaceuticals Incorporated Methods for treating hearing loss
EP1609479A4 (en) 2003-03-13 2010-01-20 Mitsubishi Tanabe Pharma Corp Tumorigenesis INHIBITOR
US20050147978A1 (en) * 2003-12-30 2005-07-07 Jose Remacle Method for quantitative determination of multi-drug resistance in tumors

Also Published As

Publication number Publication date
KR100949318B1 (ko) 2010-03-23
EP1461033B1 (en) 2013-02-27
AU2002352982B2 (en) 2008-03-06
US20060089313A1 (en) 2006-04-27
US8309560B2 (en) 2012-11-13
EP1461033A2 (en) 2004-09-29
CA2466869A1 (en) 2003-06-05
WO2003045334A3 (en) 2004-02-26
CA2466869C (en) 2010-01-19
US20110065729A1 (en) 2011-03-17
JP2005510537A (ja) 2005-04-21
CN1596111A (zh) 2005-03-16
US20030157191A1 (en) 2003-08-21
WO2003045334A2 (en) 2003-06-05
AU2002352982A1 (en) 2003-06-10
EP1461033A4 (en) 2007-07-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8309560B2 (en) Methods and compositions for ameliorating the undesirable effects of chemotherapy
US7820640B2 (en) Methods for treating hearing loss
US20180177839A1 (en) Modulation of Physiological Processes and Agents Useful for Same
US20040053989A1 (en) Dithiolthione compounds for the treatment of neurological disorders and for memory enhancement
US9744175B2 (en) Compositions of combinations of non-covalent DNA binding agents and anti-cancer and/or anti-inflammatory agents and their use in disease treatment
US20110020470A1 (en) Methods and compositions for treating cancer
AU8282798A (en) Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
US20090221473A1 (en) Antitumor agents
KR101869185B1 (ko) 혈액학적 장애의 치료에 사용하기 위한 glyt1 억제제
CA3121483A1 (en) An aurora a kinase inhibitor for use in the treatment of neuroblastoma
CZ31799A3 (cs) Použití 2-fenyl-1,2-benzisoselenazol-3(2H)-onu k výrobě farmaceutického přípravku pro léčení Alzheimerovy nemoci
US20030229114A1 (en) Pyrroloquinoline quinone drugs as a neuroprotectant and methods of use thereof
US10420755B2 (en) Use of ciclopirox for the treatment of congenital erythropoietic porphyria
NL8700191A (nl) Immunosuppressieve middelen, farmaceutische preparaten die ze bevatten en het toepassen van deze middelen.
AU785322B2 (en) Antioxidant enhancement of therapy for hyperproliferative conditions
Zahlten Hepatic porphyrias and heme metabolism
Bottomley Department of Medicine, University of Oklahoma College of Medicine and Department of Veterans Affairs Medical Center, Oklahoma City, Oklahoma, USA

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130903

Year of fee payment: 4

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140825

Year of fee payment: 5

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150226

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160218

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170220

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180219

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200218

Year of fee payment: 11