KR20040063942A - 물질을 장의 특정 부위에 직접 전달하기 위한 미생물의용도 - Google Patents

물질을 장의 특정 부위에 직접 전달하기 위한 미생물의용도 Download PDF

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KR20040063942A
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게르만브루스
프리드모어레이몬드데이비드
레니에로로베르토
찐크랄프
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소시에떼 데 프로듀이 네슬레 소시에떼아노님
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Abstract

본 발명은 수용체에 유익한 물질을 위장관계의 특정 부위에 전달하기 위한 미생물, 구체적으로는 락트산 박테리아, 예컨대 락토바실러스 및 비피도박테리아의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 상기 특성을 갖는 미생물을 함유하는 섭취용 담체, 및 개체의 복리 유지 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 담체의 용도에 관한 것이다.

Description

물질을 장의 특정 부위에 직접 전달하기 위한 미생물의 용도 {USE OF MICRO-ORGANISMS FOR A DIRECTED DELIVERY OF SUBSTANCES TO SPECIFIC PARTS OF THE GUT}
위장관계는 개체의 보전을 유지하기 위해서 개체에 의해 이용되는 물질을 흡수하기 위한 주요 장기이다. 상기 물질은 임의의 에너지원, 예컨대 단백질, 지질 또는 탄수화물 뿐만 아니라, 필수 성분들, 예컨대 비타민, 에센셜 오일 등을 포함한다. 임무 수행을 위해서, 위장관계는 그의 상이한 위치에서 상이한 역할을 수행하도록 의도된다. 예를 들어, 위에서는 우세한 산성 pH 가 소화된 물질의 초기 분해를 돕는 반면, 장에서는 상기 물질이 본 박테리아에 의해 분비된 효소에 의해 추가 분해되어 결국 재흡수될 것이다.
장관계에서 미생물, 예컨대 박테로이드(Bacteroid), 락토바실러스, 비피도박테리아 및 또한 대장균은 군체를 형성하며, 이들의 주요 임무 중 하나는 병원균에 의한 공격으로부터 개체를 보호하는 것이다. 이것은 유착 부위 및 궁극적으로는 성장 위치에 대한 병원균과의 경쟁에 의해 주로 달성된다. 이들 박테리아는 또한 개체에 의해 섭취된 음식물의 추가 분해를 도와준다.
종래에, 생균 유기체(probiotic organism)는, 몇몇 균주가 섭취시 인간 및 동물에게 유익한 특성을 나타내는 것으로 밝혀져 왔다는 점에서 많은 주목을 끌어왔다. 생균제는 장 내 천연 균총을 보존함으로써 개체의 건강을 증진시키는 생존가능한 세균인 것으로 여겨진다. 생균제는 위장관 점막에 부착하고, 적어도 일시적으로 위장관계에 군체를 형성하며, 또한 유해한 미생물이 그 위에 부착되는 것을 방지할 수 있다. 그들의 활동을 위해 중요한 필요조건은, 그들이 장 점막에 적절하면서도 생존가능한 형태로 도달하고, 위장관계의 상부에서, 특히 위에서 우세한 낮은 pH 의 영향에 의해 파괴되지 않아야 한다는 점이다. 구체적으로, 락토바실러스 속 또는 비피도박테리아 속의 몇몇 균주는 이동중 위의 산성 pH 환경에서 생존하여 장의 점막에 군체를 형성할 수 있으며, 그들이 장에 일시적 또는 지속적으로 유지됨으로써 그들을 섭취한 개체의 건강에 많은 긍정적인 영향을 끼친다고 밝혀져 왔다. 상기 유익한 영향은 주로 생균제가 생산하고 그들이 장에 머무는 동안 분비하는 특정 화합물/대사 산물로 인한 것이었다.
이러한 관점에서, EP 0 577 903 은, 위궤양 및 위암의 발전에 대한 원인으로 알려진 것으로서, 위 세포로부터 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori)를 전치(deplacing)시키는 능력을 가진 락트산 박테리아를 개시하고 있다. 이러한관점에서 이용된 락트산 박테리아는 헬리코박터의 성장에 해로운 몇몇 화합물들을 방출함으로써 이들 병원균의 연속적이거나 과도한 증식을 감소시키거나 심지어 방지하는 것으로 여겨진다.
WO 97/00078 은 상기 생균제로서 락토바실러스 람노수스 (Lactobacillus rhamnosus) GG (ATCC 53103) 라고 명명되는 특정 균주를 개시하고 있다. 상기 미생물은 특히 음식물에 의해 유도된 과민 반응의 예방 또는 치료 방법에 사용되는데, 상기 방법에 따르면 미생물은 펩신 및/또는 트립신과 함께 가수분해 처리된 음식물과 함께 수용체에 투여된다. 선택된 상기 락토바실러스 균주는 점착성 및 군체를 형성하는 특성을 나타내고 단백질 분해 효소계를 나타내기 때문에, 투여된 음식물에 함유된 단백질 물질이 특정 락토바실러스 균주에 의해 분비된 단백질 분해 효소에 의해 추가로 가수분해되는 것으로 기술되었다. 상기 문헌에 논의된 방법은 결국 더이상 상당량의 알레르기 유발 물질을 나타내지 않는 장에 의한 단백질 물질의 흡수를 초래할 것이다.
EP 0 768 375 는 장내 균총에 이식되어 장 세포에 부착될 수 있는 비피도박테리아 속의 특정 균주를 추가로 개시하고 있다. 이들 비피도박테리아는 면역 제어를 돕기 때문에 병원성 박테리아가 장 세포에 부착되는 것을 경쟁적으로 배제시킬 수 있으며, 따라서 개체의 건강 유지를 돕는 것으로 보고되고 있다.
따라서, 최근 몇년간 공통적으로 상기 유형과 같이 위장내 균총에 이식되어 일정 시간 동안 위장관계에 군체를 형성하고 그들이 존재하는 영역 또는 위치에 영향을 미치는 것으로 여겨지는 추가의 미생물을 제공하는데 연구의 초점이 맞춰져왔다.
비록 생균제가 그들을 섭취한 개체에 많은 유익한 영향을 준다고 하더라도, 상기 미생물은 단지 장에 군체를 형성하여 효능(들)의 유발과 연관된 화합물을 분비하는 경우에만 그들의 효능을 발휘한다는 단점이 있다. 또한, 각각의 화합물의 분비는 다양한 매개변수들에 의해 영향을 받는 생물학적 과정이기 때문에, 유용한 화합물/대사 물질의 양은 광범위하게 다양할 것이다. 게다가, 상기 미생물은 단지 그들의 성장에 알맞은 조건을 제공하는 장의 제한된 부위에서만 군체를 형성할 것이기 때문에, 상기 효능은 단지 그 부위에서만 발휘될 것으로 기대될 것이다.
본 발명은 수용체에 유익한 물질을 위장관계(gastro-intestinal tract)의 예정된 특정 부위에 전달하기 위한 미생물, 구체적으로는 락토바실러스 (Lactobacilli) 및 비피도박테리아(Bifidobacteria) 의 용도에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 장의 특정 위치에 용해(lyse)시키기 위해 의도된 미생물을 함유하는 섭취용 담체, 및 개체의 복리(well-being) 유지 또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한 상기 담체의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명의 목적은 종래기술의 단점을 제거하고, 개체에게 유익한 물질을 개체에 전달하는 개선된 수단을 제공하는데 있다.
본 발명의 완성을 위한 광대한 연구 동안, 본 발명자들은 지금까지 사용된 개념과는 완전히 상반되는 새로운 개념을 적용함으로써 상기 목적이 해결될 수 있다는 것을 깨달았다.
따라서, 본 발명에 따르면, 사용되는 미생물이, 생균제의 경우와 같이, 위장관계 내에서 생존하여 거기에 군체를 형성하는 것을 의미하지는 않으며, 오히려 본 발명은, 미생물이 위장관계의 예정된 위치에 물질 또는 물질들 각각을 방출 (소위 표적 방출) 하기 용이한 조건하에 존재하도록 하면서, 숙주에 유익한 물질을 그의위장관계의 특정 부위에 전달하기 위한 미생물의 용도를 제안한다.
관심있는 화합물의 상기 직접 전달 및/또는 방출을 달성하기 위해서, 이용되는 미생물들은 그들의 세포내 물질을 원하는 위치에 방출하도록 하는 조건하에 존재할 것이다.
상기 조건, 즉 장 내 예정된 위치에의 관심있는 생물학적 물질의 방출 능력은 위장관계 내 상기 특정 위치에서 우세한 환경 조건에 대한 민감성으로부터 유래할 수 있는 미생물 자체의 고유한 특성일 수 있다. 이러한 관점에서, 대응 물질(들)을 함유하는 미생물은 장의 특정 위치에서 용해되어 관심있는 물질을 포함하는 그의 세포내 물질 모두를 방출할 것이다.
마찬가지로, 관심있는 생물학적 물질의 상기 방출 능력은 또한 수용체에 투여되기 전에 미생물을 적당하게 전처리함으로써 달성될 수 있다. 상기 전처리는 미생물의 전반적인 성장 또는 지속 수행을 감소시키기 위해서 미생물의 생존력을 약화시키는 것을 포함할 수 있다. 반대로, 상기 전처리는 또한 대응하는 미생물의 생존력 및/또는 지속성을 강화시키는 것을 포함할 수 있는데, 이는, 예를 들어 미생물이 위액 및/또는 담즙에 내성을 갖도록 하기 위해서 캡슐화에 의해 달성될 수 있다.
예를 들어, 적당한 전처리는, 미생물을 충격 처리하는 것, 예를 들어 미생물을 각각 고온, 저온 또는 낮거나 높은 pH 수치의 특정 조건에 노출시키는 것, 파지를 사용하여 미생물을 배양하거나 또는 프로파지를 함유하는 것으로 알려진 미생물을 사용하여 재조합 구조물을 세포의 조기 용해를 달성하도록 미생물에 삽입하는것, 미생물을 성장에 불리한 특정 발효 조건하에 두는 것, 박테리아 SOS 반응을 일으키거나 또는 손상된 세포내 단백질을 조절 또는 유전자 발현 수준에서 회복시키는 내인성 보호 스트레스 반응 시스템을 비활성화시키는 것에 의해 달성될 수 있으며, 그로인해 생성된 미생물은 결국 감소된 생존력 및/또는 장 내 환경 조건/변화에 대한 내성을 나타낼 것이다.
상기 생존력 감소 및/또는 환경 조건/변화에 대한 내성 감소는 주로 적용된 방법, 이에대한 대응 미생물의 민감성, 및 상기 방법을 적용하는 속도에 의존할 것으로 여겨진다.
상술한 바와 같이, 미생물은 또한 예를 들어, 캡슐화, 또는 손상된 세포내 단백질을 조절 또는 유전자 발현 수준에서 회복시키는 적극적이고 증가된 내인성 보호 스트레스 반응 시스템을 유인함으로써 특정 조건에 더욱 내성을 갖도록 만들 수 있으며, 그로 인해 이용된 미생물은 장시간 동안 유지될 것이고, 수용체의 위장관계 (예를 들어, 낮은 pH 의 위 내) 로 유입되는 즉시 용해하지 않을 것이며, 결국 수용체의 장에 유입된 위치로부터 더욱 떨어진 위치에 그들의 운반 물질을 전달할 것이다 (표적 방출).
대체로, 사용되는 미생물은 투여되는 개체에 유해하지 않은 임의의 미생물, 예컨대 음식물의 제조에 일반적으로 사용되는 미생물, 예를 들어 락트산 박테리아, 예를 들어 락토바실러스, 비피도박테리아, 연쇄상구균(Streptococci), 페디오코치(Pediococci) 등, 및/또는 일반적으로 위장관계에 군체를 형성하는 미생물, 예컨대 박테로이드, 대장균 등일 수 있다. 바람직한 구현예에 따르면, 사용되는 미생물은 락토바실러스 및 비피도박테리아 및 그의 생균성 변형체로부터 선택된 군에서 선택된다. 상기 미생물의 바람직한 예로는, 각각 수탁번호 CNCM I-2168, CNCM I-2169, CNCM I-2170 또는 CNCM I-1225 로서 기탁 기관으로부터 모두 자유롭게 입수가능한 Bad 4, B128, B129 또는 La1 이 있다.
사용되는 미생물은 특정 위치에서의 그의 방출이 수용체에 유익한 영향을 주는 물질 하나 이상을 함유한다. 상기 물질은 대체로 원하는 효능을 발생시키는 것으로 알려진 임의의 물질, 예컨대 유익한 방식, 예를 들어 면역계를 자극하거나 또는 염증 반응을 감소시킴으로써 면역계에 영향을 미치는 화합물, 또는 위장관계 내 병원균이 수용체의 유기체 자체로 각각 성장 또는 과도 성장하는 것을 방해하는 물질, 또는 흡수, 운동성과 같은 장 기능을 도와주는 임의의 물질일 수 있다.
또한, 질병을 치료하는 것으로 알려졌거나 의도된 물질, 예컨대 특정 미생물, 예를 들어 항생제에 의해 생산된 화합물, 또는 기타 생활성 분자, 예컨대 폴리펩티드, 탄수화물 또는 특정 지방이 본 발명에 의해 관찰된다.
상기 물질의 예로는, 예를 들어 면역 제어 화합물, 예컨대 면역글로불린 또는 인터루킨(interleukine), 또는 신체가 필수 지방산과 같이 단독으로는 생산할 수 없는 화합물, 안티미코티카(antimycotika)와 같이 병원균과 싸우는 것으로 알려진 화합물 등이 있다. 다른 화합물로는 살균 분자, 예컨대 박테리오신(bacteriocin), 자가융해효소(autolysin), 리포테이콘산(lipoteichoic acid), 올리고지질(lipopolysaccharide), 또는 신체가 필수 지방산과 같이 단독으로는 생산할 수 없는 화합물이 있다.
소장으로의 특이적 전달을 위한 예로는, 특정 영양물을 착화시켜 그들의 흡수 패턴 또는 물질을 변형시킴으로써, 숙주의 점액층과 국부적으로 상호작용을 하고, 병원균들이 군집되도록 하며, 영양물의 흡수를 강화시키는 점액 분출 물질에 의한 그들의 제거를 용이하게 하는 물질, 예를 들어 병원균의 독성 인자 (예컨대, 장독소) 를 소화하는 특성을 가진 효소가 있다.
결장으로의 전달을 위한 예로는, 해독성을 가진 물질, 특정 장 부위의 운동 패턴을 조절하는 잠재력을 가진 물질, 장의 세포 분화를 돕는 잠재력을 가진 물질, 선천적 면역성을 증가시키는 잠재력을 가진 물질, 또는 점액층의 완전성을 회복시키는 잠재력을 가진 물질이 있다.
관심있는 물질 하나 이상을 함유하는 미생물을 제공하기 위해서, 선천적으로 상기 물질을 발현하는 임의의 미생물이 선택될 수 있다. 미생물은 유익한 물질(들)을 포함하는 그들의 세포내 물질을 장의 특정 부위에 방출하도록 의도되기 때문에, 물질을 주위로 분비하는 것이 요구되지 않는다. 반대로, 본 발명에 따르면, 이용되는 미생물 모두는 본질적으로 물질을 예정된 위치에 용해 및 방출하기 때문에, 물질은 예정된 위치에 다량으로 존재할 것이다. 이 때문에, 이미 각각의 물질을 함유하는 대응 미생물은 물질을 장의 원하는 특정 위치까지 전달하기에 적당한 방식으로 임의적으로 전처리되어 수용체에 투여될 수 있으며, 거기서 그들은 전처리 방식에 따라 장내 각 위치에서 용해될 것이다.
이것은, 주로 주위로의 분비에 의해 유익한 물질을 방출하는 생균제의 통상적인 이용에 비해 큰 장점을 가진다. 본 발명에 따르면, 이용된 미생물은 본질적으로 용해되도록 의도된 장의 위치에 도달함과 동시에 그의 유익한 운반 물질 모두를 방출할 것이다. 또한, 사용되는 미생물의 일정한 양이 투여될 것이고 관심있는 물질의 함량은 대체로 공지되어 있기 때문에, 수용체에 전달되는 대응 물질의 양은 또한 더욱 적절하게 조절될 수 있다.
미생물에 의해 전달되는 주어진 물질의 양을 증가시키기 위해서, 구체적인 발효 조건을 적용하거나, 또는 예를 들어 미생물이 무작위 돌연변이를 겪도록 하여 다량의 원하는 물질을 발현하는 돌연변이체를 선택함으로써 미생물 자체를 유전적으로 변형시키는 것과 같은 통상의 기술이 사용될 수 있다. 또한, 예를 들어 대응하는 유전자를 내생 유전자 보다 더욱 강한 프로모터와 연결함으로써, 또는 관심있는 물질(들)을 코딩하는 유전자 또는 유전자들을, 임의적으로는 재조합 미생물이 다량의 원하는 물질을 함유하도록 관심있는 유전자(들)의 발현을 유도하는 강력한 프로모터와 연결된, 플라스미드 상의 미생물에 또는 그의 염색체에 삽입함으로써, 내생 유전자의 발현을 증가시키는 재조합 수단이 적용될 수 있다.
재조합 기술은 또한 관심있는 물질을 코딩하는 유전자를 선천적으로 상기 물질을 함유하지 않은 미생물에 삽입할 수 있는 가능성을 제공할 것이라는 사실이 인식될 것이다. 따라서, 상기 물질(들)을 코딩하는 유전자 하나 이상을 선택된 미생물에 삽입하고, 재조합 미생물을 상기 물질(들)의 발현 및 세포 내 그것(그들)의 증식에 적합한 배양 조건하에 둠으로써, 미생물에 의해 발현될 수 있는 임의의 원하는 물질을 주어진 미생물에 포함시킬 수 있다. 그런 다음, 미생물이 상기 물질을 위장관계의 특정 부위에 전달하는 조건하에 있도록 하는데 적합한 방식으로미생물을 전처리할 수 있다.
또한 관심있는 화합물을 함유하고 임의적으로는 미생물이 배지로부터 물질을 혼입하도록 미생물을 "처리"한 액체 배지에서 미생물을 배양하는 것 역시 본 발명의 개념에 포함된다. 상기 방식으로 혼입되는 화합물에 대한 예로는, 복합 탄수화물, 또는 임의의 유형의 폴리펩티드, 펩톤 또는 단백질이 있다.
따라서, 본 발명의 미생물은 관심있는 물질을 수용체의 위장관계의 예정된 위치 또는 면적에 전달하기 위한 운반체로서 간주된다. 본 발명에 따라 당업자는 물질이 방출될 부위를 결정할 수 있기 때문에, 본 발명은 원하는 물질을 위장관계의 특정 부위에 직접 전달하기 위한 우수한 수단을 제공한다.
상기 전처리의 성질 및 시간에 따라 미생물의 지속성, 즉 위장관계에서의 생존이 결정될 수 있으며, 여기서 잠재적인 전달 위치는 입, 목구멍, 위, 십이지장, 공장, 회장 또는 결장일 수 있다. 당업자라면 그의 일반 지식 및 간단한 실험에 기초하여 수용체의 장 내 주어진 미생물의 생존 시간을 결정하고, 미생물을 수용체에 투여하기 전에 대응하는 처리를 적용할 것이라고 기대될 것이다.
상기 미생물은 소비자에게 허용가능한 제품의 형태, 예컨대 각각 섭취용 담체 또는 지지체로 편리하게 투여된다. 상기 담체 또는 지지체에 대한 예로는 제약, 생약 또는 식품 조성물이 있다. 상기 조성물에 대한 비제한적인 예로는 우유, 요구르트, 응유, 치즈, 발효유, 우유 발효 제품, 아이스크림, 발효 곡물 제품, 분유, 유아식, 애완동물용 사료, 정제, 액체 박테리아 현탁액, 건식 경구 보조제, 습식 경구 보조제, 건식 경관급식(tube feeding) 또는 습식 경관급식이 있다.
상기 제품은 전달되는 물질(들)을 이미 함유하거나 또는 상기 물질(들)을 충분한 양으로 제공하기 위해서 변형될 미생물을 선택함으로써 제조될 수 있다.
이어서, 상기 미생물의 특성이 위장관계 내 그들의 전반적인 생존력을 보여주는 간단한 실험에 의해 평가될 것이다. 예를 들어 위액에 대한 내성이 없고 그것의 운반 물질을 위장관계 내의 더 아래쪽 위치까지 전달해야 하는 미생물을 선택하는 경우, 위를 통한 그들의 이동을 확보하기 위해서 상기 미생물을 캡슐화하는 것이 바람직할 것이다. 반면, 위장관계에 우세한 환경 조건에서 생존하는 것으로 알려졌고, 또한 장에서 증식을 개시할 수 있는 생균성 미생물을 선택하는 경우, 상기 미생물의 생존력 및/또는 지속력을 약화시켜, 미생물이 원하는 위치에서 증식을 개시하지 않고 오히려 원하는 위치에서 용해하여 그것의 운반 물질을 거기에 전달하도록 할 수 있다.
미생물이 선택되고 임의적으로 전처리되자마자, 상기 미생물은, 전달되는 물질의 성질 및 각각의 미생물에 함유된 물질의 양에 따라, 105- 1013cfu/㎖ 의 양으로 상술된 바와 같은 제품 내에 포함될 수 있다.
따라서, 미생물 및 상기 제품은 상기 미생물을 소화하는 개체의 복리 유지, 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방에 이용될 수 있다.
다음의 비제한적 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.
실시예 1
위장관계 내 우세한 상이한 조건들에 대하여 상이한 미생물들의 민감성을 시험하기 위해서, 장 내 상이한 조건들이 모방된 생체 밖 실험을 장치하였다.
Nestle culture collection (NCC) 출처의 11 개의 락토바실러스 균주, 10 개의 비피도박테리아 균주 및 1 개의 루코노스톡(Leuconostoc) 균주를 포함하는 22 개의 박테리아를 재활성화시켰고, 무산소 조건 (무산소 배양통) 하에서 16 시간 (비피도박테리아에 대해서는 24-36 시간) 동안 MRS 액체 배지 [락토바실러스 및 루코노스톡] 또는 MRS 시스테인 [비피도박테리아] 에서 초기 배양시켰다 (표 1).
조사된 박테리아 균주
종 코드 NCC 코드 출처 온도
1 락토바실러스 아시도필러스 (Lb.acidophilus) La10 90 37 ℃
2 락토바실러스 아시도필러스 La18 5 37 ℃
3 락토바실러스 아시도필러스 La32 52 37 ℃
4 락토바실러스 카세이 (Lb.casei) Casei 01 없음 Chr.Hansen 37 ℃
5 락토바실러스 카세이 Shirota 1825 Yakult 37 ℃
6 락토바실러스 델브루에키 (Lb.delbrueckii) Taill T-II 2509 Taillefine 37 ℃
7 락토바실러스 존소니 (Lb.johnsonii) La1 533 Human isolate 37 ℃
8 락토바실러스 존소니 Lj3 1680 ATCC33200 37 ℃
9 락토바실러스 존소니 Lj6 1717 37 ℃
10 락토바실러스 람노수스 Ls8(GG) 525 Yoghurt, Gefilus (Valio) 37 ℃
11 락토바실러스 람노수스 Lsr9 2488 Lisa7 (Infant) 37 ℃
12 루코노스톡 마센테로이드 (Leuc.mesenteroides) Lcc4 1439 30 ℃
13 비피도박테리아 아돌레센티스 (Bif.Adolescentis) Bad4 251 37 ℃
14 비피도박테리아 브레베 (Bif.breve) Bbr4 298 37 ℃
15 비피도박테리아 브레베 Bbr31 466 37 ℃
16 비피도박테리아 카테눌라텀 (Bif.catenulatum) Bca1 274 37 ℃
17 비피도박테리아 락티스/에니멀리스 (B.lactis/animalis) Bb12 362 Chr.Hansen 37 ℃
18 비피도박테리아 롱검(Bif.longum) Bl28 481 37 ℃
19 비피도박테리아 롱검 Bl29 490 37 ℃
20 비피도박테리아 롱검 Bl37 572 37 ℃
21 비피도박테리아 롱검 Bl38 585 37 ℃
22 비피도박테리아 슈도카텔루나텀 (B.pseudocatelunatum) Bps2 312 37 ℃
모사 위액 (SGJ) 및 담즙염 내 22 개의 균주 (락토바실러스, 루코노스톡, 비피도박테리아) 의 작용 및 생존력을 결정하기 위하여 상이한 생리학적 시험을 적용하였다.
a)산성 조건에 대한 내성: 모사 위액 5 ㎖ (펩신 0.3 % w/v, NaCl 0.5 % w/v, HCl 을 사용하여 pH 2.0 를 만듬) + 0.5 % NaCl 1.5 ㎖ 를 신선한 박테리아 배양물 1 ㎖ 와 혼합하였다. 상이한 시간 (0 분, 1 분, 30 분, 60 분, 120 분,180 분) 경과 후, 샘플 1 ㎖ 씩을 취해서 희석(연속적으로 10 배 희석)시킨 후 계산하였다.
b)담즙염에 대한 내성(Oxgall, Difco) : 모든 균주를 상이한 농도 (0.0 %, 0.1 %, 0.2 %, 0.3 %, 0.4 %) 의 답즙산으로 MRS 액체 배지에서 15 시간 동안 1 % 접종물로 접종하였다. 상기 시간이 경과한 후, 샘플 1 ㎖ 씩을 취해서 희석(연속적으로 10 배 희석)시킨 후 계산하였다.
결과를 하기의 표 2 및 3 에 요약하였다.
표 2 로부터 도출될 수 있는 바와 같이, 몇몇 균주는 내산성인 것으로 증명되었다. 예를 들어, 락토바실러스 람노수스 균주 (incl. Ls8 = Lb. GG) 4 개 모두는 모사 위액 (SGJ) 에 노출된지 1 분 후에 벌써 1 로그 (+/- 0.2 로그) 의 박테리아 수 (cfu/㎖) 를 상실하였다. 30 분 후, 2.4 로그 이상 (및 5 로그 이하) 의 감소를 락토바실러스 람노수스 균주 4 개 모두에 대해서 관찰할 수 있었다. SGJ 에 노출된지 60 분 후, 모든 박테리아가 완전히 죽었다 (6 로그 이상의 손실). 상기 관점에서, 조사된 락토바실러스 람노수스 균주 모두는 낮은 pH 에 매우 민감하다는 사실이 분명하게 되었다.
락토바실러스 존소니 Lj3 는 SGJ 에 노출된지 1 분 후에 약 0.6 내지 1.0 로그를 상실하였다. 30 분, 60 분, 120 분 및 240 분 동안의 추가 노출이 생존가능한 박테리아 수를 추가로 감소시키지는 않았다. 상기 관점에서, 시험된 락토바실러스 존소니 균주는 낮은 pH 에 대해 매우 안정하다는 사실이 매우 명백하게 되었다. 이러한 발견은 락토바실러스 존소니 La1 (NCC533) 에 대해서 더 일찍관찰되어 왔다.
22 개의 조사된 균주 모두의 모사 위액에 대한 내성
코드 0 분 후 1 분 후 30 분 후 60 분 후 120 분 후 180 분 후
1 La10 2.1E+09 2.3E+09 2.1E+09 1.5E+09 7.5E+05 7.5E+04
2 La18 1.1E+09 1.1E+09 8.3E+08 4.6E+08 2.7E+07 7.5E+04
3 La32 8.1E+08 1.6E+08 1.1E+08 7.1E+07 1.1E+07 9.2E+05
4 Casei 01 2.2E+09 2.0E+09 1.1E+07 7.5E+03 - -
5 Shirota 2.5E+09 2.3E+09 1.1E+07 7.6E+03 - -
6 Taill T-II 4.4E+08 3.3E+08 1.0E+05 1.0E+04 - -
7 La1 1.6E+09 1.2E+09 1.3E+09 1.4E+09 1.1E+09 1.1E+09
8 Lj3 1.3E+09 1.1E+09 7.9E+08 6.2E+08 nd nd
9 Lj6 1.4E+09 1.6E+09 1.6E+09 1.5E+09 1.3E+09 1.2E+09
10 Ls8(GG) 5.3E+09 5.4E+08 8.3E+06 1.4E+04 - -
11 Lsr9 3.8E+09 1.9E+08 9.7E+06 1.0E+03 - -
12 Lcc4 2.9E+09 3.6E+08 1.0E+05 1.0E+04 - -
13 Bad4 5.1E+08 1.2E+08 1.0E+04 1.0E+03 - -
14 Bbr4 3.7E+08 2.0E+08 1.0E+05 1.0E+04 - -
15 Bbr31 1.4E+08 3.6E+07 1.0E+05 1.0E+04 - -
16 Bca1 nd nd nd nd nd nd
17 Bb12 2.0E+09 2.0E+09 9.9E+08 1.4E+09 1.2E+08 1.1E+08
18 Bl28 1.4E+08 6.8E+07 1.0E+05 1.0E+04 - -
19 Bl29 5.5E+07 4.1E+07 1.0E+04 1.0E+03 - -
20 Bl37 6.6E+08 4.9E+08 1.0E+05 1.0E+04 - -
21 Bl38 1.9E+09 1.2E+09 1.2E+09 1.3E+09 7.4E+08 3.2E+09
22 Bps2 3.0E+07 2.7E+07 1.0E+05 1.0E+04 - -
상기 강조된 균주들은 pH 2.0 에서 안정하지 못한 것으로 발견되었고, 신속하게 용해하여 원하는 화합물을 위에 신속하게 표적 방출하는데 좋은 후보물로 간주된다.
표 3 에 담즙염에 대한 실험 결과를 요약하였다. 균주들은 담즙액에 대한 상기 유발시험에서 분명히 매우 상이한 거동을 보였다:
락토바실러스 람노수스/카세이 단리물 모두는 일반적으로 상이한 농도의 담즙염에 대해 다소 안정하였다. 0.1 % 농도의 경우에 박테리아 수는 최대 0.6로그 감소하였다. 농도를 0.2 % 까지 높이자 0.5 내지 0.9 로그가 상실되었다. 0.3 % Oxgall 의 경우에 일반적으로 1 로그 (+/- 0.2 로그) 의 범위에서 감소된 반면, 0.4 % 담즘염 농도의 경우에는 노출된지 17 시간 경과 후 생존가능한 박테리아가, 어떤 균주가 조사되었는지에 따라, 1.0 내지 1.7 로그 감소하였다. 락토바실러스 람노수스 Ls8 (=Lb. GG) 는 담즙염에 대해 다소 안정하였으며, 따라서 전체적으로 매우 의미있는 단지 1 로그의 손실만이 있었다.
상이한 농도의 Oxgall 에 대한 내성
코드 0 % 0.1 % 0.2 % 0.3 % 0.4 %
1 La10 8.7E+08 6.7E+07 5.2E+06 1.3E+06 2.1E+06
2 La18 6.1E+08 3.4E+08 5.5E+07 6.0E+07 3.2E+07
3 La32 1.0E+09 7.5E+08 9.4E+07 7.9E+07 4.1E+07
4 Casei 01 2.3E+09 2.1E+09 1.9E+08 1.1E+08 4.0E+07
5 Shirota 2.3E+09 1.2E+09 1.9E+08 1.0E+08 4.8E+07
6 Taill T-II 3.4E+08 2.2E+06 9.5E+04 6.0E+04 1.0E+04
7 La1 1.0E+09 7.5E+08 3.6E+07 1.4E+07 5.9E+06
8 Lj3 1.2E+09 4.4E+08 1.4E+07 7.8E+06 2.0E+06
9 Lj6 1.2E+09 5.3E+08 1.4E+07 1.3E+07 1.8E+06
10 Ls8(GG) 5.5E+09 2.4E+09 8.9E+08 7.8E+08 7.6E+08
11 Lsr9 3.8E+09 2.8E+09 7.5E+08 5.1E+08 2.5E+08
12 Lcc4 1.7E+09 3.9E+07 5.1E+06 1.0E+06 1.9E+05
13 Bad4 3.0E+08 1.6E+07 8.2E+06 7.4E+06 3.6E+06
14 Bbr4 1.8E+09 5.7E+08 1.3E+08 5.0E+07 2.8E+07
15 Bbr31 3.6E+08 4.2E+08 6.0E+07 1.2E+07 6.4E+04
16 Bca1 1.9E+08 1.9E+08 3.3E+07 5.3E+06 8.8E+05
17 Bb12 1.8E+09 1.3E+08 4.4E+07 3.5E+07 3.5E+07
18 Bl28 8.8E+07 7.9E+07 5.4E+06 2.5E+06 3.9E+05
19 Bl29 8.7E+07 4.0E+07 1.1E+06 1.0E+05 1.0E+04
20 Bl37 3.1E+08 1.0E+07 1.6E+06 1.0E+05 1.2E+04
21 Bl38 1.1E+09 3.5E+08 1.8E+08 9.7E+07 6.2E+07
22 Bps2 7.3E+07 1.0E+07 1.0E+07 1.8E+06 8.2E+04
모든 박테리아 균주들을 MRS 에서 1% 로 접종하였고, 37 ℃ 또는 30 ℃ 에서 16 시간 동안 배양하였다.
상기 강조된 균주들은 다양한 농도의 담즙염에 대해 안정하지 않았고, 신속하게 용해되어 상기 장관계 위치에 표적 방출하는데 좋은 후보물이다.
당업자라면, 다른 균주들을 상술한 조건 또는 기타 조건하에 있도록 하고, 장에서 발견되는 바와 같은 환경을 반영함으로써, 위장관계 내 특정 위치에서 용해하는 성질을 갖는 다른 균주들에 대해서도 충분히 실험을 수행할 수 있다고 기대될 것이다.

Claims (15)

  1. 숙주에게 유익한 물질을 위장관계(gastro-intestinal tract)의 특정 부위에 전달하기 위한 미생물의 용도로서, 상기 미생물이 그것에 의해 상기 물질이 장의 예정된 위치에 방출되도록 하는 조건하에 존재하는 것을 특징으로 하는 용도.
  2. 제 1 항에 있어서, 미생물이 그것에 의해 화합물이 전달되는 위장관계의 특정 부위에서 우세한 환경 조건에 대해 민감한 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제 2 항에 있어서, 미생물이 그것에 의해 화합물이 전달되는 위장관계의 부위에서 우세한 특정 환경 조건하에서 생존하지 못하도록 미생물이 전처리되는 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제 3 항에 있어서, 고온, 저온, 상이한 pH 수치, 파지에 노출시키는 것, 단백질, 탄화수소, 지방 또는 임의의 기타 유기물 및 무기물에 의해 캡슐화하는 것, 특정 발효 조건하에 두는 것, 또는 박테리아 SOS 반응을 일으키거나 또는 손상된 세포내 단백질을 조절 또는 유전자 발현 수준에서 회복시키는 내인성 보호 스트레스 반응 시스템을 비활성화시키는 것에 의해서 미생물이 전처리되는 것을 특징으로 하는 용도.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 락토바실러스 (Lactobacilli), 비피도박테리아(Bifidobacteria), 연쇄상구균(Streptococci), 페디오코치(Pediococci), 장구균(Enterococci), 유산구균(Lactococci), 오에노코치 (Oenococci), 포도상구균(Staphylococci), 박테로이드(Bacteroid), 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 생균제(probiotic)인 것을 특징으로 하는 용도.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 숙주에게 유익한 물질 하나 이상을 생산하는 유전자 하나 이상을 운반하는 변형된 미생물인 것을 특징으로 하는 용도.
  8. 제 7 항에 있어서, 숙주에게 유익한 물질 하나 이상을 생산하는 하나 이상의 유전자가 더 높은 수준으로 발현되도록 변형되거나, 또는 하나 이상의 유전자가 외인성원(exogenous source)으로부터 상기 미생물에 도입되는 것을 특징으로 하는 용도.
  9. 제 1 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 미생물이 위, 십이지장, 공장, 회장 또는 결장에서 생존하지 못하는 것을 특징으로 하는 용도.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 전달되는 물질이 펩티드, 펩톤, 단백질, 단당류, 이당류, 복합 탄수화물 또는 지방으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
  11. 숙주에게 유익한 물질을 그의 위장관계의 특정 부위에 전달하기 위해 사용되는 미생물을 함유하는 섭취용 제품.
  12. 제 11 항에 있어서, 제약, 생약 또는 식료품인 것을 특징으로 하는 섭취용 제품.
  13. 제 12 항에 있어서, 우유, 요구르트, 응유, 치즈, 발효유, 우유 발효 제품, 아이스크림, 발효 곡물 제품, 분유, 유아식, 애완동물용 사료, 정제, 액체 박테리아 현탁액, 건식 경구 보조제, 습식 경구 보조제, 건식 경관급식(tube feeding) 또는 습식 경관급식으로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 제품.
  14. 제 11 항 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 섭취용 제품의 제조방법으로서, 숙주에게 유익한 물질을 함유하는 미생물을 제공하고, 임의적으로는 미생물이 관심있는 물질(들)을 장의 선택된 부위에 전달하는 것을 확실히 하는 방식으로 상기 미생물을 전처리하며, 적당한 담체에 상기 미생물을 포함시키는 것을 포함하는것을 특징으로 하는 방법.
  15. 미생물(들)을 소화하는 개체의 복리(well-being) 유지, 및/또는 질병의 치료 및/또는 예방을 위한, 숙주에게 유익한 물질을 그의 위장관계의 특정 부위에 전달할 수 있는 미생물의 용도.
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