KR20040039428A - 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제 - Google Patents

약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제 Download PDF

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나까가와마사끼
호리베요시히데
구와노미쯔아끼
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산텐 세이야꾸 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 약물과 PEG가 공유 결합한 물질을 함유하는 안조직 내 주입제를 제공하는 것을 목적으로 한다. 약물-PEG 결합체를 안조직 내에 주입하면 홍채 모양체, 유리체, 망막, 시신경 등의 안조직 내에 약물을 장기간 체류시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 안조직 내 주입제는 한 번의 투여로 여러 가지의 안조직에 있어서의 질환을 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방하는 것을 가능하게 한다. PEG는 쇄형상, 별형, 가지 분리형의 어느 것이라도 좋다. 쇄형상 PEG에는 일반적으로 양말단의 수산기를 이용하여 약물을 결합시키기 때문에 약물과 PEG의 결합비는 1:1 또는 2:1이 된다. 별형, 가지 분리형의 PEG에는 수산기가 복수 존재하기 때문에 복수개의 약물을 공유 결합시킬 수 있다.

Description

약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제{INJECTIONS FOR EYE TISSUE CONTAINING DRUG BOUND TO POLYETHYLENE GLYCOL}
홍채 모양체, 망막, 시신경, 유리체 등의 안조직에 있어서의 질환에는 난치성 질환이 많아, 그 효과적인 치료법의 개발이 요구되고 있다. 안질환에 대해서는 약물을 점안 투여하여 치료하는 것이 가장 일반적이지만, 안조직에 따라서는 약물의 이행이 곤란하고, 특히 유리체나 망막 등의 내안부에는 약물은 거의 이행하지 않는다. 이것이 내안부에서의 질환의 치료를 보다 곤란하게 하고 있다. 또한, 점안 투여에서는 약물의 지속성을 얻는 것은 곤란하며, 여러 번의 투여가 필요하다.
그래서, 약물을 안조직 내에 직접 투여하는 방법이 시도되고, 예컨대, 약물을 함유시킨 리보솜이나 마이크로스페어를 유리체 등의 내안부에 투여하는 기술이 보고되어 있다(특허 공표 평6-508369호, 특허 공개 평4-221322호 등).
그러나, 리보솜을 이용하여 약물의 방출을 제어하는 것은 용이하지 않고, 또한, 리보솜이나 마이크로스페어는 입자 직경이 크기 때문에, 예컨대, 유리체 등의 내안부에 투여하는 경우에는 투명성을 유지할 수 없게 되는 경우가 있다.
한편, 약물과 폴리에틸렌글리콜(PEG)을 공유 결합시킨 결합체를 이용하면 체내에서의 약물의 체류성이 향상하고, 약물-PEG 결합체가 약물 전달 시스템으로서 유용한 것이 알려져 있다. 구체적인 약물-PEG 결합체도 여러 가지 합성되고 있고, 인슐린-PEG 결합체(US4179337), 타키솔-PEG 결합체(WO93/24476), 인터페론-PEG 결합체(WO99/48535), 아스파라기나제-PEG 결합체(WO99/39732), 요산옥시다아제-PEG 결합체(WO00/7629) 등이 알려져 있다. 그러나 이들 중에 안과 영역에서의 사용을 목적으로 하고 있는 것은 없다.
안과 영역에서의 약물-PEG 결합체의 응용에 관해서는 하이드로콜티존-PEG 결합체의 강막 투과성이 하이드로콜티존 단체에 비교하여 향상하는 것이 보고되어 있다(Int. J. Pharm., 182(1), 79-92,1999). 또, 수퍼옥시드디스뮤타제(SOD)-PEG 결합체를 래트의 정맥 내에 투여함으로써 SOD의 체류성이 향상하고, 허혈에 의한 망막의 부종을 억제했다는 보고가 있다(Invest. Ophthalmol. Vis. Sci., 32, 1471-1478, 1991).
그러나, 약물-PEG 결합체의 안조직 내 주입 기술에 관한 보고는 없고, 당연 그 안조직 내 주입에 의한 효과는 전혀 알려져 있지 않다.
상기와 같은 약물-PEG 결합체는 약물 전달 시스템으로서 유용한 것은 알려져 있지만, 그것을 정맥 내 투여, 경구 투여, 점안 투여하는 종래의 방법에서는 여러 가지의 안조직, 특히 내안부의 질환을 치료하기 위해서는 많은 문제가 있다. 예컨대, 정맥 내 투여한 약물-PEG 결합체는 혈류를 타 전신에 골고루 미치기 때문에 안조직에 도달하는 약물량은 투여량에 비교하면 매우 소량이 된다. 따라서 안조직에유효량의 약물을 도달시키기 위해서는 대량으로 투여해야 하지만, 그렇게 되면 전신에서의 부작용이 큰 문제가 된다. 또한, 정맥 내 투여한 약물-PEG 결합체는 혈중에서 대사를 받는 문제도 있기 때문에 치료할 때는 빈번한 투여가 필요하게 된다. 경구 투여에서는 간장에서의 대사 과정이 가해지기 때문에 안조직에의 도달량은 더욱 적어진다. 국소 투여인 점안 투여라도 각막 상피의 배리어 기구 때문에 각막을 투과하여 망막 등의 내안부에 도달하는 약물량은 투여량의 1만분의 1정도이다.
본 발명은 장기간 안조직에 체류하는 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 주입제에 관한 것이다.
도 1은 유리체에 있어서의 농도 추이(56일간)를 도시하는 그래프이다.
도 2는 망막에 있어서의 농도 추이(56일간)를 도시하는 그래프이다.
발명의 개시
본 발명자들은 약물-PEG 결합체를 직접 안조직 내에 투여하면 홍채 모양체, 유리체, 망막, 시신경 등의 안조직에 직접 약물을 도달시킬 수 있는 데다가, 안조직에 있어서의 약물의 장기간의 체류를 가능하게 하여 여러 가지의 안조직에 있어서의 질환의 치료에 유용한 것을 발견했다. 약물-PEG 결합체를 안조직 내에 직접 투여하면 동결합체는 전신 순환에 들어가는 일이 없기 때문에 투여량의 거의 전부가 안조직에 있어서의 질환의 치료에 이용되고 또한, 전신의 부작용도 경감된다. 약물은 PEG에 결합한 상태로 투여하지만, 그 결합은 안조직 내에 주입후 서서히 끊어져 약물의 방출을 제어할 수 있어, 장기간에 걸쳐 질환의 치료 효과를 발휘한다. 또한, 약물-PEG 결합체는 안조직 내에서의 체류성이 우수하여, 만일 약물과 PEG와의 결합이 안조직 내에서 끊어지지 않고 결합을 유지한 형태라도 각종 안조직에 있어서의 질환의 치료 효과를 발휘할 수도 있다. 따라서, 본 발명의 안조직 내 주입은 특히 지금까지 치료가 곤란했던 각종 안조직에 있어서의 질환을 한 번의 투여로장기간에 걸쳐 치료하는 것을 가능하게 한다.
본 발명은 약물과 PEG가 공유 결합한 물질을 함유하는 안조직 내 주입제이다. 약물-PEG 결합체를 안조직 내에 주입하면 홍채 모양체, 망막, 시신경, 유리체 등의 안조직 내에 장기간 체류하기 때문에 한 번의 투여로 장기간에 걸쳐 약효를 지속시키는 것이 가능해진다.
본 발명에 있어서 PEG는 쇄형상, 별형, 가지 분리형의 어느 것이라도 좋다. 쇄형상 PEG에는 일반적으로 양말단의 수산기를 이용하여 약물을 결합시키기 때문에 약물과 PEG의 결합비는 1:1 또는 2:1이 된다. 별형, 가지 분리형의 PEG에는 수산기가 복수 존재하기 때문에 복수개의 약물을 공유 결합시킬 수 있다. PEG의 분자량에는 특별히 제한은 없고, 공유 결합하는 약물의 종류·성질, 약물을 체류시키는 기간 등을 고려하여 적절하게 선택할 수 있지만, 통상 300∼200000이며, 보다 바람직하게는 1000∼50000이다.
PEG의 말단에 위치하는 수산기를 이용하여 카르복실기 등의 관능기를 갖는 약물과 PEG를 직접 공유 결합시킬 수 있다. PEG는 또한 약물의 종류에 따라서 약물과의 공유 결합을 용이하게 형성할 수 있도록 아미노기, 티올기, 카르복실기 등의 관능기를 갖는 형태로 미리 유도해 두더라도 좋다. 즉, 약물의 종류에 따라서 PEG측의 수산기를 이용하여 아미노기, 티올기, 카르복실기 등의 관능기를 갖는 형태로 PEG를 유도한 후, 얻어진 유도체에 약물을 공유 결합시킬 수도 있다.
또한, PEG의 말단에 위치하는 수산기의 양방을 공유 결합 형성에 이용하더라도 좋지만, 한쪽만을 이용할 때에는 결합에 관여하지 않는 수산기는 알킬기, 아실기 등의 보호기로 보호되어 있어도 좋고, PEG을 관능기를 갖는 형태로 유도할 때에는 양방의 관능기를 공유 결합 형성에 이용하더라도 좋지만, 한쪽만을 이용할 수도 있다.
이들 결합을 하기에 모식적으로 나타낸다(하기의 각 식 중, X는 약물을, R은 수소 원자 또는 알킬기, 아실기 등의 보호기, 또는 카르복시알킬기, 아미노알킬기 등을 각각 나타낸다).
·약물이 결합하지 않은 상태(PEG만):
·PEG의 수산기에 약물이 1개 결합:
·PEG의 수산기에 약물이 2개 결합:
·PEC의 아미노 유도체에 약물이 1개 결합:
·PEG의 카르복실 유도체에 약물이 1개 결합:
·PEG의 티올 유도체에 약물이 1개 결합:
상기에 나타낸 공유 결합의 형성에는 범용되는 방법을 이용하면 좋고, 예컨대 PEG의 카르복실산 유도체와 약물의 수산기를 에스테르화하는 방법 등이 이용된다.
PEG와 공유 결합시키는 약물의 화학 구조에는 특별히 제한은 없고, PEG와 결합할 수 있는 관능기를 갖고 있으면 좋다. 구체예를 들면 히드록시기, 카르복실기, 카르보닐기, 아미노기, 알케닐기 등을 갖는 약물이다. PEG와의 공유 결합을 용이하게 형성할 수 있도록 아미노기, 티올기, 카르복실기, 이소티오시아네이트기 등의 관능기를 갖는 형태로 미리 유도할 수도 있다. 약물의 종류로서는 안질환에 대하여 치료 효과 또는 예방 효과를 갖는 약물이면 특별히 제한은 없고, 예컨대 항염증약, 면역 억제약, 항바이러스약, 항균약, 항진균약, 항종양약, 신경보호약, 혈류개선약, 항녹내장약, 진통약, 마취약, 혈관 신생 억제약, 검사약 등을 들 수 있다. 특히 홍채 모양체, 망막, 시신경, 유리체 등의 내안부의 질환에는 여러 가지의 원인에 의한 내안부염증, 바이러스나 세균의 감염증, 신생혈관이나 망막 세포의 증식 변화를 수반한 증식성 유리체 망막증, 여러 가지의 원인에 의한 망막출혈, 망막 박리, 망막아세포종 등에 유효한 약물을 들 수 있다. 예컨대, 내안부 수술에 따르는 염증의 경우에는 인산베타메타존 등의 항염증약이, 자기면역성포도막염의 경우에는 시클로스포린 등의 면역억제약이, 바이러스성 감염증의 경우에는 건시클로비르(ganciclovir) 등의 항바이러스약이, 수술후 감염증의 경우에는 오플록사신 등의 항균약이, 증식성 유리체 망막증의 경우에는 염산독소루비신(Doxorubicin), 카무스틴(carmustine) 등의 항종양약, 각종 검사에는 안과용의 검사약 등이 이용된다.
약물-PEG 결합체를 안조직 내에 주입하는 방법에는 망막하 주사, 유리체내 주사, 강막내 주사, 전방내 주사, 테논낭 주사 등을 들 수 있다.
본 발명의 효과는 후술하는 안내 동태 시험 및 약리 시험으로 상세히 설명한다. 여기서 간단히 설명하면 안내 동태 시험에서는 플루오레세인-PEG 결합체에 관해서, 유리체내 주입후의 내안부(유리체 및 망막)에 있어서의 약물-PEG 결합체의 체류성을 검토했다. 그 결과, 본 발명의 안조직 내 주입제에 의해 유리체 및 망막에 있어서 약물이 장기간에 걸쳐 체류하는 것이 분명해졌다. 또한 약리 시험에서는 베타메산존-PEG 결합체를 유리체내 또는 결막하에 한 번 주입하고, 크립톤·레이저 유발 맥락막 혈관 신생에 대한 효과를 검토했다. 그 결과, 본 발명의 안조직 내 주입제에 의해 맥락막 혈관 신생이 억제되고, 약물-PEG 결합체가 안질환의 치료에 유용한 것이 분명해졌다.
이들 시험 결과로부터 PEG와 결합시키는 약물을 적절하게 선택함으로써 안내의 여러 가지의 질환을 적은 투여횟수로 유효하게 치료하는 것이 가능한 것을 알 수 있다. 또한, 본 발명의 안조직 내 주입제를 이용하면 홍채 모양체, 망막, 시신경, 유리체 등의 안내조직에 약물을 효율적으로 체류시킬 수 있기 때문에 약물의 양을 저감하는 것이 가능해지고, 부작용의 경감 효과도 기대할 수 있다.
본 발명의 안조직 내 주입제에 있어서의 약물-PEG 결합체의 제제 형태는 액제가 바람직하다. 예컨대, 약물-PEG 결합체를 BSS(Balanced Salt Solution) 용액, 글리세린 용액, 히알론산 용액 등에 용해시켜 조제할 수 있고, 필요에 따라 안정화제, 등장화제, 완충제, pH 조절제, 무통화제, 보존제 등을 적량 첨가할 수 있다.
안정화제로서는 에데트산나트륨 등을 예를 들 수 있다. 등장화제로서는 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜, 염화나트륨, 염화칼륨, 소르비톨, 만니톨 등을 예를 들 수 있다. 완충제로서는 시트르산, 인산수소나트륨, 빙초산, 트로메타몰 등을 예를 들 수 있다. pH 조절제로서는 염산, 시트르산, 인산, 초산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨 등을 예를 들 수 있다. 무통화제로서는 벤질알코올 등을 예를 들 수 있다. 방부제로서는 염화벤잘코늄, 염화벤제토늄, 파라옥시안식향산, 안식향산나트륨, 클로로부탄올 등을 예를 들 수 있다.
본 발명은 또한 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제를 환자에게 치료에 유효한 양으로 안조직 내에 투여함으로써 이루어지는 안질환의 치료 방법을 제공한다.
이하에 실시예를 들어 본 발명을 설명하지만, 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것이고, 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
(합성예)
베타메사존-PEG 결합체의 합성
질소 분위기하, 메톡시-PEG-프로피온산[Shearwater Polymers사 제조, 평균 분자량 약5000](1.00 g; 약0.20 mmol) 및 디시클로헥실카르보디이미드(49.2 mg; 0.23 mmol)에 염화메틸렌(7 mL)을 가하여, 0℃에서 20분간 교반했다. 계속해서, 베타메타존(59.3 mg; 0.15 mmol) 및 4-디메틸아미노피리딘(12.6 mg; 0.10 mmol)을 가하여, 전체를 실온하 하룻밤 교반했다. 반응액을 30배량의 디에틸에테르 중에 투입하여, 침전물을 여과 수취하고, 소량의 냉아세톤 및 디에틸에테르로 세정하면 하기 식으로 나타내는 표적 화합물 1.02 mg이 백색 결정으로 얻어졌다. 수율은 약70%였다.
(안내 동태 시험)
토끼에 있어서의 플루오로포토메트리법에 의한 안내 동태 시험
실제로 상기에서 제조한 약물-PEG 결합체를 이용하여 미량의 조직 이행을 추적하는 것은 측정 기술상 곤란하다. 그래서, 형광을 지니고 고감도로 측정할 수 있는 플루오레세인을 모델 약물으로서, 플루오레세인-PEG 결합체(이하 FL-PEG라 한다)를 합성하여 안내 동태 시험을 했다. 비교 물질로서 플루오레세인나트륨(이하FL라 한다)을 이용했다.
FL-PEG의 합성:
질소 분위기하, NH2-PEG-프로피온산[Shearvater Polymers사 제조](1.00 g; 약0.20 mmol) 및 트리에틸아민(55.6 μL; 0.40 mmol)을 메탄올(100 mL)에 용해시켰다. PEG는 평균 분자량 약5000인 것을 이용했다. 계속해서, 플루오레세인이소티오시아네이트(233 mg; 0.60 mmol)를 가하여, 전체를 실온하 하룻밤 교반했다. 반응 용액을 감압 건고한 후, 고형물을 클로로포름/메탄올(1/1, v/v)에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피에 의해 미반응 플루오레세인이소티오시아네이트를 제거했다. 분획 유분을 농축하고, 농축물을 30배량의 디에틸에테르 중에 투입하여, 생긴 침전물을 여과 분취하고, 소량의 디에틸에테르로 세정하면 하기 식으로 나타내는 표적 화합물 0.86 g이 엷은 황색 결정으로 얻어졌다.
약액의 조제:
FL-PEG 18mg에 멸균한 2.6% 글리세린 용액 10 mL을 가하여, 이 액을 교반하면서 FL-PEG를 용해시켜 주사액을 조제했다. 같은 조작을 하여 FL의 10 μg/mL의 주사액을 조제했다.
투여 방법 및 측정 방법:
1) 염산케타민 수용액(50 mg/mL)과 염산크실라진 수용액(50 mg/mL)의 7:3 혼합 용액을 백색 집토끼에게 근육내 투여하여 토끼를 마취했다.
2) 트로피카미드(0.5%)/염산페닐레프린(0.5%) 점안액을 점안하여 산동시켰다.
3) 염산옥시부프로카인(0.5%) 점안액으로 안표면을 마취했다.
4) 안모양체 편평부로부터 30 G 바늘의 주사기를 이용하여, 편안(片眼)에 상기 FL-PEG 또는 FL 약액을 유리체 중앙부에 100 μL씩 주입했다.
5) 유리체내 투여 직후, 투여후 1, 2, 4, 7, 15, 18, 23, 28, 35, 42, 49 및 56일 후에 플루오로포토메트리 장치를 이용하여 경시적으로 안내 형광 강도를 측정하고, 검량선을 작성하여 유리체 및 망막에 있어서의 농도 추이를 구했다. 다음에 농도 추이로부터 모멘트법에 의해 각각의 반감기를 산출했다. 또, 안내 형광 강도를 측정하기 전에 상기 2)의 조작을 행했다.
결과:
도 1에 유리체내의 농도 추이를 도시한다. FL은 투여후 2일째 이후는 검출되지 않지 않은 데 대하여, FL-PEG 56일째에서도 검출되어 유리체내에 존재하는 것을 알 수 있다. 도 2에 망막 중의 농도 추이를 도시한다. FL은 투여후 하루째밖에 검출되지 않지 않은 데 대하여, FL-PEG에서는 56일째에서도 검출되어 망막에 존재하는 것을 알 수 있다.
다음에 FL 및 FL-PEG의 유리체내 및 망막 중의 반감기를 표 1에 나타낸다.FL-PEG의 유리체내에 있어서의 반감기는 3.4일인 데 대하여, FL에서는 4시간 미만에 지나지 않는 것으로부터, FL-PEG는 유리체내에 있어서의 체류 기간을 현저히 연장했다고 할 수 있다. 망막에 있어서의 FL-PEG의 반감기는 11.0일이었다. FL은 망막에의 투여 직후의 1시점에서밖에 검출되지 않았기 때문에 반감기의 계산은 할 수 없지만, 꽤 단시간인 것은 분명하다. 따라서, FL-PEG가 유리체로부터 망막으로 이행하여 망막내에서 장기간 체류하고 있는 것을 엿볼 수 있다.
유리체내 및 망막내에 있어서의 반감기
피험물질 유리체 망막
FL-PEG 3.4일 11.0일
FL 4시간 미만 -
(표 중의 수치는 각 3예의 평균치를 나타낸다. FL-PEG의 유리체내 반감기는 4∼28일째의 측정치를, FL-PEG의 망막 중 반감기는 1∼56일째의 측정치를, FL의 유리체내의 반감기는 투여 직후 및 투여후 하루째의 측정치를 각각 이용하여 계산했다.)
(약리 시험)
1. 래트에 있어서의 크립톤·레이저 유발 맥락막 혈관 신생에 대한 유리체내 투여 베타메사존-PEG 결합체의 효과
실시예에 따라서 제조한 베타메사존-PEG 결합체(이하 BM-PEG라 한다)를 래트에 유리체내 투여하여 크립톤·레이저 유발 맥락막 혈관 신생에 대한 효과를 조사했다.
약액의 조제:
BM-PEG 100 mg에 멸균한 생리식염수 1 mL을 가하여, 이 액을 교반하면서 BM-PEG를 용해시켜 유리체내 투여용 주사액을 조제했다.
투여 방법 및 측정 방법:
1) 염산케타민 수용액(50 mg/mL)과 염산크실라진 수용액(50 mg/mL)의 7:1 혼합액 1 mL/kg을 래트에 근육내 투여함으로써 전신 마취를 했다.
2) 광응고는 0.5% 트로피카미드 - 0.5% 염산페닐레프린 용액에 의해 산동시킨 후, 크립톤 레이저 광응고 장치(적색)를 사용하고, 스폿 사이즈 100 μm, 출력 100 mW, 응고 시간 O.1 sec의 응고 조건으로 행했다.
3) 조직 관찰용 커버 글라스를 콘텍트 렌즈로서 이용하고, 안저후 국부에 굵은 망막 혈관을 피하여 산재적으로 1안에 관하여 8개의 광응고를 행했다. 또, 이 때 광응고는 브루흐막의 단열을 목적으로, 초점을 망막 심층에 맞춰 행했다. 광응고후, 안저 촬영을 행했다.
4) 안모양체 편평부로부터 33 G 바늘의 주사기를 이용하여, 양안에 상기 BM-PEG 또는 기제(생리식염수)를 유리체 중앙부에 5 μL씩 주입했다.
5) 광응고후 14일째에 10% 플루오레세인 0.1 mL을 꼬리정맥으로부터 주입하여, 형광 안저 조영을 행했다.
6) 형광 안저 조영으로, 형광 누출이 확인되지 않는 광응고 부위를 음성, 분명한 형광 누출이 확인되는 것을 양성으로 판단했다. 또한, 약간의 형광 누출이 확인되는 광응고 부위는 그것이 2개소 존재했을 때에 양성으로 했다. 이하의 식에 따라서 신생혈관 발현율을 산출했다.
신생혈관 발현율(%)
=(양성 광응고 부위수/전광응고 부위수)×100
결과:
유리체내 투여한 BM-PEG의 맥락막 혈관 신생에 대한 효과를 표 2에 나타낸다. 기제 투여안에 있어서의 신생혈관 발현율은 75.0%인데 대하여, BM-PEG 투여안은 35.4%이며, BM-PEG의 유리체내 투여에 의해서 신생혈관의 발현이 억제되었다.
피험물질 신생혈관발현율(%)
기제 75.0
BM-PEG 35.4
(표 중의 수치는 기제=7안, BM-PEG=6안의 평균치를 나타낸다.)
2. 래트에 있어서의 크립톤·레이저 유발 맥락막 혈관 신생에 대한 결막하 투여 베타메사존-PEG 결합체의 효과
실시예에 따라서 제조한 베타메사존-PEG 결합체(이하 BM-PEG라 한다)를 래트에 결막하 투여하여 크립톤·레이저 유발 맥락막 혈관 신생에 대한 효과를 조사했다. 비교 물질로서 인산베타메사존(이하 BP라 한다)을 이용했다.
약액의 조제:
BM-PEG 40 mg에 멸균한 생리식염수 1 mL을 가하여, 이 액을 교반하면서 BM-PEG를 용해시켜 결막하 투여용 주사액을 조제했다. 같은 조작을 하여, BP의 2.8mg/mL의 주사액을 조제했다.
투여 방법 및 측정 방법:
투여 방법 및 측정 방법은 상기 유리체내 투여 시험의 4)항을 이하와 같이 변경하여 행했다.
4) 30 G 바늘의 주사기를 이용하여, 양안에 상기 BM-PEG 또는 BP을 결막하에 50 μL씩 주입했다.
결과:
결막하 투여한 BM-PEG의 맥락막 혈관 신생에 대한 효과를 표 3에 나타낸다. 기제 투여안에 있어서의 신생혈관 발현율은 71.9%인데 대하여, BM-PEG 투여안은 35.4%이며, BM-PEG의 결막하 투여에 의해서 신생혈관의 발현이 억제되었다. 또한, PEG에 결합하지 않는 BP의 신생혈관 발현율은 50.0%이며, 억제 효과는 보였지만 BM-PEG보다 억제 효과가 약했다. 이 결과로부터, PEG 결합체로 하는 것에 따라 안조직 내에서의 체류 기간이 연장되어, 억제 효과가 증대한 것이 나타났다.
피험물질 신생혈관발현율(%)
기제 71.9
BM-PEG 35.9
BP 50.0
(표 중의 수치는 각 8안의 평균치를 나타낸다.)
본 발명의 약물-PEG 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제를 이용하는 것에의해 홍채 모양체, 유리체, 망막, 시신경 등의 안조직 내에 약물을 장기간 체류시킬 수 있다. 따라서, 본 발명의 안조직 내 주입제는 한 번의 투여로 여러 가지의 안조직에 있어서의 질환을 장기간에 걸쳐 치료 또는 예방하는 것을 가능하게 한다.

Claims (12)

  1. 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제.
  2. 제1항에 있어서, 안조직 내로의 주입 방법이 결막하 주사, 유리체내 주사, 망막하 주사, 강막내 주사, 전방내 주사 또는 테논낭 주사인 것인 안조직 내 주입제.
  3. 제1항에 있어서, 약물이 항염증약, 면역 억제약, 항바이러스약, 항균약, 항진균약, 항종양약, 신경보호약, 혈류개선약, 항녹내장약, 진통약, 마취약, 혈관 신생 억제약 또는 검사약인 것인 안조직 내 주입제.
  4. 제1항에 있어서, 약물이 안질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 안조직 내 주입제.
  5. 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체를 함유하는 안조직 내 주입제를 환자에게 치료에 유효한 양으로 안조직 내에 투여함으로써 이루어지는 안질환의 치료 방법.
  6. 제5항에 있어서, 안조직 내에의 투여 방법이 결막하 주사, 유리체내 주사, 망막하 주사, 강막내 주사, 전방내 주사 또는 테논낭 주사인 것인 안질환의 치료방법.
  7. 제5항에 있어서, 약물이 항염증약, 면역 억제약, 항바이러스약, 항균약, 항진균약, 항종양약, 신경보호약, 혈류개선약, 항녹내장약, 진통약, 마취약, 혈관 신생 억제약, 또는 검사약인 것인 안질환의 치료 방법.
  8. 제5항에 있어서, 약물이 안질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 안질환의 치료 방법.
  9. 안조직 내 주입제의 제조를 위한 약물-폴리에틸렌글리콜 결합체의 용도.
  10. 제9항에 있어서, 안조직 내로의 주입 방법이 결막하 주사, 유리체내 주사, 망막하 주사, 강막내 주사, 전방내 주사 또는 테논낭 주사인 것인 용도.
  11. 제9항에 있어서, 약물이 항염증약, 면역 억제약, 항바이러스약, 항균약, 항진균약, 항종양약, 신경보호약, 혈류개선약, 항녹내장약, 진통약, 마취약, 혈관 신생 억제약, 또는 검사약인 것인 용도.
  12. 제9항에 있어서, 약물이 안질환의 치료 또는 예방을 위한 약물인 것인 용도.
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