KR20040038389A - 항암제 조성물 - Google Patents

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KR20040038389A
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Abstract

본 발명은 ⒜ 구연산 및 ⒝ 구연산 및 L-아르기닌 중에서 선택된 활성 성분을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다.

Description

항암제 조성물{Anticancer Composition}
본 발명은 구연산(Citric acid)을 단독으로 함유하거나 또는 구연산 및 L-아르기닌(L-Arginine)을 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물에 관한 것이다. 보다 자세하게는, ⒜ 구연산 및 ⒝ 구연산 및 L-아르기닌 중 선택된 활성 성분을 약제학적으로 유효한 양과 이를 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하여 여러 종류의 암을 치료하는데 유용한 항암제 조성물에 관한 것이다.
화학요법의 발전으로 암환자의 생존율 및 치유율은 개선되고 있으나 항암제의 강한 독성으로 인해 정상 세포에 심각한 손상을 입는 것이 큰 문제점이 되고 있다. 이러한 항암제의 부작용을 막기 위해 암세포의 증식만을 특이적으로 억제할 수 있는 물질이 요구되고 있으며, 이에 따라 현재 많은 항암제가 개발되어 있다. 이러한 항암제로는 국제특허공개 WO 96/40142호, WO 97/40142호, WO 97/13771호, WO 95/23141호 등에 기술된 화합물들이 있다. 그러나, 이러한 화합물들은 암세포의 증식만을 특이적으로 억제할 수 있지만 화학적으로 합성된 것이기 때문에 인체내에서 많은 부작용을 유발할 수 있다.
따라서, 부작용을 줄이면서 우수한 항암효과를 나타낼 수 있는 항암제를 개발하고자 하였고, 이 때문에 현재 천연성분으로 된 항암제가 많이 개발되고 있다.
본 발명자들도 천연성분으로 된 항암제를 개발하기 위하여 연구한 결과, 구연산이 암세포의 미토콘드리아에 작용하여 미토콘드리아를 깨뜨린다는 것을 발견하였고, 또한 구연산을 종래 항암효과가 알려진 L-아르기닌과 혼합할 경우 항암효과가 높아진다는 것을 발견하였다. 이에 본 발명자들은 구연산을 단독으로 함유하거나 또는 구연산 및 L-아르기닌을 함유하는 항암제 조성물을 제조하여 암세포에 처리한 결과, 세포사멸(apoptosis)을 유도하여 암세포를 사멸시키는 효과가 높다는 것을 확인하였다.
따라서, 본 발명은 ⒜ 구연산 및 ⒝ 구연산 및 L-아르기닌 중에서 선택된 활성 성분을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다.
도 1은 활성 성분으로서 구연산을 함유한 본 발명의 항암제 조성물이 사람 난소 아데노암종 SKOV-3에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
도 2는 활성 성분으로서 구연산을 함유한 본 발명의 항암제 조성물이 사람 난소 아데노암종 OVCAR-3에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
도 3은 활성 성분으로서 구연산 및 L-아르기닌을 함유한 본 발명의 항암제 조성물이 사람 난소 아데노암종 SKOV-3에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
도 4는 활성 성분으로서 구연산 및 L-아르기닌을 함유한 본 발명의 항암제 조성물이 사람 뇌 교모세포종 U87에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
도 5는 L-아르기닌 및 L-아스파르트산을 함유한 조성물이 사람 난소 아데노암종 SK0V-3에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
도 6은 L-아르기닌을 함유한 조성물이 사람 난소 아데노암종 SK0V-3에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
본 발명에서 사용된 용어 "약제학적으로 유효한 양"이라 함은 본 발명의 조성물이 적용되는 암에 대해 개선 또는 치료효과를 나타내는 활성 성분의 양을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제"는 신체의 한 기관 또는 부분으로부터 신체의 다른 기관 또는 부분으로 활성 성분을 수송하는 역할을 하는 것으로 제약 분야에서 통상 사용되는 액체 또는 고체 충진제, 희석제, 부형제 또는 용매와 같은 약제학적으로 허용되는 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다.
본 발명의 항암제 조성물은 ⒜ 구연산 및 ⒝ 구연산 및 L-아르기닌 중에서 선택된 활성 성분을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 한다.
한 양태로서, 본 발명의 항암제 조성물은 활성 성분으로서 0.3 내지 2중량%의 구연산, 바람직하게는 0.5 내지 1중량%의 구연산을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공한다.
다른 양태로서, 본 발명의 항암제 조성물은 활성 성분으로서 0.02 내지 0.4중량%의 구연산 및 0.08 내지 1.6중량%의 L-아르기닌, 바람직하게는 0.1 내지 0.3중량%의 구연산 및 0.4 내지 1.2중량%의 L-아르기닌을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공하며, 이는 본 발명의 항암제 조성물 중 활성 성분의 전체 함량이 0.1 내지 2중량%, 바람직하게는 0.5 내지 1.5중량%인 것을 특징으로 한다.
또한, 본 발명의 항암제 조성물은 pH를 6 내지 8로 조절하기 위해 수산화나트륨, 수산화칼륨, 인산나트륨 및 인산칼륨 등의 염기를 사용할 수 있다.
이하, 본 발명의 항암제 조성물이 적용될 수 있는 많은 종류의 암 가운데 대표적으로 상피성 난소암을 대상으로 설명하고자 한다. 그러나, 당업자라면 본원에 예시적으로 기재된 상피성 난소암에 대한 본 발명의 항암제 조성물 효과를 보고 다른 유형의 암에 대해서도 동일하게 적용할 수 있음을 인식할 것이다.
상피성 난소암은 난소암중 가장 흔한 유형일 뿐만 아니라 부인과의학에서 악성에 의한 주된 사망 원인이다. 상피성 난소암 환자의 치사율이 가장 높게 나타나는 이유는 상피성 난소암의 잠행성 진행으로 인해 암이 상당히 진행된 단계에서 환자가 진단되는 것이 대부분이기 때문이다(Ozols, R. F., Semin. Oncol., vol. 22,pp61-66, (1995)). 비록 종양을 수술로 제거하거나 적극적인 화학요법으로 난소암을 치료하지만 난소암 환자의 생존율은 약물 내성으로 인하여 단지 20 내지 30%에 불과하다.
현재까지도 상피성 난소암의 위험 요소와 원인에 관하여 잘 알려져 있지 않다. 그러나 많은 연구들은 배란의 빈도와 상피성 난소암의 발전 사이에 밀접한 관계가 있음을 공통적으로 보여주고 있는데, 이러한 관계는 상피성 난소암의 발생률이 젊은 여성과 나이든 여성(이른 초경과 늦은 폐경기), 미혼 및 미출산 여성에서 증가한다는 것으로 알 수 있다(Franceshi et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp57-60, (1991); Taylor et al., Cancer, vol. 12, p1207-, (1959); Fraumeni et al., J. Natl. Cancer Inst., vol. 42, p455-, (1969); Dorn et al., Public Health Monogr. 56, PHS Publication No. 590, (1959); Weiss et al., J. Natl. Cancer Inst., vol. 58, p913-, (1977); Nergri et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp50-56, (1991)). 따라서, 경구용 피임약은 상피성 난소암의 발전에 대해 방어 효과를 나타내는 것으로 일반적으로 알려져 있다(Stanford, J.L., Contraception 43, pp543-556, (1991); Negri et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp50-56, (1991); Franceshi et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp61-65, (1991)). 상피성 난소암의 발병을 설명하는 유력한 학설은 배란 동안 난소 상피 표면이 반복적으로 분열하고 회복하기 때문이라는 것이다(Fathalla, M.F., Lancet., vol. 2, p163-, (1971)). 상피 표면이 회복되는 과정에 변형된 상피 세포는 자발적으로 돌연변이되고, 종양 억제 유전자가 불활성화되며 발암물질에 의해 종양 유전자(oncogene)가 활성화되기쉽다.
한편, 알려진 정액의 기능 및 항암효과로서, 사람 정액은 림프구의 세포독성으로 인한 성교 후 정자의 면역학적 손상을 정액의 정장(seminal plasma)성분이 보호한다고 알려져 있으며(Stities et al., Nature, vol. 253, pp727-729, (1975); James et al., Immunol., vol. 6, pp61-70, (1985)), 체액성 면역의 발달과 생체내 종양 성장을 억제시킬 수 있다고 보고되어 있다(Anderson et al., Immunol., vol. 128, pp535-539, (1985); Michaelis et al., Anticancer Drugs, vol. 11, pp369-376, (2000)). 또한 자궁경부 상피성 암종세포에서 메탈로프로테이나제(metalloproteinase; MMP)-2 및 MMP-9의 mRNA가 생성되는 것에 영향을 미치므로 성행위시 정액으로 인해 자궁경부암의 진행에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다(Jeremias et al., Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 181, pp591-595, (1999)). 최근에는 소의 정액 성분 중 리보뉴클레아제(BS-RNase)가 사람 림프구와 사람 종양세포에 노출되는 시간과 농도에 따라 세포사멸을 유도하는 능력이 있다고 밝혀졌다. BN-RNase는 화학치료 약물에 대한 내성적인 신경아(neuroblastoma; NB)세포에 대하여 높은 효능을 나타내는 물질이다(Cinatl et al., Anticancer Res., vol. 20, pp853-859, (2000); Cinatl et al., Int. J. Oncol., vol 15, pp1001-1009, (1999)).
또한, 생태학적 연구를 통한 정액의 항암효과를 조르고브(Gjorgov)는 다양한 사례-대조 연구를 실시하여 사람 정액의 감소된 노출과 유방암 발생사이의 상호관계를 조사하였다. 예를 들면, 차단피임방법(콘돔)을 사용한 여성과 비차단 피임방법(피임약, 자궁내장치(Intra Uterine Device; IUD), 리듬 또는 난관 결찰)을 사용한 여성을 대상으로 유방암 발생 위험도를 비교한 결과, 차단피임방법(콘돔)을 사용한 여성이 유방암 발생 위험도가 5.2배 더 높다는 결과를 얻을 수 있었다(Gjorgov et al., Folia Med., vol. 40, pp17-23, (1998)).
상기 제시된 항암효과를 나타내는 정액의 주요성분은 알부민(albumin), 락토페린(lactoferrin), 전달요소(transferring factors), 면역글로불린, 산 포스파타제(acid phosphatase), L-카르니틴(L-carnitine), L-아르기닌, L-히스티딘(L-Histidine), 구연산(citric acid), 프락토즈(fructose), 마그네슘(magnesium), 아연(zinc), 프로스타글란딘(prostaglandin) 및 글리세로포스포콜린(glycerophosphocholine) 등이다.
상술한 바와 같이, 상피성 난소암 및 정액의 항암효과에 관한 종래 지식으로부터 본 발명자들은 상피성 난소암에 있어서, 배란기간동안 사람 정액에 대한 감소된 노출이 상피성 난소암 진행에 병인학적 위험요소 중 하나가 될 것이라고 판단하였다. 따라서, 사람 정액 성분들이 악성형질전환된 상피 세포를 제거하는데 기여할 수 있을 것이다.
이와 관련하여, 본 발명자들은 생체 외(in vitro)에서 암세포에 영향을 미치는 사람 정액 성분을 연구한 결과, 사람 정액 성분 중 구연산이 암세포의 미토콘드리아에 작용하여 미토콘드리아를 깨뜨린다는 것을 발견하였고 또한 이를 종래 암치료에서 세포독성 T세포와 자연살해세포의 항암작용을 항진시켜 종양과 암세포의 성장, 전이 등을 지연시킨다고 알려진 L-아르기닌과 구연산을 혼합할 경우 항암효과가 높아진다는 것을 발견하였다. 이에 본 발명자들은 구연산을 단독으로 함유하거나 또는 구연산 및 L-아르기닌을 함유하는 항암제 조성물을 제조하여 사람 난소 아데노암종인 SKOV-3, 사람 난소 아데노암종인 OVCAR-3 및 사람 뇌 교모세포종인 U87에 처리한 결과, 세포사멸을 유도하여 암세포를 사멸시키는 효과가 높다는 것을 확인하였다. 즉, 이러한 항암효과를 SKOV-3, OVCAR-3 및 U87의 암세포주를 대상으로 확인한 결과, 구연산을 단독으로 함유하거나 또는 구연산 및 L-아르기닌을 함유하는 본 발명의 항암제 조성물이 세포사멸을 유도하여 암세포의 세포 생존율을 감소시키는 효과를 나타내었고(도 1, 도 2, 도 3 및 도 4 참조), 비교 실험으로서 항암효과가 공지된 성분인 L-아르기닌 및 L-아스파르트산(L-Aspartic acid)을 혼합한 조성물 또는 L-아르기닌을 함유한 조성물을 상기 암세포주에 처리한 결과, 암세포의 세포 생존율을 효과적으로 감소시키지 못했다(도 5 및 도 6 참조).
상기 결과와 관련하여, 본 발명의 항암제 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 여러 종류의 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 방광, 유방, 장, 신장, 간, 폐(소세포폐암 포함), 뇌, 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부(편평상피 세포 암종 포함)와 같은 암종; 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성림프성 백혈병, B-세포 임파종, T-세포 임파종, 호지킨 임파종, 비호지킨 임파종, 모발상 세포 임파종 및 버킷 임파종을 포함한 림프계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군 및 전골수구성백혈병을 포함한 골수계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간충직 발원의 종양; 성상세포종, 신경모세포증, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양.
바람직한 양태로서, 본 발명의 항암제 조성물은 폐암, 뇌암, 유방암, 대장암 또는 상피성 난소암의 억제 또는 치료에 유용하며, 특히 바람직하게는 상피성 난소암의 억제 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 항암제 조성물은 단독으로 사용할 수 있지만, 방사선 요법 또는 화학 요법(세포성장정지 또는 세포독성 물질, 항생물질형 물질, 알킬화제, 항대사성 물질, 호르몬제, 면역제, 인터페론형 물질, 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 테로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장인자수용체 물질, 항-HER 물질, 항-EGFR 물질, 항-혈관생성 물질, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그날 전도 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등)과 같은 다른 항암 치료법과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 항암제 조성물은 리포좀 제제내에 임의로 함유된 하나 이상의 화학요법제제(예를 들면, 택산, 택산 유도체, 캡슐화 택산, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨바인, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕시브, 슈겐 SU-5416, 슈겐 SU-6668, 헤르셉틴 등)와 병용하여 투여할 수도 있다.
이러한 조합물을 일정한 용량으로 제형화하는 경우, 본 발명의 항암제 조성물은 하기된 용량 범위내에서 사용하고 다른 약제학적 활성 물질은 승인된 용량 범위내에서 사용한다. 또한, 본 발명의 항암제 조성물은 조합 제제가 부적절할 경우 알려진 항암제와 순차적으로 사용할 수 있다.
상기 활성 성분과 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 함유하는 본 발명의 항암제 조성물은 보통 통상적인 방법에 따라 제형화하고 약제학적으로 적합한 형태로 투여한다. 즉, 본 발명의 항암제 조성물은 여러 제형, 예를 들면 정제, 캡슐, 당의정 또는 필름 피막 정제, 액제 또는 현탁제의 경구 형태, 근육내, 정맥내 및/또는 척수강내 및/또는 척수내 주사 또는 주입의 비경구 형태로 제형화하여 투여할 수 있다.
예를 들면, 본 발명의 조성물을 경구용 고형제로 제형화하는 경우, 활성 성분과 함께 희석제(예를 들면, 락토즈, 덱스트로즈, 자당, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 활탁제(예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예를 들면, 전분, 아라빅 검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 포르말 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예를 들면, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제에 사용되는 약물학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제는 공지된 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있다.
또한, 시럽, 유화액 및 현탁액 등의 경구 투여용 액체 분산액으로 제형화하는 경우, 활성 성분과 함께 천연 검, 한천, 나트륨 알기네이트, 펙틴, 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다.
또한, 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액으로 제형화하는 경우, 활성 성분과 함께 멸균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜) 및 필요한 경우 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
또한, 정맥내 주사 또는 주입용 용액으로 제형화하는 경우, 활성 성분과 함께 멸균수를 함유하거나 바람직하게는 멸균, 수성, 등장성 염수 용액의 형태일 수 있거나 담체 프로필렌 글리콜을 함유할 수 있다.
본 발명의 항암제 조성물의 치료 유효량은 환자의 연령, 성별, 적용부위, 투여회수, 투여시간, 제형, 보조제의 종류 등에 따라 변할 수 있지만, 주사제의 경우 일반적으로 50 내지 200㎎, 바람직하게는 100 내지 150㎎을 1일 1 내지 5회 투여하고, 경구 투여제의 경우 일반적으로 250 내지 1,000㎎, 바람직하게는 300 내지 500㎎을 1일 1 내지 5회 투여한다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예로 보다 구체적으로 예시될 것이다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 단지 본 발명의 구현예이며 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다.
<실시예 1>
주사제
구연산(Sigma, U.S.A.)1중량%
10N 수산화나트륨pH7 조정량
멸균수100% 조성량
상기 성분들을 제시된 함량으로 배합하여 바이알(100㎎)에 충진하여 제조하였다.
<실시예 2>
주사제
구연산(Sigma, U.S.A.)0.2중량%
L-아르기닌(Ajinomoto, Japan)0.8중량%
10N 수산화나트륨pH 7 조성량
멸균수100% 조성량
상기 성분들을 제시된 함량으로 배합하여 바이알(100㎎)에 충진하여 제조하였다.
<실시예 3>
정제
구연산(Sigma, U.S.A.)1중량%
락토즈30중량%
마그네슘 스테아레이트5중량%
나트륨 전분 글리콜레이트10중량%
10N 수산화나트륨pH 7 조성량
멸균수100% 조성량
상기 성분들을 제시된 함량으로 혼합하여 30 내지 60℃로 유지하면서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 조성물 350㎎씩을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실시예 4>
정제
구연산(Sigma, U.S.A.) 0.2중량%
L-아르기닌(Ajinomoto, Japan)0.8중량%
락토즈30중량%
마그네슘 스테아레이트5중량%
나트륨 전분 글리콜레이트10중량%
10N 수산화나트륨pH 7 조성량
멸균수100% 조성량
상기 성분들을 제시된 함량으로 혼합하여 30 내지 60℃로 유지하면서 1시간 동안 교반한 후, 실온으로 냉각시키고, 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 조성물 350㎎씩을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실험예>
본 발명의 항암제 조성물 처리에 따른 세포 생존율의 측정
본 발명의 항암제 조성물이 암세포의 성장과 생존에 미치는 영향을 조사하기 위해 활성 성분의 함량을 달리하여 제조한 조성물을 암세포주에 처리하여 세포 생존율을 측정하였다. 세포주로는 SKOV-3(사람 난소 아데노암종, ATCC 번호: HTB-77), OVCAR-3(사람 난소 아데노암종, ATCC 번호: HTB-161) 및 U87(사람 뇌 교모세포종, ATCC 번호: HTB-14)을 사용하였다.
상기 세포를 3×103세포/웰(well)이 되도록 96-웰 평판에 넣은 다음 12시간 배양하였다. 배양 배지로는 열불활성화 FBS(fetal bovine serum, 소 태반 혈청) 10%(v/v), 스트렙토마이신 100㎍/㎖, 페니실린 100U/㎖ 및 L-글루타민 100㎍/㎖을 첨가한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium, Life Technology, Inc., USA)를 사용하였다. 배양한 각각의 세포주에 실시예 1 내지 2와 같은 방법으로 활성 성분의 함량을 달리하여 제조한 조성물을 처리하고 분류한 후, 이를 37℃에서 이산화탄소 5% 및 산소 95%가 공급되는 상태에서 24시간 동안 배양한 다음 세포 생존율을 측정하였다.
세포 생존율은 공지된 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-yl)2,5-디페닐-2H-테트라조리움 브로미딘)검정법으로 측정하였다(Hansen, M.B. et al., J. Immunol. Methods, 172, 203-210 (1989)). 20㎕ MTT 용액[PBS(phosphate buffered saline, 인산염 완충 염수)중 10㎎/㎖인 MTT]을 각각의 웰에 첨가하였고, 평판을 37℃에서 4시간 배양하였다. 배지를 제거한 후, DMSO(dimethyl sufoxide, 디메틸 설폭시드) 200㎕에 포마잔(formazan) 결정을 용해시켜 각각의 웰에 첨가하였다. 이를 10분 동안 실온에서 흔들어 혼합하고, Bio-Rad 모델 3550 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader, Richmond, CA.)를 사용하여 540㎚에서 측정하였다. 이때, DMEM-FBS와 MTT가 첨가되고 상기 조성물을 첨가하지 않은 웰을 대조군으로 사용하였다. 실험결과는 도 1, 도 2, 도 3 및 도 4에 나타내었다.
도 1 및 2로부터 알 수 있는 바와 같이, 구연산을 활성 성분으로 함유한 조성물을 처리한 세포주 SKOV-3 및 OVCAR-3의 생존율은 활성 성분인 구연산의 함량을 증가시켜 처리함에 따라 감소하였다. 특히, 구연산의 함량이 0.4중량% 이상인 경우에 생존율이 50%이하로 감소하였고 구연산의 함량이 0.6중량% 이상일 경우 생존율은 20% 이하로 감소하였다.
도 3 및 4로부터 알 수 있는 바와 같이, 구연산 및 L-아르기닌을 활성 성분으로 함유한 조성물을 처리한 세포주 SKOV-3 및 U87의 생존율은 활성 성분인 구연산 및 L-아르기닌의 함량을 증가시켜 처리함에 따라 감소하였다. 특히, 구연산 및 L-아르기닌의 함량이 0.3중량% 이상인 경우에 생존율이 50% 이하로 감소하였고 구연산 및 L-아르기닌의 함량이 0.8중량% 이상인 경우에 생존율은 20% 이하로 감소하였다.
<비교 실험예>
L-아르기닌 및 L-아스파라트산을 함유한 조성물 또는 L-아르기닌을 함유한 조성물의 처리에 따른 세포 생존율 측정
본 발명의 항암제 조성물을 처리한 암세포의 생존율과 비교를 위해 종래 항암효과가 알려진 성분으로서 L-아르기닌 및 L-아스파르트산(Ajinomoto, Japan)을 함유한 조성물 또는 L-아르기닌을 함유한 조성물을 암세포주에 처리하여 세포 생존율을 측정하였다. 세포주로는 SKOV-3을 사용하였고, 이들 세포의 배양, 상기 조성물을 암세포주에 처리하는 방법 및 세포 생존율 측정은 상기 실험 실시예와 같은 방법으로 실시하였다. 실험결과는 도 5 및 도 6에 나타내었다.
도 5 및 6으로부터 알 수 있는 바와 같이, 상기 조성물을 처리한 세포주 SKOV-3의 생존율은 L-아르기닌 및 L-아스파르트산을 혼합한 함량 또는 L-아르기닌 함량의 증가에 따라 생존율이 감소하긴 하지만, 생존율은 50% 이상이었다.
즉, 본 발명의 항암제 조성물을 처리한 암세포의 생존율과 비교하여 볼 때, 상기 비교 실험예의 결과는 효과적인 암세포의 생존율 저하를 나타내지 못했다.
상술한 바와 같이, 활성 성분으로서 구연산을 단독으로 함유하거나 또는 구연산 및 L-아르기닌을 함유하는 본 발명의 항암제 조성물은 세포사멸을 유도하여 암세포를 사멸시키는 효과를 나타낸다.

Claims (6)

  1. ⒜ 구연산 및 ⒝ 구연산 및 L-아르기닌 중에서 선택된 활성 성분을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제와 함께 함유함을 특징으로 하는 항암제 조성물.
  2. 제 1항에 있어서, 활성 성분의 약제학적으로 유효한 양이 0.3 내지 2중량%의 구연산인 항암제 조성물.
  3. 제 1항에 있어서, 활성 성분의 약제학적으로 유효한 양이 0.02 내지 0.4중량%의 구연산 및 0.08 내지 1.6중량%의 L-아르기닌인 항암제 조성물.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 적용 대상이 폐암; 뇌암; 유방암; 대장암; 및 상피성 난소암으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 항암제 조성물.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 조성물의 적용 대상이 상피성 난소암인 항암제 조성물.
  6. 제 1항 내지 5항에 있어서, 상기 항암제 조성물의 제형이 경구 투여용 항암제 또는 비경구 주사용 항암제인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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