KR100428587B1 - 구연산, 아연 및 ｌ-아르기닌을 포함하는 항암제 조성물 - Google Patents
구연산, 아연 및 ｌ-아르기닌을 포함하는 항암제 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
Description
본 발명은 항암제 조성물에 관한 것으로 보다 자세하게는, 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 항암제 조성물에 관한 것이다.
상피성 난소암은 난소암 중 가장 흔한 유형일 뿐만 아니라 부인과 의학에서 악성에 의한 주된 사망 원인이다. 상피성 난소암 환자의 치사율이 가장 높게 나타나는 이유는 상피성 난소암의 잠행성 진행으로 인해 암이 상당히 진행된 단계에서 환자가 인식하는 경우가 대부분이기 때문이다(Ozols, R. F., Semin. Oncol., vol. 22, pp61-66, (1995)). 비록 종양을 수술로 제거하거나 적극적인 화학요법으로 난소암을 치료하지만 난소암 환자의 생존율은 약물 내성으로 인하여 단지 20% 내지 30%에 불과하다.
현재까지도 상피성 난소암의 위험 요소와 원인에 관하여 잘 알려져 있지 않다. 그러나 많은 연구들은 배란의 빈도와 상피성 난소암의 발전 사이에 밀접한 관계가 있음을 공통적으로 보여주고 있는데, 이러한 관계는 상피성 난소암의 발생률이 젊은 여성과 나이든 여성(이른 초경과 늦은 폐경기), 미혼 및 미출산 여성에서 증가한다는 것으로 알 수 있다(Franceshi et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp57-60, (1991); Taylor et al., Cancer, vol. 12, p1207-, (1959); Fraumeni et al., J. Natl. Cancer Inst., vol. 42, p455-, (1969); Dorn et al., Public Health Monogr. 56, PHS Publication No. 590, (1959); Weiss et al., J. Natl. Cancer Inst., vol. 58, p913-, (1977); Nergri et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp50-56, (1991)). 따라서, 경구용 피임약은 상피성 난소암의 발전에 대해 방어 효과를 나타내는 것으로 일반적으로 알려져 있다(Stanford, J.L., Contraception 43, pp543-556, (1991); Negri et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp50-56, (1991); Franceshi et al., Int. J. Cancer, vol. 49, pp61-65, (1991)). 상피성 난소암의 발병을 설명하는 유력한 학설은 배란 동안 난소 상피 표면이 반복적으로 분열하고 회복하기 때문이라는 것이다 (Fathalla, M.F., Lancet., vol. 2, p163-, (1971)). 상피 표면이 회복되는 과정에서 변형된 상피 세포는 자발적으로 돌연변이되고, 종양 억제 유전자가 불활성화되며 발암물질에 의해 종양 유전자가 활성화되기 쉽다.
한편, 공지된 정액의 기능 및 항암효과로서, 사람 정액은 림프구의 세포독성으로 인한 성교 후 정자의 면역학적 손상을 정액의 정장(seminal plasma) 성분이 보호한다고 알려져 있으며(Stities et al., Nature, vol. 253, pp727-729, (1975); James et al., Immunol., vol. 6, pp61-70, (1985)) 체액성 면역의 발달과 생체내 종양 성장을 억제시킬 수 있다고 보고되어 있다(Anderson et al., Immunol., vol. 128, pp535-539, (1985); Michaelis et al., Anticancer Drugs, vol. 11, pp369-376, (2000)). 또한 자궁경부 상피성 암종세포에서 메탈로프로테이나제(metalloproteinase; MMP)-2 및 MMP-9의 mRNA가 생성되는 것에 영향을 미치므로 성행위시 정액으로 인해 자궁경부암의 진행에 영향을 미칠 수 있다고 알려져 있다(Jeremias et al., Am. J. Obstet. Gynecol., vol. 181, pp591-595, (1999)). 최근에는 소의 정액 성분 중 리보뉴클레아제가 사람 림프구와 사람 종양세포에 노출되는 시간과 농도에 따라 세포사멸을 유도하는 능력이 있다고 밝혀졌다. BN-RNase는 화학치료 약물에 대한 내성적인 신경아(neuroblastoma ; NB)세포에 대하여 높은 효능을 나타내는 물질이다(Cinatl et al., Anticancer Res., vol. 20, pp853-859, (2000); Cinatl et al., Int. J. Oncol., vol 15, pp1001-1009, (1999)).
또한, 생태학적 연구를 통한 정액의 항암효과를 조르고브(Gjorgov)는 다양한 사례-대조 연구를 실시하여 사람 정액의 감소된 노출과 유방암 발생 사이의 상호관계를 조사하였다. 예를 들면, 차단 피임방법(콘돔)을 사용한 여성과 비차단 피임방법(피임약, 자궁내장치(Intra Uterine Device ; IUD), 리듬 또는 난관 결찰)을 사용한 여성을 대상으로 유방암 발생 위험도를 비교한 결과, 차단 피임방법(콘돔)을 사용한 여성에서 유방암 발생 위험도가 5.2배 더 높다는 결과를 얻을 수 있었다(Gjorgov et al., Folia Med., vol. 40, pp17-23, (1998)).
전술된 항암효과를 나타내는 정액의 주요성분은 알부민(albumin), 락토페린(lactoferrin), 전달효소(transferring factor), 면역글로불린, 산 포스파타제(acid phosphatase), L-카르니틴(L-carnitine), L-아르기닌, L-히스티틴, 구연산(citric acid), 프락토즈(fructose), 마그네슘(magnesium), 아연(zinc), 프로스타글란딘(prostaglandin) 및 글리세로포스포콜린(glycerophosphocholine) 등이다.
상술한 종래 지식으로부터 본 발명자들은 상피성 난소암에 있어서, 배란기간 동안 사람 정액에 대한 감소된 노출이 상피성 난소암 진행에 병인학적 위험요소 중 하나임을 알 수 있었으며 이에 따라서, 사람의 정액 성분들을 이용하면 악성 형질전환된 상피 세포를 제거하는데 효과적으로 기여할 수 있을 것이라는 결론에 이르렀다.
이와 관련하여, 본 발명자들은 생체 외(in vitro)에서 암세포에 영향을 미치는 사람의 정액 성분을 연구한 결과, 사람의 정액 성분 중 구연산이 암세포의 미토콘드리아에 작용하여 이를 파괴한다는 것을 알아냈다. 그에 따라 구연산과 정상세포를 암세포보다 더 많이 보호함으로써 암세포의 사멸을 유도한다고 알려진 아연 및 알부민을 혼합한 음료 조성물을 여러 가지 암세포에 처리해서 암세포 사멸효과를 확인하였다(대한민국특허출원번호 10-2002-0029697). 더 나아가 구연산을 종래 암치료에서 세포독성 T세포(cytolytic T cell)와 자연살해세포(natural killercell)의 항암작용을 항진시켜 종양과 암세포의 성장, 전이 등을 지연시킨다고 알려진 L-아르기닌과 함께 혼합하여 약제학적 조성물을 제조하고 이를 암세포에 처리한 결과, 암세포 사멸효과가 높다는 것을 확인할 수 있었다(대한민국특허출원번호 10-2002-0067291).
그러나, 본 발명자들은 이와 관련된 연구를 거듭한 결과 항암 효과를 나타내는 정액의 주요성분 중 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 동시에 포함하는 조성물이 앞서 본 발명자에 의해서 제안된 항암제 조성물보다 우수한 항암효과를 보인다는 사실을 알아냈다.
따라서, 본 발명은 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 약제학적으로 유효한 양으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물을 제공하고자 한다.
도 1은 활성성분으로서 L- 아르기닌; 구연산 및 L-아르기닌; 또는 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 포함하는 약제학적 조성물들이 사람의 난소 아데노암종 SKOV-3(△), 사람의 난소 아데노암종 OVCAR-3(□) 또는 사람의 난소 표면 정상 상피 NOSE(■)에 미치는 영향을 MTT 검정을 통한 세포 생존율로 나타낸 것이다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 구연산은 조성물 전체 중량당 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량 % 내지 1.0 중량%으로 포함될 수 있다.
본 발명에 사용하기 적합한 구연산에는 다양한 식물의 씨 또는 과즙 속에 유리 상태로 존재하는 구연산을 추출하여 포함시킬 수 있다. 또한 구연산은 곰팡이인 아스퍼질러스 니거(Aspergillus niger)를 이용한 표면 발효 방식(surface fermentation process) 또는 액내 발효 방식(submerged fermentation process)에 의해서도 제조되는데 이 또한 본 발명의 조성물에 이용할 수 있다. 상기 구연산의생산공정에는 당밀이 당함유 원료원으로 이용되고 노즐형 원심분리기, 자동 배출형 원심분리기, 데칸타와 같은 다양한 원심분리기가 활용된다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 아연은 조성물 전체 중량당 0.0001 중량% 내지 1.0 중량%, 바람직하게는 0.0005 중량% 내지 0.5 중량%, 가장 바람직하게는 0.001 중량 % 내지 0.01 중량%으로 포함될 수 있다.
아연은 우리가 일반적으로 섭취하는 음식물에 미량씩 포함되어 있다. 특히 아연은 굴, 갑각류, 생선, 붉은 고기 같은 동물성 식품과 알곡과 콩류, 견과류, 씨앗류 같은 다양한 식물성 식품에도 충분한 농도로 함유되어 있다. 그러나, 이들 식품에 들어있는 아연은 피틴(섬유 화합물)산과 결합해서, 흡수되지 않는 불용성의 아연 피틴산염 복합체를 형성하기 때문에 이용도가 떨어진다. 본 발명의 조성물에 함유될 수 있는 아연의 형태는 매우 다양한데 대부분의 임상 연구들에서는 황산염 아연을 사용해 왔지만, 인체는 여타의 형태들도 잘 흡수하고 이용한다. 그러한 예에는 피콜리네이트(picolinate)와 아세테이트, 구연산염, 글리세린산염 또는 모노메티오닌과 아연과의 결합 형태 등이 있다.
본 발명에 따른 약제학적 조성물에 L-아르기닌은 조성물 전체 중량당 0.01 중량% 내지 10 중량%, 바람직하게는 0.05 중량% 내지 5.0 중량%, 가장 바람직하게는 0.1 중량 % 내지 1.0 중량%으로 포함될 수 있다.
L-아르기닌은 단백질을 구성하는 아미노산의 하나로 존재하는데, 성인에게는 비필수 아미노산이지만 유아에게는 필수 아미노산이다. 어류의 정자에 존재하는 단백질 프로타민에 속하며 청어, 연어 등에서는 구성 아미노산의 약 70 %가 아르기닌이다. 또한 L-아르기닌은 식물 종자 속에서 유리상태로도 존재한다. 생체 내의 대사경로로서는 H.A.크레브스 등이 발견한 오르니틴 회로의 구성성분이며, 아르기나아제의 작용에 의하여 요소와 오르니틴으로 분해되고 생체 내에서 시트룰린과 아스파라긴산으로부터 생성된다. L-아르기닌은 암모니아나 대량의 아미노산의 독작용으로부터 인체를 보호하는 작용이 있다.
상기 열거한 활성성분은 암세포의 세포사멸을 유도함으로써 항암효과를 나타내기 때문에 당업자라면 본원에서 예시적으로 기재된 상피성 난소암에 대한 효과는 다른 유형의 암에 대해서도 동일하게 적용할 수 있음을 인식할 것이다.
따라서 본 발명의 항암제 조성물은 이들로 한정되는 것은 아니지만 다음과 같은 여러 종류의 암을 치료하는데 유용할 수 있다: 방광, 유방, 장, 신장, 간, 폐(소세포폐암 포함), 뇌, 식도, 쓸개, 난소, 췌장, 위, 경부, 갑상선, 전립선 및 피부(편평상피 세포 암종 포함)와 같은 암종; 백혈병, 급성 임파성 백혈병, 급성림프성 백혈병, B-세포 임파종, T-세포 임파종, 호지킨 임파종, 비호지킨 임파종, 모발상 세포 임파종 및 버킷 임파종을 포함한 림프계열의 조혈성 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이형성증후군 및 전골수구성백혈병을 포함한 골수계열의 조혈성 종양; 섬유육종 및 횡문근육종을 포함한 간충직 발원의 종양; 성상세포종, 신경모세포증, 신경교종 및 신경초종을 포함한 중추 및 말초 신경계의 종양; 및 흑색종, 정상피종, 기형종, 골육종, 색소건피증, 각화극세포종, 갑상선 여포상암 및 카포시 육종을 포함한 기타 종양.
바람직한 양태로서, 본 발명의 항암제 조성물은 폐암, 뇌암, 유방암, 대장암, 임신성 육모 상피암 또는 상피성 난소암의 억제 또는 치료에 유용하며, 특히 바람직하게는 상피성 난소암의 억제 또는 치료에 유용하다.
본 발명의 약제학적 조성물에 사용되는 담체는 제약 분야에서 통상 사용되는 담체, 보조제 및 비히클을 포함하며 총괄적으로 “약제학적으로 허용되는 담체”라고 한다. 본 발명의 약제학적 조성물에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용되는 담체로는 이들로 한정되는 것은 아니지만 이온 교환, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 여러 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈-계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌-폴리옥시프로필렌-차단 중합체, 폴리에틸렌 글리콜 및 양모지 등이 포함된다.
본 발명의 약제학적 조성물은 목적하는 조직에 도달할 수 있는 한 어떠한 일반적인 경로를 통하여 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명의 약제학적 조성물은 국부, 경구, 비경구, 안내, 경피, 직장, 장관 등으로 투여될 수 있고, 용액, 현탁액, 정제, 환약, 캡슐, 서방형 제제 등으로 제형할 수 있다. 본원에 사용된 용어 “비경구”는 피하, 비내, 정맥내, 복강내, 근육내, 관절내, 활액낭내, 흉골내, 심장내, 경막내, 병소내 및 두개골내 주사 또는 주입 기술을 포함한다.
한 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물을 경구용 고형제로 제형화하는 경우, 활성성분과 함께 희석제(예를 들면, 락토즈, 덱스토즈, 자당, 셀룰로즈, 옥수수 전분 또는 감자 전분), 활탁제(예를 들면, 실리카, 탈크, 스테아린산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌 글리콜), 결합제(예를 들면, 전분, 아라빅검, 젤라틴 메틸셀룰로즈, 카르복시메틸셀룰로즈 또는 폴리비닐 피롤리돈), 붕해제(예를 들면, 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트), 포르말 혼합물, 염료, 감미제, 습윤제(예를 들면, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트) 및 일반적으로 약제에 사용되는 약물학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이들 약제는 공지된 방법, 예를 들면 혼합, 과립화, 타정, 당의 또는 필름-피복 공정의 수단에 의해 제조할 수 있다.
다른 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 용액, 유탁액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르 등의 경구 투여용 액상 조성물로 제형화하는 경우, 통상적으로 사용되는 불활성 희석제(예, 정제수, 에탄올)을 포함할 수 있다. 필요할 경우, 액상 조성물은 이외에 보조제, 예를 들면, 습윤제 및 현탁제, 감미제, 향료 방향제 및 방부제를 포함할 수 있다.
또 다른 양태로서, 본 발명의 약제학적 조성물은 비경구적 투여를 위한 수용성 용액으로 제조할 수 있다. 바람직하게는, 한스 용액(Hank’s solution), 링거 용액(Ringer’s solution) 또는 물리적으로 완충된 염수와 같은 적절한 완충 용액을 사용할 수 있다. 수용성 주입(injection) 현탁액은 소디움 카르복시메틸셀룰로즈, 솔비톨 또는 덱스트란과 같이 현탁액의 점도를 증가시킬 수 있는 기질을 첨가할 수 있다. 덧붙여서, 활성성분의 현탁액은 적합한 유질의 주입 현탁액(oilyinjection suspension)으로 적합한 친지성 용매 또는 담체는 참기름과 같은 지방산 또는 에틸 올레이트, 트리글리세라이드 또는 리포솜과 같은 합성 지방산 에스테르를 포함한다. 복수 양이온성 비지질 아미노 폴리머(polycationic amino polymers)도 운반체로서 사용될 수 있다. 임의로, 현탁액은 화합물의 용해도를 증가시키고 고농도의 용액을 제조하기 위해 적합한 안정화제 또는 약제를 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 약제학적 조성물은 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액으로서 멸균 주사용 제제의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제(예, 트윈 80) 및 현탁화제를 사용하여 본 분야에 공지된 기술에 따라 제형될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성의 비경구적으로 허용되는 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사 용액 또는 현탁액(예, 1,3-부탄디올 중의 용액)일 수 있다. 사용될 수 있는 비히클 및 용매로는 만니톨, 물, 링거 용액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 비휘발성 오일이 통상적으로 용매 또는 현탁화 매질로서 사용된다. 이러한 목적을 위해, 합성 모노 또는 디글리세라이드를 포함하여 자극성이 적은 어떠한 비휘발성 오일도 사용할 수 있다. 올레산 및 이의 글리세라이드 유도체와 같은 지방산이 약제학적으로 허용되는 천연 오일(예, 올리브유 또는 피마자유), 특히 이들의 폴리옥시에틸화된 것과 마찬가지로 주사 제제에 유용하다.
앞서 제조된 액상 조성물은 박테리아 포획 필터 등을 통한 여과에 의해, 살균제 또는 방사를 혼입시켜 대개 살균된다. 살균된 조성물은 예를 들면 동결건조에 의해 고형 조성물을 수득하여 고형화시킬 수 있으며, 사용시에 이를 무균수 또는무균 희석액에 용해시킨다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용되는 용어 “치료학적 유효량”은 본 발명의 조성물이 적용되는 암에 대해 개선 또는 치료 효과를 나타내는 활성성분의 양을 의미한다. 본 발명의 항암제 조성물의 치료학적 유효량은 환자의 연령, 성별, 적용부위, 투여회수, 투여시간, 제형, 보조제의 종류 등에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로 1 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 200mg, 가장 바람직하게는 100 내지 150mg을 1일 1 내지 5회 투여하고, 경구 투여제의 경우 일반적으로 1 내지 2,000mg 바람직하게는 250 내지 1,000mg, 가장 바람직하게는 300 내지 500mg을 1일 1 내지 5회 투여한다.
본 발명의 항암제 조성물은 단독으로 사용할 수 있지만, 방사선 요법 또는 화학 요법(세포성장정지 또는 세포독성 물질, 항생물질형 물질, 알킬화제, 항대사성 물질, 호르몬제, 면역제, 인터페론형 물질, 사이클로옥시게나제 억제제(예를 들면, COX-2 억제제), 메탈로매트릭스프로테아제 억제제, 테로머라제 억제제, 티로신 키나제 억제제, 항성장인자수용체 물질, 항-HER 물질, 항-EGFR 물질, 항-혈관생성 물질, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제, ras-raf 시그날 전도 경로 억제제, 세포 주기 억제제, 기타 cdk 억제제, 튜불린 결합제, 토포이소머라제 I 억제제, 토포이소머라제 II 억제제 등)과 같은 다른 항암 치료법과 병용하여 사용할 수 있다.
또한, 본 발명의 항암제 조성물은 리포좀 제제내에 임의로 함유된 하나 이상의 화학요법제제(예를 들면, 택산, 택산 유도체, 캡슐화 택산, CPT-11, 캠프토테신 유도체, 안트라사이클린 글리코사이드, 독소루비신, 이다루비신, 에피루비신, 에토포사이드, 나벨바인, 빈블라스틴, 카르보플라틴, 시스플라틴, 에스트라무스틴, 셀레콕시브, 슈겐 SU-5416, 슈겐 SU-6668, 헤르셉틴 등)와 병용하여 투여할 수도 있다.
이러한 조합물을 일정한 용량으로 제형화하는 경우, 본 발명의 항암제 조성물은 상기된 용량 범위내에서 사용하고 다른 약제학적 활성 물질은 승인된 용량 범위 내에서 사용한다. 또한, 본 발명의 항암제 조성물은 조합 제제가 부적절할 경우 알려진 항암제와 순차적으로 사용할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예 및 실험예로 보다 구체적으로 예시될 것이다. 그러나 이들 실시예 및 실험예는 단지 본 발명의 구현예이며 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
<실시예 1>
주사제의 제조
적절한 용기에 하기 표 1에 기재된 함량의 구연산, 아연 및 L-아르기닌(pH 완충작용)과 멸균수 100% 조성량을 배합한 다음 이를 바이알(10mg)에 충진하여 제조하였다.
| 조성물 | 구연산(중량%) | 아연(중량%) | L-아르기닌(중량%) |
| 1 | 0 | 0 | 0.7 |
| 2 | 0.2 | 0 | 0.7 |
| 3 | 0.3 | 0 | 0.7 |
| 4 | 0 | 0.0035 | 0.7 |
| 5 | 0 | 0.007 | 0.7 |
| 6 | 0.3 | 0.007 | 0.7 |
| 7 | 0.2 | 0.0035 | 0.7 |
| 8 | 0.3 | 0.0035 | 0.7 |
| 9 | 0.2 | 0.007 | 0.7 |
* 제조원: 구연산(Sigma, U.S.A.), 아연(Sigma, U.S.A.) 및
L-아르기닌(Ajinomoto, Japan)
<실시예 2>
정제
적절한 용기에 상기 표 1에 기재된 함량의 구연산, 아연 및 L-아르기닌(pH 완충작용)과 락토즈 30중량%, 마그네슘 스테아레이트 5중량%, 나트륨 전분 글리콜레이트 10중량%, 및 멸균수 100% 조성량을 혼합한 다음 이를 30 내지 60℃로 유지하면서 1시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 후 통상적인 정제의 제조 방법에 따라 타정하여 조성물 350mg씩을 함유하는 정제를 제조하였다.
<실험예>
본 발명의 항암제 조성물 처리에 따른 세포 생존율의 측정
본 발명의 항암제 조성물이 암세포의 성장과 생존에 미치는 영향을 조사하기 위해 상기 <실시예 1>에서 제조한 주사제를 암세포주에 처리하여 세포 생존율을 측정하였다. 세포주로는 SKOV-3(사람 난소 아데노암종, ATCC 번호 : HTB-77), OVCAR-3(사람 난소 아데노암종, ATCC : HTB-161) 및 NOSE(primary ovarian surface epithelium : 사람의 난소 표면 정상 상피)를 사용하였다.
상기 세포를 3×103세포/웰(well)이 되도록 96-웰 평판에 넣은 다음 12시간 배양하였다. 배양 배지로는 열불활성화 FBS(fetal bovine serum, 소 태반 혈청) 10% (v/v), 스트렙토마이신 100㎍/㎖, 페니실린 100U/㎖ 및 L-글루타민 100㎍/㎖을 첨가한 DMEM(Dulbecco's modified Eagle's medium, Life Technology, Inc., USA)를 사용하였다. 배양한 각각의 세포주에 실시예 1에서 수득한 본 발명의 항암제 주사제를 각각 처리하여 분류한 후, 이를 37℃에서 이산화탄소 5% 및 산소 95%가 공급되는 상태에서 24시간 동안 배양한 다음 세포 생존율을 측정하였다.
세포 생존율은 공지된 MTT(3-(4,5-디메틸티아졸-2-yl)2,5-디페닐-2H-테트라조리움 브로미딘)검정법으로 측정하였다(Hansen, M.B. et al., J. Immunol. Methods, 172, 203-210 (1989)). 20㎕ MTT 용액(PBS(phosphate buffered saline, 인산염 완충 염수)중 10㎎/㎖인 MTT)을 각각의 웰에 첨가하였고, 평판을 37℃에서 4시간 배양하였다. 배지를 제거한 후, DMSO(dimethyl sulfoxide, 디메틸 설폭시드) 200㎕에 포마잔(formazan) 결정을 용해시켜 각각의 웰에 첨가하였다. 이를 10분 동안 실온에서 흔들어 혼합하고, Bio-Rad 모델 3550 마이크로플레이트 리더(Microplate Reader, Richmond, CA)를 사용하여 540㎚에서 측정하였다. 실험결과는 도 1에 도시하였다.
도 1로부터 L-아르기닌을 단독으로 포함하는 주사제보다는 구연산 및 L-아르기닌을 동시에 포함하는 주사제가 암세포 사멸효과 면에서 우수함을 알 수 있었다. 그러나, 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 동시에 포함하는 주사제는 앞의 경우보다 암세포 사멸효과가 향상될 뿐만 아니라 정상세포에는 별다른 영향을 미치지 않으면서 암세포만을 선택적으로 사멸하는 능력도 증가함을 알 수 있었다.
본 발명에 따른 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 활성성분으로 포함하는 항암제 조성물은 각 활성성분을 단독 또는 두가지만을 혼합한 조성물보다 우수한 암세포 사멸효과를 나타낸다. 게다가 상기 항암제 조성물은 기존 항암제의 사용자에게서 보여졌던 정상세포 파괴와 같은 문제점은 급격히 감소하였기 때문에 차세대 항암제로서 유망하다.
Claims (5)
- 활성성분으로서 구연산, 아연 및 L-아르기닌을 치료학적 유효량으로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 함유하는 항암제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 활성성분으로서 조성물 전체 중량당 구연산이 0.01 내지 10 중량%, 아연이 0.0001 내지 1.0 중량% 및 L-아르기닌이 0.01 내지 10 중량%가 함유된 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 조성물의 적용 대상이 폐암; 뇌암; 유방암; 대장암; 임신성 육모 상피암 및 상피성 난소암으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제 3항에 있어서, 상기 조성물의 적용 대상이 상피성 난소암인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
- 제 1항에 있어서, 상기 항암제 조성물의 제형이 경구 투여용 항암제 또는 비경구 주사용 항암제인 것을 특징으로 하는 항암제 조성물.
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