KR20040028711A

KR20040028711A - 피부질환의 치료에 사용되는 화합물

Info

Publication number: KR20040028711A
Application number: KR10-2003-7009506A
Authority: KR
Inventors: 아말라 라만; 로버트찰리 하이더; 라다크리슈난 벤카타사미
Original assignee: 비티지 인터내셔널 리미티드
Priority date: 2001-01-16
Filing date: 2002-01-15
Publication date: 2004-04-03
Also published as: GB2370989A; US7361685B2; GB0101146D0; CA2434775C; ZA200305432B; MXPA03006324A; US20040254165A1; CN1486313A; WO2002057260A1; EP1377571A1; JP2004520366A; CA2434775A1

Abstract

본 발명은 멜라닌 색소 세포 증식의 자극에 의해 치료될 수 있는 백반증과 같은 피부 질환 및 피부암의 치료를 위한 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 그 유사체 또는 그의 유도체를 제공한다. 상기 화합물은 피부 본래의 색을 미용적으로 향상시키는 데에도 이용될 수 있다.

Description

피부질환의 치료에 사용되는 화합물{Compounds for Use in the Treatment of Skin Conditions}

발명의 분야

본 발명은 멜라노사이트(melanocytes) 증식의 자극이 필요한 피부 질환의 치료 및 흑색종(melanomas)의 억제에 관한 것이다. 본 발명은 백반증과 피부암의 치료에 있어서 특별히 적용된다.

백반증은 부분적인 탈색된 병변의 발달을 특징으로 하는 일반적인 피부 색소 질환이다. UVA광선(PUVA)을 이용한 감광성의 이용에 의한 현재의 치료법인 부신피질호르몬(corticosteroids) 이용법이나 피부 이식법은 성공률이 낮고 부작용을 빈번히 수반한다. 백반증은 적절한 치료를 받지 못해 상태가 더 심해져 추하게 된 환자의 경우 감정 상태에 극도로 악영향을 미친다. 백반 반점은 멜라노사이트를 함유하지 않는 것으로 알려져 있지만, 그 저장소는 백반증에 걸린 피부의 털의 여포 속에 있다. 따라서, 털속의 여포성 멜라노사이트의 활성화는 백반증에 걸린 피부의 재착색에 중요한 과정이 된다.

주로, 약초 혼합물이나 그 추출물을 가하는 어떤 식물 치료법은 특히, 전통 중국 의학과 인도의 아유르베다(Ayurvedic) 의학에서 사용되던 것으로 오랜 동안 백반증 치료에 적용되어 왔고, 소규모 실험에서 여러 차례 긍정적인 결과를 보여주었다. 포스라에아 코릴리포리아(Psoralea corylifolia L.)과 베로니아 엔트레민티카 윌트(Vernonia anthelmintica Willd) 라는 약초는 이러한 질병에 사용되는 것으로 잘 알려져 있다. 포스라에라 코릴리포리아와 아미 비스나가(Ammi visnaga) 라는 식물로부터 각각 추출해낸 KUVA와 PUVA에서 사용되어지는 포스라에라는 백반증에 대한 전통적 치료법이다. 그러나, 이 치료법은 그 효과를 위해서는 UV에 노출하여야 하므로, 피부암의 원인이 된다.

검은 후추와 긴 후추의 열매는 아유르베다와 유나니(Unani)(전통 인도) 의학계에서 중요한 약초이고, 이들 치료법은 일반적으로 약초의 혼합물로 이루어진다. 검은 후추의 광범위한 의학적 이용은 백색 피부(leucoderma) 치료에의 이용에 관한 내용과 더불어 Kirtikar and Basu(Indian Medical Plants, 2판, Vol. 3,(1935), pp 2128-2135)에 쓰여있다. 검은 후추는 또한 백색 피부의 치료에 있어서, 베로니아 엔트레민티카의 부가물로 포함되어있다.(Indian Medicinal Journal, Vol.1, 3판, (1982) 1267-1270). 이 두 허브는 위장과 피부 질환을 포함한 다양한 종류의 전통적 식물치료의 성분으로 이용되었다. 생강, 피팔리(pipali), 검은 후추의 성분은 백반증의 치료에 사용되어져 왔다(Ancient Science of Life, Vol. Ⅳ, No.4 (1990)202-206). 그러나, 검은 후추를 경구 투여하는 구체적인 치료방법은 아직 확립되지 않았다.

파이퍼린(piperine)(WO 0101/02544)은 후추(Piper nigrum)의 열매 속에 존재하는데 이는 멜라노사이트의 복제를 자극한다. 파이퍼린의 이러한 작용은 착색을 일으키는 세포의 수를 증가시킨다. 파이퍼린은 (E,E)-1-[5-(1,3-벤조디옥사일-5)-1-옥소-2,4-펜타디에닐]파이퍼리딘((E,E)-1-[5-(1,3-benzodioxol-5-yl)-1-oxo-2,4-pentadienyl]piperidine)이라는 화합물이며, 파이퍼리딘(piperidine)과 혼동해서는 안된다.

파이퍼린을 함유하는 약제는 결핵과 나병의 치료에 사용되고 있다. 또한, 파이퍼린은 다른 약제의 구성성분으로서도 생물학적 유용성이 증가할 수 있다고 한다. 그러므로, 위 화합물과 성분들이 필요하고 이들은 멜라노사이트의 증식을 자극할 수 있다.

발명의 요약

본 발명은 흑색종 세포와 멜라노사이트의 자극이 필요한 피부병을 치료하는 데에 사용되는 구조식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.

m은 2; n은 0 또는 1; p는 0 또는 1; q는 0 또는 1;이고,

상기 두 개의 R¹기는 3, 4′-메틸렌 디옥시기이며;

R²는 수소; R³및 R⁴은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며;

R⁵및 R⁶은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;

R⁷및 R⁸은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;

R⁹은 파이퍼리디노(piperidino), 몰포리노(morpholino), 싸이클로헥실아미노(cyclohexylamino), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethlamino), 이소프로필아미노(isopropylamino)의 E, Z 기하학 이성질체 또는 활성 유사체 또는 그 유도체를 나타내며, 선택적으로 n이 1일 때, R²및 R³이 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고, R⁴와 R⁵, R⁵와 R⁶, R⁶와 R⁷, R⁷와 R⁸중 하나 이상은 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며, 단, R⁹이 파이퍼린, 3,4-디하이드로 파이퍼린, 1,2,3,4--테트라하이드로 피리딘(1,2,3,4-tetrahydropyridine), Ilepeimide 또는 piperettine가 아닐 경우, R⁴내지 R⁸은 수소를 나타낸다.

또한 본 발명은 흑색종 및 멜라노사이트 증식의 자극이 필요한 피부 질환의 치료에 사용되는 약제의 제조에 사용되는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 용도를 제공한다. 또한, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 포함하는 의약 성분과 의약적으로 수용 가능한 캐리어로 이루어진 제약 조성물을 제공한다.

활성 성분은 그 자체로도 쓸 수도 있지만, 캐리어 또는 약학 첨가물 및 선택적으로 하나 이상의 다른 활성 성분과 조합하여 사용하는 것이 바람직하다.

멜라노사이트 증식의 자극은 예를 들어, 외상 후에 색소 결핍된 피부와 같은피부의 재착색에 많이 이용된다. "외상 후 색소 결핍 피부"란 피부 외상 후 치유 과정에서 형성된 피부를 의미한다. 색소 결핍은 화상이나 다른 피부 손상과 같은 피부 외상의 결과로부터 형성되거나, 백반증 때문에 생긴 손상된 피부 조직에서 발생할 수 있다. 본 발명은 이러한 어떤 종류의 피부병 환자에게도 적용할 수 있다.

본 발명에서는 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물 또는 그 활성 유도체 또는 그것의 유사체를 경구로 혹은 국부의 근육 아래 정맥 또는 피하의 경로로 투여될 수 있으나, 바람직하게는 치료가 필요한 피부 부위에 국소적으로 적용한다. 실제로, 마우스에 대한 구조식(Ⅰ)의 화합물의 하루 2회 국부 사용은 상당한 착색을 일으켰다. 실험한 마우스 집단에서의 피부 착색은 치료가 시작된 후 약 4주 후에 처음으로 관찰되었다. 이러한 착색은 뒤따르는 국소 적용의 결과로서 한층 더 강화되었다.

이러한 유효 성분은 연고, 크림, 정제, 캡슐 또는 물약으로 만들어 질 수 있다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 피부 질환을 앓고 있는 환자를 치료하는 데에 사용될 수 있으며, 그로 인해 자연적인 피부색을 더 향상시킬 수 있을 것이다. 상기 치료는 예방적, 치료적 또는 미용적인 목적으로도 사용될 수 있다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물과 이들의 유사체나 유도체들은 흑색종 세포의 증식을 억제한다. 따라서, 이들은 피부암 치료에도 사용 될 수 있다. 즉, 본 발명의 또 다른 측면은 인간이나 동물의 피부암을 치료하는 방법을 제공하며, 구조식(Ⅰ)의 화합물 이들의 유사체나 유도체를 치료상 효과가 있는 양으로 상기 환자에게 투여하는 것으로 이루어진다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물, 이들의 유도체나 유사체는 경구로 혹은 국소적 경로로 투여될 수 있다. 적정 투여량은 상기 언급된 것 중의 어느 것일 수 있다.

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 활성 유사체 또는 유도체 중 일부는 신규한 것이다. 본 발명은 그러한 화합물과 수용체나 첨가제를 포함하는 의약적 조성물을 포함한다.

발명의 상세한 설명

상기 구조식(Ⅰ)의 화합물의 바람직한 구체예는 다음과 같다.

(a) n은 0이고, p나 q중 하나는 0이 아니며, R³과 R⁴는 제2차 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고, R⁵과 R⁶또는R⁷과 R⁸어느 쪽이든 제2차 탄소-탄소 이중 결합을 형성한다.

(b) n은 0, p나 q중 하나는 0이 아니며, R³및 R⁴는 각각 수소이고, R⁵과 R⁶또는 R⁷과 R⁸어느 쪽이든 수소이고, R⁹는 싸이클로헥실아미노 또는 파이퍼리디노(piperidino)기 이다.

특히 바람직한 화합물은

(a) n은 0, p나 q중 하나는 0이 아니며, R³과 R⁴는 제2차 탄소-탄소 이중 결합을 형성하고, R⁵과 R⁶또는R⁷과 R⁸어느 쪽이든 제2차 탄소-탄소 이중 결합을 형성하며, R⁹는 몰포리노(morpholino), 싸이클로헥실아미노(cyclohexylamino), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethylamino) 및 이소프로필아미노(isopropylamino)로부터 선택된다.

(b) n은 0, p는 0, q는 1, R³, R⁴, R⁷및 R⁸은 수소를 나타내고, R⁹는 싸이클로헥실아미노를

(c)n은 0, p는 1, q는 1, R³, R⁴,R⁵,R⁶,R⁷및R⁸은 수소를 나타내고 R⁹는 파이퍼리노이다.

구조식(Ⅰ)의 화합물은 카르복실 산 관능기와 벤젠 고리사이에 적절한 체인을 갖는 특정 산으로부터 제조된다. 필요한 경우, 이중결합이나 연결 체인의 결합을 감소시키기 위해 환원 과정이 수반될 수 있다. 이들 산으로부터의 아마이드(amaides) 및 에스테르(esters)를 제조하는 방법은 하기의 실시예에서 설명한다. 상기 제조 방법은 본 발명에서 인용된 자료를 참조로 하였다.

상기 활성 화합물은 크림, 연질파라핀 또는 로숀의 형태로 국부적 사용을 위해 제조될 수 있다. 수성크림 BP 또는 노란 연질파라핀 BP는 0.03-3.0 ㎎ % w/w 또는 동량의 식물 추출물을 함유하고 있다. 적절한 로숀은 전형적으로 정제수에서 20%의 글리세롤 및 80%의 에탄올로부터 제조되고, 0.03-3.0 ㎎% w/w 의 활성 물질을 함유한다. 이들 국소용 제형은 올레산, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 요소 , 라우릭(lauric), 디에탄올아마이드 또는 아존(azone), 디메틸 설포사이드(dimethylsulphoxide), 디사이클메틸 설포사이드(decylmethyl sulphoxide), 파이로리던(pyrrolidone) 유도체 등을 또한 함유한다. 리포좀 전달 시스템 또한 사용될 수 있다.

경구 제형을 위한 조성물로는 하루 1.5-150 ㎎의 유효 성분의 투여를 하는 정제나 캡슐을 포함한다.

본 발명은 이어지는 표와 실시예를 통해 자세히 기술될 것이다.

실시예

도입

세포 배양 실험

마이크로플레이트(Microplate) 배양과 설포다민(sulforhodamine B(SRB)) 분석

종양을 형성하지 않는 착색된 마우스의 멜라노사이트로 첫 번째 공지된 계통의 마우스 멜란-a 세포주(계대수 18-24)의 세포를 기본 배지로서 RPMI 1640(ICN, Costa, CA, USA)을 사용하여 플라스크(Costar, Cambridge, MA, USA)에 유지시켰다. 마이크로 플레이트 증식 분석을 위하여, 부차적으로 융합하는 melan-a 배양은 트립신 처리(0.25% 트립신, 37℃에서 5-10분) 하였고, 리피터-피페터(repeater-pipettor)(Finn pipette, Labsystems, Finland)를 사용하여 96-웰 마이크로 플레이트 (Costar, Cambridge, MA, USA) 내로 웰(well)당 6×10 cells 의 시드농도에서 접종시켰다. 10% 포에탈보빈 세럼(foetal bovine serum(FBS))의 추가적인 성장 배지를 36-well 마이크로 플레이트에 가했다. 상기 플레이트를 10% CO_2,90% 공기로 된 습한 대기에서 4일 동안 37℃에서 배양했다. 배양이 끝 날 때까지 SRB분석을 수행하였다. 간단하게 플레이트의 바닥에 붙어 있는 세포는 차가운 트리클로아세트산(trichloracetic acid(TCA, 4℃, Aldrich, Dorset, UK)) 의 첨가에 의해 성장 배지(최종 TCA 20% w/v)의 상부에 고정되었다. 플레이트를 4 ℃에서 한시간 동안 방치한 후, 수도물로 5회 부드럽게 세척하였다. 이를 공기 중에서 말리거나 혹은 건조시간 단축을 위해 헤어 드라이어로 말린 후, 1% 아세트산 용액에 용해된 4% w/v SRB 50 ㎕를 각 well당 30분 동안 첨가했다. 착색 기간이 끝나면, 떨어져 나온 SRB를 1% 아세트산으로 4회 세척하여 제거하였다. 접시를 다시 공기 중에서 건조시키고, 150㎕의 10 mM 수성 트리스 염기(Sigma-Aldrich Co. Ltd, Irvine, UK)를 첨가했다.

플레이트를 선회 진탕기로 15분간 진탕시킨 후, 마이크로플레이트 분광광도계(Anthos Labtec HT3, version 1.06)로 550nm에서의 광학 밀도(OD)를 판독하였다.

제한 분석은 테스트 화합물 없이 세포에서 배양이 행해졌다. 2개 혹은 3개의 일련의 실험이 있고, 그 각각은 6개의 모사 실험으로 구성되어 있다. 그 결과는 아래 표에 나타나 있다.

실시예 1

구조식 (1)의 화합물

1.0 도입

백반증은 종종 만성 병인의 결핍으로 주로 유전적 요인이 있는 멜라노사이트 손실의 진행으로 인한 불규칙적으로 착색되지 않은 반점이 나타나는 것이 특징이며, 한정적이고, 후천적이며, 개인 특이적이고, 진행적인 멜라닌 결핍성 피부 질환으로 정의된다.

상기 구조식(Ⅰ)의 다양한 화합물을 합성하고 시험관 안에서 멜라닌 세포 증식 활성(마우스 melan-a)을 실험하였다. 세포를 테스트 화합물로 상기의 방법으로 4일 동안 배양하였다.

1.1 세포 성장률(A)

세포 성장률은 (상기 화합물 존재하에서의 최적 밀도/ 대조표준의 최적 밀도) ×100 으로부터 구하였다.

1.2 파이퍼린에서의 상대적 활동

테스트 화합물에서의 melan-a 세포 증식 활동은 파이퍼린에서 얻어진 것과 비교했다. 자극 활동 퍼센트는 (A-100)이고 A는 파이퍼린이나 테스트 화합물의 성장률을 나타낸다(1.1을 볼 것). 모든 수치는 기대치의 평균정도의 에러가 있었다. 파이퍼린에 대한 상대적 활동은(A-100)조성물 / (A-100) 파이퍼린으로 계산하였다.

상대적 활동값에 대한 설명은 다음과 같다.

< 0 - 세포 성장 억제

0 - 아무 효과 없음 (대조 포준과 같음)

0-1 - 자극, 그러나 파이퍼린 보다 약한 효과

- 파이퍼린과 동일한 자극 효과

> 1 - 자극, 파이퍼린 보다 강한 효과

1.3 덴드리서티(Dendricity)

테스트 화합물에 의한 melan-a 세포에서의 덴드리서티(dendricity)의 영향을 현미경으로 관찰하였다. 덴트리서티는 백반증과 관계가 있다. 정상 피부의 멜라노사이트는 수상돌기(dendrites)를 가지고 있으나, 백반증에 걸린 멜라닌 세포에서는 반점이 사라지기 전에 이들 수상돌기를 잃은 것으로 보인다.

1.4 구조식(Ⅰ)의 화합물의 합성

구조식(Ⅰ)의 화합물은 본 발명자의 실험실에서 고안되거나 혹은 연구 보고서로부터 채택된 보고서에 기술된 방법에 의해 합성되었다. 화합물의 구조는 NMR, MS, IR 분광기 그리고 녹는점을 이용해 확인하였다. 합성 방법이 주어지지 않았다면, 시약과 반응물은 Sigma Aldrich로부터 구입한 것이다.

1.5 결과

테스트 화합물에서 동일 농도(10㎛)에서의 구조식(Ⅰ)의 화합물의 활성을 표1에 나타내었다. 다른 농도에서의 결과를 나타내는 데이터는 후술하였다. 많은 화합물들이 테스트 화합물 10㎛에서 파이퍼린 보다 덜 활동적이고 50㎛에서는 더 활동적이라는 "cross-over"효과를 나타내었다.

표 1

2. 파이퍼린 산의 아마이드 유도체의 합성

2.1 파이퍼린 산의 제조(RV-A00)

파이퍼린(1)에 메탄올을 포함한 수산화 칼륨(100ml) 20%을 첨가하고 이틀간 환류하였다. 가수분해가 된 후에, 메탄올을 감압하에서 제거하고 노란색의 지방성 고형물을 얻었다. 이 진류물을 물 50ml에 용해시키고 6N HCL로 산화시켜 pH<1로 하고 파이퍼린산의 누르스름한 침전물을 수득하였다. 메탄올로 재결정하여 노란색 침상물(0.9g, 60%수율)을 얻었다. m.p. 206℃-208℃(Lit m.p.217℃-218℃)¹이었다.

2.2 파이퍼린 산의 아마이드 유도체의 합성

아민(몰포린, 메틸아민, 에틸아민, 이소프로필아민 및 싸이클로헥실아민)을 하기의 방법에 따라 파이퍼린 산과 반응시켰다: 디클로로메탄 50ml에 용해된 파이퍼린산 1eq와 트리에틸아민 2eq의 혼합물을 0℃에서 15분간 교반하였다. 상기 혼합물에 메탄설포닐클로라이드(methanesulfonylchloride)를 넣어 주고 0℃에서 30분 동안 더 교반하였다. 상기 혼합물에 1.5eq의 아민을 가하고 0℃에서 한 시간 및 상온에서 두시간 동안 교반하였다. 디클로로메탄 50ml를 첨가하고, 5% HCl(3×100ml), 포화된 NaHCO₃(3×100ml)수용액 및 물(3×100ml)로 세척하였다. 상기 유기물의 부분은 무수황산나트륨에 의해 건조시키고, 여과 후 회전증발시켜 노란 고체 잔류물을 얻었다. 에틸 아세테이트/원유 스피리트로 재결정하여 무색의 파이퍼롱구미닌(piperlonguminine(120㎎, 32% 수득률))의 침상물을 얻었다. 상기 반응은 메실레이 에스테르(mesylate ester) 중간체를 통하여 진행되는 것으로 생각된다.

5-E,E-파이퍼리노일 몰포린(RV-A02)

5-E,E-파이퍼리노일메틸아민(RV-A07)

5-E,E-파이퍼리노일에틸아민(RV-A08)

5-E,E-파이퍼리노일이소프로필아민(RV-A09)

5-E,E-파이퍼리노일싸이클로헥실아민(RV-A10)

참고문헌

5-(3,4-메틸렌 디옥시페닐)-펜타노익에시드 싸이클로헥실아마이드의 제조 (RA-C04)

5-(3,4-메틸렌디옥시 페닐)-2E,4E-펜타디에노익 에시드 싸이클로헥실 아마이드 300㎎에 5% Pd/C 30㎎을 첨가하고, 한시간 동안 30psi에서 수소 첨가하였다. 상기 용액을 여과하고, 회전증발시켜 하얀색 고체를 얻었다. 에틸아세테이트와 원유 스피리트로 재결정하여 순수한 백색 크리스탈을 얻었다.(255㎎, 수득률 84%, m.p. 145.4℃-146.3℃)

7-(3,4-메틸렌디옥시 페닐)-헵타노익 에시드 파이퍼리딘아마이드(RV-C05)

150㎎, 0.06mmol의 7-(3,4-메틸렌디옥시 페닐)-2E,4E,6E-헵타트리에노익 에시드 파이퍼리딘아마이드에 5% Pd/C 15㎎을 첨가하고, 30분간 30psi에서 수소 첨가하여 7-(3,4-메틸렌디옥시 페닐)-헵타노익 에시드 파이퍼린 아마이드를 오일상으로 얻었다.

RV-C04

RV-C05

Claims

피부 질환의 치료에 사용되는 구조식(Ⅰ)의 화합물.

m은 2; n은 0 또는 1; p는 0 또는 1; q는 0 또는 1;이고,

상기 두 개의 R¹기는 3',4'-메틸렌 디옥시기이며;

R²는 수소; R³및 R⁴은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며;

R⁵및 R⁶은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;

R⁷및 R⁸은 수소 원자 또는 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고;

R⁹은 파이퍼리디노(piperidino), 몰포리노(morpholino), 싸이클로헥실아미노(cyclohexylamino), 메틸아미노(methylamino), 에틸아미노(ethlamino), 이소프로필아미노(isopropylamino)의 E, Z 기하학 이성질체 또는 활성 유사체 또는 그 유도체를 나타내며, 선택적으로 n이 1일 때, R²및 R³이 함께 탄소-탄소 이중 결합을 나타내고, R⁴와 R⁵, R⁵와 R⁶, R⁶와 R⁷, R⁷와 R⁸중 하나 이상은 탄소-탄소 이중 결합을 나타내며, 단, R⁹이 파이퍼린, 3,4-디하이드로 파이퍼린, 1,2,3,4--테트라하이드로 피리딘(1,2,3,4-tetrahydropyridine), Ilepeimide 또는 piperettine가 아닐 경우, R⁴내지 R⁸은 수소임.
제1항 또는 제2항에 있어서, n이 0인 화합물.
제2항에 있어서, p는 1, q는 0이고, R³과 R⁴및 R⁵와 R⁶은 탄소 이중결합인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-E,E 파이퍼리노일 모파린, 5-E,E- 파이퍼리노일메틸아민, 5-E,E- 파이퍼리노일에틸아민, 5-E,E-파이퍼리노일아이소프로필아민 및 5-E,E-파이퍼리노일사이클로헥실아민 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 R²내지 R⁸은 각각 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항에 있어서, 상기 화합물은 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜타노익 에시드 사이클로헥실아마이드 또는 7-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E,6E-헵타노익 에시드 사이클로헥실아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제6항중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 질환은 멜라닌 세포 증식의 자극에 의해 치료될 수 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
제1항 내지 제7항중 어느 한 항에 있어서, 상기 피부 질환은 흑색종인 것을 특징으로 하는 화합물.
(a) 멜라닌 세포 증식의 자극에 의해 치료되는 질병 및 (b) 흑색종으로 이루어진 군으로부터 선택된 피부 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 사용되는 것을 특징으로 하는 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물의 용도.
제9항에 있어서, 상기 피부 질환이 백반증인 것을 특징으로 하는 구조식(Ⅰ)의 화합물의 용도.
치료학적 유효량의 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 구조식(Ⅰ)의 화합물 및 의약적으로 수용가능한 캐리어로 이루어진 제약 조성물.
제11항에 있어서, 상기 의약적으로 수용가능한 캐리어는 글리세롤을 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 의약적으로 수용 가능한 캐리어는 에탄올인 제약 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물은 침투 강화제를 더 포함하는 제약 조성물.
제11항 내지 제14항중 어느 한 항에 있어서, 상기 제약 조성물은 로션 형태인 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제15항에 있어서, 상기 제약 조성물은 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물을 0.03 내지3.0㎎ % w/w 포함하는 것을 특징으로 하는 제약 조성물.
제1항에 있어서, 상기 구조식(Ⅰ)의 화합물은 5-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-2E,4E-펜나노익 에시드 사이클로헥실아마이드인 것을 특징으로 하는 화합물.