KR20040019302A - 멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 ｎ-페닐피롤 구아니딘 유도체 - Google Patents

멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 ｎ-페닐피롤 구아니딘 유도체 Download PDF

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토르브죄른 룬드스테드트
안나 스코트너
아르네 보맨
페르 안데르손
엘리자베스 세이페르트
빅토르 안드리아노브
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Abstract

본 발명은 멜라노코르틴 수용체에 대한 리간드로서의 화학식 1의 신규 화합물 및 그의 약리학적으로 활성인 염 및/또는 멜라노코르틴계 질환의 치료방법을 제공한다:
<화학식 1>
식 중, 치환기는 청구항에서 정의된 바와 같다.

Description

멜라노코르틴 수용체 리간드로서의 Ｎ-페닐피롤 구아니딘 유도체{N-phenylpyrrole guanidine derivatives as melanocortin reception ligands}
멜라노코르틴(MC) 수용체에 높은 특이적 결합을 나타내는 수많은 큰 선형 또는 고리형 펩티드가 알려져 있다. 이러한 펩티드의 효능적 및/또는 길항적 성질이 또한 알려져 있다. 예를 들어, Dooley, Girten 및 Houghten의 "멜라노코르틴 수용체 리간드 및 이들의 사용방법"(WO 99/21571)을 참조.
이소퀴놀린류, 스피로피리딘류, 및 벤즈이미다졸류와 같은 많은 소분자량 화합물이 알려져 있으며, 이들은 MC-수용체에 활성을 나타낸다. Trega Biosciences Inc.의 Basu 등에 의한 "이소퀴놀린 화합물 멜라노코르틴 수용체 리간드 및 이들의 사용방법" (WO 99/55679), Nargung, Ye, Palucki, Bakshi, Patchett 및 van der Ploeg에 의한 "멜라노코르틴 수용체 효능제로서의 스피로피페리딘" (WO 99/64002), 및 Dines 등에 의한 "성기능장애 치료를 위한 멜라노코르틴 수용체-3 리간드"(WO0105401) 참조. 또한, 멜라노코르틴 수용체에 작용하는 또다른 화합물에 대해서는 WO0074679, WO0058361, WO0218327, WO0212166, WO0155106, WO0155107, WO0155109, WO0211715 및 WO0212178 참조.
그러나, 아직도 멜라노코르틴 수용체에 대한 효능적 또는 길항적 성질을 나타내는 저분자량 화합물을 제공할 필요성이 많이 있다. 본 발명의 화합물은 상기에서 언급한 화합물과 구조적으로 상이하며, 따라서, MC-수용체에 대하여 활성을 나타내는 새로운 분류의 화합물을 구성한다.
본 발명의 화합물과 유사한 공지의 화합물은 다음과 같다(WO98/23267);
상기 히드록시구아니딘은 산틴 옥시다제/산틴 디히드로게나제 효소에 대한 활성을 입증한 바 있다. 그러므로, 본 발명의 페닐 피롤 벤질리덴아미노 구아니딘 화합물들이 효능제 및/또는 길항제로서 멜라노코르틴 수용체에 대한 친화성을 나타내는 것은 매우 놀라운 것이다.
본 발명은 페닐 피롤 아미노구아니딘에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 멜라노코르틴 수용체 또는 관련 시스템, 예를 들어 멜라노사이트 자극 호르몬과 연관된 비만, 식욕부진, 염증, 정신과 질환 및 기타 질환의 치료를 위한 이들 구아니딘의 사용방법에 관한 것이다.
그러므로, 본 발명의 일 태양은 멜라노코르틴 수용체에 활성을 나타내는 저분자량 화합물로서 경구투여후 흡수되어 뇌혈관막(blood brain barrier)을 잘 투과할 수 있는 저분자량 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명은 화학식 1의 신규 화합물 및 그의 토토머 형태(tautomeric form) 및 그의 약리학적으로 활성인 염을 제공한다:
<화학식 1>
식 중, X 는 (CH2)n이며, n은 0, 1 또는 2이고;
R1, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1∼C5의 알킬, C1∼C5의 알콕시, 히드록시, 알킬설포닐옥시, 시아노, 니트로, 트리할로알킬, 설포, 또는 하기 구조식 1 중 어느 하나로 이루어진 군에서 선택되고; 및/또는 R1, R2, R3, R4및 R5중 두개는 서로 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 부위(moiety)(바람직하게는, 상기 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 부위는 R4및 R5및/또는 R1, R2및 R3중 2개를 사용하여 형성된다)일 수 있고;
<구조식 1>
R6, R7, R8, 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1∼C5의 알킬, C1∼C5의 알콕시, 히드록시, 0, 1, 또는 2개의 탄소원자를 포함하는 아민(1급, 2급, 또는 3급), 시아노, 니트로, 트리할로알킬, 아미드 또는 설포로부터 선택되고, z는 페닐 또는 피롤 고리에 잔기의 부착 위치를 나타낸다.
할로겐이라는 용어는 플루오로, 클로로, 브로모, 및 아이오도(iodo)를 포함한다.
"알킬"이라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 탄화수소쇄를 포함한다. "알콕시"라는 용어는 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기를 포함한다.
바람직하게는, "C1∼C5의 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 또는 tert-부틸과 같은 저급 알킬이다.
바람직하게는, "C1∼C5의 알콕시"는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 또는 tert-부톡시와 같은 저급 알콕시이다.
트리할로알킬이라는 용어는, 바람직하게는 C1∼C5의 탄소원자를 갖는, 직쇄또는 분지쇄의 탄화수소쇄를 포함하며, 트리클로로알킬 및 트리플루오로알킬을 포함한다.
바람직하게는, 트리할로알킬은 트리할로메틸, 트리할로에틸, 트리할로프로필 또는 트리할로이소-프로필이다.
또한, 구조식 1의 잔기는 구조식 1의 화합물 내의 모든 적절한 위치에서, 바람직하게는 1, 2, 또는 3번 위치에서, 화학식 1의 화합물의 탄소 골격(backbone)에 부착될 수 있다는 것을 주목해야 한다.
화학식 1의 화합물은 염기성을 가지며, 따라서 이들은 적절한 생리학적으로 허용되는 산, 예를들어 염산, 브롬산, 요오드산, 황산, 질산, 및 인산과 같은 무기산 또는 아세트산, 프로파논산(propanoic acid), 글리콜산, 젖산, 말론산, 숙신산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 파모산(pamoic acid), 옥살산 및 파라-톨루엔-설폰산 과 같은 유기산 등으로 처리함으로써 치료학적으로 활성인 산 부가 염으로 전환될 수 있다.
역으로, 염 형태는 알칼리로 처리함으로써 비염 형태(free base form)으로 전환될 수 있다.
본 발명은 신규의 방향족 아민에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 멜라노코르틴 시스템에서 생물학적으로 시험되었으며, 놀랍게도 기능분석(functional assay)에서 활성을 나타낼 뿐만 아니라 멜라노코르틴 수용체에 결합할 수 있음을 나타내었다.
본 발명의 화합물은 특정 MC-수용체 또는 많은 MC-수용체들, 예를 들어,MC1, MC3, MC4 및/또는 MC5 수용체의 효능제 또는 길항제일 수 있다.
MC-수용체는 G-단백질 연결 수용체(G-protein coupled receptors)에 속하며, 이들은 모두 7개의 막투과성 도메인(transmembrane domains)을 형성하는 하나의 폴리펩티드로부터 형성된다. MC1, MC2, MC3, MC4 및 MC5 로 명명되는 5개의 해당 수용체 형태가 개시된 바 있다. MC 수용체의 신호전달은 주로 cAMP를 통해 매개되나, 또한 다른 신호 변환 통로가 알려져 있다. 이들은 체내에서 별개로 분포되어 있다.
MC-수용체는 별개의 MC-수용체의 서브타입에 의해 매개되는 것으로 생각되는 다양한 생리학적 작용과 관련된다. 그러나, 많은 경우에 있어서, 어떤 서브타입이 해당 효과의 원인이 되는지는 완전히 명확하지는 않다.
MSH-펩티드가 의욕유발, 학습, 기억, 행동(음식섭취 행동 및 성적 행동을 포함), 염증(면역자극성 및 면역억제성 염증을 포함), 체온, 통증지각, 혈압, 심박, 혈관음(vascular tone), 뇌혈류, 상이한 기관들에서 영양(tropic) 효과, 신경 성장, 태반 형성, 내분비 및 외분비 기능, 알도스테론 합성 및 분비, 티록신 분비, 정자발생, 난소 중량, 프로락틴 및 FSH 분비, 효과 또는 기타 호르몬, 여성에서의 자궁출혈, 피지 및 페로몬 분비, 혈당 수준, 나트륨뇨증(natriuresis), 자궁내 태아 성장과 같은 많은 상이한 과정 뿐만 아니라 분만과 관련된 기타 현상에 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있으며 (Eberle, AN: 멜라노트로핀: 화학, 생리학 및 작용기전(Chemistry, physiology and mechanisms of action) Basel: Karger, 스위스. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber 및 Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898-905), 또한 나트륨뇨증의 유발에도 영향을 미칠 수 있다는 것이 알려져 있다 (Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619-627).
α-MSH의 면역조절 작용은 면역자극 및 면역억제 효과를 포함한다는 것이 공지되어 있다. 몇몇의 연구는 α-MSH가 IL-lα, IL-1β, IL-6 및 TNFα와 같은 전-염증 사이토카인(pro-inflammatory cytokines)의 효과를 길항하고(antagonize) 항-염증 사이토카인 IL-10의 생성을 유발하는 것을 보인 바 있다. (검토을 위해서는 Catania 및 Lipton, 1993을 참조)
음식 섭취 행동(Eating behaviour)은 중추신경계 및 말초 부위가 관여하는 복잡한 망(network)의 생리학적 조절 경로에 의해 조절된다. 렙틴, 인슐린, NPY (뉴로펩티드 Y), 오렉신(orexins), CRF(코르티코트로핀-분비 인자(Corticotropin-Releasing Factor), 분비 호르몬), 및 멜라노코르틴 펩티드 (Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385-386)와 같은 인자가 단기 및 장기간 동안의 음식 섭취량을 조절하는 것으로 알려져 있으며, 이는 체중, 체지방 덩어리 및 성장속도에 영향을 미칠 수 있다. 최근의 연구는 음식 섭취 조절에 대한 MC-수용체들, 특히 MC4 수용체의 역할을 나타낸 바 있으며, 멜라노코르틴 및 MC4 수용체가 렙틴의 하류(downstream)에서 중요한 인자임을 나타내는 증거가 있다. 멜라노코르틴 펩티드 α-MSH 및 ACTH(1-24)을 대뇌심실로(intracerebroventricular) 주사할 경우, 음식 섭취가 현저하게 저해되는 것으로 나타났다 (Poggioli 등, Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni 등, Neuropeptides, 1986, 7, 153-158).
MC5-수용체는 최근에 외분비선 기능의 조절에 관여한다고 여겨지고 있다.(van der Kraan 등, Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen 등, Cell. 1997, 91, 789-798).
또한, 멜라노코르틴 펩티드는 남성에서 발기를 야기한다는 점에서 성적 기능에 분명한 영향을 미치며(Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305-316), MC-수용체에 대한 펩티드의 중추적 효능적 효과에 의해 매개된다. MC-수용체 차단제는 멜라노코르틴 펩티드의 발기유발 효과를 저해할 수 있다는 것이 또한 나타난 바 있다 (Vergoni 등, Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101).
화학식 1의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지며, 정신병, 우울증, 불안, 노인성 치매, 알츠하이머 병, 약물 남용 질환 및 식욕부진 및 병적과식과 같은 음식 섭취 질환 등의 정신과 질환의 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지며, 월경과다, 자궁내막증, 분만과 관련된 증상, 프로락틴과 관련된 기능장애, 성장 호르몬과 관련된 기능장애, 테스토스테론과 관련된 기능장애, 에스트로겐과 관련된 기능장애, 글루코코르티코이드와 관련된 기능장애, 낙태를 유발하는 황체형성 호르몬 및 난포자극 호르몬과 관련된 기능장애와 같은 내분비계 및 기타 호르몬계 기능장애의 치료, 낙태의 예방, 및/또는 분만과 관련된 증상의 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지며, 남성에서 발기를 유도하는 것과 같은 성적 기능 / 기능장애의치료에 유용하며, 동물 번식에 있어서 발기를 유도하고, 교배가 어려운 동물, 특히 희귀종 또는 중요한 종, 애환동물, 고양이, 개, 말에 있어서 성교를 자극하거나, 또는 예를 들어 애환동물, 고양이 등의 동물에 있어서 성적 행동을 감소시키고, 발기불능 및 남성 및 여성에 있어서 성적 충동의 결여 또는 비정상적 성적 충동을 포함하는, 성적 충동과 관련된 질환을 치료하는데 유용하다.
화학식 1의 화합물 및/또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지며, 산화질소(nitric oxide)의 생성과 관련된 염증, 유도성 산화질소 신타제(synthase)의 증가된 양(상향조절된(upregulated) 양)과 관련된 염증, 전사(transcriptional) 활성화제의 활성화와 관련된 염증, 핵 인자 카파 베타(nuclear factor kappa beta)와 관련된 염증, 마크로파지, 호중구, 단핵구, 각질세포, 섬유모세포, 멜라닌세포, 색소세포 및 내피세포와 관련된 염증, 예를 들어 인터루킨. 특히 인터루킨 1(IL-1), 인터루킨 6(IL-6) 및 종양괴사인자 α(TNF-α)와 같은 염증성 시토카인의 과다 생성 및/또는 분비와 관련된 염증 등의 염증의 치료에 유용하다.
본 명세서에서, "과다 생성"이라 함은 건강한 개체에서의 내인성 화합물의 양에 비하여, 환자에서의 국소적, 국부적 또는 전신적으로 내인성 화합물의 증가된 형성, 증가된 분비 또는 증가된 양을 말한다. 본 명세서에서, "상향조절된(upregulated)"이라 함은 건강한 개체에서의 화합물의 활성 또는 양에 비하여 화합물의 증가된 활성 또는 양을 말한다.
본 명세서에서, "과소 생성"이라 함은 건강한 개체에서의 내인성 화합물의양에 비하여, 환자에서의 내인성 화합물의 감소된 형성, 감소된 분비 또는 감소된 양을 말한다. 본 명세서에서, "하향조절된(downregulated)"이라 함은 건강한 개체에서의 화합물의 활성 또는 양에 비하여 화합물의 감소된 활성 또는 양을 말한다.
특히, 긍정적인 치료 효과 또는 예방 효과는 염증 또는 염증-유사 증상이 하나 이상의 다음의 것들에 의해 또는 연관되어 야기되는 증상에서 발견될 수 있다: 알레르기, 과민성, 세균성 감염, 바이러스성 감염, 독성물질에 의한 염증, 열, 자가면역 질환, 자외선, X-선, γ-선, α- 또는 β-입자, 일광 화상(sun burns), 상승된 온도를 포함한 모든 원인에 의한 방사선 손상 또는 기계적 부상. 또한, 임의로 저산소 지역의 재산소화(reoxygenation)에 따른, 저산소증에 의한 염증은 전형적으로 심한 염증이 뒤따르며, 이러한 증상은 본 발명의 화합물로 치료함으로써 긍정적으로(positively) 영향을 받을 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 본 발명의 화합물은, 염증성 요소(component)를 갖는 피부 병을 포함한, 모든 원인에 의한 피부의(진피 및 표피를 포함) 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위하여 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 구현예의 구체적인 예는 피부의 접촉성 피부염, 피부의 일광화상, 모든 원인의 화상, 및 화학물질, 건선, 혈관염, 괴저고름피부증, 원반형 루푸스 홍반, 습진, 농포증, 손발바닥징후(palmo-plantaris), 및 보통천포창(pemphigus vulgaris)에 의한 피부의 염증의 치료를 포함한다.
또한, 본 발명은 염증성 요소(component)를 갖는 복부 질환을 포함하는 복부의 염증 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 본 발명의 화합물로 해당 질환을 치료하는 구체적인 예는, 미지원인에 의한 것을 포함한, 위염, 위염성 구토(gastritis perniciosa)(위축 위염), 궤양성 결장염(결장성 궤양), 크론병(morbus Crohn), 전신 경화증, 궤양성 십이지장, 복강 질환, 식도염 및 궤양성 심실(ulcus ventriculi) 이다.
본 발명은 또한 자가면역성 및 기타 일반적 염증 질환을 포함한 전신 또는 일반적(general) 및/또는 국부적 면역학적 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는, 류마티스성 관절염, 건선 관절염(psoriatic arthritis), 전신 경화증, 다발근육통증성 류마티스, 웨게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 사르코이드증(sarcoidosis), 호산성 근막염, 반응성 관절염, 벡터류 병(Bechterew's disease), 전신성 루푸스 홍반, 관자 동맥염(arteritis temporalis), 비체트 병(Behcet disease), 버거병(morbus Burger), 굿 파스퇴르 증후근(Good Pastures' syndrome), 호산성 육아종, 섬유근육통, 근육염, 및 혼합결체조직병을 포함한다. 또한, 여기에는 미지원인에 의한 관절염을 포함한 관절염이 또한 포함된다.
또한, 본 발명은 염증과 관련된 말초 및/또는 중추 신경계 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면은 대뇌 혈관염, 다중 경화증, 자가면역 안염 및 다발신경병증의 치료를 포함한다. 본 발명은 또한 세포자멸성 세포사(apoptotic cell death)를 예방하기 위한 중추신경계 염증의 치료를 위하여 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함한다. 또한, 본 발명이 몇몇 화합물은 신경 재생을 유도하는 명백한 능력을 나타내므로, 이러한 분야에서 세포의 손상과 관련된 중추신경계 질환에서 긍정적인 치료효과가 자주 나타난다. 본 발명의 이러한 측면은 또한 중추신경계에 대한 외상성 부상, 뇌 부종, 다중 경화증, 알츠하이머 병, 중추신경계에서의 세균성 및 바이러스성 감염, 발작, 및 중추신경계에서의 출혈의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 눈 또는 눈물샘의 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 상기 질환의 구체적인 예는, 전방 및 후방 포도막염, 망막 혈관염, 시신경염, 시신경척수염, 웨게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 소그렌 증후근(Sjogren's syndrome), 상공막염, 공막염, 눈에 영향을 미치는 사르코이드증(sarcoidosis) 및 눈에 영향을 미치는 다발연골염을 포함한다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 귀 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하며, 구체적인 예는, 귀에 영향을 미치는 다발연골염 및 외이도염을 포함한다.
본 발명은 또한 염증과 관련된 코 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함하며, 구체적인 예는 사르코이드증, 다발연골염 및 코의 미드-라인(mid-line) 육아종이다.
본 발명은 또한 입, 인두 및 침샘의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 웨게너 육아종증 및 미드-라인(mid-line) 육아종, 소그렌증후근(Sjogren's syndrome) 및 이 영역의 다발연골염을 포함한다.
본 발명은 또한 폐에서의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 특발성 폐포염, 일차 폐동맥 고혈압, 기관지염, 만성 기관지염, 사르코이드증, 염증성 전신질환에서의 폐포염, 염증성 전신질환에서의 폐동맥 고혈압, 웨게너 육아종증 및 굿 파스퇴르 증후근의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 심장의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 심장막염, 특발성 심장막염, 심근염, 다카야수스 동맥염(Takayasus' arteitis), 가와사키 병(Kawasaki's disease), 심장동맥 혈관염, 염증성 전신질환에서의 심장막염, 염증성 전신질환에서의 심근염, 심장내막염 및 염증성 전신질환에서의 심장내막염의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 간의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 간염, 만성 활성 간염, 담관성간경화(증), 독성물질에 의한 간 손상, 인터페론 유발성 간염, 바이러스 감염에 의한 간염, 무산소증에 의한 간 손상 및 기계적 외상에 의한 간 손상의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 췌장의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 당뇨병, 급성 췌장염 및 만성 췌장염의 치료(및 예방)을 포함한다.
본 발명은 또한 갑상선의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 본 발명의 이러한 구현예의 구체적인 예는 갑상샘염, 자가면역 갑상샘염, 및 하시모토 갑상샘염(Hashimoto's thyroiditis)의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 신장의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 사구체신염, 전신성 홍반 루푸스에서의 사구체신염, 결절동맥주위염, 웨게너 육아종증, 굿 파스퇴르 증후근, HLAb27 연관 질환, IgA 신장염(IgA = 면역글로블린 A), 신우신장염, 만성 신우신장염 및 조직내(interstitial) 신장염의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 관절의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 벡터루병(Bechterew's disease), 건선 관절염(psoriatic arthritis), 류마티스성 관절염, 결장 궤양에서의 관절염, 크론병(morbus Crohn)에서의 관절염, 전신성 홍반 루푸스에서 관절의 영향, 전신성 경화증, 혼합결합조직병, 반응성 관절염, 리터 증후근(Reiter's syndrome)의 치료를 포함한다. 또한, 본 발명의 이러한 구현예는 임의의 관절의 관절증, 특히 손가락 관절, 무릎 및 허리의 과절증을 포함한다.
본 발명은 또한 혈관의 염증과 관련된 질환의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 측두 동맥염, 결절동맥주위염, 동맥경화증, 다카야수스 동맥염(Takayasus' arteitis) 및 가와사키병(Kawasaki's disease)의 치료를 포함한다. 동맥경화증의 예방 및 동맥경화증에 대한 보호를 나타내는 본 발명의 일부 화합물의 능력은 특히 유용하다. 이는 산화된 저밀도 지질단백질(Low Density Lipoprotein)의 내피세포 및 혈관벽에 대한 작용에 의해 발생되는 유발성 산화질소(nitric oxide) 합성(iNOS)의 유도를 방지하는 몇몇의 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 능력에 부분적으로 기인한다.
본 발명은 또한, 혈액 세포 및 혈액 세포 형성 기관(예를 들어, 골수 및 림프 조직)에 영향을 주는 약물-유발성 과민성(약물 과민성을 포함)의 치료를 포함한, 혈액 및 림프 계의 약물-유발성 질환의 치료를 위하여 본 발명의 화합물의 투여를 포함한다. 본 발명의 이러한 측면의 구체적인 예는 빈혈, 과립백혈구감소증, 저혈소판증, 백혈구감소증, 재생불량빈혈, 자가면역성 용혈성 빈혈, 자가면역성 저혈소판증 및 자가면역성 과립백혈구감소증의 치료를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 급성 알레르기성 질환(1형 알레르기)의 치료를 위해 투여될 수 있다. 본 발명의 이러한 구체예에는 아나필락시스 반응, 유사아나필락시스반응, 천식, 알레르기성 천식, 미지 원인의 천식, 비염, 건초열 및 꽃가루 알레르기의 치료가 포함된다.
본 발명은 또한 기타 원인에 의한 감염과 관련된 염증의 치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다. 구체적인 예는 바이러스, 세균, 연충(helminths) 및 원충(protozoae)에 의한 감염에 대한 2차 염증의 치료를 포함한다.
본 발명은 또한 기타 원인에 의한 외상 및/또는 조직 손상과 관련된 염증의치료를 위하여 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 투여를 포함한다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지고 있으며, 특히 허혈 중에, 혈압, 심박(heart rate), 혈관음(vascular tone), 나트륨뇨증, 출혈, 쇼크와 관련된 질환, 허혈, 경색, 구산 손상(repercussion injuries), 심장의 부정맥과 관련된 질환과 같은 심혈관계 질환의 치료, 또는 심장의 기(previously) 허혈적 기간 중의 재산소화와 연관된 부정맥이 치료에 유용하다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지고 있으며, 중추 원인(central origin)의 통증, 중추신경계 손상 후 발견되는 통증, 발작, 경색, 말초 원인의 통증, 만성 통증, 신경병증 및 치료효과가 수도관주위 회색 지역(periaqueductal gray area) 내 수용체의 자극에 의해 달성되는 질환과 같은 통증의 치료에 유용하다.
표피 세포에서 색소 형성을 자극하는 본 발명의 화합물의 능력에 기인하여, 본 발명의 몇몇 화합물들은 또한 미용을 위한 피부 그을림의 유발, 백반증의 치료, 또는 피부색을 검게 하는 것이 요구되는 기타의 증상에 유용하다. 또한, 피부의 세포에서 색소 형성을 저해하는 본 발명의 몇몇 화합물들의 능력에 기인하여, 본 발명의 몇몇 화합물들은 또한 미용을 위한 더 밝은 피부색의 유발 또는 더 밝은 색깔의 피부가 요구되는 기타의 증상에 유용할 수 있다.
화학식 1의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 중요한 약리학적 성질을 가지고 있으며, 피부색을 검게 하여 피부 그을림을 유발하거나, 피부에서 멜라닌 합성을 유도하거나, 피부색을 밝게 하여 피부 그을림을 감소시키거나, 피부에서 멜라닌 합성을 감소 또는 차단하거나, 피부에서 항-염증성 활동을 야기시키거나, 표피 성장을 조절하거나, 상처 치료를 촉진하거나, 여드름, 지루, 장미여드름(acne rosacea), 피부 샘(예를 들어 피지선)의 기능장애와 관련된 증상 및 피지의 과 또는 저생산을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 cAMP와 같은 2차 메신저 요소(messenger element)의 생체내(in vivo) 형성을 저해 또는 촉진하는데 유용하다. 해당 저해/촉진은, 예를 들어 분석 또는 진단 목적을 위하여, 세포내 또는 시험관내 분쇄된 세포 시스템에서 사용될 수 있다.
분석 또는 진단 목적을 위하여 본 발명의 화합물은 하나 이상의 방사성 표지 또는 감마 또는 양전자 방출 동위원소를 포함하는 방사성(radioactive) 형태로 사용되어, MC-수용체의 조직 위치측정 뿐 아니라 정량, 해리/결합 상수의 분석, 및 신티그래피(scintigraphy), 양전자 방출 토모그래피(positron emission tomography, PET), 또는 단일 광자 방출 계산 토모그래피(single photon emission computed tomography, SPECT)의 사용에 의한 생체 내(in vivo) 결합의 형상화(imaging)를 위하여 방사성 리간드(radioligand) 결합에 사용될 수 있으며, 또는 악성 세포가 MC 수용체를 포함하고 있는 경우 질병의 진단 및 악성(malignancy)의 치료를 위해 사용될 수 있다.
선택적으로, 본 발명의 화합물은 각 화합물의 검출을 가능하게 하는 다른 형태의 표지로 표지될 수 있다. 예를 들어 형광, 바이오틴(biotin), NMR, MRI, 또는 감마선 조사, 빛 광자(light photons) 또는 생화학적 작용, 또는 빛 또는 자외선에 의해 활성화되는 표지 (후자는 광친화성 기술(photoaffinity technique)로 MC 수용체의 공유결합 표지(covelent labelling)에 유용한 화합물을 얻기 위함).
화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염은 또한 독성 물질(즉, 독소루비신, 리신(ricin), 디프테리아 독소 등)로 표지시켜(tagged) MC 수용체를 지닌 악성 세포로의 표적 수송에 사용될 수 있거나, 면역 시스템을 유발하는 내인성 면역 시스템을 활성화시킬 수 있는 화합물(예를 들어, CD3 등과 같은 T-세포 항원에 결합할 수 있는 화합물, 단일클론 항체 등)로 표지시켜(tagged), 악성 및 기타 MC 수용체 발현 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이렇게 형성된 하이브리드 화합물은 세포독성(cytotoxic) 세포를 악성 흑색종 세포 또는 MC1-수용체 함유 악성 세포로 향하게 하며 종양성장을 저해한다.
화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염은 공유결합 또는 비공유 결합에 의해 화학적으로 항체에 연결될 수 있다.
본 발명의 화합물은 동물 특히 인간에서 질병, 질환 및/또는 병리적 증상의 치료 및 진단에 사용될 수 있다.
본 발명은 또한, 동물 또는 인간에게 투여시, 본 발명의 화합물로 전환되는 프로드럭(prodrug)에 관한 것이다. 화학식 1의 화합물 또는 그의 약리학적으로 허용가능한 염의 프로드럭은 하기 실시예 뿐만 아니라 본 발명의 화합물에 대하여 본 명세서에서 개시한 바와 동일한 목적으로 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물은 원하는 구조(들)를 갖는 하나 이상의 다른 분자(들)에 공유결합 또는 비공유 결합으로 결합될 수 있다; 이렇게 형성된 변형된 화합물 또는 복합체(complex)는 하기 실시예 뿐만 아니라 본 발명의 화합물에 대하여 본 명세서에서 개시한 바와 동일한 목적으로 사용될 수 있다. 본 발명의 특히 중요한 구현예에서, 방사성-표지된 분자가 화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염에 공유결합되어 화학식 1의 화합물 또는 약리학적으로 허용가능한 그의 염을 방사성으로 표지되도록 할 수 있다.
본 발명의 몇몇 화합물들은 인간을 포함한 포유동물에서 산틴 옥시다제(xanthine oxidase)에 대한 효과를 갖는다.
본 발명은 또한 멜라노사이트 자극 호르몬 수용체에 관련된 다양한 의학적 및 수의학적 사용방법 뿐 아니라, 본 발명의 화합물의 제조방법 및 하나 이상의 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
화학식 2의 화합물은 상업적으로 얻을 수 있거나 또는 공지의 방법으로 합성될 수 있다. Jerry March에 의한 "Advanced Organic Chemistry" 또는 Michael B. Smith에 의한 "Organic Synthesis" 참조.
제조방법
본 발명자들은 상기에서 정의된 화학식 1의 화합물의 제조방법을 제공하며,상기 제조방법에서, 공지의 방법을 사용하여, X, R1, R2, R3, R4및 R5가 상기에서 정의된 화학식 2의 화합물을 아미노구아니딘(화학식 3) 또는 그의 염 또는 그의 보호된 형태와 반응시키고, 필요시 탈보호화를 거쳐, 화학식 1의 화합물을 얻는다.
명명된 화합물이 원하는 목적을 위해 특히 중요하지만, 하기 실시예는 설명을 위한 것이며 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다. 화학식 1의 화합물의 제조는 하기 실시예 1에 도식적으로 제공된다. 구체적인 합성 방법은 방법 1-3에 주어진다. 화합물들의 번호를 매겼으며, 그들의 완전한 명칭을 하기에 열거한다.
실시예 1
본 발명의 화합물들은 하기 일반적 방법에 따라 제조할 수 있다. 상기 화합물의 구조는 IR, NMR, MS 및 원소 분석으로 확인하였다. 녹는점을 나타내었으며, 이들은 보정하지 않았다.
실시예 1
N-[1-((4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일]메틸렌아미노}구아니딘
1-(4-클로로페닐)-피롤-2-카르복스알데히드 5 g (24.3 mmol) 및 아미노구아니딘 바이카보네이트 4.96 g (36.5 mmol)을 아세토니트릴 500 ml에 현탁시켰다. 120 ml의 아세트산을 가하고 반응혼합물을 2 시간 동안 환류시켰다. 용액을 냉각하고 용매를 증류하였다. 얻어진 반응 잔사물을 에테르에 용해시키고, 냉각기에서 4시간 후에 결정화하였다. 담황색 고체를 아세토니트릴/에탄올(5:1)로부터 재결정하여 백색 결정의 순수한 화합물(1)을 제조하였다. 수율 3g (45%).
신규의 화합물 2-50을 유사한 방법으로 제조하였다:
화합물 1-50
번호명칭
1 N-{1-[(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일]메틸렌아미노}구아니딘
2 N-[l-(5-프로필아미노-l-(2-부톡시페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노]-구아니딘
3 N-{3-[l-(2-이소부티릴페닐)-5-니트로-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노]-구아니딘
4 N-{1-[1-(3-시아노페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤-2-일]메틸렌아미노l-구아니딘
5 N-{3-[l-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
6 N-[1-(4-아미노페닐)-5-히드록시-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
7 N-{3-[1-(4-클로로페닐)-5-펜에틸-1H-피롤-3일]프로필리덴아미노}-구아니딘
8 N-{3-[1-(4-프로필아미노페닐)-5-트리클로로메틸-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
9 N-(5-tert-부틸-1-페닐-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노)-구아니딘
10 N-[3-(5-메톡시-l-페닐-1H-피롤-3-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
11 N-[4-펜틸-1-(2-트리클로로메틸페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
12 N-(4-시아노-l-o-톨릴-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
13 N-{3-[4-히드록시-l-(3-트리클로로메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
14 N-{3-[l-(3-tert-부틸페닐)-5-이소부티릴-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
15 N-(1-비페닐-4-일-4-클로로-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노)구아니딘
16 N-{3-[l-(4-브로모페닐)-4-tert-부틸-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
17 N-(4-부톡시-1-페닐-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
18 N-[3-(4-메톡시-l-페닐-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
19 N-{3-[l-(2-니트로페닐)-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
20 N-{3-[1-(2-히드록시페닐)-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
21 N-[1-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
22 N-[1-(3-부틸아미노페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
23 N-[1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
24 N-{3-[l-(4-트리플루오로메틸페닐)-lH-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
25 N-(l-페닐-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
26 N-[3-(1-페닐-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
29 N-[3-(4-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
30 N-[1-(3-니트로-4-프로필아미노페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
31 N-{3-[l-(3-부틸아미노-4-메틸페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-일]-프로필리덴}-구아니딘
32 N-{3-[5-브로모-1-(4-브로모페닐)-1H-피롤-3-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
33 N-[(5-클로로-l-(4-이소부티릴페닐)-4-펜틸-IH-피롤-2-일)메틸렌아미노]-구아니딘
34 N-[3-(5-프로폭시-l-m-톨릴-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
35 N-[4-메틸-5-프로필아미노-l-(3-트리클로로메틸페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
36 N-{3-[1-(3-니트로-비페닐-4-일)-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
37 N-{2-[4-tert-부틸-l-(4-메톡시-2-프로필아미노페닐)-1H-피롤-3-일]-에틸리덴아미노}-구아니딘
38 N-{3-[1-(2-브로모-3-클로로페닐)-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
39 N-[4-브로모-l-(2-부톡시-3-프로폭시페닐)-lH-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
40 N-[5-히드록시-l-(2-히드록시페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
41 N-{3-[1-(2-tert-부틸페닐)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
42 N-[5-이소부티릴-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
43 N-{3-[5-tert-부틸-1-(2-tert-부틸-3,4-bis-트리클로로메틸페닐)-4-트리클로로메틸-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
44 N-{2-[1-(4-피롤-1-일페닐)-lH-피롤-2-일]-에틸리덴아미노}-구아니딘
45 N-[I-(4-몰포린-4-일페닐)-1H-피롤-2일메틸리덴아미노]-구아니딘
46 N-[1-(4-피롤리딘-1-일페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
47 N-((1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노)구아니딘
48 N-[(l-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘
49 N-[(l-(3-시아노페닐)-lH-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘
50 N-[(1-(3,5-디클로로페닐)-lH-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘
시험 1. MC1-수용체에 대한 친화도
I125-NDP-αMSH를 리간드로 사용하여 본질적으로 Lunec et al., Melanoma Res. 1992; 2; 5-12에 개시된 바에 따라 결합 분석(binding assay)을 수행하였다.
시험 2. MC3-수용체, MC4-수용체, 및 MC5-수용체에 대한 친화도
I125-NDP-αMSH를 리간드로 사용하여 본질적으로 Szardeningset al.,J Biol. Chem.1997; 272; 27943-27948 및 Schioth et al.,FEBS Lett.1997; 410; 223-228에 개시된 바에 따라 결합 분석(binding assay)을 수행하였다.
시험 3. cAMP
cAMP의 자극은 본질적으로 Schioth et al, Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82에 개시된 바에 따라 수행하였다. 그러나, 반응은 α-MSH에 대해 주어졌다.
표 1a. MC-수용체에 대한 친화도
Ki(μM)
화합물 MC1 MC3 MC4 MC5
1 0.42 15.6 5.1 17.5
48 1.20 0.07 7.8
50 0.70 12.84 3.60 7.52
표 1b. cAMP에 대한 영향
cAMP 효능제/plateau stim. α-MSH(%)
화합물 MC1 MC3 MC4 MC5
1 30 35 118 6
50 36
실시예 2
음식 섭취에 대한 생체내(in vivo) 영향
랫트에서 음식 섭취 및 체중에 대한 화합물의 영향을 시험하였다.
화합물의 효능적 효과, 즉 음식 섭취의 감소를 조사하기 위해 야간 프로토콜(nocturnal protocol)을 사용하였다.
스프라그-도울리계의 웅성 랫트를 대뇌심실로(intracerebroventricularly) 배관삽입(cannulate)하였다. 스테인레스 스틸 가이드 배관(stainless steel guide cannulae)을 측면 심실(lateral ventricle)에 위치시키고 두개골에 고정시켰다. 시험 전에 시험동물을 1주일 동안 순응시켰다. 시험 후, 랫트를 치사시키고 배관의 위치를 확인하였다.
야간 프로토콜(Nocturnal protocol):
랫트를 상기와 같이 배관삽입하였다. 이들을 전 절식 없이 사용하였으며, 화합물을 총 부피 5 ml로 오후 5시에 투여하였다. 사용된 화합물 2:4의 용량은 1, 4, 및 10 nmoles 이었다. 음식 섭취량을 투여후 3, 15 및 24 시간 후에 측정하였으며, 24시간 째에 체중을 기록하였다. 비교를 위해, 공지의 MC4 수용체 효능제, 멜라노탄 II(Melanotan II, MTII)를 1 nmole의 용량으로 사용하였다.
실시예 3
항 염증 효과
대조군
자성 BALB/c 생쥐 (체중 20-22 g)을 30 ㎕ 의 0.5% 2,4-디니트로플루오로벤젠(DNFB)으로 털을 깍은(shaved) 복부에 처리하여 민감화시켰다(sensitized). 4일후, 이들의 발에 10 ㎕ 의 0.3% DNFB로 이들을 자극(challenge)하였다. 비자극된 생쥐 발을 대조군으로 사용하였다. 마지막 자극 후 24시간 뒤에 발 무게 차이를 염증의 지표로 결정하였다 (발 부종).
α-MSH 및 프레드니솔론 대조군
생쥐를 대조군과 같이 처리하였으나, 추가적으로 민감화(day 0) 2시간 전에 α-MSH (0.5 mg/kg) 또는 프레드니솔론(20 mg/kg)으로 복강주사 하였으며, 4일 동안 민감화 후 계속 동일한 용량을 투여하였다. 발 부종 저해는 상기에서와 같이 측정하였다.
신규 화합물의 시험
생쥐를 대조군과 같이 처리하였으나, 추가적으로 민감화(day 0) 2시간 전에 각 시험 화합물을 다양한 용량(0.05, 0.15 또는 0.25, 0.375, 0.5, 및 0.75 mg/kg)으로 복강주사 하였으며, 4일 동안 민감화 후 계속 동일한 용량을 투여하였다. 발 부종 저해는 상기에서와 같이 측정하였다.
모든 시험에서 각각 최소한 10마리의 생쥐를 포함하는 군을 사용하였다.
실시예 4
하기 제제는 약리학적으로 활성인 본 발명의 화합물 모두에 있어서 대표적인 것이다.
캅셀을 포함한 제제의 예
캅셀 당
주 성분, 염으로서5 mg
락토우즈250 mg
전분120 mg
마그네슘 스테아레이트5 mg
------------------------------------
총380 mg
더 높은 용량의 주 성분이 필요한 경우, 락토우즈의 사용량을 줄일 수 있다.
적합한 정제 제제의 예
정제 당
주 성분, 염으로서5 mg
감자 전분90 mg
콜로이달 실리카10 mg
탈크20 mg
마그네슘 스테아레이트2 mg
5% 젤라틴 수성 용액25 mg
------------------------------------
총152 mg

Claims (59)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 토토머 형태(tautomeric form), 또는 그의 약리학적으로 활성인 염:
    <화학식 1>
    식 중, X 는 (CH2)n이며, n은 0, 1 또는 2이고;
    R1, R2, R3, R4및 R5는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1∼C5의 알킬, C1∼C5의 알콕시, 히드록시, 알킬설포닐옥시, 시아노, 니트로, 트리할로알킬, 설포, 및 하기 구조 중 어느 하나로 이루어진 군에서 선택되고:
    및/또는 R1, R2, R3, R4및 R5중 두개는 서로 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시 부위(moiety)일 수 있고;
    R6, R7, R8, 및 R9는 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, C1∼C5의 알킬, C1∼C5의 알콕시, 히드록시, 0, 1, 또는 2개의 탄소원자를 포함하는 아민(1급, 2급, 또는 3급), 시아노, 니트로, 트리할로알킬, 아미드 또는 설포로부터 선택되고, z는 페닐 또는 피롤 고리에 잔기의 부착 위치를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3, R4및 R5중 2개 이상이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 알킬이 메틸, 에틸, n-부틸, n-펜틸 또는 tert-부틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 알콕시가 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부톡시 또는 tert-부톡시인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6, R7, 및 R8이 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 할로겐이 플루오로, 클로로, 또는 브로모인 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, n이 0인 것을 특징으로 하는 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R3가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, -X-CH=N-NH-C(=NH)-NH2부위(moiety)가 피롤 고리의 2번 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, R1및 R2가 페닐 고리의 3, 4, 또는 5번 위치에 위치한 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 수소인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 페닐 고리의 4번 위치에 있는 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 알킬, 알콕시, 할로겐, 수소, 아미노 또는 트리할로알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, R1이 할로겐, 수소, 트리할로알킬 또는 몰포린인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제16항에 있어서, 할로겐이 클로로 또는 브로모인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제16항에 있어서, 할로겐이 클로로인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제16항에 있어서, 트리할로알킬이 트리플루오로메틸 또는 트리클로로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제16항에 있어서, 트리할로알킬이 트리플루오로메틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 하기 식중 어느 한 화합물 또는 그의 약리학적으로 활성인 염:
    1 N-{1-[(4-클로로페닐)-1H-피롤-2-일]메틸렌아미노}구아니딘
    2 N-[l-(5-프로필아미노-l-(2-부톡시페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노]-구아니딘
    3 N-{3-[l-(2-이소부티릴페닐)-5-니트로-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노]-구아니딘
    4 N-{1-[1-(3-시아노페닐)-5-트리플루오로메틸-1H-피롤-2-일]메틸렌아미노l-구아니딘
    5 N-{3-[l-(3-플루오로페닐)-5-메틸-1H-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    6 N-[1-(4-아미노페닐)-5-히드록시-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    7 N-{3-[1-(4-클로로페닐)-5-펜에틸-1H-피롤-3일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    8 N-{3-[1-(4-프로필아미노페닐)-5-트리클로로메틸-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    9 N-(5-tert-부틸-1-페닐-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노)-구아니딘
    10 N-[3-(5-메톡시-l-페닐-1H-피롤-3-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
    11 N-[4-펜틸-1-(2-트리클로로메틸페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    12 N-(4-시아노-l-o-톨릴-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
    13 N-{3-[4-히드록시-l-(3-트리클로로메틸페닐)-1H-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    14 N-{3-[l-(3-tert-부틸페닐)-5-이소부티릴-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    15 N-(1-비페닐-4-일-4-클로로-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노)구아니딘
    16 N-{3-[l-(4-브로모페닐)-4-tert-부틸-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    17 N-(4-부톡시-1-페닐-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
    18 N-[3-(4-메톡시-l-페닐-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
    19 N-{3-[l-(2-니트로페닐)-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    20 N-{3-[1-(2-히드록시페닐)-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    21 N-[1-(3-메톡시페닐)-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    22 N-[1-(3-부틸아미노페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    23 N-[1-(4-tert-부틸페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    24 N-{3-[l-(4-트리플루오로메틸페닐)-lH-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    25 N-(l-페닐-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노)-구아니딘
    26 N-[3-(1-페닐-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
    29 N-[3-(4-메틸-1-페닐-1H-피롤-3-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
    30 N-[1-(3-니트로-4-프로필아미노페닐)-1H-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    31 N-{3-[l-(3-부틸아미노-4-메틸페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-일]-프로필리덴}-구아니딘
    32 N-{3-[5-브로모-1-(4-브로모페닐)-1H-피롤-3-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    33 N-[(5-클로로-l-(4-이소부티릴페닐)-4-펜틸-IH-피롤-2-일)메틸렌아미노]-구아니딘
    34 N-[3-(5-프로폭시-l-m-톨릴-lH-피롤-2-일)-프로필리덴아미노]-구아니딘
    35 N-[4-메틸-5-프로필아미노-l-(3-트리클로로메틸페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    36 N-{3-[1-(3-니트로-비페닐-4-일)-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    37 N-{2-[4-tert-부틸-l-(4-메톡시-2-프로필아미노페닐)-1H-피롤-3-일]-에틸리덴아미노}-구아니딘
    38 N-{3-[1-(2-브로모-3-클로로페닐)-lH-피롤-3-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    39 N-[4-브로모-l-(2-부톡시-3-프로폭시페닐)-lH-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    40 N-[5-히드록시-l-(2-히드록시페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    41 N-{3-[1-(2-tert-부틸페닐)-4-클로로-5-메틸-1H-피롤-2-일]프로필리덴아미노}-구아니딘
    42 N-[5-이소부티릴-1-(2,3,4-트리메톡시페닐)-1H-피롤-2-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    43 N-{3-[5-tert-부틸-1-(2-tert-부틸-3,4-bis-트리클로로메틸페닐)-4-트리클로로메틸-lH-피롤-2-일]-프로필리덴아미노}-구아니딘
    44 N-{2-[1-(4-피롤-1-일페닐)-lH-피롤-2-일]-에틸리덴아미노}-구아니딘
    45 N-[I-(4-몰포린-4-일페닐)-1H-피롤-2일메틸리덴아미노]-구아니딘
    46 N-[1-(4-피롤리딘-1-일페닐)-lH-피롤-3-일메틸리덴아미노]-구아니딘
    47 N-((1-페닐-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노)구아니딘
    48 N-[(l-(4-트리플루오로메틸페닐)-1H-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘
    49 N-[(l-(3-시아노페닐)-lH-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘
    50 N-[(1-(3,5-디클로로페닐)-lH-피롤-2-일)메틸렌아미노]구아니딘.
  22. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 표지, 바람직하게는 방사선 표지 또는 독성물질을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 생체내(in vivo)에서 형성되는 프로드럭(prodrug).
  24. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭 및 하나 이상의 보조제, 담체 또는 첨가제를 포함하는 약제학적 조성물.
  25. 치료용으로 사용하기 위한 제1항 내지 제23항 중 어느 한 항에 따른 화합물.
  26. 화학식 3의 구아니딘, 그의 염, 또는 그의 보호된 형태를 화학식 2의 화합물과 반응시키는 단계, 및 필요시 탈보호 단계, 를 포함하는, 제1항에 따른 화합물의제조방법:
    식 중, X, R1, R2, R3, R4및 R5는 제1항에서 정의한 바와 동일하다.
  27. 염증 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  28. 정신과 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  29. 내분비계 또는 호르몬계 기능장애 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  30. 성기능 및/또는 성기능장애 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  31. 혈액 및/또는 림프계의 약물-유발성 또는 기타 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  32. 알레르기성 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  33. 심혈관계 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  34. 통증 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  35. 피부 그을림(skin tanning) 유발용 또는 더 밝은(lighter) 피부색 유발용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  36. 제2형 당뇨병 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  37. 비만 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  38. 암, 종말증(cachexia), 노인 증상(geriatric conditions), HIV, 외상(trauma), 및 심리적 증상(pyschological conditions)에 의하여 유발되는 것과 같은 식욕부진 증상 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  39. 말초 신경 재생 유발용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  40. 중추 신경 재생 유발용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  41. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 염증의 치료방법.
  42. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 정신과 질환의 치료방법.
  43. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 내분비계 또는 호르몬계 기능장애의 치료방법.
  44. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 성기능 및/또는 성기능장애의 치료방법.
  45. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 혈액 및/또는 림프계의 약물-유발성 질환의 치료방법.
  46. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 심혈관계 질환의 치료방법.
  47. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 통증의 치료방법.
  48. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 피부 그을림(skin tanning) 또는 더밝은(lighter) 피부색을 유발하는 방법.
  49. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 제2형 당뇨병의 치료방법.
  50. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 비만의 치료방법.
  51. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는, 암, 종말증(cachexia), 노인 증상(geriatric conditions), HIV, 외상(trauma), 및 심리적 증상(pyschological conditions)에 의하여 유발되는 것과 같은 식욕부진 증상의 치료방법.
  52. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 말초 신경 재생을 유발하는 방법.
  53. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는 중추 신경 재생을 유발하는 방법.
  54. 흑색종(melanoma) 치료를 포함하는 피부 질환 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의사용방법.
  55. 흑색종 및 전이(melastases)와 같은 악성(malignancies)의 치료 및/또는 진단용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  56. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는, 흑색종(melanoma) 치료를 포함한 피부 질환의 치료방법.
  57. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는, 흑색종 및 전이와 같은 악성의 치료 및/또는 진단방법.
  58. 허혈 및/또는 허혈/재관류(reperfusion) 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용방법.
  59. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제23항에 따른 프로드럭의 사용 또는 투여를 포함하는, 허혈 및/또는 허혈/재관류의 치료방법.
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