DE60217503T2 - N-phenylpyrrol guanidin derivate als melanocortinrezeptor liganden - Google Patents

N-phenylpyrrol guanidin derivate als melanocortinrezeptor liganden Download PDF

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Description

  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Phenyl-Pyrrolaminoguanidine. Sie bezieht sich weiterhin auf den Gebrauch dieser Guanidine bei der Herstellung von Medikamenten zur Behandlung von Fettsucht, Magersucht, Entzündung, Geistesstörungen und anderen Krankheiten, die mit den Melanocortinrezeptoren oder damit verbundenen Systemen, z.B. den Melanozyt anregenden Hormonen, verbunden sind.
  • Eine Anzahl von grossen linearen und zyklischen Peptiden sind auf dem Gebiet bekannt, die hohe spezifische Bindung an Melanocortin (MC)-Rezeptoren zeigen. Die agonistischen und/oder antagonistischen Eigenschaften dieser Peptide sind ebenso bekannt. Siehe zum Beispiel "Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" von Dooley, Girten und Houghten (WO99/21571).
  • Eine Anzahl von Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht ist bekannt, z.B. Isoquinoline, Spiropyridine und Benzimidazole, die Aktivität auf den MC-Rezeptoren zeigen. Siehe "Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same" von Basu et al, Trega Biosciences Inc. (WO 99/55679), "Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists" von Nargung, Ye, Palucki, Bakshi, Patchett und van der Ploeg (WO 99/64002) sowie "Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction" von Dines et al. (WO0105401). Siehe auch WO0074679, WO0058361, WO0218327, WO0212166, WO0155106, WO0155107, WO0155109, WO0211715 und WO212178 für zusätzliche Verbindungen, die auf den Melanocortin-Rezeptoren einwirken.
  • Es besteht jedoch noch ein grosser Bedarf, Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht bereitzustellen, die agonistische oder antagonistische Eigenschaften für die Melanocortin-Rezeptoren zeigen. Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung unterscheiden sich strukturell von den oben erwähnten Verbindungen und stellen infolgedessen eine neue Klasse von Verbindungen dar, die Aktivität zu den MC-Rezeptoren zeigen.
  • Eine Verbindung, die bisher auf dem Gebiet bekannt war, die den dargestellten Verbindungen ähnelt, wird unten angegeben (siehe z.B. WO98/23267);
    Figure 00020001
  • Dieses Hydroxyguanidin hat eine erprobte Aktivität gegen Xanthinoxydase/Xanthindehydrogenaseenzyme. Folglich überrascht es sehr, dass die Phenyl-Pyrrolbenzylidenaminoguanidin-Verbindungen der vorliegenden Erfindung eine Affinität zu den Melanocortinrezeptoren als Agonisten und/oder Antagonisten zeigen.
  • Ein Aspekt der vorliegenden Erfindung ist folglich, Verbindungen mit niedrigem Molekulargewicht bereitzustellen, die Aktivität an Melanocortin-Rezeptoren zeigen und nach peroraler Verabreichung aufgenommen werden können, und die durch die Blutgehirnsperre gut eindringen können.
  • Die vorliegende Erfindung stellt neue Verbindungen der allgemeinen Formel (I) und derer tautomeren Formen bereit:
    Figure 00020002
    worin X (CH2)n ist, wobei n 0, 1 oder 2 ist;
    R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkylsulphonyloxy, Cyano, Nitro, Trihaloalkyl, Sulfo oder einem der in Schema 1 angeführten Strukturen ausgewählt sind; und/oder zwei von R1, R2, R3, R4 und R5 zusammen einen Methylendioxy- oder Ethylendioxyteil bilden können (vorzugsweise werden solche Methylendioxy- oder Ethylendioxyteile unter Anwendung von R4 und R5 und/oder zwei von R1, R2 und R3 gebildet); Schema 1
    Figure 00030001
    R6, R7, R8 und R9 gleich oder verschieden sind und aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Aminen (primär, sekundär, tertiär) mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Trihaloalkyl, Amid oder Sulfo gewählt sind, und z, sofern vorhanden, den Verknüpfungspunkt des Restes am Phenyl- oder Pyrrolring zeigt;
    und deren pharmakologischen aktiven Salze.
  • Der Ausdruck Halogen umfasst Fluor, Chlor, Brom und Jod.
  • Der Ausdruck "Alkyl" umfasst gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten. Der Ausdruck "Alkoxy" umfasst gerade oder verzweigte Alkoxy-Kettengruppen.
  • Das "Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" ist vorzugsweise ein niedrigeres Alkyl, wie Methyl, Ethyl, Propyl, Isopropyl oder tert.-Butyl.
  • Das "Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen" ist vorzugsweise ein niedrigeres Alkoxy, wie Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Isopropoxy oder tert.-Butoxy.
  • Der Ausdruck Trihaloalkyl umfasst gerade oder verzweigte Kohlenwasserstoffketten, vorzugsweise mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, und umfasst Trichloralkyl und Trifluoralkyl.
  • Der Trihaloalkyl ist vorzugsweise Trihalomethyl, Trihaloethyl, Trihalopropyl oder Trihaloisopropyl.
  • Es sei weiterhin angemerkt, dass die Reste des Schema 1 an das Kohlenstoffgrundgerüst der Verbindung der allgemeinen Formel (I) an irgendeinem passenden Punkt innerhalb der Verbindung des Schema 1, vorzugsweise in der Position 1, 2 oder 3, angebracht sein können.
  • Die Verbindungen der Formel (I) haben grundlegende Eigenschaften und können infolgedessen in ihre therapeutisch aktiven Säureadditionssalze durch Behandlung mit entsprechenden physiologisch verträglichen Säuren, z.B. anorganischen Säuren, wie Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Stickstoffsäure und Phorsphorsäure, oder organischen Säuren, wie Essigsäure, Propansäure, Glykolsäure, Milchsäure, Malonsäure, Bernsteinsäure, Fumarsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Pamoasäure, Oxasäure- und Para-Toluen-Sulfonsäure, umgewandelt werden.
  • Andererseits kann die Salzform in die freie Basenform durch Behandlung mit Alkali umgewandelt werden.
  • Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf neue aromatische Amine. Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind im Melanocortinsystem biologisch getestet worden und haben sich überraschenderweise in der Lage gezeigt, sowie an Melanocortinrezeptoren zu binden als auch Aktivität in Gebrauchsproben zu zeigen.
  • Verbindungen der vorliegenden Erfindung sind entweder Agonisten oder Antagonisten eines spezifischen MC-Rezeptors oder einer Anzahl von MC-Rezeptoren, z.B. MC1, MC3, MC4 und/oder MC5-Rezeptoren.
  • Die MC-Rezeptoren gehören der Klasse von Rezeptoren, die an G-Protein gekoppelt sind, an, die alle aus einem einzelnen Polypeptid errichtet sind, das 7 Transmembrangebiete bildet. Fünf solcher Rezeptorentypen, bezeichnet als MC1, MC2, MC3, MC4 und MC5, sind beschrieben worden. Das Signalisieren der MC-Rezeptoren wird hauptsächlich über cAMP vermittelt, es sind jedoch auch andere Signaltransduktionsbahnen bekannt. Sie sind merklich im Körper verteilt.
  • MC-Rezeptoren sind mit einer Vielzahl von physiologischen Aktivitäten verbunden, die vorgesehen sind, durch deutliche Subtypen der MC-Receptoren vermittelt zu werden. In vielen Fällen ist es jedoch nicht ganz klar, welcher der Subtypen für die Auswirkung verantwortlich ist.
  • Es ist seit langem bekannt, dass MSH-Peptide viele verschiedene Prozesse, wie Motivation, Lernen, Gedächtnis, Verhalten (einschliesslich Ernährungsverhalten und sexuelles Verhalten), Entzündung (einschliesschlich immunbelebend und immunsuppressiv), Körpertemperatur, Schmerzempfinden, Blutdruck, Puls, Gefäßtonus, Gehirnblutfluss, trophische Auswirkungen in verschiedenen Organen, Nervenwachstum, plazentare Entwicklung, endokrine und exokrine Funktionen, Aldosteronsyntese und -freigabe, Thyroxinfreigabe, Spermatogenese, Eierstockgewicht, Prolactin- und FSH-Absonderung, Auswirkungen oder andere Hormone, Gebährmutterbluten bei Frauen, Talg- und Pheromon-Absonderung, Blutzuckerspiegel, Natriurese, intrauterines fötales Wachstum sowie andere Fälle, die Entbindung betreffen (Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Karger, Switzerland. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, und Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681–R694; De Wildt et al., J. Cardiovascular Pharmacology. 1995, 25, 898–905), sowie das Verursachen von Natriurese (Lin et al., Hypertension. 1987, 10, 619–627).
  • Es ist auch bekannt, dass die immunregulierende Aktivität von α-MSH sowohl immunbelebende als auch immunsuppressive Auswirkungen umfasst. Mehrere Studien haben gezeigt, dass α-MSH die Auswirkungen von pro-entzündlichen Cytokinen, wie IL-1α, IL-1β, IL-6 und TNFα, antagonisiert und die Produktion des anti-entzündlichen Cytokins, IL-10, verursacht (zur Übersicht, siehe Catinia & Lipton, 1993).
  • Essverhalten ist durch ein kompliziertes Netz von physiologischen regulierenden Bahnen reguliert, die sowohl das Zentralnervensystem als auch die peripheren Stellen miteinbeziehen. Faktoren, wie Leptin, Insulin, NPY (Neuropeptid Y), Orexine, CRF (Corticotropin-abgebender Faktor, Freigabehormon) und melanocortische Peptide (Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385–386) sind bekannt, die Menge der Nahrungseinnahme sowohl während eines kurzen und langen Zeitraums zu steuern, die Körpergewicht, Körperfettmasse und Wachstumsrate beeinflussen kann. Letztere Studien haben eine Rolle der MC-Rezeptoren, besonders des MC4-Rezeptors, zum Steuern von Nahrungseinnahme gezeigt, und Beweise weisen darauf hin, dass die Melanocortine und der MC4-Rezeptor wichtige Faktoren sind, die sich stromabwärts von Leptin befinden. Intracerebroventriculare Injectionen der melanocortischen Peptide α-MSH und ACTH(1-24) haben sich gezeigt, die Ernährung deutlich zu hemmen (Poggioli et al., Peptides, 1986, 7, 843–848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 153–158).
  • Der MC5-Rezeptor ist kürzlich einer Rolle bei der Steuerung von exokrinen Drüsenfunktion zugeschrieben worden (van der Kraan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348–2355; Chen et al., Cell. 1997, 91, 789–798).
  • Zusätzlich haben die melanocortischen Peptide eindeutige Auswirkungen auf sexuelle Funktionen, wobei sie bei Männern Erektionen verursachen (Donovan, Psychol. Med. 1978, 8, 305–316), vermutlich vermittelt durch eine zentrale agonistische Auswirkung des Peptids auf MC-Rezeptoren. Es ist auch gezeigt worden, dass ein MC-Rezeptorenblocker die erektogenetische Auswirkung von melanocortischen Peptiden hemmen könnte (Vergoni et al., Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95–101).
  • Verbindungen der Formel (I) und/oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von Geistesstörungen, wie Psychose, Depression, Angst, altersschwache Demenz, Alzheimersche Krankheit, Drogenmissbrauchstörung und Essstörungen, wie Magersucht und Bulimie, nutzbar machen.
  • Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben wertvolle pharmokologische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von Dysfunktionen des endokrinen Systems oder anderer Hormonsysteme, wie übermässige Menstruationen, Endometriose, mit Entbindung verbundene Fälle, mit Prolactin verbundene Dysfunktionen, mit Wachstumshormon verbundene Dysfunktionen, mit Testosteron verbundene Dysfunktionen, mit Östrogen verbundene Dysfunktionen, mit Glukokortikoiden verbundene Dysfunktionen, mit luteinisierendem Hormon und Follikel belebendem Hormon verbundene Dysfunktionen, die Abtreibung verursachen, zur Vorbeugung von Abtreibung und/oder Behandlung von Fällen, die mit Entbindung verbunden sind, nutzbar machen.
  • Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von sexuellen Funktionen/Dysfunktionen, wie Verursachung von Erektion bei Männern, Verursachung von Erektion in der Tierzucht, Belebung des Geschlechtsverkehrs bei schwer zu paarenden Tieren, insbesondere seltenen Spezien, oder wertvollen Stämme, Haustieren, Katzen, Hunden, Pferden, oder zur Reduktion von Sexualverhalten bei Tieren, z.B. Haustieren, Katzen usw., um Impotenz und mit Sexualtrieb verbundene Störungen zu behandeln, einschliesslich Mangel von Sexualtrieb oder abnormen Sexualtrieb bei sowohl Männern als auch Frauen, nutzbar machen.
  • Verbindungen der Formel (I) und/oder ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie zur Behandlung von Entzündung, wie mit der Produktion von Stickstoffoxid verbundene Entzündungen, mit erhöhten Mengen (nach oben regulierte Mengen) von induzierbarer Stickstoffoxidsynthase verbundene Entzündung, mit Aktivierung von Transkriptionsaktivatoren verbundene Entzündung, mit Nuclearfaktor kappa Beta verbundene Entzündung, mit Makrophagen, Neutrophilen, Monozyten, Keratinozyten, Fibroblasten, Melanozyten, Pigmentzellen und Endothelzellen verbundene Entzündung, mit gesteigerter Produktion und/oder Freigabe von entzündlichen Zytokinen, wie z.B. Interleukinen, insbesondere Interleukin 1 (IL-1), Interleukin 6 (IL-6) und Tumornekrosefaktor a (TNF-α) verbundene Entzündung.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich "erhöhte Produktion" auf erhöhte Bildung, erhöhte Freigabe oder erhöhte Menge einer endogenen Verbindung lokal, regional oder systemmisch bei einem Patienten, verglichen mit der Menge der endogenen Verbindung bei einem gesunden Individuum. In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich "nach oben reguliert" auf eine erhöhte Aktivität oder Menge der Verbindung, verglichen mit der eines gesunden Individuums.
  • In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich "reduzierte Produktion" auf reduzierte Bildung, reduzierte Freigabe oder reduzierte Menge einer endogenen Verbindung bei einem Patienten, verglichen mit der Menge der endogenen Verbindung bei eines gesunden Individuums. In der vorliegenden Beschreibung bezieht sich "nach unten reguliert" auf eine reduzierte Aktivität oder Menge der Verbindung, verglichen mit der eines gesunden Individuums.
  • Die positiven Behandlungsauswirkungen oder vorbeugenden Auswirkungen können besonders bei Zuständen gesehen werden, in denen Entzündung oder ein entzündungsähnlicher Zustand verursacht wird durch oder verbunden ist mit einem oder mehreren der folgenden: Allergie, Überemfindlichkeit, bakterielle Infektion, Virusinfektion, durch giftige Mittel hervorgerufene Entzündung, Fieber, Autoimmunkrankheit, Strahlungsschäden durch irgendeine Quelle, hierunter UV-Strahlung, Röntgenstrahlung, γ-Strahlung, α- oder β-Teilchen, Sonnenbrände, erhöhte Temperatur oder mechanische Schäden. Ausserdem wird Entzündung aufgrund von Hypoxie, die wahlweise von Reoxigenierung des hypoxischen Gebiets gefolgt wird, typisch von ernsthafter Entzündung gefolgt, welcher Zustand positiv durch Behandlung mit einer Verbindung der Erfindung beeinflusst werden kann.
  • In einer sehr spezifischen Aufführungsform der Erfindung kann eine Verbindung der Erfindung für der Herstellung eines Medikaments zur Vorbeugung oder therapeutischen Behandlung entzündlicher Erkrankungen der Haut (einschliesslich der Dermis und Epidermis) irgendeines Ursprungs, einschliesslich Hauterkrankungen mit einer entzündlichen Komponente, verwendet werden. Spezifische Beispiele dieser erfindungsgemässen Ausführungsform umfassen Behandlung von Kontaktekzem der Haut, Sonnenbränden der Haut, Brände irgendwelcher Ursache und durch Chemikalien verursachte Entzündung der Haut, Psoriasis, Gefässentzündung, Pyodermia gangrenosum, diskoidem Lupus erythematosus, Ekzem, Pustulosis palmo-plantaris und Phemphigus vulgaris.
  • Die Erfindung umfasst ebenso den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung im Abdomen, einschliesslich einer Abdominal-Krankheit, die eine entzündliche Komponente hat. Spezifische Beispiele der Behandlung einer solchen Krankheit mit einer erfindungsgemässen Verbindung sind Gastritis, einschliesslich eines mit unbekanntem Ursprung, Gastritis perniciosa (atrophische Gastritis), ulcerös Colitis (Colitis Ulcerosa), Morbus Crohn, systemische Sklerose, Ulcus duodeni, Zöliakie, Speiseröhrenentzündung und Ulcus ventriculi.
  • Die Erfindung umfasst ebenso den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder eines pharmakologisch akzeptablen Salzes davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von systemischen oder allgemeinen und/oder lokalen Immunkrankheiten, einschliesslich solcher autoimmuner Natur, oder anderer entzündlicher Erkrankungen allgemeiner Natur. Spezifische Beispiele umfassen Behandlung rheumatoider Arthritis, psoriatischer Arthritis, systemische Sklerose, Polymyalgia rheumatica, Wegeners Granulomatose, Sarcoidose, eosinophiler Fasceitis, reaktionsfähiger Arthritis, Bechterews Krankheit, systemischer Lupus erythematosus, Arteritis temporalis, Behcet-Krankheit, Morbus Burger, Good Pastures Syndrom, eosinophilem Granulom, Fibromyalgie, Myositis und gemischten Bindegewebserkrankungen. Darin sind auch Arthritis, einschliesslich Arthritis unbekannten Ursprungs, enthalten.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer entzündlichen Erkrankung im peripheren Nervensystem und/oder im Zentralnervensystem. Eingeschlossen in diesem Aspekt der Erfindung ist die Behandlung cerebraler Vasculitis, Multipel Sklerose, Autoimminophthalmitis und Polyneuropathie. Die Erfindung enthält auch den Gebrauch einer erfindungsgemässen Verbindung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Entzündung des Zentralnervensystems zur Vorbeugung apoptotischen Zellentodes. Da einige der erfindungsgemässen Verbindungen darüberhinaus eine deutliche Fähigkeit zeigen, Nervenerneuerung hervorzurufen, werden positive Behandlungsauswirkungen bei Zentralnervensystemkrankheiten, die Schaden an Zellen in diesem Gebiet umfassen, oft gesehen. Dieser erfindungsgemässe Aspekt schliesst auch Behandlung von traumatischen Schäden am Zentralnervensystem, Gehirnödemen, Multipelsklerose, Alzheimersche Krankheit, bakteriellen Infektionen und Virusinfektionen im Zentralnervensystem, Schlaganfall und Hämorrhagia im Zentralnervensystem ein.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Erkrankung der Augen- und Tränendrüsen, die mit Entzündung verbunden ist. Spezifische Beispiele solcher Erkrankungen umfassen vorhergehende und nachfolgende Uveitis, Netzhautvasculitis, optische Neuritis, optische Neuromyelitis, Wegeners Granulomatose, Sjögrens Syndrom, Episcleritis, Skleritis, Sarcoidose, die das Auge angreift, und Polychondritis, die das Auge angreift.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung des Ohrs verbundenen Erkrankungen, spezifische Beispiele hiervon umfassen Polychondritis, die das Ohr und äussere Otitis beeinflusst.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung verbundenen Erkrankungen der Nase, spezifische Beispiele hiervon umfassen Sarcoidose, Polychondritis und Mittelliniengranulom der Nase.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung des Mundes, Rachens und der Speicheldrüsen verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele schliessen Wegeners Granulomatose, Mittelliniengranulom, Sjögrens Syndrom und Polychondritis auf diesen Gebieten ein.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung der Lunge verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen die Behandlung von idiopathischer Alveolitis, primärer Lungenhypertonie, Bronchitis, kronische Bronchitis, Sarcoidose, Alveolitis bei entzündlicher systemischer Erkrankung, Lungenhypertonie bei entzündlicher systemischer Erkrankung, Wegeners Granulomatose und Good Pastures Syndrom.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung des Herzen verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen Behandlung von Perikarditis, idiopathischer Pericarditis, Myocarditis, Takayasu-Arteristis, Kawasaki-Krankheit, Koronnararterienvasculitis, Perikarditis bei entzündlicher systemischer Erkrankung, Endocarditis und Endocarditis in entzündlicher Krankheit.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung der Leber verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen die Behandlung von Hepatitis, chronisch aktiver Hepatitis, biliärer Zirrhose, hepatischen Schaden durch Giftstoffe, durch Interferon hervorgerufene Hepatitis, durch Virusinfektion hervorgerufene Hepatitis, durch Anoxie hervorgerufener Leberschaden und durch mechanische Verletzung hervorgerufener Leberschaden.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung der Bauchspeicheldrüse verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen Behandlung (und Vorbeugung) von Diabetes mellitus, akute Pancreatitis und chronische Pancreatitis.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zu Behandlung von mit der Entzündung der Schilddrüse verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele dieser erfindungsgemässen Ausführungsformen umfassen die Behandlung von Thyreoiditis, autoimmuner Thyreoiditis und Hashimoto's-Thyreoditis.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung der Niere verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen Behandlung von Glomerulonephritis, Glomerulonephritis in systemischen Lupus erythematosus, Periarteritis nodosa, Wegeners Granulomatose, Good Pastures Syndrom, mit HLAb27 verbundene Krankheiten, IgA Nephritis (IgA = Immunoglobulin A), Pyelonephritis, kronische Pyelonephritis und interstitiale Nephritis.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit der Entzündung der Gelenke verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen die Behandlung der Bechterew's-Erkrankung, psoriatischen Arthritis, rheumatoide Arthritis, Arthritis im Colitis Ulcerosa, Arthritis in Morbus Crohn, Erkrankung von Gelenken in systemischer Lupus erythematosus, systemischen Sklerose, gemischten Bindegewebeerkrankung, reaktionsfähiger Arthritis, Reiters Syndrom. Darüberhinaus ist die Behandlung von Arthrose von irgendwelchen Gelenken, besonders Arthrosis in Fingergelenken, Knie und den Hüften umfasst.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Entzündung der Blutgefässe verbundenen Erkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen die Behandlung von Arteritis temporalis, Periarteritis nodosa, Arteriosklerose, Takayasu-Arteritis und der Kawasaki-Krankheit. Besonders vorteilhaft ist die Kapazität einiger erfindungsgemässen Verbindungen, um Schutz gegen und Vorbeugung von Arteriosclerose zu gewähren. Das ist teilweise aufgrund der Kapazität einiger Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze zur Vorbeugung der Induzierung von induzierbarer Stickoxidsynthese (iNOS), die durch Aktivität von oxidiertem Lipoprotein mit niedriger Dichte an endothelischen Zellen und Blutgefässwänden hervorgerufen ist.
  • Die Erfindung umfasst auch den Gebrauch einer erfindungsgemässen Verbindung bei der Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung einer durch Arzneimittel hervorgerufenen Störung des Blut- und Lympfsystems, einschliesslich Behandlung einer durch Arzneimittel hervorgerufenen Überempfindlichkeit (einschliesslich Überempfindlichkeit gegenüber Arzneimitteln), die Blutzellen und Blutzellenbildene Organe (z.B. Knochenmark- und Lymphgewebe) beeinflussen.
  • Spezifische Ausführungsformen dieses erfindungsgemässen Aspekts umfassen die Behandlung von Anemie, Granulocytopenie, Thrombocytopenie, Leukopenie, aplastische Anemia, autoimmune hemolytische Anemie, autoimmune Thrombocytopenie und autoimmune Granulocytopenie.
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können auch bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung schneller allergischer Störungen (Typ I-Allergie) verwendet werden. Diese erfindungsgemässe Ausführungsform umschliesst die Behandlung allergischer Reaktionen, anaphylaktoider Reaktionen, Asthma, Asthma allergischer Art, Asthma unbekannten Ursprungs, Rhinitis, Heuschnupfen und Pollenallergie.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von mit Infektionen irgendeinen Ursprungs verbundene Erzündungserkrankungen. Spezifische Beispiele umfassen Behandlung von Entzündung, die sekundär zur Infektion ist, hervorgerufen durch Virus, Bakterien, Darmwürmer und Einzeller.
  • Die Erfindung umfasst weiterhin den Gebrauch einer Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Entzündungen, die mit Verletzung und/oder Gewebsschäden irgendwelchen Ursprungs verbunden sind.
  • Verbindungen der Formel (I) oder pharmazeutisch akzeptable Salze davon haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie für die Behandlung von Schäden im kardiovaskulärem System, wie Störungen verbunden mit Blutdruck, Herzfrequenz, Gefässton, Natriurese, Blutung, Schlag, auf Ischämie bezogene Störungen, Infarkt, Nachwirkungsschäden, Arrhythmien des Herzens, insbesondere während Ischämie oder zur Behandlung von Arrhytmien, die mit Wiederanreichung mit Sauerstoff einer kürzlich ichämischen Dauer des Herzens verbunden sind, nutzen.
  • Verbindungen der Formel (I) oder ihrer pharmazeutisch akzeptablen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie für die Behandlung von Schmerzen, wie Schmerzen zentralen Ursprungs, Schmerzen, die nach Beschädigungen des Zentralnervensystems auftreten, Schlaganfall, Infarkt, Schmerzen peripheren Ursprungs, chronische Schmerzen, Neuropathie und Störungen, wo die Auswirkung der Behandlung durch Stimulierung von Rezeptoren im periaquäduktalen grauen Gebiet erreicht wird, geeignet machen Aufgrund der Kapazität von erfindungsgemässen Verbindungen, Pigmentbildung in epidermalen Zellen zu beleben, können einige der erfindungsgemässen Verbindungen auch bei der Veranlassung von Hautbräunung aus kosmetischen Gründen, zur Behandlung von Vitiligo oder irgendeinem anderen Zustand, wo die Verdunkelung der Hautfarbe erwünscht ist, nützlich sein. Aufgrund der Fähigkeit einiger der erfindungsgemässen Verbindungen, Pigmentbildung in Zellen der Haut zu hemmen, können sie darüber hinaus ebenso zum Hervorrufen einer helleren Hautfarbe aus kosmetischen Gründen oder während irgendeinen Zustands, wo eine hellere Hautfarbe erwünscht ist, genutzt werden.
  • Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmazeutischen akzeptablen Salze haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften, die sie nützlich machen, eine Hautbräunung, Verdunkelung der Hautfarbe hervorzurufen, Melaninsynthese der Haut herbeizuführen, Hautbräunung, Aufhellung der Hautfarbe zu reduzieren, um Melaninsynthese in der Haut zu reduzieren oder zu blockieren, entzündungshemmende Wirkungen in der Haut hervorzurufen, um epidermisches Wachstum zu modulieren, um Wundheilung zu verbessern, Akne, Seborrhö, Acne roseacea, Zustände, die sich auf Funktionsstörungen der Hautdrüsen beziehen, z.B. Talgdrüsen und Über- oder Unterproduktion von Sebum, zu behandeln.
  • Erfindungsgemässe Verbindungen sind für das Hemmen oder Beleben der in vivo-Bildung von Second Messenger Element, wie cAMP, nützlich. Solch eine Hemmung/Belebung kann in Zellen oder zertrümmerten Zellsystemen in vitro, d.h. für analytische oder diagnostische Zwecke, verwendet werden.
  • Für analytische und diagnostische Zwecke können erfindungsgemässe Verbindungen in radioaktiver Form verwendet werden, wobei sie ein oder mehrere radioaktive Markierung oder gamma- oder positron-emittierende Isotope umfassen, um sowohl in Radioligandbindungen für die Qualifikation als auch Gewebelokalisierung von MC-Rezeptoren, zur Analyse von Dissoziations/Assoziationskonstanten, und für die Darstellung von in vivo-Bindung durch Gebrauch von Szintigraphie, Positronen-Emissions-Tomographie (PET) oder Einzel-Photonemissions-Computertomographie (SPECT), oder für die Diagnose von Erkrankungen und Behandlung irgendeiner Malignität, wo maligne Zellen MC-Rezeptoren enthalten, verwendet zu werden.
  • Alternativ können erfindungsgemässe Verbindungen mit irgendeinem anderen Markierungstyp beschriftet werden, der Detektion der entsprechenden Verbindung, z.B. Fluoreszenz, Biotin, NMR und MRI erlaubt, oder Markierungen, die durch Gamma-Strahlung, Lichtphotonen oder biochemische Prozesse, oder durch Licht oder UV-Licht (letzteres, um eine Verbindung zu erhalten, die für kovalente Beschriftung von MC-Rezeptoren durch Fotoaffinitätstechnik genutzt werden können), aktiviert werden.
  • Verbindungen der Formel (I) oder deren pharmakologisch akzeptablen Salze können auch mit einer toxischen Agens (z.B. Doxorubizin, Rizin, Diphteriegift oder anderem) markiert werden und für die gezielte Lieferung an maligne, MC-Rezeptoren tragenden Zellen verwendet werden, oder mit einer Verbindung, die in der Lage ist, das endogene Immunsystem zur Ansteuerung des Immunsystems zu aktivieren (z.B. eine Verbindung, ein monoklonaler Antikörper oder anderes, in der Lage, T-Zellen-Antigen zu binden, z.B. CD3 oder anderes) zur Behandlung von Malignität oder anderen MC-Rezeptor-Expressionskrankheiten, markiert werden. Die dadurch gebildete Hybridverbindung wird cytoxische Zellen zu den malignen Melanomzellen oder zu den MC1-Rezeptor tragenden, malignen Zellen leiten und Tumorwachstum hemmen.
  • Verbindungen der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon können mit dem Antikörper chemisch durch kovalente oder nicht-kovalente Bindungen) verbunden werden.
  • Erfindungsgemässe Erfindungen können zur Behandlung und Diagnose von Erkrankungen, Störungen und/oder pathologischen Zuständen in einem Tier, insbesondere bei Männern, verwendet werden.
  • Die Verbindungen der vorliegenden Erfindung können kovalent oder nicht-kovalent an ein oder mehrere andere Moleküle) irgendwelcher erwünschten Strukturen gebunden werden; die dadurch geformte modifizierte Verbindung oder Komplex kann für die gleichen Zwecke, wie oben in der Beschreibung für die erfindungsgemässen Verbindungen beschrieben, verwendet werden und ist in den unten angeführten Beispielen enthalten. In einer besonders wichtigen erfindungsgemässen Ausführungsform ist ein als radioaktiv markiertes Molekül kovalent an eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon gebunden, um so eine Verbindung der Formel (I) oder ein pharmakologisch akzeptables Salz davon radioaktiv zu markieren.
  • Einige dieser erfindungsgemässen Verbindungen haben eine Auswirkung auf Xanthinoxidase in Säugetieren, einschliesslich Menschen.
  • Die Erfindung bezieht sich ebenso auf Verfahren für die Herstellung pharmazeutischer Zusammensetzungen, die eine oder mehrere der erfindungsgemässen Verbindungen umfassen, sowohl für ihre Verwendung für verschiedene medizinische und veterinärische Praxen, die mit Melanocyt anregenden Hormonrezeptoren verbunden sind.
  • Verbindungen der allgemeinen Formel II sind entweder handelsüblich oder können durch Methoden, die auf dem Gebiet bekannt sind, synthetisiert werden, siehe zum Beispiel "Advanced Organic Chemistry", von Jerry March oder "Organic Synthesis" von Michael B. Smith.
  • METHODEN DER HERSTELLUNG
  • Wir sehen weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel (I), wie oben definiert, wobei man die Verbindung der Formel (II), worin X, R1, R2, R3, R4 und R5 vorstehend definiert wurden, mit einem Aminoguanidin (III) reagieren lässt, oder ein Salz oder geschützte Form davon, wobei an sich bekannte Verfahren verwendet werden, und wobei nach Entschützung, falls notwendig oder erwünscht, eine Verbindung der Formel (I) erreicht wird.
  • Figure 00170001
  • Folgende Beispiele sind vorgesehen, einen erfindungsgemässen Anwendungsbereich darzustellen, jedoch nicht zu begrenzen, obwohl die genannten Verbindungen für die vorgesehenen Zwecke von besonderem Interesse sind. Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (I) ist schematisch im unteren Beispiel 1 dargestellt. Spezifische synthetische Verfahren werden in den Methoden 1–3 gegeben. Die Verbindungen sind nummeriert und mit ihrem kompletten Namen unten aufgelistet.
  • BEISPIELE
  • Beispiel 1
  • Die erfindungsgemässen Verbindungen können durch folgendes allgemeines Verfahren bereitgestellt werden.
  • IR, NMR, MS und Elementaranalyse haben die Strukturen dieser Verbindungen bestätigt.
  • Beispiel 1
  • N-[I-((4-Chlorphenyl)-1H-Pyrrol-2-yl)methylenamino]guanidin
  • 5 g (24,3 mmol) 1-(4-chlorphenyl)-pyrrol-2-carboxaldehyd und 4,96 g (36,5 mmol) Aminoguanidinbicarbonat wurden in 500 ml Acetonitril suspendiert. 120 ml Essigsäure wurden hinzugefügt, und die Reaktionsmischung wurde für 2 Stunden einem Rückfluss unterworfen. Die Lösung wurde gekühlt, und das Lösungsmittel wurde evaporiert. Das resultierende Rohprodukt wurde in Ether aufgelöst und nach vier Stunden im Gefrierschrank krystallisiert. Der gelbliche Feststoff wurde aus Acetonitril/Ethanol (5:1) umkristallisiert, um das reine Produkt (1) als weisse Kristalle zu ergeben. Ertrag 3 g (45%).
  • Die neuen Verbindungen 2–50 wurden auf analoge Weise hergestellt: Verbindungen 1–50
    Nr. Name
    1 N-{1-[(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylenamino}guanidin
    2 N-[1-(5-Propylamino-1-(2-butoxy-phenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]-guanidin
    3 N-{3-[1-(2-Isobutyryl-phenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    4 N-{1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrol-2-yl]methylenamino}-guanidin
    5 N-{3-[1-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    6 N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin
    7 N-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    8 N-{3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichlormethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    9 N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino)-guanidin
    10 N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylidenamino]-guanidin
    11 N-[4-Pentyl-1-(2-trichlormethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    12 N-(4-Cyan-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin
    13 N-{3-[4-Hydroxy-1-(3-trichlormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    14 N-{3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    15 N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chlor-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino)-guanidin
    16 N-{3-[1-(4-Bromphenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    17 N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin
    18 N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin
    19 N-{3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    20 N-{3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    21 N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin
    22 N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    23 N-[1-(4-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    24 N-{3-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    25 N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin
    26 N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin
    29 N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylidenamino]-guanidin
    30 N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    31 N-{3-[1-(3-Butylamino-4-methylphenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propyliden}-guanidin
    32 N-{3-[5-Brom-1-(4-bromphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    33 N-[(5-Chlor-1-(4-isobutyrylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]-guanidin
    34 N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin
    35 N-[4-Methyl-5-propylamino-1-(3-trichlormethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    36 N-{3-[1-(3-Nitrobiphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    37 N-{2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylidenamino}-guanidin
    38 N-{3-[1-(2-Brom-3-chlorphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin
    39 N-[4-Brom-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin
    40 N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    41 N-{3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    42 N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin
    43 N-{3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichlormethylphenyl)-4-trichlormethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin
    44 N-{2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylidenamino}-guanidin
    45 N-[1-(4-Morpholin-4-yl-phenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin
    46 N-[1-(4-Pyrrolidin-1-yl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    47 N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino)guanidin
    48 N-[(1-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]guanidin
    49 N-[(1-(3-cyanphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]guanidin
    50 N-[(1-(3,5-dichlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]guanidin
  • Test 1. Affinität für den MC1-Rezeptor
  • Der Bindungsassay wurde, wie im wesentlichen von Lunec et al, Melanoma Res 1992; 2; 5–12 beschrieben, unter Anwendung von I125-NDP-αMSH als Ligand durchgeführt.
  • Test 2. Affinität der 3-Rezeptoren, MC4-Rezeptoren und MC5-Rezeptoren
  • Die Bindungsassays wurden, wie im wesentlichen von Szardenings et al, J Biol Chem 1997; 272; 27943–27948 und Schiöth et al, FEBS Lett 1997; 410; 223–228 beschrieben, unter Anwendung von I125-NDP-αMSH als Ligand durchgeführt.
  • Test 3. cAMP
  • Die Belebung von cAMP wurde, wie im wesentlichen von Schiöth et al, Br J Pharmacol 1998; 124; 75–82 beschrieben, durchgeführt, jedoch ist die Reaktion im Verhältnis zu α-MSH gegeben. Tabelle 1a. Affinität der MC-Rezeptoren
    Figure 00210001
    Tabelle 1b. Einfluss auf cAMP
    Figure 00220001
  • Beispiel 2
  • In vivo-Auswirkungen auf Nahrungseinnahme
  • Verbindungen sind hinsichtlich ihrer Auswirkungen auf Nahrungseinnahme und Körpergewicht in Ratten getestet worden.
  • Um die agonistische Auswirkung von Verbindungen zu untersuchen, d.h. die Nahrungseinnahme zu senken, wurde das nächtliche Protokoll verwendet. Sprague-Dawley, männliche Ratten wurden verwendet, die intracerebroventricular gespritzt wurden. Kanülen aus rostfreiem Stahl wurden im lateralen Ventrikel angebracht und am Schädel befestigt. Tiere wurden eine Woche vor der Durchführung der Experimente akklimatisiert. Nach Durchführung der Experimente wurden die Ratten getötet, und die Anbringung der Kanülen wurde kontrolliert.
  • Nächtliches Protokoll:
  • Ratten wurde, wie oben beschrieben, gespritzt. Sie wurden ohne vorhergehendes Hungern verwendet, und Verbindungen wurden 5 Uhr nachmittags in einem gesamten Volumen von 5 ml verabreicht. Dosen der Verbindung 2:4 wurden bei 1, 4 und 10 nmol verwendet. Nahrungseinnahme wurde 3, 15 und 24 Stunden nach der Dosierung gemessen, und das Körpergewicht wurde nach 24 Stunden registriert. Zum Vergleich wurde der wohlbekannte MC4-Rezeptoragonist, Melanotan II (MTII) bei einer Dosis von 1 nmol verwendet.
  • Beispiel 3
  • Entzündungshemmende Auswirkungen
  • Kontrolle
  • Weibliche BALB/c-Mäuse (Gewicht 20–22 g) wurden durch Behandlung von rasiertem Abdomen mit 30 μl von 0,5% 2,4-dinitrofluorbenzen (DNFB) sensibilisiert. Nach 4 Tagen wurden sie mit 10 μl von 0,3% DNFB an der Pfote herausgefordert. Die nicht herausgeforderten Mäusepfoten dienten zur Kontrolle. Vierundzwanzig Stunden nach der letzten Herausforderung wurde der Unterschied des Pfotengewichts als ein Indikator der Entzündung (Pfotenödem) bestimmt.
  • alpha-MSH und Prednisolonkontrollen
  • Mäuse wurden als Kontrolle behandelt, doch wurden zusätzlich i.p. mit α-MSH (0,5 mg/kg) oder Prednisolon (20 mg/kg) zwei Stunden vor Sensibilisierung (Tag 0) injiziert, und die gleiche Dosis wurde nach Sensitivierung im Laufe von vier aufeinanderfolgenden Tagen wiederholdt verabreicht. Die Pfotenödeminhibierung wurde wie unten beschrieben gemessen.
  • Untersuchung der neuen Verbindungen
  • Mäuse wurden wie die Kontrolle behandelt, doch wurden zusätzlich i.p. mit verschiedenen Dosen (0,05, 0,15 oder 0,25, 0,375, 0,5 und 0,75 mg/kg) jeder Verbindung zwei Stunden vor Sensibiliserung (Tag 0) injiziert, und die gleiche Dosis wurde nach Sensitivierung im Laufe von vier aufeinanderfolgenden Tagen wiederholt verabreicht. Die Pfotenödeminhibierung wurde wie oben beschrieben gemessen.
  • Gruppen, die aus mindestens 10 Mäusen bestehen, wurden in allen Experimenten verwendet.
  • Beispiel 4
  • Folgende Formulierungen sind für alle pharmakologisch aktiven Verbindungen der Erfindung repräsentativ.
  • Beispiele einer Herstellung, umfassend eine Kapsel
    Figure 00240001
  • Im Fall höherer Mengen aktiver Bestandteile kann die verwendete Laktosemenge reduziert werden.
  • Beispiel für ein passendes Tablettenpräparat.
    Figure 00240002

Claims (43)

  1. Verbindung der allgemeinen Formel (I) sowie deren tautomere Formen
    Figure 00250001
    bei der X für (CH2), steht, wobei n 0, 1 oder 2 ist; R1, R2, R3, R4 und R5 gleich oder verschieden sein können und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Hydroxy, Alkylsulfonyloxy, Cyano, Nitro, Trihalogenalkyl, Sulfo und eine der folgenden Strukturen:
    Figure 00250002
    und/oder bei denen R1, R2, R3, R4 und R5 zusammen eine Methylendioxy- oder Ethylendioxygruppe bilden; R6, R7, R8, und R9 gleich oder verschieden sind und ausgewählt sind aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 5 Kohlenestoffatomen, Hydroxy, Aminen (primären, sekundären oder tertiären) mit 0, 1 oder 2 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Trihalogenalkyl, Amid oder Sulfo, und wobei z, sofern vorhanden, einen Verknüpfungspunkt des Restes zum Phenyl- oder Pyrrolring darstellt; oder ein pharmakologisch aktives Salz davon.
  2. Verbindung nach Anspruch 1, bei der wenigstens zwei der Substituenten R1, R2, R3, R4 und R5 Wasserstoff sind.
  3. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Alkyl ausgewählt ist aus Methyl, Ethyl, n-Butyl, n-Pentyl oder tert-Butyl.
  4. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Alkoxy ausgewählt ist aus Methoxy, Ethoxy, Propyloxy, Butoxy oder tert-Butoxy.
  5. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R6, R7 und R8 Wasserstoff sind.
  6. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der Halogen ausgewählt ist aus Fluor, Chlor oder Brom.
  7. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der n = 0 ist.
  8. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R5 Wasserstoff ist.
  9. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R3 Wasserstoff ist.
  10. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R4 Wasserstoff ist.
  11. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der die -X-CH=N-NH-C(=NH)-NH2 Gruppe in der 2-Stellung des Pyrrolrings sitzt.
  12. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R1 and R2 in der 3, 4 oder 5-Stellung des Phenylrings sitzen.
  13. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R2 Wasserstoff ist.
  14. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R1 in der 4-Stellung des Phenylrings sitzt.
  15. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei der R1 ausgewählt ist aus Alkyl, Alkoxy, Halogen, Wasserstoff, Amin oder Trihalogenalkyl.
  16. Verbindung nach Anspruch 15, bei der R1 ausgewählt ist aus Halogen, Wasserstoff, Trihalogenalkyl oder Morpholin.
  17. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Halogen vorzugsweise ausgewählt ist aus Chlor oder Brom.
  18. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Halogen am meisten bevorzugt Chlor ist.
  19. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Trihalogenalkyl ausgewählt ist aus Trifluormethyl oder Trichlormethyl.
  20. Verbindung nach Anspruch 16, bei der Trihalogenalkyl am meisten bevorzugt Trifluormethyl ist.
  21. Verbindung nach Anspruch 1 mit einer der folgenden Formeln: Nummer: Name 1 N-{1-[(4-Chlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]methylenamino}guanidin 2 N-[1-(5-Propylamino-1-(2-butoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]-guanidin 3 N-{3-[2-Isobutyrylphenyl)-5-nitro-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 4 N-{1-[1-(3-Cyanophenyl)-5-trifluormethyl-1H-pyrrol-2-yl]methylenamino}-guanidin 5 N-{3-[1-(3-Fluorphenyl)-5-methyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenaminol}-guanidin 6 N-[1-(4-Aminophenyl)-5-hydroxy-1H-pyrrol-2 ylmethylidenamino]-guanidin 7 N-{3-[1-(4-Chlorphenyl)-5-phenethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin 8 N-{3-[1-(4-Propylaminophenyl)-5-trichlormethyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin 9 N-(5-tert-Butyl-1-phenyl-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino)-guanidin 10 N-[3-(5-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propylidenamino]-guanidin 11 N-[4-Pentyl-1-(2-trichlormethylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 12 N-(4-Cyano-1-o-tolyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin 13 N-{3-[4-Hydroxy-1-(3-trichlormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 14 N-{3-[1-(3-tert-Butylphenyl)-5-isobutyryl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 15 N-(1-Biphenyl-4-yl-4-chlor-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino)-guanidin 16 N-{3-[1-(4-Bromphenyl)-4-tert-butyl-1H-pyrrol-3-yl}-propylidenamino}-guanidin 17 N-(4-Butoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin 18 N-[3-(4-Methoxy-1-phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin 19 N-{3-[1-(2-Nitrophenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 20 N-{3-[1-(2-Hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 21 N-[1-(3-Methoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin 22 N-[1-(3-Butylaminophenyl)-1H-3-ylmethylidenamino]-guanidin
    23 N-[1-(4-tert-Butylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 24 N-{3-[1-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 25 N-(1-Phenyl-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino)-guanidin 26 N-[3-(1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin 29 N-[3-(4-Methyl-1-phenyl-1H-pyrrol-3-yl)-propyridenamino]-guanidin 30 N-[1-(3-Nitro-4-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 31 N-{3-[1-(3-Butylamin-4-methyl-phenyl)-4-methyl-1H-pyrrol-2-yl]-propyliden}-guanidin 32 N-{3-[5-Brom-1-(4-bromphenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin 33 N-[(5-Chlor-1-(4-isobutylphenyl)-4-pentyl-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]-guanidin 34 N-[3-(5-Propoxy-1-m-tolyl-1H-pyrrol-2-yl)-propylidenamino]-guanidin 35 N-[4-Methyl-5-propylamin-1-(3-trichlormethyl-phenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 36 N-{3-[1-(3-Nitro-biphenyl-4-yl)-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 37 N-{2-[4-tert-Butyl-1-(4-methoxy-2-propylaminophenyl)-1H-pyrrol-3-yl]-ethylidenamino}-guanidin 38 N-{3-[1-(2-Brom-3-chlorphenyl-1H-pyrrol-3-yl]-propylidenamino}-guanidin 39 N-[4-Brom-1-(2-butoxy-3-propoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-yimethylidenamino]-guanidin 40 N-[5-Hydroxy-1-(2-hydroxyphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 41 N-{3-[1-(2-tert-Butylphenyl)-4-chlor-5-methyl-1H-pyrrol-2- yl]-propylidenamino}-guanidin 42 N-[5-Isobutyryl-1-(2,3,4-trimethoxyphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]-guanidin 43 N-{3-[5-tert-Butyl-1-(2-tert-butyl-3,4-bis-trichlormethylphenyl)-4-trichlormethyl-1H-pyrrol-2-yl]-propylidenamino}-guanidin 44 N-{2-[1-(4-Pyrrol-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl]-ethylidenamino}-guanidin
    45 N-[1-(4-Morpholin-4-ylphenyl)-1H-pyrrol-2-ylmethylidenamino]guanidin 46 N-[1-(4-Pyrrolidin-1-ylphenyl)-1H-pyrrol-3-ylmethylidenamino]-guanidin 47 N-((1-Phenyl-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino)guanidin 48 N-[(1-(4-Trifluormethylphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino] guanidin 49 N-[(1-(3-Cyanophenyl)-1H-2-yl)methylenamino]guanidin 50 N-[(1-(3,5-Dichlorphenyl)-1H-pyrrol-2-yl)methylenamino]guanidin
    oder einem pharmakologisch akzeptablen Salz davon.
  22. Verbindung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, die zusätzlich einen Marken umfasst, vorzugsweise einen radioaktiven Marken, oder einen giftigen Wirkstoff.
  23. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22, zusammen mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, Trägern oder Bindemitteln.
  24. Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Verwendung in der Therapie.
  25. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, umfassend das zur Reaktionsbringen eines Guanidins der Formel (III) oder eines Salzes oder einer geschützten Form davon mit einer Verbindung der Formel (II)
    Figure 00310001
    wobei X und R1, R2, R3, R4 und R5 wie in Anspruch 1 definiert sind, und, sofern notwendig oder erwünscht, nachfolgendes Entschützen.
  26. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündungen.
  27. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Geistesstörungen.
  28. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Fehlfunktionen des endokrinen Systems oder eines hormonellen Systems.
  29. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Sexualfunktionen und/oder funktionellen Sexualstörungen.
  30. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Arzneimittel-induzierten oder anderen Störungen des Blutes und/oder lymphischen Systems.
  31. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von allergischen Störungen.
  32. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Störungen im kardiovaskularen System.
  33. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Schmerzen.
  34. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verursachung von Hautbräunung oder zur Verursachung leichter Hautfärbung.
  35. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Diabetes Typ II.
  36. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Korpulenz.
  37. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung appetitloser Zustände, wie solche, die durch Krebs, Kachexie, geriatrische Zustände, HIV, Trauma and psychologische Zustände bedingt sind.
  38. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Einleitung der Regeneration peripheraler Nerven.
  39. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Einleitung der Regeneration zentraler Nerven.
  40. Verfahren zur Verursachung einer Hautbräunung oder zur Verursachung einer leichten Hautfärbung, umfassend die Verwendung oder Verabreichung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22.
  41. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Hautfehlfunktionen, einschliesslich der Behandlung von Melanomen.
  42. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Diagnose von bösartigen Veränderungen, wie Melanomen and Metastasen.
  43. Verwendung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 22 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Ischämie und/oder Ischämie/Reperfusion.
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