ES2280555T3 - Derivados de n-fenilpirrol guanidina como ligandos del receptor de melanocortina. - Google Patents

Derivados de n-fenilpirrol guanidina como ligandos del receptor de melanocortina. Download PDF

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Abstract

Un compuesto de la fórmula general (I), y formas tautoméricas del mismo en la que X es (CH2)n donde n es 0, 1 ó 2; R1, R2, R3, R4, y R5 pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, alquilsulfoniloxi, ciano, nitro, trihaloalquilo, sulfo y cualesquiera de las siguientes estructuras: y/o dos de R1, R2, R3, R4, y R5 pueden juntos formar una porción metilendioxi o etilendioxi; R6, R7, R8 y R9 son el mismo o diferente y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, aminas (primaria, secundaria o terciaria) que tienen 0, 1 ó 2 átomos de carbono, ciano, nitro, trihaloalquilo, amida o sulfo y z donde se muestra representa el punto de enlace al residuo para el anillo fenilo o pirrol; o una sal farmacológicamente activa del mismo.

Description

Derivados de N-fenilpirrol guanidina como ligandos del receptor de melanocortina.
La presente invención se refiere a fenilpirrol amino guanidinas. Además se refiere al uso de estas guanidinas en la producción de medicamentos para el tratamiento de obesidad, anorexia, inflamación, trastornos mentales y otras enfermedades asociadas con los receptores de melanocortina o sistemas relacionados, por ejemplo, las hormonas estimulantes de melanocitos.
Un número de péptidos cíclicos y lineales grandes se conocen en el arte que muestran un alto enlace específico a los receptores de melanocortina (MC). Las propiedades agonistas y/o antagonistas de estos péptidos también se conocen. Ver por ejemplo, "Melanocortin Receptor ligands and methods of using same" por Dooley, Girten and Houghten (WO99/21571).
Se conoce un número de compuestos de bajo peso molecular, por ejemplo, isoquinolinas, espiropiridinas y benzimidazoles, que muestran actividad en los receptores MC-. Ver "Isoquinoline compound melanocortin receptor ligands and methods of using same" por Basu et al., Trega Biosciences Inc. (WO 99/55679), "Spiropiperidine derivatives as melanocortin receptor agonists" por Nargung, YE, Palucki, Bakshi, Patchett and van der Ploeg (WO 99/64002) y "Melanocortin receptor-3 ligands to treat sexual dysfunction" por Dines et al. (WO0105401). Ver también WO0074679, WO0058361, WO218327, W00212166, WO0155106, WO0155107, WO0155109, WO0211715 y WO0212178 para compuestos adicionales que actúan en los receptores de melanocortina.
Sin embargo, todavía hay una gran necesidad para proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestren propiedades agonistas o antagonistas a los receptores de melanocortina. Los compuestos de la presente invención son estructuralmente diferentes a los compuestos arriba mencionados y en consecuencia, constituyen una clase de compuestos que muestran actividad a los receptores MC.
Un compuesto previamente conocido en el arte, que es similar a los compuestos actuales, se da a continuación (ver por ejemplo, WO98/23267);
\vskip1.000000\baselineskip
1 
\vskip1.000000\baselineskip
Esta hidroxiguanidina tiene una actividad probada contra enzimas de oxidasa xantina/deshidrogenasa de xantina. Por lo tanto, es muy sorprendente que los compuestos de fenilpirrol benzilidenamino guanidina en la presente invención muestren afinidad a los receptores de melanocortina como agonistas y/o antagonistas.
Un aspecto de la presente invención es por lo tanto proporcionar compuestos de bajo peso molecular que muestran actividad en los receptores de melanocortina y que pueden tomarse después de la administración peroral y que pueden penetrar bien a través de la barrera cerebral sanguínea.
\newpage
La presente invención proporciona compuestos novedosos de la fórmula general (I) y sus formas tautoméricas:
2
en el que X es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1 ó 2;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden ser el mismo o diferente y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, alquilsulfoniloxi, ciano, nitro, trihaloalquilo, sulfo o una de las estructuras dadas en el esquema de reacción 1; y/o 2 de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} pueden juntos formar una porción metilendioxi o etilendioxi (preferiblemente tales porciones metilendioxi o etilendioxi se forman usando R_{4} y R_{5} y/o 2 de R_{1}, R_{2} y R_{3});
Esquema 1
3
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son el mismo o diferente y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, aminas (primaria, secundaria, o terciaria) que tienen 0, 1 ó 2 átomos de carbono, ciano, nitro, trihaloalquilo, amida o sulfo, y z donde se muestra representa el punto de enlace del residuo al anillo fenilo o pirrol;
y sales farmacológicamente activas de los mismos.
El término halógeno que incluye, flúor, cloro, bromo y yodo.
El término "alquilo" incluye cadenas de hidrocarburo rectas o ramificadas. El término "alcoxi" incluye grupos alcoxi de cadena recta y ramificada.
Preferiblemente, el "alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono" es un alquilo inferior tal como metilo, etilo, propilo, isopropilo o ter-butilo.
Preferiblemente, el "alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono" es un alcoxi inferior tal como metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi o tert-butoxi.
El término trihaloalquilo incluye cadenas de hidrocarburos rectas o ramificadas, que tienen preferiblemente 1 hasta 5 átomos de carbono, e incluyen tricloroalquilo y trifluoroalquilo.
Preferiblemente, el trihaloalquilo es trihalometilo, trihaloetilo, trihalopropilo o trihaloiso-propilo.
Adicionalmente, se debería notar que los residuos de esquema 1 pueden enlazarse a la estructura de carbono del compuesto de la fórmula general (I) en cualquier punto apropiado dentro del compuesto del esquema de reacción 1, preferiblemente en la posición 1, 2 ó 3.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen propiedades básicas y, en consecuencia, pueden convertirse a sus sales de adición ácida terapéuticamente activa por el tratamiento con ácidos fisiológicamente aceptables apropiados, por ejemplo, ácidos inorgánicos, tales como ácido clorhídrico, bromhídrico, yodhídrico, sulfúrico, nítrico y fosfórico, o ácidos orgánicos tales como ácido acético, propanoico, glicólico, láctico, malónico, succínico, fumárico, tartárico, cítrico, pamoico, oxálico y para-toluen-sulfónico.
A la inversa, la forma de sal puede convertirse en la forma de base libre por el tratamiento con álcali.
La presente invención se refiere a aminas aromáticas novedosas. Los compuestos de la presente invención pueden probarse biológicamente en el sistema de melanocortina y han mostrado sorprendentemente muestran ser capaces de enlazarse a los receptores de melanocortina así como mostrar actividad en ensayos funcionales.
Los compuestos de la presente invención son ya sea agonistas o antagonistas de un receptor MC específico o de un número de receptores MC, por ejemplo MC1, MC3, MC4 y/o MC5.
Los receptores MC pertenecen a la clase de receptores acoplados a la proteína G que son todos construidos de un polipéptido sencillo que forma 7 dominios de transmembrana. Cinco de tales tipos de receptor, llamados MC1, MC2, MC3, MC4 y MC5, se han descrito. La señalización de los receptores MC se media principalmente por medio de cAMP pero también se conocen otras trayectorias de transducción de señal. Estas se distribuyen distintamente en el cuerpo.
Los receptores MC se enlazan a una variedad de acciones fisiológicas que se cree que son mediadas por distintos subtipos de los receptores MC. En muchos casos, sin embargo, no es completamente claro, cuales de los subtipos es responsable para el efecto.
Es bien conocido que los péptidos MSH pueden afectar muchos procesos diferentes tales como la motivación, aprendizaje, memoria, comportamiento (incluyendo alimenticio y sexual), inflamación (incluyendo inmunoestimulatoria y inmunosupresiva), temperatura corporal, percepción del dolor, presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, flujo sanguíneo cerebral, efectos tróficos en órganos diferentes, crecimiento de nervio, desarrollo de placenta, funciones endocrinas y exocrinas, síntesis y liberación de aldosterona, liberación de tiroxina, espermatogénesis, peso de ovarios, secreción de prolactina y FSH, efectos u otras hormonas, sangrado uterino en mujeres, secreción de cebo y feromonas, niveles de glucosa sanguínea, natriuresis, crecimiento fetal intrauterino, así como otros eventos circundantes al parto (Eberle, AN: The melanotropins: Chemistry, physiology and mechanisms of action. Basel: Karger, Suiza. 1988, ISBN 3-8055-4678-5; Gruber, and Callahan, Am. J. Physiol. 1989, 257, R681-R694; De Wildt et al., J. Cardiovascu-
lar Pharmacology. 1995, 25, 898-905), así como natriuresis inducida (Lin et al., Hypertension, 1987, 10, 619-627).
También es bien conocido que la acción inmunomoduladora de \alpha-MSH incluye efectos tanto inmunoestimulantes como inmunosupresivos. Varios estudios han mostrado que \alpha-MSH antagoniza los efectos de citocinas pro-inflamatorias tales como IL-1\alpha, IL-1\beta, IL-6 y TNF\alpha, e induce la producción de citocina anti-inflamatoria, IL-10 (para revisión ver Catania & Lipton, 1993).
El comportamiento alimentario se regula por un canal complejo de trayectorias reguladoras fisiológicas que involucran tanto el sistema nervioso central como sitios periféricos. Los factores tales como leptina, insulina, NPY (neuropéptido Y), orexinas, CRF (factor de liberación de corticotropina, hormona de liberación) y péptidos de melanocortina (Schwartz; Nature Medicine 1998, 4, 385-386) se conocen que controlan la cantidad de ingesta alimenticia durante largo y corto plazo, que puede afectar el peso corporal, más grasa corporal y relación de crecimiento. Estudios recientes han mostrado el papel de los receptores MC, especialmente el receptor MC4, para el control de la ingesta alimenticia, y hay evidencia que indica que las melanocortinas y el receptor MC4 son factores importantes más adelante en la cadena de señalización que la leptina. Inyecciones intracerebroventriculares de péptidos de melanocortina \alpha-MSH y ACTH(1-24) han mostrado que inhiben marcadamente la alimentación (Poggioli et al., Peptides, 1986, 7, 843-848; Vergoni et al., Neuropeptides, 1986, 7, 153-158).
El receptor MC5- recientemente se le atribuye un papel en el control de la función de la glándula exocrina (van der Kraan, et al., Endocrinol. 1998, 139, 2348-2355; Chen et al., Cell. 1997, 91, 789-798).
Además, los péptidos melanocórticos tienen distintos efectos en las funciones sexuales en que causan erección en hombres (Donovan, Psicol. Med. 1978, 8, 305-316), presumiblemente mediadas por un efecto agonístico central del péptido en los receptores MC. También se ha mostrado que un bloqueador del receptor MC pudo inhibir el efecto erectogénico de péptidos melanocórticos (Vergoni et al., Eur. J. Pharmacol, 1998, 362; 95-101).
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, haciéndolos útiles para el tratamiento de trastornos mentales tales como psicosis, depresión, ansiedad, demencia senil, enfermedad de Alzheimer, trastorno del abuso de drogas, y trastornos alimenticios tales como anorexia y bulimia.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, haciéndolos útiles para el tratamiento de disfunciones del sistema endocrino y otros sistemas hormonales tales como menstruaciones excesivas, endometriosis, eventos relacionados con el parto, disfunciones relacionadas, con la prolactina, disfunciones relacionadas con la hormona del crecimiento, disfunciones relacionadas con la testosterona, disfunciones relacionadas con el estrógeno, disfunciones relacionadas con glucocorticoides, disfunciones relacionadas con la hormona luteinizante y hormona estimulante del folículo, inducción del aborto, para la prevención de aborto, y/o tratamiento de eventos relacionados con el parto.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, haciéndolos útiles para el tratamiento de funciones/disfunciones sexuales tales como erección inducida en hombres, para inducir la erección en animales de crianza, para estimular la relación en animales que son difíciles de aparearse, en particular las especies raras o cepas valiosas, mascotas, gatos, perros, caballos o para el comportamiento sexual reducido en animales, por ejemplo para mascotas, gatos, etc., para tratar la impotencia y trastornos relacionados con el instinto sexual, incluyendo carencia de instinto sexual o instinto sexual anormal tanto en hombres como en mujeres.
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables tienen propiedades farmacológicas valiosas, haciéndolos útiles para el tratamiento de la inflamación tal como inflamaciones relacionadas a la producción de óxido nítrico, inflamación relacionada a las cantidades incrementadas (cantidades sobre reguladas) de sintasa de oxido nítrico inducible, inflamación relacionada con la activación de activadores transcripcionales, inflamación relacionada con el factor nuclear, kappa beta, inflamación relacionada con macrófagos, neutrófilos, monocitos, queratinocitos, fibroblastos, melanocitos, células de pigmento, y células endoteliales, inflamación relacionada con la producción incrementada y/o la liberación de citocinas inflamatorias, tales como por ejemplo, interleucinas, en particular interleucina 1 (IL-1), interleucina 6 (IL-6), y factores de necrosis de tumor a (TNF-\alpha).
En la presente memoria, "producción incrementada" se refiere a la formación incrementada, liberación incrementada, o cantidad incrementada de un compuesto endógeno localmente, regionalmente o sistémicamente en un paciente en comparación con la cantidad de dicho compuesto endógeno en un individuo saludable. En la presente memoria, "sobre regulado" se refiere a una actividad incrementada o cantidad del compuesto en comparación con aquella en un individuo saludable.
En la presente memoria, "producción reducida" se refiere a una formación reducida, liberación reducida, o cantidad reducida de un compuesto endógeno en un paciente en comparación con la cantidad de dicho compuesto endógeno en un individuo saludable. En la presente memoria, "subregulado" se refiere a una actividad reducida o cantidad del compuesto en comparación con aquella de un individuo saludable.
En particular, pueden observarse efectos de tratamiento positivo o efectos preventivos en condiciones en donde la inflamación o una condición tipo inflamatoria es causada o se asocia con uno o más de los siguientes: alergia, hipersensibilidad, infección bacterial, infección viral, inflamación causada por un agente tóxico, fiebre, enfermedad autoinmune, daño por radiación por cualquier fuente que incluya radiación UV, radiación de rayos X, radiación \gamma, partículas \alpha o \beta, quemaduras solares temperatura elevada o lesión mecánica. Por otra parte, la inflamación debido a hipoxia, que se sigue opcionalmente por la reoxigenación del área hipóxica, se sigue típicamente por inflamación severa, cuya condición puede afectarse positivamente por el tratamiento con un compuesto de la invención.
En muchas realizaciones específicas de la invención, un compuesto de la invención puede usarse en la producción de un medicamento para la prevención o el tratamiento terapéutico de enfermedades inflamatorias de la piel (incluyendo la dermis y epidermis) de cualquier origen, incluyendo enfermedades de la piel que tienen un componente inflamatorio. Los ejemplos específicos de esta realización de la invención incluyen el tratamiento de la dermatitis de contacto de la piel, quemaduras solares de la piel, quemaduras por cualquier causa, e inflamación de la piel causada por agentes químicos, psoriasis, vasculitis, pyoderma gangrenosa, lupus eritematoso discoide, eczema, pustulosis palmo-plantaris, y pénfigo vulgaris.
También está comprendido en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad inflamatoria en el abdomen, que incluye una enfermedad abdominal que tiene un componente inflamatorio. Los ejemplos específicos del tratamiento de tal enfermedad con el compuesto de la invención son gastritis, que incluye una de origen desconocido, gastritis perniciosa (gastritis atrófica), colitis ulcerosa (colitis ulcerosa), morbo de Crohn, esclerosis sistémica, duodeni ulcus, enfermedad celíaca, esofaguitis y ventrículo ulcus.
Se comprenden por la invención también el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades inmunológicas generales sistémicas o generales y/o locales, incluyendo aquellas de una naturaleza autoinmune, y otras enfermedades inflamatorias de una naturaleza general. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de artritis reumatoide, artritis psoriática, esclerosis sistémica, polimialgia reumática, granulomatosis de Wegener, sarcoidosis, fasceitis eosinofílica, artritis reactiva, enfermedad de Bechterew, lupus eritematoso sistémico, arteritis temporal, enfermedad de Behcet, morbo Burger, síndrome de Good Pasture, granuloma eosinofílico, fibromialgia, miositis, y enfermedad de tejido conectivo mezclada. También se incluyen en éstas la artritis, incluyendo artritis de origen desconocido.
Además se incluye en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad del sistema nervioso central y/o periférico relacionada con la inflamación. Se incluye en este aspecto de la invención el tratamiento de vasculitis cerebral, esclerosis múltiple, oftalmitis autoinmune y polineuropatía. También se comprende en la invención la administración de un compuesto de la invención para el tratamiento de una inflamación del sistema nervioso central para prevenir la muerte celular apoptótica. Además, algunos de los compuestos de la invención muestran una capacidad distinta para inducir la regeneración del nervio, se observa frecuentemente efectos de tratamiento positivo en enfermedades de sistema nervioso central que involucran el daño de células en esta región. Este aspecto de la invención también incluye el tratamiento de lesiones traumáticas al sistema nervioso central, edema cerebral, esclerosis múltiple, enfermedad de Alzheimer, infecciones bacteriales y virales en el sistema nervioso central, apoplejía, y hemorragia en el sistema nervioso central.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o un sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de los ojos y las glándulas lagrimales relacionadas a una inflamación. Los ejemplos específicos de tales enfermedades comprenden uveitis anterior y exterior, vasculitis retinal, neuritis óptica, neuromielitis óptica, granulomatosis de Wegener, síndrome Sjögren, episcleritis, escleritis, afección sarcoidosis del ojo y afección policondritis del ojo.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades del oído relacionadas con la inflamación, los ejemplos específicos de las cuales incluyen policondritis que afecta el oído y otitis externa.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades de la nariz relacionadas con la inflamación, los ejemplos específicos de las cuales son sarcoidosis, policondritis, y granuloma de línea media de la nariz.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la boca, faringe y glándulas salivales. Los ejemplos específicos incluyen granulomatosis de Wegener, granuloma de línea media, síndrome de Sjögren y policondritis en estas áreas.
También está incluido en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación en el pulmón. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de alveolitis idiopática, hipertensión pulmonar primaria, bronquitis, bronquitis crónica, sarcoidosis, alveolitis en enfermedad sistémica inflamatoria, hipertensión pulmonar en enfermedad sistémica inflamatoria, granulomatosis de Wegener y síndrome de Good Pasture.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del corazón. Los ejemplos específicos incluyen tratamiento de pericarditis, pericarditis idiopática, miocarditis, arteritis de Takayasus, enfermedad de Kawasaki, vasculitis arterial coronaria, pericarditis en enfermedad sistémica inflamatoria, miocariditis en enfermedad sistémica inflamatoria, endocarditis y endocarditis en enfermedad sistémica inflamatoria.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del hígado. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de hepatitis, hepatitis activa crónica, cirrosis biliar, daño hepático por agente tóxicos, hepatitis inducida por interferón, hepatitis inducida por infección viral, daño hepático inducido por anoxia y daño hepático causado por un trauma mecánico.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del páncreas. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento (y prevención) de diabetes mellitus, pancreatitis aguda y pancreatitis crónica.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de la tiroides. Los ejemplos específicos de estas realizaciones de la invención incluyen el tratamiento de tiroiditis, tiroiditis autoinmune y tiroiditis de Hashimoto.
También se comprende en la invención la administración de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación del riñón. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de glomerulonefritis, glomerulonefritis en lupus eritematoso sistémico, periarteritis nudosa, granulomatosis de Wegener, síndrome de Good Pasture, enfermedades asociadas con HLAb27, nefritis IgA (IgA = inmunoglobulina A), pielonefritis, pielonefritis crónica y nefritis intersticial.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de las articulaciones. Los ejemplos incluyen el tratamiento de la enfermedad de Bechterew, artitis psoriática, artritis reumatoide, artritis en colitis ulcerosa, artritis en morbo Crohn, afección de las articulaciones en lupus eritematoso sistémico, esclerosis sistémica, enfermedad del tejido conectivo mezclada, artritis reactiva, síndrome de Reiter. Por otro lado, se incluye en esta realización de la invención el tratamiento de artrosis de cualquier articulación, en particular artritis de las articulaciones de los dedos, el tobillo y la cadera.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la inflamación de los vasos sanguíneos. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de arteritis temporal, periarteritis nodosa, arteriosclerosis, arteritis de Takayasus y enfermedad de Kawasaki. Particularmente ventajosa es la capacidad de algunos compuestos de la invención para proporcionar protección contra y prevención de la arterosclerosis. Esto se debe en parte a la capacidad de algunos compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos para prevenir la inducción de la síntesis del óxido nítrico inducible (iNOS) causada por la acción de la lipoproteína de baja densidad oxidada en las células endoteliales y paredes de los vasos sanguíneos.
Se comprende en la invención también el uso de un compuesto de la invención en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos inducidos por fármacos del sistema sanguíneo y linfoide, incluyendo el tratamiento de hipersensibilidad inducida por fármaco (incluyendo hipersensibilidad al fármaco) células sanguíneas afectadas y órganos que forman células sanguíneas (por ejemplo, médula ósea y tejido linfoide). Las realizaciones específicas de estos aspectos de la invención incluyen el tratamiento de anemia, granulocitopenia, trombocitopenia, leucopenia, anemia aplástica, anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, y granulocitopenia autoinmune.
Los compuestos de la invención también pueden usarse en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos alérgicos rápidos (alergia del tipo I). Se incluye en esta realización de la invención el tratamiento de reacciones anafilácticas, reacciones anafilactoides, asma, asma de tipo alérgico, asma de origen desconocido, rinitis, fiebre del heno y alergia al polen.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de la inflamación relacionada con infecciones de cualquier origen. Los ejemplos específicos incluyen el tratamiento de la inflamación secundaria a la infección causada por virus, bacteria, helmintos y protozoarios.
También se comprende en la invención el uso de un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo en la producción de un medicamento para el tratamiento de inflamaciones relacionadas con trauma y/o lesión al tejido de cualquier origen.
Los compuestos de la fórmula (I) o sales farmacéuticamente aceptables del mismos tiene propiedades farmacológicas valiosas, haciéndolos útiles para el tratamiento de trastornos del sistema cardiovascular tales como trastornos relacionados con la presión sanguínea, ritmo cardiaco, tono vascular, natriuresis, sangrado, choque, trastornos relacionados con la isquemia, infarto, lesiones de repercusión, arritmias cardiacas, en particular durante la isquemia, o para el tratamiento de arritmias asociadas con la reoxigenación de un periodo isquémico previo del corazón.
Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, lo que los hace útiles para el tratamiento del dolor tal como dolor de origen central, dolor apreciado después del daño al SNC, apoplejía, infarto, dolor de origen periférico, dolor crónico, neuropatías y trastornos donde el efecto del tratamiento se realiza por la estimulación de los receptores en el área gris periacueductal.
Debido a la capacidad de los compuestos de la invención para estimular la formación de pigmento en células epidérmicas, algunos de los compuestos de la invención también pueden ser útiles para inducir el teñido de la piel por razones cosméticas, para el tratamiento del vitiligio, o cualquier otra condición donde se desee un color obscuro de la piel. Además, debido a la capacidad de algunos de los compuestos para inhibir la formación de pigmento en células de la piel, también pueden ser útiles para inducir un color más claro en la piel para razones cosméticas, o durante cualquier condición donde se desee un color de piel más claro.
Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos tienen propiedades farmacológicas valiosas, lo que los hace útiles para causar un bronceado de piel, oscurecimiento del color de la piel, para inducir la síntesis de melanina en la piel, para reducir el bronceado de piel, aclarar el color de la piel, para reducir o bloquear la síntesis de melanina en la piel, para causar acciones antiinflamatorias en la piel, para modular el crecimiento epidérmico, para mejorar el sanado de heridas, para tratar el acné, seborrea, acné rosáceo, condiciones relacionadas con el mal funcionamiento de las glándulas de la piel, por ejemplo glándulas sebáceas, y la sobre o subproducción de sebo.
Los compuestos de la invención son útiles para inhibir o estimular la formación in vivo de elementos del segundo mensajero tales como cAMP. Tal inhibición/estimulación puede usarse en células o sistemas de célula molidos in vitro, por ejemplo, para propósitos analíticos o de diagnóstico.
Para propósitos analíticos y de diagnóstico los compuestos de la invención pueden usarse en forma radioactiva donde comprenden una o más etiquetas radioactivas o isótopos que emiten gamma o positrones, a usarse en el enlace del radioligando para la cuantificación así como para localización de tejido de los receptores MC, para análisis de constantes de disociación/asociación, y para formación de imágenes del enlace in vivo por el uso de escintigrafía, tomografía de emisión de positrones (PET por sus siglas en inglés) o tomografía computarizada de emisión de fotón sencilla (SPECT), o para el diagnóstico de enfermedades de tratamiento de cualquier malignidad donde las células malignas contienen los receptores MC.
Alternativamente los compuestos de la invención pueden etiquetarse con cualquier otro tipo de etiqueta que permite la detección del compuesto respectivo, por ejemplo, fluorescente, biotina, MNR, MRI, o etiquetas activadas por la irradiación gamma, fotones ligeros o procesos bioquímicos, o por luz o luz UV (la última con objeto de obtener un compuesto útil para el etiquetado covalente de receptores MC por una técnica de foto afinidad).
Los compuestos de la fórmula (I) o las sales farmacológicamente aceptables de los mismos pueden también etiquetarse con un agente tóxico (esto es, doxorrubicina, ricina, toxina de difteria u otros) y usarse para la entrega direccionada a células malignas que portan receptores MC, o marcado con un compuesto capaz de activar el sistema inmune endógeno para disparar el sistema inmune (por ejemplo, un compuesto, anticuerpo monoclonal u otro, capaz de enlazarse a un antígeno de célula T, por ejemplo CD3 u otro) para el tratamiento de neoplasia maligna y de otras enfermedades que expresan el receptor MC. El compuesto híbrido así formado, dirigirá las células citotóxicas a las células de melanoma malignas o a las células malignas que portan el receptor MC1 e inhiben el crecimiento del tumor.
Los compuestos de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable de los mismos pueden enlazarse al anticuerpo químicamente por enlace(s) covalente(s) o no covalente(s).
Los compuestos de la invención pueden ser útiles para el tratamiento y diagnóstico de enfermedades, trastornos y/o condiciones patológicas en un animal, en particular en el hombre.
La presente invención también se refiere a un profármaco que, durante la administración a un animal o un humano, se convierte a un compuesto de la invención. Los profármacos de los compuestos de la fórmula (I) y sus sales farmacológicamente aceptables, pueden usarse para el mismo propósito como se describe en esta memoria para los compuestos de esta invención, así como se describe en los ejemplos siguientes.
Los compuestos de las presente invención pueden enlazarse covalentemente o no covalentemente a una o varias de otras moléculas de cualesquiera de las estructuras deseadas; el compuesto o complejo modificado así formado puede usarse para los mismos propósitos como se describe en esta memoria para los compuestos de la invención, así como se describen los ejemplos dados a continuación. En una realización particularmente importante de la invención, una molécula etiquetada radioactivamente se enlaza covalentemente a un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente del mismo para fabricar un compuesto de la fórmula (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo etiquetada radioactivamente.
Algunos de los compuestos de la invención tienen un efecto en la xantina oxidasa en mamíferos incluyendo humanos.
La invención también se refiere a procedimientos para la manufactura de preparaciones farmacéuticas que comprenden uno o más de los compuestos de la invención, así como a sus usos para varias prácticas médicas veterinarias relacionadas con los receptores de la hormona que estimulan el melanocito.
Los compuestos de la fórmula general II están ya sea comercialmente disponibles o pueden sintetizarse por procedimientos bien conocidos en el arte, ver por ejemplo "Advanced Organic Chemistry", por Jerry March o "Organic Synthesis" por Michael B. Simth.
Procedimientos de preparación
Los inventores proporcionan además un procedimiento para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) como se define arriba, en el cual un compuesto de la fórmula (II) donde X, R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4} y R_{5} son como se define previamente, se hace reaccionar con una aminoguanidina (III), o una sal o forma protegida de la misma, usando procedimientos conocidos per se, en el arte, y después de la desprotección si es necesaria o se desea, se obtiene un compuesto de la fórmula (I).
4
Los siguientes ejemplos se pretenden para ilustrar pero no para limitar el alcance de la invención, no obstante que los compuestos nombrados son de interés particular para los propósitos pretendidos. La preparación de los compuestos de la fórmula general (I) se presenta esquemáticamente en el ejemplo 1 siguiente. Los procedimientos sintéticos específicos se dan en los procedimientos 1-3. Los compuestos se enumeran y listan con su nombre completo a continuación.
Ejemplos Ejemplo 1
Los compuestos de la invención pueden preparase por el siguiente procedimiento general. IR, RMN, EM y el análisis elemental confirman las estructuras de los compuestos.
Ejemplo 1 N-[1-((4-Clorofenil)-1H-Pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
Se suspenden 5 g (24,3 mmol) de 1-(4-clorofenil)-pirrol-2-carboxaldehído y 4,96 g (36,5 mmol) de bicarbonato de aminoguanidina en 500 ml de acetonitrilo. Se agregan 120 ml de ácido acético y la mezcla de reacción se pone a reflujo durante 2 horas. La solución se enfrió y el solvente se evaporó. El producto crudo resultante se disolvió en éter y se cristalizó después de 4 horas en el congelador. Se recristalizó el sólido ligeramente amarillo a partir de acetonitrilo/etanol (5:1) para dar el producto puro (1) como cristales blancos. Rendimiento 3 g (45%).
Los compuestos novedosos 2-50 se prepararon de manera análoga:
Compuestos 1-50
Nº.
Nombre
1.
N-{1-[(4-Clorofenil)-1H-Pirrol-2-il]metilenamino}guanidina
2.
N-[1-(5-propilamino-1-(2-butoxi-fenil)-1H-pirrol-2-il)-metilenamino]-guanidina
3.
N-{3-[1-(2-Isobutiril-fenil)-5-nitro-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
4.
N-{1-[1-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-1H-pirrol-2-il]-metilenamino}-guanidina
5.
N-{3-[1-(3-Fluorofenil)-5-metil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
6.
N-[1-(4-Aminofenil)-5-hidroxi-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
7.
N-{3-[1-(4-Clorofenil)-5-fenetil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
8.
N-{3-[1-(4-Propilaminofenil)-5-triclorometil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
9.
N-(5-tert-Butil-1-fenil-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino)-guanidina
10.
N-[3-(5-Metoxi-1-fenil-1H-pirrol-3-il)-propilidenamino]-guanidina
11.
N-[4-Pentil-1-(2-triclorometilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
12.
N-(4-Ciano-1-o-tolil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
13.
N-{3-[4-Hidroxi-1-(3-triclorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
14.
N-{3-[1-(3-tert-Butilfenil)-5-isobutiril-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
15.
N-(1-Bifenil-4-il-4-cloro-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino)-guanidina
16.
N-{3-[1-(4-Bromofenil)-4-tert-butil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
17.
N-(4-Butoxi-1-fenil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
18.
N-[3-(4-Metoxi-1-fenil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
19.
N-{3-[1-(2-Nitrofenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
20.
N-{3-[1-(2-Hidroxifenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
21.
N-[1-(3-Metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
22.
N-[1-(3-Butilaminofenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
23.
N-[1-(4-tert-Butilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
24.
N-{3-[1-(4-Trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
25.
N-(1-Fenil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
26.
N-[3-(1-Fenil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
29.
N-[3-(4-Metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)-propilidenamino]-guanidina
30.
N-[1-(3-Nitro-4-propilaminofenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
31.
N-{3-[1-(3-Butilamino-4-metilfenil)-4-metil-1H-pirrol-2-il]-propiliden}-guanidina
32.
N-{3-[5-Bromo-1-(4-bromofenil)-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
33.
N-[(5-Cloro-1-(4-isobutirilfenil)-4-pentil-1H-pirrol-2-il)metilenamino]-guanidina
34.
N-[3-(5-Propoxi-1-m-tolil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
35.
N-[4-Metil-5-propilamino-1-(3-triclorometilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
36.
N-{3-[1-(3-Nitrobifenil-4-il)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
37.
N-{2-[4-tert-Butil-1-(4-metoxi-2-propilaminofenil)-1H-pirrol-3-il]-etilidenamino}-guanidina
38.
N-{3-[1-(2-Bromo-3-clorofenil)-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
39.
N-[4-Bromo-1-(2-butoxi-3-propoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
40.
N-[5-Hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
41.
N-{3-[1-(2-tert-Butilfenil)-4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
42.
N-[5-Isobutiril-1-(2,3,4-trimetoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
43.
N-{3-[5-tert-Butil-1-(2-tert-butil-3,4-bis-triclorometilfenil)-4-triclorometil-1H-pirrol-2-il]-propilidenami- no}-guanidina
44.
N-{2-[1-(4-Pirrol-1-ilfenil)-1H-pirrol-2-il]-etilidenamino}-guanidina
45.
N-[1-(4-Morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
46.
N-[1-(4-Pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
47.
N-((1-Fenil-1H-pirrol-2-il)metilenamino)guanidina
48.
N-[(1-(4-Trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
49.
N-[(1-(3-cianofenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
50.
N-[(1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina.
Prueba 1
Afinidad para el receptor MC1
Se llevó a cabo el ensayo de enlace esencialmente como se describe por Lunec et al, Melanoma Res 1992; 2; 5-12 usando I^{125}-NDP-\alphaMSH como ligando.
Prueba 2
Afinidad para los receptores MC3, los receptores MC4 y los receptores MC5
Los ensayos de enlace se llevaron a cabo esencialmente como se describe por Szardenings et al, J Biol. Chem 1997; 272; 27943-27948 y Schiöth et al, FEBS Lett 1997; 410; 223-228 usando I125-NDP-\alphaMSH como ligando.
Prueba 3
cAMP
La estimulación de cAMP se llevó a cabo esencialmente como se describe por Schiöth et al, Br J Pharmacol 1998; 124; 75-82, sin embargo, la respuesta se da con relación a \alpha-MSH.
TABLA 1a Afinidad para receptores MC
5
TABLA 1b Influencia en cAMP
6
Ejemplo 2 Efectos in vivo en la ingesta alimenticia
Los compuestos se han probado para sus efectos en la ingesta alimenticia y peso corporal en ratas.
Con objeto de investigar el efecto agonista, esto es la reducción en la ingesta alimenticia, de los compuestos, se usó el protocolo nocturno.
Se usaron ratas macho Sprague-Dawley, que se canularon intracerebroventricularmente.
Se colocó la cánula guía de acero inoxidable en el ventrículo lateral y se fijó en el cráneo.
Los animales se aclimataron durante una semana antes de tomar lugar en los experimentos. Después de que se dieron los experimentos, las ratas se sacrificaron y la colocación de la cánula se registro.
Protocolo nocturno
Se canularon ratas como se describe arriba. Se usaron sin inanición previa, y los compuestos se administraron a 5 pm en un volumen total de 5 ml. Las dosis se compuesto 2:4 usadas fueron 1, 4 y 10 nmoles. Se midió la ingesta alimenticia a 3, 15 y 24 horas después de dosificar, y se registró el peso corporal las 24 horas. Para comparación, el agonista del receptor MC4 bien conocido, Melanotan II (MTII) se usó a una dosis de 1 nmol.
Ejemplo 3 Efectos anti-inflamatorios Control
Se sensibilizaron ratones BALB/c hembra (peso 20-22 g) por el tratamiento del abdomen afeitado con 30 \mul de 2,4-nitrofluorobenceno al 0,5% (DNFB). Después de 4 días, se aplicó la prueba inmunogénica con 10 \mul de DNFB al 0,3% en la pata. Las patas de ratones no sometidas a prueba sirvieron como el control. 24 horas después de la última prueba inmunogénica, la diferencia en el peso de las patas se determino como un indicador de la inflamación (edema de pata).
Controles alfa-MSH y de prednisolona
Se trataron ratones como el control pero se inyectaron adicionalmente i.p. con \alpha-MSH (0,5 mg/kg) o prednisolona (20 mg/kg) 2 horas antes de la sensibilización (día 0) y se administro la misma dosis repetidamente después de la sensibilización durante 4 días consecutivos. La inhibición del edema de la pata se midió como se describe arriba.
Estudio de nuevos compuestos
Se trataron ratones como el control pero se inyectaron adicionalmente i.p. con varias dosis (0,05, 0,15 ó 0,25, 0,375, 0,5 y 0,75 mg/kg) de cada uno de los compuestos dos horas antes de la sensibilización (día 0) y se administra la misma dosis repetidamente después de la sensibilización durante cuatro días consecutivos. La inhibición del edema de pata fue como se describe arriba.
Los grupos que contienen al menos 10 ratones cada uno se usaron para todos los experimentos.
Ejemplo 4
Las siguientes formulaciones son representativas para todos los compuestos farmacológicamente activos de la invención.
Ejemplo de preparación que comprende una cápsula
Por cápsula
Ingrediente activo, como sal 5 mg
Lactosa 250 mg
Almidón 120 mg
Estearato de magnesio 5 mg
Total 380 mg
En el caso de cantidades mayores del ingrediente activo, la cantidad de lactosa usada puede reducirse.
Ejemplo de una formulación de tableta apropiada
Por tableta
Ingrediente activo, como sal 5 mg
Almidón de papa 90 mg
Sílice coloidal 10 mg
Talco 20 mg
Estearato de magnesio 2 mg
Solución acuosa al 5% de gelatina 25 mg
Total 152 mg

Claims (90)

1. Un compuesto de la fórmula general (I), y formas tautoméricas del mismo
7
en la que X es (CH_{2})_{n} donde n es 0, 1 ó 2;
R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} pueden ser el mismo o diferente y se seleccionan de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, alquilsulfoniloxi, ciano, nitro, trihaloalquilo, sulfo y cualesquiera de las siguientes estructuras:
8
y/o dos de R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} pueden juntos formar una porción metilendioxi o etilendioxi;
R_{6}, R_{7}, R_{8} y R_{9} son el mismo o diferente y se selecciona de hidrógeno, halógeno, alquilo que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, alcoxi que tiene 1 hasta 5 átomos de carbono, hidroxi, aminas (primaria, secundaria o terciaria) que tienen 0, 1 ó 2 átomos de carbono, ciano, nitro, trihaloalquilo, amida o sulfo y z donde se muestra representa el punto de enlace al residuo para el anillo fenilo o pirrol;
o una sal farmacológicamente activa del mismo.
2. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 en el que al menos 2 de los substituyentes R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son hidrógeno.
3. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que alquilo se selecciona de metilo, etilo, n-butilo, n-pentilo o tert-butilo.
4. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que alcoxi se selecciona de metoxi, etoxi, propiloxi, butoxi, o tert-butoxi.
5. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{6}, R_{7}, y R_{8} son hidrógeno.
6. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que halógeno se selecciona de fluoro, cloro, bromo.
7. Un compuesto de conformidad con cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que n=0.
8. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{5} es hidrógeno.
9. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{3} es hidrógeno.
10. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{4} es hidrógeno.
11. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que la porción –X-CH=N-NH-C(=NH)-NH_{2} está en la posición 2 del anillo de pirrol.
12. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{1} y R_{2} se colocan en las posiciones 3, 4 ó 5 en el anillo fenilo.
13. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{2} es hidrógeno.
14. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{1} está en la posición 4 en el anillo fenilo.
15. Un compuesto como se reivindica en cualesquiera de las reivindicaciones previas en el que R_{1} se selecciona de alquilo, alcoxi, halógeno, hidrógeno, amino, o trihaloalquilo.
16. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 15 en el que R_{1} se selecciona de halógeno, hidrógeno, trihaloalquilo o morfolina.
17. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 16 en el que halógeno preferiblemente se selecciona de cloro o bromo.
18. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 16 en el que halógeno es más preferiblemente cloro.
19. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 16 en el que trihaloalquilo se selecciona de trifluorometilo o triclorometilo.
20. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 16 en el que trihaloalquilo más preferiblemente es trifluorometilo.
21. Un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 que tiene una de las siguientes fórmulas:
Nº.
Nombre
1.
N-{1-[(4-Clorofenil)-1H-Pirrol-2-il]metilenamino}guanidina
2.
N-[1-(5-propilamino-1-(2-butoxifenil)-1H-pirrol-2-il)-metilenamino]-guanidina
3.
N-{3-[1-(2-isobutirilfenil)-5-nitro-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
4.
N-{1-[1-(3-Cianofenil)-5-trifluorometil-1H-pirrol-2-il]-metilenamino}-guanidina
5.
N-{3-[1-(3-Fluorofenil)-5-metil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
6.
N-[1-(4-Aminofenil)-5-hidroxi-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
7.
N-{3-[1-(4-Clorofenil)-5-fenetil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
8.
N-{3-[1-(4-Propilaminofenil)-5-triclorometil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
9.
N-(5-tert-Butil-1-fenil-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino)-guanidina
10.
N-[3-(5-Metoxi-1-fenil-1H-pirrol-3-il)-propilidenamino]-guanidina
11.
N-[4-Pentil-1-(2-triclorometilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
12.
N-(4-Ciano-1-o-tolil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
13.
N-{3-[4-Hidroxi-1-(3-triclorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
14.
N-{3-[1-(3-tert-Butilfenil)-5-isobutiril-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
15.
N-(1-Bifenil-4-il-4-cloro-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino)-guanidina
16.
N-{3-[1-(4-Bromofenil)-4-tert-butil-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
17.
N-(4-Butoxi-1-fenil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
18.
N-[3-(4-Metoxi-1-fenil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
19.
N-{3-[1-(2-Nitrofenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
20.
N-{3-[1-(2-Hidroxifenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
21.
N-[1-(3-Metoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
22.
N-[1-(3-Butilaminofenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
23.
N-[1-(4-tert-Butilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
24.
N-{3-[1-(4-Trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
25.
N-(1-Fenil-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino)-guanidina
26.
N-[3-(1-Fenil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
29.
N-[3-(4-Metil-1-fenil-1H-pirrol-3-il)-propilidenamino]-guanidina
30.
N-[1-(3-Nitro-4-propilaminofenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
31.
N-{3-[1-(3-Butilamino-4-metilfenil)-4-metil-1H-pirrol-2-il]-propiliden}-guanidina
32.
N-{3-[5-Bromo-1-(4-bromofenil)-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
33.
N-[(5-Cloro-1-(4-isobutirilfenil)-4-pentil-1H-pirrol-2-il)metilenamino]-guanidina
34.
N-[3-(5-Propoxi-1-m-tolil-1H-pirrol-2-il)-propilidenamino]-guanidina
35.
N-[4-Metil-5-propilamino-1-(3-triclorometilfenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
36.
N-{3-[1-(3-Nitrobifenil-4-il)-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
37.
N-{2-[4-tert-Butil-1-(4-metoxi-2-propilaminofenil)-1H-pirrol-3-il]-etilidenamino}-guanidina.
38.
N-{3-[1-(2-Bromo-3-clorofenil)-1H-pirrol-3-il]-propilidenamino}-guanidina
39.
N-[4-Bromo-1-(2-butoxi-3-propoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
40.
N-[5-Hidroxi-1-(2-hidroxifenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
41.
N-{3-[1-(2-tert-Butilfenil)-4-cloro-5-metil-1H-pirrol-2-il]-propilidenamino}-guanidina
42.
N-[5-Isobutiril-1-(2,3,4-trimetoxifenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
43.
N-{3-[5-tert-Butil-1-(2-tert-butil-3,4-bis-triclorometilfenil)-4-triclorometil-1H-pirrol-2-il]-propilidenami- no}-guanidina
44.
N-{2-[1-(4-Pirrol-1-ilfenil)-1H-pirrol-2-il]-etilidenamino}-guanidina
45.
N-[1-(4-Morfolin-4-il-fenil)-1H-pirrol-2-ilmetilidenamino]-guanidina
46.
N-[1-(4-Pirrolidin-1-il-fenil)-1H-pirrol-3-ilmetilidenamino]-guanidina
47.
N-((1-Fenil-1H-pirrol-2-il)metilenamino)guanidina
48.
N-[(1-(4-Trifluorometilfenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
49.
N-[(1-(3-cianofenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
50.
N-[(1-(3,5-diclorofenil)-1H-pirrol-2-il)metilenamino]guanidina
o una sal farmacológicamente aceptable del mismo.
22. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones previas el cual comprende adicionalmente una etiqueta, preferiblemente una etiqueta radioactiva, o un agente tóxico.
23. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, junto con uno o más adyuvantes, vehículos o excipientes.
24. Un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 para usar en terapia.
25. Un procedimiento para la producción de un compuesto como se reivindica en la reivindicación 1 el cual comprende hacer reaccionar una guanidina de la fórmula (III), o una sal o forma protegida de la misma, con un compuesto de la fórmula (II).
9
en las que X y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, y R_{5} son como se definen en la reivindicación 1, seguido por la desprotección si es necesario o se desea.
26. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de inflamación.
27. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos mentales.
28. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de disfunciones del sistema endocrino o un sistema hormonal.
29. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de funciones sexuales y/o disfunciones sexuales.
30. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos inducidos por fármacos y otros del sistema linfoide y/o la sangre.
31. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos alérgicos.
32. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento del sistema cardiovascular.
33. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de dolor.
34. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para inducir el bronceado de la piel o para inducir un color más claro de la piel.
35. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de diabetes de tipo II.
36. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de obesidad.
\newpage
37. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de condiciones anoréxicas tales como aquellas causadas por cáncer, caquexia, condiciones geriátricas, VIH, trauma y condiciones psicológicas.
38. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para inducir la regeneración del nervio periférico.
39. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para inducir la regeneración del nervio central.
40. Un procedimiento para inducir el bronceado de la piel o para inducir color de la piel más claro que comprende el uso o administración de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22.
41. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de trastornos de la piel, incluyendo el tratamiento de melanoma.
42. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento y/o diagnóstico de neoplasia maligna, tales como melanoma y metástasis.
43. El uso de un compuesto como se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22 en la producción de un medicamento para el tratamiento de isquemia y/o isquemia/reperfusión.
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