KR20030093318A - 환원된 조효소 ｑ 의 안정한 용액 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 산화를 겪기 쉽고 소수성인 탓에, 지금까지 실용화되지 않은 환원된 조효소 Q 를 산화에 대해 안정하게 유지시킬 수 있는 실용가능한 용액 조성물, 상기 용액의 제조 방법 및 상기 용액의 보존 방법을 제공한다. 장시간에 걸쳐 저온 또는 실온에서 보존될 수 있는 환원된 조효소 Q 의 용액은 정제 대두 레시틴 등으로 제조된 리포좀으로 환원된 조효소 Q 를 코팅 및 가용화시키거나, 또는 저온에서 계면활성제를 이용하여 환원된 조효소 Q 를 유화 또는 가용화시켜 제조될 수 있다.

Description

환원된 조효소 Ｑ 의 안정한 용액 {STABLE SOLUTION OF REDUCED COENZYME Q}
조효소 Q 는 박테리아에서 포유류에 이르기까지 매우 다양한 생명체에 분포되어 있는 필수 성분이며, 생명체에서 세포성 미토콘드리아의 전자전달계 성분으로서 알려져 있다. 또한, 조효소 Q 는 미토콘드리아 중에서 산화/환원 주기를 거치며, 전자전달계에서 전자 수송체로서 기능하고, 환원된 조효소 Q 는 항산화 효과를 가지는 것으로 알려져 있다. 인간 조효소 Q 는 주로, 그 측쇄에 10 개의 반복 구조를 갖는 조효소 Q10으로 이루어지며, 약 40% 내지 90% 의 조효소 Q 는 생명체 내에서 일반적으로 그 환원형으로 존재한다. 조효소 Q 의 생리학적 기능의 예에는 미토콘드리아 기능의 활성화를 통한 에너지 생산의 활성화, 심폐 기능의 활성화, 세포막의 안정화, 항산화 효과를 통한 세포 생산 등이 포함된다.
조효소 Q 는 다양한 적용에서 사용되며, 예를 들어 산화된 조효소 Q10은 심장에 대한 그 효과로 인해 울혈성 심부전의 치료에 사용된다. 치료적 사용에 부가하여, 조효소 Q 는 비타민과 같은 영양 아주번트 또는 영양 보충제로 경구 사용된다. 그러나, 조효소 Q 는 그 소수성으로 인해 수불용성이므로, 실제로는 경구용제 및 피부용제로서만 사용된다.
최근 몇년간, 혈액 중 산화 스트레스 증가로 인한 다양한 질환의 악화가 보고되어 왔다. 상기 질환의 전형적인 예에는 동맥 경화, 당뇨 합병증 등이 포함된다. 상기 질환은 혈액 중 다양한 유형의 산화 스트레스로 인한 지질 변성에 의해 야기되거나 악화된다. 산화 스트레스의 영향을 감소시키기 위해, 항산화능을 활성화시키기 위한 항산화제를 투여하는 것이 효과적이다. 지질 과산화의 억제를 위해 효과적인 것으로 여겨지는 전형적 지용성 항산화 화합물인 비타민 E 는 질환의 예방을 위한 항산화제로서 널리 사용된다. 최근에, 환원된 조효소 Q10의 공존이 비타민 E 가 그 항산화 활성을 충분히 나타내기 위해 중요하다는 것이 보고되어 있고 (Bowry 등, 1993, J. American Chemical Society, 115, 6029-6044), 지용성 항산화제로서 비타민 E 뿐만 아니라 조효소 Q 의 중요성이 인지되어 있다.
환원된 조효소 Q 는 그 자체가 강한 항산화 효과를 가지므로, 혈액 중에서의 항산화 활성은 충분한 양의 가용화된 환원된 조효소 Q 를 공급함으로써 효과적으로 증가될 수 있다. 혈액 중에서 항산화 활성을 증가시키기 위해, 반응성 산소종으로 인해 악화되는 다수 질환에 대한 유익한 효과, 예컨대 허혈성 재순환 및 동맥경화의 재협착에 있어서 혈관병증의 예방, 뇌경색 후 혈관병증의 예방, 동맥경화의 예방, 당뇨 합병증의 예방 등이 기대될 수 있다. 또한, 환원된 조효소 Q 의 새로운 전달형을 이용하여, 환원된 조효소 Q 는 점적으로서 체내에 전달될 수 있고,따라서 환원된 조효소 Q 를 경구적으로 섭취할 수 없는 뇌병증을 갖는 환자 또는 심각한 상태의 환자에게 유용하다. 이러한 방식으로, 환원된 조효소 Q 의 가용화는 우수한 건강을 유지하기 위한 많은 이익을 가질 것으로 기대된다.
이전에, 산화된 조효소 Q10(유비데카레논 또는 유비퀴논) 을 가용화시키기 위한 방법에 대한 많은 연구가 있어 왔다. 산화된 조효소 Q10을 가용화시키기 위한 다양한 방법, 예컨대 리포좀으로의 코팅, 계면활성제, 지방 또는 오일로의 현탁 등이 보고되어 있다 (일본 특허 공개 공보 5-186340 및 7-69874, 및 PCT 일본어 번역 특허 공보 2000-510841). 그러나, 상기 방법 중 어느 것도 실제로 사용되지 않고 있다. 그 한가지 이유는, 산화된 조효소 Q10이 항산화 활성을 나타내기 위해서는, 산화된 조효소 Q10이 환원 효소에 의해 그 환원형으로 전환되어야 하지만, 혈액 중 환원된 조효소 Q10의 양은 혈액 중 환원 효소의 부재로 인해 주사 투여로 증가될 수 없기 때문에, 혈액 산화 스트레스의 감소가 항산화 활성의 증가에 의해 기대될 수 없다. 반면에, 환원된 조효소 Q10은 자체가 항산화 활성을 가지므로, 상술된 질환에 대해 유망한 물질이다. 그러나, 환원된 조효소 Q10은 산화를 겪는 경향 및 불안정성으로 인해 실용화되지 않았다. 산화-환원 효소의 연구를 위한 리포좀 코팅된 환원된 조효소 Q10의 생산이 보고되어 있다 (Kishi 등, 1999, BioFactors, 10, 131-138). 그러나, 상기 보고는 단지 사용 직전에 리포좀을 제조하는 방법을 개시하며, 환원된 조효소 Q 를 안정하게 유지하기 위한 가용화 방법은 알려져 있지 않다.
본 발명은 환원된 조효소 Q 를 성분으로 함유하는 용액, 특히 산화에 대해 환원된 조효소 Q 를 안정하게 유지시킬 수 있는 용액에 관한 것이다.
도 1 은 3 가지 유형의 레시틴을 각각 이용하여 제조된 리포좀 중 환원된 조효소 Q10의 4℃ 에서의 산화 안정성을 나타내는 도면이며, 여기서 제조시 함량에 대한 환원된 조효소 Q10의 잔여량을 세로축에 % 로 나타내고, 보존일수를 가로축에나타내며, 각각의 값은 n = 2 의 평균이다.
도 2 는 3 가지 유형의 레시틴을 각각 이용하여 제조된 리포좀 중 환원된 조효소 Q10의 23℃ 에서의 산화 안정성을 나타내는 도면이며, 여기서 제조시 함량에 대한 환원된 조효소 Q10의 잔여량을 세로축에 % 로 나타내고, 보존일수를 가로축에 나타내며, 각각의 값은 n = 2 의 평균이다.
도 3 은 3 가지 유형의 레시틴을 각각 이용하여 제조된 리포좀 중 환원된 조효소 Q10의 40℃ 에서의 산화 안정성을 나타내는 도면이며, 여기서 제조시 함량에 대한 환원된 조효소 Q10의 잔여량을 세로축에 % 로 나타내고, 보존일수를 가로축에 나타내며, 각각의 값은 n = 2 의 평균이다.
도 4 는 2 가지 유형의 계면활성제를 각각 이용하여 제조된 환원된 조효소 Q10의 23℃ 에서의 산화 안정성에 대한 계면활성제 농도의 영향을 나타내는 도면이며, 여기서 제조시 함량에 대한 환원된 조효소 Q10의 잔여량을 세로축에 나타내고, 보존일수를 가로축에 나타내며, 각각의 값은 n = 2 의 평균이다.
본 발명의 개요
본 발명의 목적은 산화에 대해 환원된 조효소 Q 를 안정하게 유지시킬 수 있는 수용액을 제공하는 것이다.
상기 기재된 문제점을 극복하기 위한 연구의 결과, 본 발명자들은 산화에 대해 환원된 조효소 Q 를 안정하게 유지시킬 수 있는 조성을 갖는 용액을 발견하여, 본 발명을 실현시켰다.
본 발명의 조효소 Q 용액은 환원된 조효소 Q 를 함유하며, 여기서 조효소 Q 는 산화에 대해 환원된 조효소 Q 를 안정하게 유지하기 위해 계면활성제로 유화 또는 가용화되거나 리포좀으로 코팅된다.
본 발명의 용액은 의약품, 식품, 식품 조성물, 음료수, 비료, 화장품, 동물 사료 또는 항산화제에 사용될 수 있다. 의약품의 예에는 주사제, 체액 대체물, 액상 약물, 점안제, 점비제, 점이제, 경구용제, 피부용제, 두피용제 및 스톡 용액이 포함된다. 인간 이외에도, 상기 의약품은 동물, 예컨대 개, 고양이, 토끼, 래트, 마우스, 소, 말, 돼지 등을 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 인지질 및/또는 당지질로부터 제조된 리포좀으로 환원된 조효소 Q 를 코팅하는 것을 포함하는, 환원된 조효소 Q 의 안정화 방법을 제공한다.
본 발명의 상세한 개시
본 발명을 하기에 상세히 설명할 것이다.
조효소 Q 는 하기 화학식 1 및 2 로 나타낸다:
(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타낸다);
(식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타낸다). 환원된 조효소 Q 는 화학식 1 로 나타내며, 산화된 조효소 Q 는 화학식 2 로 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 조효소 Q 는 화학식 1 로 나타내는 환원된 조효소 Q 를 포함하며, 여기서 조효소 Q 의 총량 중 환원된 조효소 Q 량의 하한치는 바람직하게는 20 중량%, 보다 바람직하게는 40 중량% 이고, 그 양의 상한치는 100 중량% 이하, 바람직하게는 100 중량% 미만, 보다 바람직하게는 98 중량% 이하일 수 있다. 조효소 Q 중 환원된 조효소 Q 의 비에 대하여, 환원된 조효소 Q10을 이용한 경구 조성물의 투여에 의한 혈액 조효소 Q10양의 증가 효과는 20 중량% 이상의 환원된조효소 Q10함량으로 증가되며, 40 중량% 이상의 함량으로는 유의하게 증가하는 것으로 나타났다 (일본 특허 공개 공보 10-109933).
환원된 조효소 Q 의 수득 방법은 제한되지 않으며, 사용가능한 방법의 예에는 종래 공지된 공정, 예컨대 합성, 발효, 천연원으로부터의 추출 등에 의해 조효소 Q 를 수득하는 것이 포함되고, 이어서 크로마토그래피 용출액으로부터 환원된 조효소 Q 분획의 농축이 이용될 수 있다. 상기 경우, 필요하다면 일반 환원제, 예컨대 나트륨 보로히드라이드, 나트륨 디티오나이트 (나트륨 히드로술파이트) 등을, 종래 공정에 의해 조효소 Q 중에 함유된 산화된 조효소 Q 를 환원된 조효소 Q 로 환원시키기 위해, 조효소 Q 에 첨가할 수 있고, 이어서 수득한 환원된 조효소 Q 를 크로마토그래피에 의해 농축할 수 있다. 환원된 조효소 Q 는 또한 존재하는 고순도 조효소 Q 와 환원제의 반응에 의해 수득될 수 있다.
화학식 1 및 2 에 나타낸 바와 같은 본 발명에 사용되는 조효소 Q 로서, 그 측쇄에 1 내지 12 (각 화학식에서의 n) 개의 반복 단위를 갖는 조효소를 사용할 수 있다. 특히, 10 개의 측쇄 반복 단위를 갖는 조효소, 즉 조효소 Q10이 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 용액의 수득 방법은 제한되지 않으며, 예를 들어 용액은 조효소 Q 를 가용화시키기 위해 적절한 기제를 이용하는 리포좀으로, 환원된 조효소 Q 를 함유하는 조효소 Q 를 코팅하여 수득될 수 있다. 용액은 또한 적절한 계면활성제로의 유화 또는 가용화시켜 수득될 수 있다.
리포좀용 기제로 사용되는 지질로서, 인지질 또는 당지질이 바람직하게 사용된다.
인지질의 예에는 난황 레시틴, 정제 대두 레시틴, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 스핑고미엘린, 디세틸 포스페이트, 스테아릴아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜 이노시톨 아민, 카르디올리핀, 세라마이드 포스포릴 에탄올아민, 세라마이드 포스포릴 글리세롤, 상기 지질의 혼합물 등이 포함된다. 그러나, 고함량의 포스파티딜 콜린을 함유하는 지질이 바람직하며, 정제 대두 레시틴이 가장 바람직하다. 정제 대두 레시틴의 포스파티딜 콜린 함량은 바람직하게는 0.01 중량% 이상, 보다 바람직하게는 0.1 중량% 이상이다.
당지질의 예에는 디갈락토실디글리세리드, 갈락토실디글리세리드 황산 에스테르, 갈락토실세라마이드, 갈락토실세라마이드 황산 에스테르, 락토실세라마이드, 갱글리오시드 G7, 갱글리오시드 G6, 갱글리오시드 G4, 디갈락토실세라마이드, 및 상기 지질의 혼합물이 포함된다.
인지질 또는 당지질에 대한 조효소 Q 의 조성비에 대하여, 1 몰 이상의 인지질 또는 당지질이 1 몰의 조효소 Q 에 대해 존재할 수 있지만, 10 몰 이상의 인지질 또는 당지질이 바람직하다.
또한, 스테롤이 기제에 첨가될 수 있다. 첨가되는 스테롤 양의 상한치는 바람직하게는 인지질 또는 당지질 중량의 1/5, 보다 바람직하게는 1/10 이다. 스테롤로서, 콜레스테롤이 가장 바람직하게 사용되지만, 또다른 스테롤이 사용될수 있다.
본 발명의 용액 중 조효소 Q 의 함량은 용액이 무엇을 위해 사용되는가에 근거하지만, 하한치는 바람직하게는 0.0001 중량% 이고, 상한치는 바람직하게는 50 중량% 이다. 보다 바람직하게는 하한치는 0.001 중량% 이고, 상한치는 30 중량% 이며, 가장 바람직하게는 하한치는 0.01 중량% 이고, 상한치는 15 중량% 이다.
리포좀 코팅은 당업자에게 공지된 공정에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 용매, 예컨대 클로로포름, 에탄올 등에 용해된 인지질 및 환원된 조효소 Q 의 혼합물의 용매를 증발시켜 건조한 후, 잔여물을 초음파 처리 등에 의해 적절한 완충액 중에 분산시킨다. 상기 공정은 바람직하게는 지질 및 환원된 조효소 Q 의 산화를 억제하기 위해, 질소의 불활성 기체 대기 등에서 저온 (예를 들어, 4℃) 에서 수행된다.
다음으로, 계면활성제로의 유화 또는 가용화를 설명할 것이다.
계면활성제로서, 통상 사용되는 제품이 사용될 수 있다. 계면활성제의 예에는 음이온성 계면활성제, 예컨대 카르복실레이트 음이온성 계면활성제, 술포네이트 음이온성 계면활성제, 술페이트 음이온성 계면활성제, 포스페이트 음이온성 계면활성제 등; 양이온성 계면활성제, 예컨대 아민염 양이온성 계면활성제, 4 차 암모늄염 양이온성 계면활성제 등; 양성 (ampholytic) 계면활성제, 예컨대 아미노카르복실레이트 양성 계면활성제, 카르복시베타인 양성 계면활성제, 술페이트 양성 계면활성제, 술폰산 양성 계면활성제 등; 비이온성 계면활성제, 예컨대 에테르 비이온성 계면활성제, 에테르 에스테르 비이온성 계면활성제, 에스테르 비이온성 계면활성제, 블록 중합체 비이온성 계면활성제, 질소 함유 비이온성 계면활성제 등; 기타 계면활성제, 예컨대 천연 계면활성제, 단백질 가수분해물로부터 유도된 계면활성제, 중합체성 계면활성제, 티탄 및 규소를 함유하는 계면활성제, 플루오로카본 계면활성제 등이 포함된다.
계면활성제로서, 비이온성 계면활성제가 바람직하며, 폴리솔베이트 (poly-solvate) 계면활성제, 예컨대 Tween 80 등, 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 예컨대 HCO 60 등이 보다 바람직하다.
본 발명의 용액 중 계면활성제의 농도는 환원된 조효소 Q 의 항산화 관점에서 볼때, 일반적으로 0.01 내지 20 중량%, 보다 바람직하게는 1 중량% 미만이며, 가장 바람직하게는 0.1 중량% 이하이다. 그러나, 계면활성제 용액 및 환원된 조효소 Q10분말이 분리 포장되어 보존에 의한 산화를 고려하지 않고 사용 전에 용액을 제조할 수 있는 경우, 보존 기간이 매우 짧은 경우, 또는 탈산소제가 밀폐 용기 중에 공존하는 혐기 조건 하에 보존되는 경우, 1 중량% 이상의 계면활성제를 갖는 용액 또는 에멀젼이 제조될 수 있다. 조효소 Q 의 함량은 리포좀 코팅에 대해서와 동일하다.
상술된 바와 같이 제조된 용액은 추가로 약물 제형물을 위해 약학적으로 허용가능한 원료를 추가로 함유할 수 있고, 이는 종래 방법에 의해 적절히 첨가된다. 첨가될 수 있는 약물 제형물용 원료는 제한되지 않으며, 예를 들어 유화제, 긴장화제, 완충액, 가용화제, 교취제, 방부제, 안정화제, 항산화제 등이 첨가될 수 있다.
본 발명의 용액 조성물의 보존 방법은 제한되지 않으며, 종래 방법, 예컨대 냉 보존, 밀폐 용기를 이용한 혐기 보존, 차광 보존 등이 이용될 수 있다.
상술된 바와 같이 제조된 본 발명의 용액이 저온 또는 실온에서 보존되는 경우, 환원된 조효소 Q 는 산화에 대해 안정하게 유지될 수 있다. "안정하게 유지될 수 있다" 는 구는, 환원된 조효소 Q 의 잔여량이 보존 개시시의 농도의 80% 이상임을 의미한다. 상기 백분율이 유지되는 동안의 보존 기간은 바람직하게는 1 주 이상, 보다 바람직하게는 1 달 이상, 가장 바람직하게는 1 년 이상이다.
본 발명에 따른 환원된 조효소 Q 를 함유하는 용액은 의약 치료, 화장품, 식품, 원예, 유제품 등을 위해 널리 사용될 수 있다. 용액의 적용예에는 주사제, 주입 용액, 플루이드 약물, 점안제, 내복용 플루이드 약물, 로션제, 헤어 토닉, 화장 에멀젼, 분무액, 에어로졸, 음료수, 액체 비료, 보존 용액 등이 포함된다. 의약 적용에 있어서, 용액은 또한 기관 이식용 보존 용액으로서 사용될 수 있다. 또한, 용액은 동물, 어류 및 해산물을 위해 사용될 수 있고, 동물 사료로서 사용될 수 있다. 용액은 또한 신선 식품, 예컨대 고기, 생선 등을 보존하기 위한 항산화 용액으로서 사용될 수 있다.
본 발명 수행을 위한 최적 모드
본 발명을 실시예 및 제조예를 참고로 하기에서 더욱 자세히 설명할 것이지만, 본 발명이 이들 실시예 및 제조예에 제한되는 것은 아니다.
(실시예 1) 환원된 조효소 Q 10 을 함유하는 리포좀 중, 환원된 조효소 Q 10 의산화 안정성에 대한 레시틴의 영향
레시틴으로 난황 레시틴 (Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조) 및 정제 대두 레시틴 레시놀 (Lecinol) S10 및 레시놀 S10EX (Nihon Chemicals Co., Ltd. 제조) 를 사용하였다. 레시놀 S10 은 25 내지 30 중량% 의 포스파티딜 콜린을 함유하며, 레시놀 S10EX 는 95 중량% 이상의 포스파티딜 콜린을 함유한다. 환원된 조효소 Q10을 함유하는 리포좀을 하기 기재된 바와 같이 레시틴을 이용하여 제조하였다. 즉, 레시틴-클로로포름 용액 (3.2 mg/㎖) 을 조효소 Q10(산화형:환원형 = 5:95 (중량비)) 의 에탄올 용액 (1 mg/㎖) 에 첨가하여 용해시켰다. 용매를 감압 하에 증발기로 완전 제거한 후, HEPES 완충액 (50 mM, pH 7.4) 을 잔여물에 첨가하고, 지질막을 진탕에 의해 분산시켜, 우유빛 현탁액을 제조하였다. 현탁액을 질소 기류 중에서 30 분 동안 4℃ 에서 초음파 처리하여 리포좀을 제조하고, 거대분자를 원심분리에 의해 제거하였다. 공정 도중 환원된 조효소 Q10의 산화를 예방하기 위해, 공정을 가능한 신속히 수행하였다.
리포좀 중 환원된 조효소 Q10의 산화 안정성을 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC) 로 평가하였다.
제조 직후, 0.05% 의 환원된 조효소 Q10을 함유하는 리포좀 중 환원된 조효소 Q10의 양은 난황 레시틴을 이용한 경우 약 90 중량% 였고, 정제 대두 레시틴 (레시놀 S10 및 레시놀 S10EX) 을 이용한 경우 약 95 중량% 였다. 따라서, 환원된 조효소 Q10은 난황 레시틴을 이용한 리포좀 제조 도중 약간 산화되는 반면, 환원된 조효소 Q10은 정제 대두 레시틴을 이용한 리포좀 제조 도중 거의 산화되지 않는 것으로 나타났다.
또한, 환원된 조효소 Q10의 산화에 대한 보존 온도의 영향을 대기 중 리포좀의 보존에 의해 검사하였다. 결과를 도 1 내지 3 에 나타내며, 여기서 각각의 값은 n = 2 의 평균이다.
30 일 동안의 냉 보존 (4℃) 에 있어서, 90% 이상의 환원된 조효소 Q10이 3 가지 유형의 레시틴을 각각 이용하여 제조된 리포좀 중에 유지되었다. 60 일 동안의 보존 후, 환원된 조효소 Q10은 레시놀 S10 또는 레시놀 S10EX 를 이용하여 제조된 리포좀 중에서는 거의 산화되지 않은 반면, 약 25% 의 환원된 조효소 Q10은 난황 레시틴을 이용하여 제조된 리포좀 중에서 산화되었다 (도 1).
30 일 동안 23℃ 에서 보존 후, 레시놀 S10 또는 레시놀 S10EX 를 이용하여 제조된 리포좀 중 90% 이상의 환원된 조효소 Q10이 환원 상태로 유지되었고, 난황 레시틴을 이용하여 제조된 리포좀 중 80% 이상의 환원된 조효소 Q10이 환원 상태로 유지되었다. 그러나, 60 일 동안의 보존 후, 레시놀 S10 을 갖는 리포좀 중에는 90% 이상의 환원된 조효소 Q10이 남아있는 반면, 레시놀 S10EX 및 난황 레시틴을 갖는 것은 각각 약 35% 및 약 55% 의 환원된 조효소 Q10이 산화되었다 (도 2).
40℃ 에서 난황 레시틴과의 가열 후, 환원된 조효소 Q10은 대부분 산화되었다. 레시놀 S10 으로는, 환원된 조효소 Q10은 2 주 동안의 보존 후 약 50% 감소하였고, 30 일 후 남아있는 환원된 조효소 Q10의 양은 약 20% 였다. 레시놀 S10EX 를 이용한 리포좀으로는, 약 70% 의 환원된 조효소 Q10이 30 일 후 환원형으로서 남아있었다 (도 3).
결과적으로, 난황 레시틴과 비교하여, 정제 대두 레시틴 레시놀이 환원된 조효소 Q10를 위한 리포좀 기재로서 적합한 것으로 나타났다. 특히, 고함량의 포스파티딜 콜린을 갖는 정제 대두 레시틴 레시놀 S10EX 은 40℃ 에서 안정했다. 그러나, 레시놀 S10 은 25℃ 에서 더 높은 안정성을 나타냈으므로, 안정한 보존 기간은 제품이 사용되는 보존 조건에 따라 정제 대두 레시틴을 적절히 선택하여 수득될 수 있다. 장기 보존을 필요로 하는 적용에 있어서, 정제 대두 레시틴, 특히 고함량의 포스파티딜 콜린을 갖는 레시틴이 기재로서 우수하다. 그러나, 단기 보존을 위해서는, 난황 레시틴을 갖는 리포좀이 사용될 수 있다.
(실시예 2) 계면활성제를 이용한 환원된 조효소 Q 10 의 가용화 용액의 안정성
계면활성제를 이용한 환원된 조효소 Q10용액을 하기 기재된 방법에 의해 제조하고, 보존 하에서의 산화 안정성을 평가하였다. 계면활성제로서, 폴리솔베이트 (Polysolvate) 80 (Tween 80) 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 (HCO 60)를 사용하였고, 1 중량% 또는 0.1 중량% 의 계면활성제 수용액을 제조하였다. 이어서, 환원된 조효소 Q10을 수용액에 첨가하여, 용액의 최종 농도가 0.05 중량% 가 되도록 하였다. 도 4 는 23℃ 에서 용액의 대기 보존 도중, 환원된 조효소 Q10의 산화 안정성에 대한 계면활성제 농도의 영향을 나타낸다. 도 4 에서, 각각의 값은 n = 2 의 평균이다. 환원된 조효소 Q10의 산화 안정성은 계면활성제 농도에 의해 크게 영향을 받으며, 낮은 농도의 계면활성제로 제조된 용액이 높은 안정성을 갖는 것으로 나타났다. 상기 평가 결과는, 0.1 중량% 농도의 계면활성제로, 환원된 조효소 Q10이 약 1 달 동안 23℃ 에서 안정하게 보존될 수 있는 것으로 나타났다. 1 중량% 농도의 계면활성제로, 환원된 조효소 Q10은 1 주 동안 안정하게 보존될 수 있으며, 이후에 급속히 산화되었다. 따라서, 계면활성제로 용액 또는 에멀젼을 제조하는 경우, 사용되는 계면활성제의 농도는 더 장기간 보존될 수 있는 용액을 제조하기 위해 감소된다. 1 중량% 이상의 계면활성제를 갖는 용액 또는 에멀젼은 용액 또는 에멀젼이 사용 전에 제조되는 경우, 또는 용액 또는 에멀젼이 밀폐 조건, 예컨대 완전 혐기 조건 중에 보존되거나 단기간 보존되는 조건 하에 사용될 수 있다.
(제조예 1) 주사제
정제 대두 레시틴 0.3 중량%
에탄올 6.5 중량%
마크로골 (Macrogol) 4005.0 중량%
소르비톨 (Sorbitol)4.5 중량%
환원된 조효소 Q100.1 중량%
주사용 증류수100.0 중량%
(제조예 2) 에멀젼
Tween 801.0 중량%
글리세린 (Glycerin)12.5 중량%
포스파티딜 콜린1.2 중량%
환원된 조효소 Q100.1 중량%
정제수100.0 중량%
(제조예 3) 안면 로션
정제 대두 레시틴0.2 중량%
스쿠알렌 (Squalane) 0.1 중량%
에탄올14.0 중량%
글리세린4.0 중량%
환원된 조효소 Q100.1 중량%
정제수100.0 중량%
본 발명에 따라, 항산화제 또는 영양 성분으로서 넓은 적용도를 갖는 환원된 조효소 Q 를, 광범위한 다양한 분야에 적용될 수 있게 하는 액상 약물 형태로 제공할 수 있다.

Claims (20)

  1. 하기 화학식 1 로 나타내는 환원된 조효소 Q 를 함유하는 조효소 Q 용액에 있어서, 환원된 조효소 Q 를 산화에 대해 안정하게 유지하기 위해 조효소 Q 를 리포좀으로 코팅하거나, 계면활성제로 유화 또는 가용화시킨 용액:
    [화학식 1]
    (식 중, n 은 1 내지 12 의 정수를 나타낸다).
  2. 제 1 항에 있어서, 환원된 조효소 Q 의 함량이 조효소 Q 의 총량의 20 중량% 이상인 용액.
  3. 제 1 항에 있어서, 환원된 조효소 Q 의 함량이 조효소 Q 의 총량의 40 중량% 이상인 용액.
  4. 제 1 항에 있어서, 조효소 Q 의 농도가 0.0001 내지 50 중량% 인 용액.
  5. 제 1 항에 있어서, 조효소 Q 가 조효소 Q10인 용액.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조효소 Q 가 리포좀으로 코팅된 용액.
  7. 제 6 항에 있어서, 리포좀이 인지질 및/또는 당지질로부터 제조된 용액.
  8. 제 7 항에 있어서, 인지질이 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 스핑고미엘린, 디세틸 포스페이트, 스테아릴아민, 포스파티딜 글리세롤, 포스파티드산, 포스파티딜 이노시톨 아민, 카르디올리핀, 세라마이드 포스포릴 에탄올아민, 세라마이드 포스포릴 글리세롤 또는 상기 지질의 혼합물인 용액.
  9. 제 7 항에 있어서, 인지질이 정제 대두 레시틴 또는 난황 레시틴인 용액.
  10. 제 7 항에 있어서, 당지질이 디갈락토실디글리세리드, 갈락토실디글리세리드 황산 에스테르, 갈락토실세라마이드, 갈락토실세라마이드 황산 에스테르, 락토실세라마이드, 갱글리오시드 G7, 갱글리오시드 G6, 갱글리오시드 G4, 디갈락토실세라마이드 또는 상기 지질의 혼합물인 용액.
  11. 제 6 항에 있어서, 리포좀막의 성분으로서 스테롤을 추가 함유하는 용액.
  12. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 조효소 Q 가 계면활성제로 유화 또는 가용화되는 용액.
  13. 제 12 항에 있어서, 계면활성제가 카르복실레이트 음이온성 계면활성제, 술포네이트 음이온성 계면활성제, 술페이트 음이온성 계면활성제, 포스페이트 음이온성 계면활성제, 아민염 양이온성 계면활성제, 4 차 암모늄염 양이온성 계면활성제, 아미노카르복실레이트 양쪽성 (ampholytic) 계면활성제, 카르복시베타인 양성 계면활성제, 술페이트 양성 계면활성제, 술폰산 양성 계면활성제, 에테르 비이온성 계면활성제, 에테르 에스테르 비이온성 계면활성제, 에스테르 비이온성 계면활성제, 블록 중합체 비이온성 계면활성제, 질소 함유 비이온성 계면활성제, 천연 계면활성제, 단백질 가수분해물로부터 유도된 계면활성제, 중합체성 계면활성제, 티탄 및 규소를 함유하는 계면활성제, 및 플루오로카본 계면활성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상인 용액.
  14. 제 13 항에 있어서, 계면활성제가 폴리솔베이트 또는 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유인 용액.
  15. 제 13 항에 있어서, 계면활성제의 농도가 1 중량% 미만인 용액.
  16. 제 13 항에 있어서, 계면활성제의 농도가 1 내지 20 중량% 인 용액.
  17. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 의약품, 식품, 식품 조성물, 음료수, 비료, 화장품, 동물 사료 또는 항산화제로서 사용되는 용액.
  18. 제 1 항 내지 제 16 항 중 어느 한 항에 있어서, 용액이 주사제, 체액 대체물, 액상 약물, 점안제, 점비제, 점이제, 경구용제, 피부용제, 두피용제 또는 스톡 용액으로서 사용되는 용액.
  19. 인지질 및/또는 당지질로부터 제조되는 리포좀으로 환원된 조효소 Q 를 코팅하는 것을 포함하는, 환원된 조효소 Q 의 안정화 방법.
  20. 제 19 항에 있어서, 인지질이 정제 대두 레시틴인 방법.
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