KR20030093257A - Ｍｃｈ 조정 활성을 지닌 아릴 및 바이아릴 화합물 - Google Patents

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KR20030093257A
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홉스더글라스더블유.
구오타오
헌터라첼씨.
구후이종
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파마코페이아, 인크.
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Abstract

한 양태에서, 본 발명은 MCH 수용체의 길항제로서의 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 상기 화합물을 하나 이상 함유하는 약제학적 조성물, 상기 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 MCH 수용체와 연관된 한 가지 이상의 질환을 치료, 예방 또는 경감시키기 위한 방법을 제공한다. 본 발명의 화합물의 예가 다음에 제시된다:
화학식 I

Description

ＭＣＨ 조정 활성을 지닌 아릴 및 바이아릴 화합물{Aryl and biaryl compounds having MCH modulatory activity}
19개 아미노산의 사이클릭 펩티드인 MCH는 십여년 전에 경골 어류(teleost fish)에서 처음으로 동정되었는데, 여기서 이는 색상 변화를 조절하는 것으로 여겨진다. 보다 최근에, 음식 섭취 행위를 조절하는 뇌 중심인 외측 시상하부(lateral hypothalamus)에서 주로 합성되는 MCH는 포유류에서 섭식 행위의 조절인자로서의역할이 예상되어 이에 대한 연구 대상이 되었다. MCH를 중심에 투여하는 것은 설치류에서 음식물 섭취를 자극하고 지방 저장을 증대시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, MCH를 과발현하는 마우스는 비만인 것으로 공지되어 있다. 문헌[참조: Shimada et al., Nature, Vol. 396 (17 Dec. 1998), pp. 670-673]에 보고된 바와 같이, MCH-결핍 마우스는 소식증(hypophagia)(음식물 섭취 저하)으로 인해 체중이 감소되고 마른다. 이러한 발견에 근거하여, 상기 저자는 MCH 작용의 길항제가 비만을 치료하는데 유효할 수 있다고 제안하였다. 미국 특허 제5,908,830호에는 대사율 증가제와 음식물 섭취 행위 조절제(이의 한 예가 MCH 길항제이다)를 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병 또는 비만을 치료하기 위한 조합 치료법이 기재되어 있다. 미국 특허 제6,043,246호에는 뉴로펩티드 Y 수용체 길항제로서 유용하고, 특히 비만과 당뇨병을 포함한 대사 시스템의 질병을 치료하기 위한 제제로서 유용한 것으로 언급된 우레아 유도체가 기재되어 있다. PCT 공개특허공보 WO 00/27845에는 선택적인 뉴로펩티드 Y Y5 길항제인 것으로 언급되어 있고, 비만 및 이와 연관된 합병증을 치료하는데 유용한, 스피로-인돌린으로서 성상확인된 특정 부류의 화합물이 기재되어 있다. 본 출원인에게 양도되고, 현재 계류중인 미국 가특허원 제60/232,255호(2000. 9. 14 출원)에는 아릴-치환된 우레아 뉴로펩티드 Y Y5 길항제 및 비만, 과식증(음식물 섭취 증가) 및 당뇨병을 치료하는데 있어서의 이의 용도가 기재되어 있다.
GB 2304714-A(양수인: Sanofi)에는 다음 식의 피페리딘 유도체가 기재되어있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
FR 2717802-A1에는 다음 식의 피페리딘이 기재되어 있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
EP 428434-A에는 다음 식의 피페리딘 및 피페라진이 기재되어 있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
EP 515240-A1에는 다음 식의 화합물이 기재되어 있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
EP 559538-A1에는 다음 식의 화합물이 기재되어 있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
EP 474561-A1에는 다음 식의 화합물이 기재되어 있다:
상기식에서, 각종 잔기는 정의된 바와 같다.
본원과 동일자로 출원된, 현재 계류중인 미국 특허원 제___호에는 MCH 조정 활성을 지닌 특정의 신규한 화합물이 기재되어 있다.
MCH 수용체 조정, 당뇨병 및 관련 장애에 대한 신규한 화합물, 제형, 치료법 및 치료제가 요망된다. 따라서, 본 발명의 목적은 상기 장애를 치료, 예방 또는 경감시키는데 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
본 발명의 추가의 목적은 본원에 제공된 화합물 및 약제학적 조성물을 사용하여 MCH 수용체를 조정하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 본원에 제공된 화합물을 사용하여 MCH 수용체를 조정하는 방법을 제공하는 것이다.
발명의 요약
많은 양태에 있어서, 본 발명은 MCH 수용체의 길항제로서의 신규한 부류의 화합물, 이러한 화합물의 제조 방법, 하나 이상의 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 하나 이상의 상기 화합물을 포함하는 약제학적 제형의 제조 방법, 및 MCH 수용체와 연관된 한 가지 이상의 질병을 치료, 예방 또는 경감시키는 방법을 제공한다. 한 양태에서, 본원은 다음 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머(rotamer), 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다:
상기식에서,
Ar1은 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피라진 또는 피리다진인데, 치환체는 0 내지 5개이고, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, CN, OCF3, F, Cl, Br, I, CONH2, 메틸렌디옥시, OR, CO2H, CO2R 및 OH(여기서, R은 C1-C6직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서독립적으로 선택되고;
M은 H 또는 R이며;
이고;
Ar2는 치환되지 않거나 치환된 페닐인데, 여기서 치환체는 0 내지 5개이고, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, Br, I, R, OR, NO2및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
n은 0 내지 6이며;
p는 1 내지 6이고;
R1은 동일하거나 상이할 수 있고, R; NH2; NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOR;N(R)SO2R; NH(CH2)nN(R)2; N(R)SO2(R);
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
Y는 동일하거나 상이할 수 있고 H; OH; NH2;
로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 잔기이고;
t는 1 내지 5이며;
R2는 H 또는 알킬이다.
화학식 I에서 각종 작용기에 대한 바람직한 정의는 다음과 같다:
Ar1의 경우: 페닐 또는 피리딜(보다 바람직하게는, 화학식 I 내의 환 상의 4-페닐 또는 4-피리딜)인데, 이러한 페닐 또는 피리딜 상의 하나 이상의 치환체는 CN, OCF3및 할로겐으로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고, 보다 바람직하게는 CN, OCF3, F 및 Cl 중에서 선택된 치환체를 갖는 페닐이며, 보다 더 바람직하게는 이들 바람직한 치환체의 하나 이상이 화학식 I에 제시된 벤질계 위치에 대한 상기 환의 부착에 대해 환 상의 위치 3 또는 위치 4에 존재하는 경우이다.
Z의 경우: Ar2-NH-CO인데, 여기서 Ar2는 할로겐, OCH3또는 CF3등의 잔기, 보다 바람직하게는 F, Cl 또는 OCH3등의 잔기 1 내지 5개에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐이다.
R의 경우: 바람직하게는, C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이다.
n의 경우: 바람직하게는 1 내지 6, 보다 바람직하게는 2 내지 4, 보다 더 바람직하게는 2이다.
M의 경우: H.
R1의 경우: 바람직하게는, NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOCH3; N(R)SO2R; NH(CH2)n-N(R)2; N(R)SO2(R);로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 보다 바람직하게는 NHMe; NHEt; NMe2; NH(CH2)nOCH3; NH-사이클로프로필; NH-사이클로부틸; NH-사이클로펜틸; NH(CH2)3NMe2및인 잔기이며, Y 및 n은 상기 정의된 바와 같다.
Y의 경우: 바람직하게는, 잔기 NH2; NMe2; NHMe;이다.
본 발명은 다음 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다:
상기식에서,
M, Z, n, p 및 R1은 이의 바람직한 양태와 함께 상기 정의된 바와 같고; k는 0 내지 5의 수이며; X는 동일하거나 상이할 수 있고 H, Cl, F, Br, I, R, OR, CF3, OCF3, 메틸렌디옥시,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고; X에 대한 바람직한 잔기는 R, H, Cl, CF3및 OCF3이고; 수 k는 바람직하게는 1 내지 3이다.
본 발명은 부가적으로, 다음 화학식 III의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 기술하고 있다:
상기식에서,
M, n, p 및 R1은 이의 바람직한 양태와 함께 상기 정의된 바와 같고; R2는 H 또는 알킬이며; k는 0 내지 5의 수이고; G는 -CH2-, -C(O)- 또는 -C(O)-O-인데, -C(O)는 N(R1R2)에 연결되어 있으며; R3은 알킬, 아릴, 아릴알킬 또는 알킬아릴이고; L은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, 아릴, 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬아릴옥시, 하이드록시, 카복시, 카보알콕시, 시아노, CF3및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
본 발명의 화합물 내의 환 잔기는 환 상에 치환체 또는 부가의 치환체를 임의로 수반할 수 있다. 이러한 치환체는, 예를 들면, R, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬아릴옥시, 하이드록시, 카복시, 카보알콕시, 시아노, 트리플루오로알킬, 니트로 등일 수 있다.
또한, 본 발명에는 적용가능한 경우, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 호변이성체, 로타머, 에난티오머 및 기타 광학 이성체, 이의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 유도체 뿐만 아니라 상기 화합물의 프로드럭, 및 상기 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염, 용매화물 및 유도체가 포함된다.
본 발명의 추가의 특징은 활성 성분으로서 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물(또는 이의 염, 용매화물 또는 이성체)을 약제학적으로 허용되는 담체 또는 부형제와 함께 함유하는 약제학적 조성물이다.
본 발명은 또한, 화학식 I, 화학식 II 및 화학식 III의 화합물의 제조 방법 뿐만 아니라 질병, 예를 들어, 비만 및 관련 장애를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 치료 방법은 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을, 상기 질병(들)에 걸린 환자에게 투여하는 것을 포함한다. "치료학적 유효량"이란 용어는 해당 화합물이 MCH 조정제로서 작용하도록 하는데 유효한 화합물의 양을 지칭한다.
또한, 본원에는 비만 및 관련 장애 치료용 약제를 제조하기 위한, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물의 용도가 기재되어 있다.
화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물을 포함한 단일요법 이외에도, 본 발명의 또 다른 국면은 치료학적 유효량의 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염과, 치료학적 유효량의 하나 이상의 항비만제/식욕 감퇴제, 예를 들면, β3효능제, 갑상선 유사제 또는 NPY 길항제의 조합요법(예를 들면, 이중 조합요법, 삼중 조합요법 등)이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량과,
b. β3효능제, 갑상선 유사제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 치료학적 유효량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 비만을 치료하는데 있어 치료학적 효과를 가져다 준다)
을, 치료를 필요로 하는 포유류(사람을 포함함)에게 투여하는 것을 포함하여, 비만을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량; 및 β3효능제, 갑상선 유사제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 치료학적 유효량; 및/또는 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여형 중의, 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물 또는 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클또는 희석제;
b. 제2 단위 투여형 중의, β3효능제, 갑상선 유사제 또는 NPY 길항제 등의 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제인 제2 화합물의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 단위 투여형과 제2 단위 투여형을 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 비만을 치료하는데 있어 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
상기 조합 방법, 조합 조성물 및 조합 키트에서 바람직한 항비만제 및/또는 식욕 감퇴제의 비-제한적 예는 다음과 같다:
페닐프로판올아민, 에페드린, 슈도에페드린, 펜테르민, 콜레시스토키닌-A(CCK-A로서 후술됨) 효능제, 모노아민 재섭취 억제제(예: 시부트라민), 교감신경 흥분제, 세로토닌 작동제(예: 덱스펜플루라민 또는 펜플루라민), 도파민 효능제(예: 브로모크립틴), 멜라닌 세포-자극 호르몬 수용체 효능제 또는 유사체, 멜라닌 세포-자극 호르몬 동족체, 카나비노이드 수용체 길항제, 멜라닌 농축성 호르몬 길항제, OB 단백질("렙틴"으로서 후술됨), 렙틴 동족체, 렙틴 수용체 효능제, 갈라닌 길항제 또는 G1 리파제 억제제 또는 감소제(예: 오를리스타트). 기타 식욕감퇴제로는 봄베신 효능제, 데하이드로에피안드로스테론 또는 이의 동족체, 글루코코르티코이드 수용체 효능제 및 길항제, 오렉신 수용체 길항제, 우로코르틴 결합 단백질길항제, 글리카곤-유사 펩티드-1 수용체의 길항제, 예를 들면, 엑센딘 및 섬모상 향신경성 인자, 예를 들면, 아족킨.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량과,
b. 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물의 치료학적 유효량(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 당뇨병을 치료하는데 있어 치료학적 효과를 가져다 준다)
을 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 당뇨병을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량; 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물의 치료학적 유효량; 및 임의로, 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제의 조합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면은
a. 제1 단위 투여형 중의, 화학식 I(또는 화학식 II 또는 화학식 III)의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염인 제1 화합물의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제;
b. 제2 단위 투여형 중의, 알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린(경구적으로 생체 이용 가능한 인슐린 제제 포함), 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 예를 들면, 트로글리타존, 로사글리타존, 피오글리타존 또는 GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드, 또는 클로르프로파미드인 제2 화합물의 치료학적 유효량; 및 약제학적으로 허용되는 담체, 비히클 또는 희석제; 및
c. 상기 제1 단위 투여형과 제2 단위 투여형을 함유(여기서, 제1 화합물과 제2 화합물의 양은 당뇨병을 치료하는데 있어 치료학적 효과를 가져다 준다)하기 위한 수단
을 포함하는 키트에 관한 것이다.
본 발명은 멜라닌-농축성 호르몬(MCH)에 대한 길항제, 및 비만, 당뇨병 및 관련 장애의 치료에 있어서의 이의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로, MCH 수용체 조정 활성을 지닌 신규한 화합물, 하나 이상의 상기 조정제를 함유하는 약제학적 조성물, 상기 조정제의 제조 방법, 및 비만, 당뇨병 및 관련 장애를 치료하기 위해 상기 조정제를 사용하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로 언급하면, 본 발명은 특정의 신규한 아릴 및 바이아릴 화합물에 관한 것이다. 본원은 2001년 3월 21일자로 출원된 미국 가특허원 제60/277,534호로부터의 우선권을 청구하고 있다.
한 양태에서, 본 발명은 MCH 수용체의 억제제로서의, 화학식 I, 화학식 II 또는 화학식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 유도체를 기술한다. 화학식 I, II 및 III 내의 잔기의 각종 정의가 상기에 제시되어 있다.
달리 언급되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야의 당업자에게 통상적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 예를 들어, 용어 알킬(알콕시의 알킬 부분 포함)은 단일 원자를 제거함으로써 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된, 1 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 1가 그룹을 지칭한다.
아릴은 6 내지 14개의 탄소 원자를 갖고 하나 이상의 벤제노이드 환을 갖는 카보사이클릭 그룹을 나타내는데, 이러한 카보사이클릭 그룹의 이용 가능하고 치환될 수 있는 모든 방향족 탄소 원자가 가능한 부착점으로서 의도된다. 바람직한 아릴 그룹에는 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 및 인다닐이 포함되고, 특히 페닐 및 치환된 페닐이 포함된다.
아르알킬은 저급 알킬을 통하여 연결된 아릴 그룹을 함유하는 잔기를 나타낸다.
알킬아릴은 아릴 그룹을 통하여 연결된 저급 알킬을 함유하는 잔기를 나타낸다.
사이클로알킬은 임의로 치환된, 3 내지 8개의 탄소 원자, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는 포화 카보사이클릭 환을 나타낸다.
헤테로사이클릭은 다음에 정의된 헤테로아릴 그룹 이외에, 1개의 환 또는 2개의 융합 환으로 이루어진 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 하나 이상의 O, S 및/또는 N을 갖는 포화 및 불포화 사이클릭 유기 그룹을 나타내는데, 각 환은 5, 6 또는 7원이고 비국재화 pi 전자가 결여된 이중 결합을 함유하거나 함유하지 않을 수 있으며, 환 구조는 2 내지 8개, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 가지는데, 예를 들면, 2- 또는 3-피페리디닐, 2- 또는 3-피페라지닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 또는 2- 또는 3-티오모르폴리닐이다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
헤테로아릴은 방향족 특징을 제공하기에 충분한 수의 비국재화 pi 전자를 갖고 카보사이클릭 환 구조를 차단하는 하나 이상의 O, S 및/또는 N 원자를 갖는 사이클릭 유기 그룹을 나타내고, 방향족 헤테로사이클릴 그룹은 2 내지 14개, 바람직하게는 4 또는 5개의 탄소 원자를 가지는데, 예를 들면, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2- 또는 3-푸릴, 2- 또는 3-티에닐, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 2- 또는 4-이미다졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 2-피라지닐, 또는 3- 또는 4-피리다지닐 등이다.
탁월한 MCH 수용체 조정 활성을 나타내는 본 발명의 대표적인 화합물이, 이들의 활성(나노몰 nM의 Ki값 범위)과 함께 표 1에 열거되어 있다.
구조에 따라서, 본 발명의 화합물은 유기 또는 무기 산, 또는 유기 또는 무기 염기와 약제학적으로 허용되는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염 형성에 적합한산의 예는 염산, 황산, 인산, 아세트산, 시트르산, 옥살산, 말론산, 살리실산, 말산, 푸마르산, 석신산, 아스코르브산, 말레산, 메탄설폰산, 및 당업자에게 널리 공지된 기타 무기산 및 카복실산이다. 염기와의 염 형성에 적합한 염기는 예를 들면, NaOH, KOH, NH4OH, 테트라알킬암모늄 하이드록사이드 등이다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 활성 성분으로서 상기 언급된 본 발명의 아릴 또는 바이아릴 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 이러한 약제학적 조성물은 일반적으로, 약제학적으로 허용되는 담체 희석제, 부형제 또는 담체(집합적으로 본원에서 담체 물질로서 지칭됨)를 부가적으로 포함한다. 이들의 MCH 억제 활성으로 인해, 상기 약제학적 조성물은 비만 및 관련 질환을 치료하는데 유용하다.
또 다른 양태에서는, 본 발명이 활성 성분으로서 본 발명의 아릴 또는 바이아릴 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물 및 방법에서는, 활성 성분이 전형적으로, 의도된 투여형, 즉 경구용 정제, 캅셀제(고형 충진되거나, 반고형 충진되거나 또는 액상 충진됨), 구성용 산제, 경구용 젤, 엘릭서제, 분산성 과립제, 시럽, 현탁제 등에 대해 적합하게 선택되고 통상적인 약제학적 실시에 일관되게, 적합한 담체 물질과 함께 투여될 것이다. 예를 들면, 정제 또는 캅셀제 형태의 경구 투여형에서는, 활성 약물 성분을, 모든 경구용 비독성의 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예를 들면, 락토즈, 전분, 슈크로즈, 셀룰로즈, 마그네슘 스테아레이트, 인산이칼슘, 황산칼슘, 탈크, 만니톨, 에틸 알코올(액상형) 등과 조합할 수 있다. 더우기, 필요에 따라, 적합한 결합제, 윤활제, 붕해제 및 착색제를 상기 혼합물에 혼입할 수도 있다. 산제 및 정제는 본 발명의 조성물을 약 5 내지 약 95% 포함할 수 있다. 적합한 결합제로는 전분, 젤라틴, 천연 당, 옥수수 감미제, 천연 및 합성 검, 예를 들면, 아카시아 검, 나트륨 알지네이트, 카복시메틸셀룰로즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스가 있다. 이들 투여형에 사용하기 위한 윤활제로는, 붕산, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 염화나트륨 등이 언급될 수 있다. 붕해제로는 전분, 메틸셀룰로즈, 구아 검 등이 있다. 감미제, 향미제 및 방부제가 경우에 따라 포함될 수도 있다. 상기 언급된 용어 중 몇몇, 즉 붕해제, 희석제, 윤활제, 결합제 등이 다음에 보다 상세히 논의된다.
부가적으로, 본 발명의 조성물은 치료 효과, 즉 MCH 억제 활성 등을 최적화하기 위해 하나 이상의 상기 성분 또는 활성 성분을 속도 제어 방출시키도록 지속 방출 형태로 제형화시킬 수 있다. 지속 방출시키는데 적합한 투여형에는 각종 붕해율을 나타내는 층 또는 활성 성분이 함침된 제어 방출 중합체성 매트릭스를 함유하는 층 형성된 정제, 및 상기 함침되거나 캡슐화된 다공성 중합체성 매트릭스를 함유하는 정제형 또는 캅셀제가 포함된다.
액상 형 제제로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다. 한 예로서, 비경구 주사용수 또는 물-프로필렌 글리콜 용액, 또는 경구용 용제, 현탁제 및 유제를 위한 감미제 및 유백화제의 부가물이 언급될 수 있다. 액상 형 제제에는 또한 비내 투여용 용제가 포함될 수 있다.
흡입용으로 적합한 에어로졸 제제로는 불활성 압착 기체(예: 질소)와 같은 약제학적으로 허용되는 담체와 조합될 수 있는, 분말 형태의 고형물 및 용제가 포함될 수 있다.
좌제를 제조하기 위해서는, 지방산 글리세라이드, 예를 들면, 코코아 버터의 혼합물과 같은 저융점 왁스를 먼저 용융시키고, 이 안에 활성 성분을 교반시키거나 유사하게 혼합시킴으로써 균질하게 분산시킨다. 이어서, 이와 같이 용융된 균질한 혼합물을 통상적인 크기의 주형에 따라 붓고, 냉각시킴으로써 고형화시킨다.
또한, 사용 직전에 경구 또는 비경구 투여용 액상 형 제제로 전환되도록 의도된 고형 제제가 포함된다. 이러한 액상 형으로는 용제, 현탁제 및 유제가 있다.
본 발명의 화합물은 또한 경피적으로 전달될 수 있다. 이러한 경피용 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및/또는 유제의 형태를 취할 수 있으며 이러한 목적을 위해 당해 분야에 통상적인 바와 같은 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피용 패치에 포함될 수 있다.
본 발명의 화합물 뿐만 아니라 이를 함유하는 약제학적 제형은 또한, 피하적으로 전달될 수도 있다.
바람직하게는, 당해 화합물을 경구 투여한다.
바람직하게는, 당해 약제학적 제제가 단위 투여형으로 존재한다. 이러한 형태에서는, 상기 제제가 적당한 양의 활성 성분, 예를 들면, 목적하는 바를 달성하기에 유효한 양을 함유하는, 적합한 크기의 단위 용량으로 작게 나누어진다.
단위 용량 제제 내의 본 발명의 활성 조성물의 양은 특정 적용 분야에 따라서, 일반적으로 약 1.0mg 내지 약 1,000mg, 바람직하게는 약 1.0mg 내지 약 950mg, 보다 바람직하게는 약 1.0mg 내지 약 500mg, 전형적으로 약 1 내지 약 250mg으로 다양하거나 조정할 수 있다. 이용된 실제적인 투여량은 환자의 연령, 성별, 체중 및 치료하고자 하는 질환의 중증도에 따라서 결정될 수 있다. 이러한 기술은 당업자에게 널리 공지되어 있다.
일반적으로, 활성 성분을 함유하는 사람 경구 투여형은 1일 1 또는 2회 투여할 수 있다. 투여량 및 투여 횟수는 담당의의 판단에 따라서 조절될 것이다. 경구 투여의 경우에 전형적으로 권장되는 1일 투여량 섭생은 약 1.0mg/일 내지 약 1,000mg/일을 단일 용량으로 투여하거나 수 회분으로 나누어 투여하는 것이다.
몇몇 유용한 용어는 다음에 기재되어 있다:
캅셀제는 활성 성분을 포함하는 조성물을 보유 또는 함유하기 위한, 메틸 셀룰로즈, 폴리비닐 알코올, 또는 변성 젤라틴 또는 전분으로 만든 특수 용기 또는 봉입물을 지칭한다. 경질 쉘(shell) 캅셀제는 전형적으로, 비교적 높은 겔 강도 뼈와 돼지고기 피부 젤라틴의 블렌드로 만든다. 캅셀제 자체는 소량의 염료, 유백화제, 가소제 및 방부제를 함유할 수 있다.
정제는 활성 성분을 적합한 희석제와 함께 함유하는 압착 또는 성형된 고형의 투여형을 지칭한다. 정제는 습식 과립화, 건식 과립화 또는 조밀화에 의해 수득된 혼합물 또는 과립화물을 압착시킴으로써 제조할 수 있다.
경구용 젤은 친수성 반고형 매트릭스 내에 분산 또는 가용화된 활성 성분을 지칭한다.
구성용 산제는 물 또는 쥬스에 현탁될 수 있는 적합한 희석제와 활성 성분을 함유하는 분말 블렌드를 지칭한다.
희석제는 조성물 또는 투여형의 주요 부분을 통상적으로 구성하는 물질을 지칭한다. 적합한 희석제로는 당, 예를 들면, 락토즈, 슈크로즈, 만니톨 및 솔비톨; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 및 셀룰로즈, 예를 들면, 미세결정성 셀룰로즈가 있다. 당해 조성물 중의 희석제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 10 내지 90%, 바람직하게는 약 25 내지 약 75%, 더욱 바람직하게는 약 30 내지 약 60%, 더욱 더 바람직하게는 약 12 내지 약 60%의 범위일 수 있다.
붕해제는 약제를 파괴 분리(붕해)시켜 이를 방출시키는 것을 도와주기 위해 해당 조성물에 부가된 물질을 지칭한다. 적합한 붕해제로는 전분; "냉수 가용성" 개질된 전분, 예를 들면, 나트륨 카복시메틸 전분; 천연 및 합성 검, 예를 들면, 로커스트 빈(locust bean), 카라야, 구아, 트라가칸드 및 한천; 셀룰로즈 유도체, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈; 미세결정성 셀룰로즈 및 가교결합된 미세결정성 셀룰로즈, 예를 들면, 나트륨 크로스카멜로즈; 알지네이트, 예를 들면, 알진산 및 나트륨 알지네이트; 점토, 예를 들면, 벤토나이트; 및 비등성 혼합물이 있다. 당해 조성물 내의 붕해제의 양은 이러한 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 15중량%, 더욱 바람직하게는 약 4 내지 약 10중량%의 범위일 수 있다.
결합제는 분말을 함께 결합 또는 "접착"시키고, 과립을 형성시킴으로써 이들을 접착성이 되게 하므로, 제형 내에서 "접착제"로서 작용하도록 하는 물질을 지칭한다. 결합제는 희석제 또는 벌크제에서 이미 이용 가능한 접착 강도를 부가한다. 적합한 결합제로는 당, 예를 들면, 슈크로즈; 밀, 옥수수, 벼 및 감자로부터 유도된 전분; 천연 검, 예를 들면, 아카시아, 젤라틴 및 트라가칸드; 해초의 유도체, 예를 들면, 알진산, 나트륨 알지네이트 및 암모늄 칼슘 알지네이트; 셀룰로즈성 물질, 예를 들면, 메틸셀룰로즈 및 나트륨 카복시메틸셀룰로즈 및 하이드록시프로필메틸셀룰로즈; 폴리비닐피롤리돈; 및 무기물, 예를 들면, 마그네슘 알루미늄 실리케이트가 있다. 당해 조성물 중의 결합제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 2 내지 약 20중량%, 바람직하게는 약 3 내지 약 10중량%, 더욱 바람직하게는 약 3 내지 약 6중량%의 범위일 수 있다.
윤활제는 정제, 과립제 등을 압착시킨 후, 마찰이나 마모를 감소시킴으로써 상기 제형을 주형 또는 다이로부터 방출시키도록 해주기 위해, 해당 투여형에 부가된 물질을 지칭한다. 적합한 윤활제로는 금속성 스테아레이트, 예를 들면, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 칼륨 스테아레이트; 스테아르산; 고융점 왁스; 및 수용성 윤활제, 예를 들면, 염화나트륨, 나트륨 벤조에이트, 나트륨 아세테이트, 나트륨 올레에이트, 폴리에틸렌 글리콜 및 d'l-루이신이 있다. 윤활제는 통상적으로, 압착전 가장 마지막 단계에 가하는데, 이는 이들이 과립 표면 상에 존재해야 하고, 과립과 정제 압착부 사이에 존재해야 하기 때문이다. 당해 조성물 중의 윤활제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.2 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%, 더욱 바람직하게는 약 0.3 내지 약 1.5중량%의 범위일 수 있다.
활탁제는 케이킹을 방지하고 과립화물의 유동 특징을 개선시켜, 유동이 평활하고 균일하게 되도록 해주는 물질을 지칭한다. 적합한 활탁제로는 이산화규소 및 탈크가 있다. 당해 조성물 중의 활탁제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 2중량%의 범위일 수 있다.
착색제는 해당 조성물 또는 투여형을 착색시키는 부형제이다. 이러한 부형제에는 식품 등급의 색소, 및 점토 또는 산화알루미늄과 같은 적합한 흡착제 상에 흡착된 식품 등급의 색소가 포함될 수 있다. 이러한 착색제의 양은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 약 0.1 내지 약 5중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 1중량%의 범위일 수 있다.
생체내 이용 효율은 표준물 또는 대조군과 비교해서, 활성 약물 성분 또는 치료학적 잔기가, 투여된 투여형으로부터 전신 순환계 내로 흡수되는 속도 및 정도를 지칭한다.
정제를 제조하는 통상적인 방법이 공지되어 있다. 적합한 방법에는 건식 방법, 예를 들면, 직접적인 압착법 및 조밀화에 의해 생성된 과립물을 압착시키는 방법, 또는 습식 방법 또는 기타 특수 과정이 포함된다. 기타 투여형, 예를 들면, 캅셀제, 좌제 등을 제조하는 통상적인 방법이 또한 널리 공지되어 있다.
본 발명의 또 다른 양태는 비만 등과 같은 질환을 치료하기 위한, 상기 언급된 약제학적 조성물의 용도에 관한 것이다. 상기 방법은 본 발명의 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 상기 질환(들)에 걸려 본 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
앞서 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한, 적용 가능한 경우, 당해 화합물의 호변이성체, 에난티오머 및 기타 입체이성체를 포함한다. 따라서, 당업자에게 공지된 바와 같이, 본 발명의 화합물 중의 몇몇은 이성체 형태로 존재할 수 있다. 이러한 변이물도 본 발명의 범주 내에 속하는 것으로 고려된다.
본 발명의 또 다른 양태는 본원에 기재된 본 발명의 아릴 또는 바이아릴 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 상기 화합물은 당해 분야에 공지된 몇몇 기술에 의해 제조할 수 있다. 대표적 방법의 예가 다음 반응식에 제시되어 있다.
반응식
다음 반응식, 제조예 및 실시예에 관한 기재에 사용된 약어는 다음과 같다:
사용된 약어:
Ar = 아르곤
Boc = 3급-부틸옥시카보닐
tBuOH = 3급-부탄올
CH2Cl2= 디클로로메탄
ClCH2CH2Cl = 1,2-디클로로에탄
CDI = 카보닐디이미다졸
DIC = 1,3-디사이클로헥실카보디이미드
DMF = N,N-디메틸포름아미드
DIEA = N,N-디이소프로필에틸아민
Et = 에틸
EtOH = 에탄올
EtOAc = 에틸 아세테이트
HOBt = 1-하이드록시벤조트리아졸
H2SO4= 황산
HCl = 염화수소
H2O = 물
K2CO3= 탄산칼륨
LDA = 리튬 디이소프로필아미드
LiOH = 수산화리튬
LiAlH4= 수소화리튬 알루미늄
Me = 메틸
MeI = 메틸 요오다이드
MeOH = 메탄올
Me2S = 디메틸설파이드
NMMO = 4-메틸모르폴린 N-옥사이드
Na(OAc)3BH = 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드
NaCl = 염화나트륨
NaH = 수소화나트륨
NaHCO3= 중탄산나트륨
NaIO4= 과요오드화나트륨
Na2CO3= 탄산나트륨
NaOH = 수산화나트륨
Na2SO4= 황산나트륨
Na2S2O3= 나트륨 티오설페이트
O3= 오존
O2= 산소
OsO4= 오스뮴 테트록사이드
Pd(PPh3)4= 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)
SOCl2= 티오닐 클로라이드
TEA = 트리에틸아민
TFA = 트리플루오로아세트산
TMSOTf = 트리메틸실릴 트리플루오로메탄설포네이트
THF = 테트라하이드로푸란
HMCHR-CHO = 사람 멜라닌 농축성 호르몬을 과발현하는 중국산 햄스터 난소 세포로부터 제조된 막
WGA-SPA 비드 = 맥아 응집소로 표지된 신틸레이션 검정용 비드
BSA = 소 혈청 알부민
MCH = 멜라닌 농축성 호르몬
MCHR = 멜라닌 농축성 호르몬 수용체
본 발명의 화합물 및 이의 중간체를 제조하는 몇 가지 방법이 다음 반응식에 예시되어 있다. 출발 물질은 공지된 과정을 사용하거나 예시된 바와 같이 제조한다.
반응식 1 내지 2를 사용하여, 구조가 아릴 아민 및 아릴 카복실산인 반응 중간체를 합성할 수 있다. 본원에 사용된 합성 방법은, 예를 들어, 다음과 같이 공지된 문헌 과정으로부터 변형시킨 것이다[참조: (1) E. D. Edstrom and T. Livinghouse, J. Am. Chem. Soc. (1986), 1334-6; (2) C.P. Forbes and G.L. Wenteler, J. Chem. Soc., Chem. Comm., (1986), 279-80; and (3) S. Kano et al., Chem. Pharm. Bull., 1985, 33, 340-6].
반응식 1에서, 아릴아세토니트릴의 알릴화 공정은 LDA를 사용하여 음이온을 발생시킨 다음 이를 알릴 요오다이드와 커플링시킴으로써 달성할 수 있다. 이로써 생성된 4-시아노-4-아릴-부트-1-엔은, 니트릴 그룹을 LiAlH4로 처리하여 환원시킴으로써 아민으로 전환시켜 5-아미노-4-아릴-부트-1-엔을 형성시킬 수 있다. 또 다른한편, 4-시아노-4-아릴-부트-1-엔은 예시된 바와 같이 LDA 및 MeI를 사용하여 추가로 알킬화하여, 4-시아노-4-아릴-4-알킬-부트-1-엔을 형성시킬 수 있다. LiAlH4를 사용하여 니트릴 그룹을 환원시켜, 5-아미노-4-아릴-4-알킬-부트-1-엔을 수득한다.
반응식 2에서는, 시판용 아릴 아세트산을 먼저, MeOH/HCl(g)을 사용하여 메틸 에스테르로 전환시킨다. 이러한 메틸 에스테르는 LDA 및 알릴 요오다이드를 사용하여 알릴화시켜 2-아릴펜트-4-에노산 메틸 에스테르를 형성시킬 수 있다. 에스테르 그룹을, 적합한 염기, 예를 들면, THF/H2O 중의 LiOH를 사용하여 가수분해시켜 카복실산을 형성시키고, 이를 SOCl2을 사용하여 추가로 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다. 또 다른 한편, 2-아릴-펜트-4-에노산 메틸 에스테르는, 예시된 바와 같이 LDA 및 MeI를 사용하여 추가로 알킬화시켜 2-아릴-2-알킬펜트-4-에노산 메틸 에스테르를 형성시킬 수 있다. 이어서, 상기 에스테르를 적합한 염기, 예를 들면,THF/H2O 중의 LiOH를 사용하여 가수분해시켜 상응하는 카복실산 중간체를 형성시키고, 이를 SOCl2을 사용하여 추가로 산 클로라이드로 전환시킬 수 있다.
반응식 3에는 신규한 고체 상 합성법을 사용하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 요약되어 있다. 본 합성은 예시된 바와 같이 산 절단 가능한 링커 4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르산을 사용하여 적합한 링커를, 아미드 결합 형성을 통하여 적합한 아미노 수지에 커플링시킴으로써 시작한다. 아민 신톤 5-아미노-4-아릴-4-R-부트-1-엔을 사용하여 상기 링커 알데히드를 환원적 아민화시키면, 2급 아민이 형성된다. 이러한 2급 아민을 각종 제제, 예를 들면, 아릴 또는 알킬 이소시아네이트, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 클로로포르메이트로 처리하여, 상응하는 우레아, 아미드, 설폰아미드 또는 카바메이트 중간체 A를 형성할 수 있다.
중간체 A를 OsO4/NMMO/NaIO4로 처리하여 알데히드 중간체 B를 형성시킬 수 있다. 중간체 B를, 1급 또는 2급 아민 및 Na(OAc)3BH를 사용하는 환원적 아민화를 통하여 2급 또는 3급 아민으로 전환시킬 수 있다. 이 생성물을, TFA/CH2Cl2을 사용하여 산 불안정한 링커로부터 절단시켜 본 발명의 아릴 화합물을 수득할 수 있다.
X가 I 또는 Br인 경우, 중간체 A는 반응식 4에 제시된 바와 같은 아릴보론산을 사용하여 스즈키 커플링[참조: A. Suzuki et al., J. Amer. Chem. Soc., 111(1989) 314]을 통하여 바이아릴 화합물로 전환시킬 수 있다. 이러한 스즈키 커플링 생성물을 OsO4/NMMO/NaIO4로 처리하여, 말단 올레핀 그룹을 알데히드 그룹으로전환시킬 수 있다. 이로써 생성된 알데히드를, 1급 또는 2급 아민 및 Na(OAc)3BH를 사용하는 환원적 아민화를 통하여 2급 또는 3급 아민으로 전환시킬 수 있다. 이러한 최종 반응 생성물을, TFA/CH2Cl2을 사용하여 산 불안정한 링커로부터 절단시켜 본 발명의 바이아릴 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 5에는 반응식 3의 중간체 B로부터 유도된 작용성화 R1그룹을 특징으로 하는 화학식 I의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 요약되어 있다. 따라서, Boc-보호된 디아민, 예를 들면, 4-N-3급-부틸옥시카보닐아미노피페리딘을 사용하여 상기 알데히드 중간체 B를 환원적으로 아민화시키면, Boc-보호된 디아민 화합물이 형성된다. 수지를 TMSOTf 및 2,6-루티딘으로 처리하면, 해당 화합물을 산 불안정한 링커로부터 절단하지 않고서도 Boc-보호 그룹이 완전히 제거된다[참조: A. J.Zhang et al., Tet. Lett.(1998), 39, 7439-7442]. 이어서, 이로써 생성된 아민을 아릴 또는 알킬 이소시아네이트, 산 클로라이드, 설포닐 클로라이드 또는 클로로포르메이트와 반응시킴으로써 상기 아민을 유도체화하여, 상응하는 우레아, 아미드, 설폰아미드 또는 카바메이트 중간체 C를 각각 형성시킬 수 있다. 중간체 C는 TFA/CH2Cl2을 사용하여 산 불안정한 링커로부터 직접 절단하여 본 발명의 화학식 I의 아릴 화합물을 수득할 수 있다. 또 다른 한편, 중간체 C는 아릴보론산을 사용하여 스즈키 커플링시킨 다음 TFA/CH2Cl2로 처리함으로써 바이아릴 화합물로 전환시켜, 본 발명의 화학식 I의 바이아릴 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 6에는 신규한 고체 상 합성법을 사용하여 본 발명의 화학식 II의 화합물을 제조하는 일반적인 방법이 요약되어 있다. 본 합성은 예시된 바와 같이 산 절단 가능한 링커 4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르산을 사용하여 적합한 링커를, 아미드 결합 형성을 통하여 적합한 아미노 수지에 커플링시킴으로써 시작한다.1급 아민을 사용하여 상기 링커 알데히드를 환원적 아민화시키면, 수지 결합된 2급 아민이 형성된다. 이어서, 이러한 2급 아민을 산 클로라이드 스캐폴드(scaffold)와 커플링시켜 아미드 중간체 D를 형성시킨다. 중간체 D를 OsO4/NMMO/NaIO4로 처리하면, 말단 올레핀 그룹이 알데히드 그룹으로 전환된다. 이로써 생성된 알데히드를, 1급 또는 2급 아민 및 Na(OAc)3BH를 사용하는 환원적 아민화를 통하여 2급 또는 3급 아민으로 전환시킬 수 있다. TFA/CH2Cl2을 사용하여 산 불안정한 링커로부터 절단시켜 본 발명의 아릴 화합물을 수득한다.
또다른 한편, X가 I 또는 Br인 경우, 중간체 D는 반응식 7에 요약된 바와 같이, 스즈키 커플링을 통하여 아릴보론산으로 처리하여 바이아릴 화합물을 형성시킬 수 있다. 이러한 바이아릴 화합물을 OsO4/NMMO/NaIO4로 처리하면, 말단 올레핀 그룹이 알데히드 그룹으로 전환된다. 이로써 생성된 알데히드를, 1급 또는 2급 아민 및 Na(OAc)3BH를 사용하는 환원적 아민화를 통하여 2급 또는 3급 아민으로 전환시킬 수 있다. TFA/CH2Cl2을 사용하여 산 불안정한 링커로부터 절단시켜 본 발명의 바이아릴 화합물을 수득할 수 있다.
반응식 8에는 본 발명의 화학식 II의 화합물을 제조하기 위한 일반적인 용액 상 방법이 예시되어 있다. 산 클로라이드 스캐폴드를 아닐린으로 처리하면, 아미드 화합물이 수득되는데, 이를 스즈키 커플링을 통하여 바이아릴 중간체로 전환시킬 수 있다. 올레핀을 산화시킨 다음, 환원적 아민화시켜 본 발명의 바이아릴 화합물을 제공한다.
반응식 9에는 본 발명의 화학식 I의 사이클릭 우레아(이미다졸리딘온) 화합물을 제조하는 방법이 요약되어 있다. 이 합성법은 t-BuOH 중의 아릴 이소시아네이트를 가열하여 Boc-보호된 아닐린을 형성시킴으로써 시작된다. 아닐린을 NaH 및 알릴 요오다이드로 처리하면, Boc-보호된 N-알릴 아닐린이 생성된다. 이어서, 올레핀을, O3를 사용한 다음 Me2S를 사용하여 오존 분해시킴으로써 알데히드로 전환시킨다. 이로써 생성된 알데히드를 환원적 아민화를 통하여 5-아미노-4-아릴-4-알킬-부트-1-엔 신톤과 합하여 2급 아민을 형성시킨다. 아닐린 질소 상의 Boc-보호 그룹을 TFA/CH2Cl2을 사용하여 제거하고, 이로써 생성된 디아민을 환류 하에 톨루엔 중의 CDI로 처리하여 사이클릭 우레아 중간체를 형성시킨다. 상기 사이클릭 우레아 중간체 중의 올레핀 그룹을, O3를 사용한 다음 Me2S를 사용하여 오존 분해시킴으로써 알데히드로 전환시킨다. 이로써 생성된 알데히드를, 적당한 1급 또는 2급 아민으로 환원적 아민화시켜 본 발명의 화학식 I의 사이클릭 우레아 아릴 화합물을 제공한다. X가 요오도 또는 브로모 그룹인 경우, 스즈키 커플링 조건 하에 아릴보론산과 반응시켜 본 발명의 사이클릭 우레아 바이아릴 화합물을 수득한다.
반응식 10에는 본 발명의 화학식 II의 카바메이트 화합물 시리즈를 제조하는방법이 요약되어 있다.
상기 방법은 적당한 요오도페닐펜텐니트릴을 산화시킴으로써 출발하여, OsO4/NMMO/NaIO4를 사용하여 알데히드를 형성시킨다. 알데히드를 적당한 2급 아민, 예를 들면, 디메틸아민으로 환원적 아민화시키면 3급 아민이 형성된다. 이어서, 스즈키 커플링 반응을 수행하여 바이아릴 니트릴 중간체를 수득한다. LiAlH4를 사용하여 니트릴 중간체를 환원시키면, 아마도 아제티디늄 양이온 중간체를 통하여, 상기 반응식에 제시된 바와 같이 알코올 생성물이 제조된다. 이 알코올을 아릴 이소시아네이트로 처리하면, 본 발명의 화학식 II의 바이아릴 카바메이트 화합물이 수득된다.
다음 실시예는 예시 목적으로 제공되지만, 이로써 본 발명의 범위가 제한되지 않는다. 실시예 1 내지 19는 스캐폴드 중간체의 합성을 예시하고 있다.
실시예 1
(R,S) 2-(4-브로모페닐)-펜트-4-에닐아민(일반적 과정)
THF(100ml) 중의 4-브로모페닐아세토니트릴(10g, 52.7mmol)을 아르곤 하에 -78℃로 냉각시킨다. LDA(THF 중의 2M, 29ml, 58mmol, 1.1당량)을 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨다. 이 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 알릴 요오다이드(6.18ml, 52.7mmol, 1당량)를 가하며, 반응물을 -78℃에서 2시간 더 교반시킨다. 반응물을 EtOAc(150ml)로 희석시키고, 수성 HCl(1M, 100ml), 수성 Na2S2O3(100ml) 및 포화 수성 NaCl(100ml)로 세척한다. 유기 추출물을 무수 Na2SO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킴으로써 농축시켜 조 1-시아노-1-(4-브로모페닐)-부트-4-엔(10.5g, 약 44mmol)을 황색 오일로서 수득한다.
THF(140ml) 중의 LiAlH4(THF 중의 1M, 123ml, 123mmol)의 용액을 Ar 하에 0℃로 냉각시킨다. H2SO4(95%, 4ml, 62.5mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 빙욕을 꺼내고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨다. THF(60ml) 중의 조 1-시아노-1-(4-브로모페닐)-부트-4-엔(10.5g, 약 44mmol)을 적가한다. 반응물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반시킨다. 반응물에 H2O(4.67ml, 260mmol), NaOH(15% 수용액, 9.33ml, 520mmol) 및 H2O(14ml, 780mmol)을 조심스럽게 가함으로써 상기 반응물을 급냉시킨다. 이로써 생성된 슬러리를 EtOAc로 희석시키고 1시간 더 교반시킨 다음, 셀라이트 545®패드를 통하여 여과시킨다. 이로써 여과된 염을 EtOAc(4 x 50ml)로 세척하고, 여액을 회전 증발시킴으로써 농축시켜 표제 화합물 1-아미노-2-(4-브로모페닐)-펜트-5-엔을 암갈색 오일(10.36g, 43.1mmol, 2단계에 걸쳐 88%)로서 수득한다:
실시예 2 내지 15
이들은 다음 표에 열거되어 있다:
실시예 16: 2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-펜트-4-에닐아민:
THF(50ml) 중의 3,4-디클로로페닐아세토니트릴(5g, 26.87mmol)을 Ar 하에 -78℃로 냉각시킨다. LDA(THF 중의 2M, 16.1ml, 32.2mmol, 1.2당량)을 가하고 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨다. 이 반응물을 -78℃로 재냉각시키고, 알릴 요오다이드(2.67ml, 26.87mmol, 1당량)를 가하며, 반응물을 -78℃에서 2시간 더 교반시킨다. 반응물을 EtOAc(150ml)로 희석시키고, 수성 HCl(1M, 100ml), 포화 수성 Na2S2O3(100ml) 및 포화 수성 NaCl(100ml)로 세척한다. 유기 추출물을 Na2SO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킴으로써 농축시켜 2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-엔니트릴(6.3g, 약 28mmol)을 황색 오일로서 수득한다.
THF(25ml) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-엔니트릴 1g (4.4mmol) 분획을 Ar 하에 -78℃에서 LDA(THF 중의 2M, 2.7ml, 5.4mmol, 1.2당량)으로 처리한다. 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨 다음, -78℃로 재냉각시키고, 메틸 요오다이드(0.28ml, 4.4mmol, 1당량)를 가한다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc로 희석시키고, 수성 HCl(1M, 25ml), 수성 Na2S2O3(25ml) 및 포화 수성 NaCl(25ml)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킴으로써 농축시켜2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-펜트-4-엔니트릴(1.04g, 4.39mmol, 99.8%)을 황색 오일로서 수득한다:
THF(25ml) 중의 LiAlH4(THF 중의 1M, 18.65ml, 18.65mmol)의 용액을 Ar 하에 0℃로 냉각시킨다. H2SO4(95%, 0.51ml, 9.38mmol)을 10분에 걸쳐 적가한다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, THF(10ml) 중의 2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-펜-4-엔니트릴(1.28g, 6.22mmol) 용액을 적가한다. 반응물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고 16시간 동안 교반시킨다. 반응물에 H2O(0.71ml, 12.8mmol), NaOH(15% 수용액, 1.34ml, 25.6mmol) 및 H2O(2.05ml, 38.4mmol)을 조심스럽게 가함으로써 상기 반응물을 급냉시킨다. 이로써 생성된 슬러리를 1시간 더 교반시킨 다음, 셀라이트 545®패드를 통하여 여과시킨다. 이로써 여과된 염을 EtOAc(4 x 20ml)로 세척하고, 합한 유기 여액을 회전 증발시킴으로써 농축시켜 표제 화합물 1-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-2-메틸-펜트-4-에닐아민을 암갈색 오일(1.22g, 4.99mmol, 80.2%)로서 수득한다:
실시예 17: (R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노일 클로라이드:
MeOH(500ml) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산(16.12g, 78.5mmol)의 용액을 HCl 기체와 함께 5분 동안 버블링시킨다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발시킴으로써 제거하고, 이로써 생성된 잔사를 EtOAc(400ml)에 용해시키고, 포화 수성 NaHCO3(200ml) 및 포화 수성 NaCl(200ml)로 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킴으로써 농축시켜 (3,4-디클로로페닐)-아세트산 메틸 에스테르(16.22g, 74.1mmol, 95%)를 수득한다:
THF(50ml) 중의 (3,4-디클로로-페닐)-아세트산 메틸 에스테르(5g, 22.8mmol)을 Ar 하에 -78℃로 냉각시킨다. LDA(THF 중의 2M, 13.7ml, 27.4mmol, 1.2당량)을 적가한 다음, 반응물을 1시간에 걸쳐 0℃로 가온시킨다. 이 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 알릴 요오다이드(2.1ml, 22.8mmol, 1당량)를 가한다. 반응물을 -78℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, EtOAc(200ml)로 희석시키고, 포화 수성 Na2S2O3(100ml) 및 포화 수성 NaCl(100ml)로 세척한다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4상으로 건조시키고, 여과시킨 다음 회전 증발시킴으로써 농축시켜 조 (R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노산 메틸 에스테르(6.0g, 약 22mmol, 100%)을 갈색 오일로서 수득한다:
수산화리튬(1.66g, 69.3mmol, 3당량)을 H2O(50ml)에 용해시키고, 이를 THF/MeOH(1.5:1 v:v, 250ml)에 용해시킨 (R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노산 메틸 에스테르(6.0g, 22mmol)의 용액에 가하며, 이로써 생성된 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발시킴으로써 제거하고, 잔사를 EtOAc와 H2O로 분별시킨다. 수성 층을 수성 6N HCl로 산성화시켜 pH 3이 되도록 하고, EtOAc(2 x 100ml)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(100ml)로 세척하고, 회전 증발시킴으로써 농축시켜 (R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노산을 갈색 고체로서 수득한다:
(R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노산(2.5g, 10.24mmol, 1당량)을 SOCl2(10ml)에 용해시킨다. 반응 혼합물을 1시간 동안 환류 가열한 다음, SOCl2을 회전 증발시켜 제거한다. 잔사를 톨루엔(3 x 5ml)으로부터 함께 증발시킨 다음, 고진공 하에 1시간 동안 건조시킨다. 이를 톨루엔(1ml)에 재용해시키고, 회전 증발시킴으로써 농축시킨 다음, 고 진공 하에 4시간 동안 건조시켜 표제 화합물 (R,S)-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-4-에노일 클로라이드(2.69g, 10.2mmol, 약 100%)를 수득한다. 이러한 산 클로라이드를 고체 상 합성 반응에 직접 사용한다.
실시예 18 내지 19:
이는 다음 표에 열거되어 있다:
실시예 20 내지 33:
이에는 MCH 활성 화합물의 합성법이 예시되어 있다.
실시예 20: (R,S)-N-[4-사이클로펜틸아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-3,5-비스-트리플루오로메틸-벤즈아미드:
1리터용 병에 ArgoGel-NH2(30g, 12mmol; 공급원: Argonaut Technologies,Incorporated, California), CH2Cl2(200ml) 및 DMF(50ml)를 채운다. CH2Cl2(250ml) 중의 4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르산 링커(8.577g, 36mmol, 3당량), HOBt(4.865g, 36mmol, 3당량) 및 DIC(11.54ml, 72mmol, 6당량)의 예비-혼합된(30분) 용액을 수지 현탁액에 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 수지를 2개의 대량 진탕 용기에 옮기고, 용액을 배수시키며, 수지를 DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척하고, 고 진공 하에 건조시켜 4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지를 함유하는 산 절단 가능한 링커를 수득한다.
상기 수지 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-5-엔(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 3,5-비스(트리플루오로메틸)벤조일 클로라이드(CH2Cl2중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X),MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 사이클로펜틸아민(0.024g, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0050g, 27%)을 수득한다: MS(ESI): 541.1 (M+1), 543.1 (M+3).
실시예 21: (R,S)-3,4-디클로로-N-[4-사이클로펜틸아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-부틸]-벤젠설폰아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-5-엔(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 3,4-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(CH2Cl2중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 사이클로펜틸아민(0.024g, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.00102g, 47%)을 수득한다: MS(ESI): 509.1 (M+1), 511.0 (M+3), 513.0 (M+5).
실시예 22: (R,S)-[3-사이클로부틸아미노-2-(3,4-디클로로-페닐)-프로필]-3-(4-플루오로-3-니트로-페닐)-우레아
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(3,4-디클로로페닐)-펜트-5-엔(0.047g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 CH2Cl2(3.0ml)에 현탁시키고, DIEA(0.035ml, 5당량)을 가한 다음3-니트로-4-플루오로페닐 이소시아네이트(0.217ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 사이클로부틸아민 하이드로클로라이드(0.022g, 0.2mmol, 5당량) 및 트리에틸아민(0.03ml, 0.2mmol)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고,혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0062g, 33%)을 수득한다: MS(ESI): 469.0 (M+1), 471.3 (M+3).
실시예 23: (R,S)-1-[2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-사이클로펜틸아미노-부틸]-3-(3,5-디클로로-페닐)-우레아
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-브로모페닐)-펜트-5-엔(0.048g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 CH2Cl2(3.0ml)에 현탁시키고, DIEA(0.035ml, 0.2mmol, 5당량)을 가한 다음 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(0.283g, 1.5mmol, 0.5M 용액을 수득하도록 함)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 3-시아노페닐보론산(0.024g, 0.16mmol, 4당량), K2CO3(0.028g, 0.2mmol, 5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.009g, 0.008mmol, 0.2당량)과 혼합한다. DMF(2ml, Ar로 탈기시킴)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 DMF(4X), H2O(4X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(4X)로 세척한다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 사이클로펜틸아민(0.02ml, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 (R,S)-1-[2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-사이클로펜틸아미노-부틸]-3-(3,5-디클로로-페닐)-우레아(0.092g, 44%)를 수득한다:
실시예 24: (R,S)-N-[2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-메틸아미노-부틸]-3,4-디플루오로-벤즈아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-요오도페닐)-펜트-5-엔(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 3,4-디플루오로벤조일 클로라이드(CH2Cl2중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지에 3-시아노페닐보론산(0.024g, 0.16mmol, 4당량), K2CO3(0.028g,0.2mmol, 5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.009g, 0.008mmol, 0.2당량)을 가한다. DMF(2ml, Ar로 탈기시킴)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 DMF(4X), H2O(4X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(4X)로 세척한다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 메틸아민(0.21ml, 2M 용액, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0019g, 11%)를 수득한다: MS(ESI): 420.1 (M+1), 421.1 (M+2).
실시예 25: (R,S)-3,5-디클로로-N-[2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-디메틸아미노-부틸]-벤젠설폰아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-요오도페닐)-펜트-5-엔(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 3,5-디클로로벤젠설포닐 클로라이드(CH2Cl2중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 디메틸아민(0.10ml, THF 중의 2M 용액, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0024g, 12%)를 수득한다: MS(ESI): 502.1/504.1 (M+1).
실시예 26: (R,S)-[2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-이소프로필아미노-부틸]-카밤산 4-클로로-페닐 에스테르:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-요오도페닐)-펜트-5-엔(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 4-클로로페닐 클로로포르메이트(CH2Cl2중의 1M 용액 1.5ml, 1.5mmol)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 이소프로필아민(0.02ml, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0027g, 15%)를 수득한다: MS(ESI): 460.1/462.2 (M+1).
실시예 27: (R,S)-1-(1-{3-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-우레이도]-부틸}-피롤리딘-3-일)-3-에틸-우레아
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-브로모페닐)-펜트-5-엔(0.048g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 CH2Cl2(3.0ml)에 현탁시키고, DIEA(0.035ml, 0.2mmol, 5당량)을 가한 다음 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(10.283g, 1.5mmol, 0.5M 용액을 수득하도록 함)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지에 3-시아노페닐보론산(0.024g, 0.16mmol, 4당량), K2CO3(0.028g, 0.2mmol, 5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.009g, 0.008mmol, 0.2당량)를 가한다. DMF(2ml, Ar로 탈기시킴)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 DMF(4X), H2O(4X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(4X)로 세척한다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X,30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.037g, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 CH2Cl2(3ml)에 현탁시키고, 2,6-루티딘(0.52ml, 4.5mmol, 1.5M 최종 농도) 및 TMSOTf(0.54ml, 3mmol, 1M 최종 농도)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시키고, 혼합물을 배수시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 닌하이드린 시험에서 양성으로 나타났다.
상기 수지를 CH2Cl2(3ml)에 현탁시키고, 에틸 이소시아네이트(0.19ml, 1.5mmol, 0.5M 최종 농도) 및 DIEA(0.035ml, 0.2mmol, 5당량)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0011g, 5%)를 수득한다: MS(ESI): 593.1 (M+1), 595.1 (M+3).
실시예 28: (R,S)-3,5-디클로로-N-(1-{3-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-우레이도]-부틸}-피롤리딘-3-일)-벤즈아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-브로모페닐)-펜트-5-엔(0.048g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 CH2Cl2(3.0ml)에 현탁시키고, DIEA(0.035ml, 0.2mmol, 5당량)을 가한 다음 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(10.283g, 1.5mmol, 0.5M 용액을 수득하도록 함)을 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지에 3-시아노페닐보론산(0.024g, 0.16mmol, 4당량), K2CO3(0.028g, 0.2mmol, 5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.009g, 0.008mmol, 0.2당량)를 가한다. DMF(2ml, Ar로 탈기시킴)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 DMF(4X), H2O(4X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(4X)로 세척한다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X,30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 피롤리딘-3-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.037g, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 CH2Cl2(3ml)에 현탁시키고, 2,6-루티딘(0.52ml, 4.5mmol, 1.5M 최종 농도) 및 TMSOTf(0.54ml, 3mmol, 1M 최종 농도)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시키고, 혼합물을 배수시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 닌하이드린 시험에서 양성으로 나타났다.
상기 수지를 CH2Cl2(1.5ml)에 현탁시키고, 3,5-디클로로벤조일 클로라이드(0.315g, 1.5mmol) 및 피리딘(1.5ml)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0023g, 9%)을 수득한다: MS(ESI): 693.9/695.9/697.9 (M+1).
실시예 29: (R,S)-N-(1-{3-(3'-시아노-비페닐-4-일)-4-[3-(3,5-디클로로-페닐)-우레이도]-부틸}-피페리딘-4-일)-메탄설폰아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 1-아미노-2-(4-브로모페닐)-펜트-5-엔(0.048g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 CH2Cl2(3.0ml)에 현탁시키고, DIEA(0.035ml, 0.2mmol, 5당량)을 가한 다음 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(0.283g, 1.5mmol, 0.5M 용액을 수득하도록 함)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), DMF(3X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다.
상기 수지에 3-시아노페닐보론산(0.024g, 0.16mmol, 4당량), K2CO3(0.028g, 0.2mmol, 5당량) 및 Pd(PPh3)4(0.009g, 0.008mmol, 0.2당량)를 가한다. DMF(2ml, Ar로 탈기시킴)을 가하고, 혼합물을 16시간 동안 70℃로 가열한다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 DMF(4X), H2O(4X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(4X)로 세척한다.
상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X,30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 피페리딘-4-일-카밤산 3급-부틸 에스테르(0.043g, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 CH2Cl2(3ml)에 현탁시키고, 2,6-루티딘(0.52ml, 4.5mmol, 1.5M 최종 농도) 및 TMSOTf(0.54ml, 3mmol, 1M 최종 농도)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 CH2Cl2(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 닌하이드린 시험에서 양성으로 나타났다.
상기 수지를 피리딘(1.5ml)에 현탁시키고, 메탄설포닐 클로라이드(CH2Cl2중의 1.0M 용액 1.5ml)로 처리한다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0012g, 5%)을 수득한다: MS(ESI): 614.1 (M+1), 616.1 (M+3).
실시예 30: (R,S)-N-(3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질)-4-(사이클로헥실-메틸-아미노)-2-(3,4-디클로로-페닐)-부티르아미드:
4-(4-포밀-3-메톡시-페녹시)-부티르아미드 수지(실시예 20의 단계 1 참조) 100mg(0.04mmol) 분획을 ClCH2CH2Cl(1ml)에 현탁시키고, ClCH2CH2Cl(1ml) 중의 3,5-비스-트리플루오로메틸-벤질 아민(0.05g, 0.2mmol, 5당량)의 용액을 가한다. 수지를 실온에서 20분 동안 진탕시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.045g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 반응물을 실온에서 16시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를MeOH(1X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척시킨다. 클로라닐을 이용한 경우의 상기 수지 분취량은 양성으로 시험되었고, 2,4-디니트로페닐하이드라진을 사용한 경우의 상기 수지 분취량은 음성으로 시험되었다.
상기 수지를 피리딘(1ml)에 현탁시키고, CH2Cl2(1ml) 중의 2-(3,4-디클로로-페닐)-펜트-4-에노일 클로라이드(약 0.054g, 0.2mmol, 5당량)를 가한다. 수지를 실온에서 16시간 동안 진탕시키고, 용액을 여과시킨 다음, 수지를 MeOH(3X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 동일한 반응 및 세척 조건을 사용하여 상기 과정을 반복한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 음성으로 나타났다. 상기 수지를 실온에서 14시간 동안, 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 OsO4(H2O 중의 4%, 0.052ml, 0.008mmol, 0.2당량) 및 NMMO(0.05g, 0.4mmol, 10당량)의 용액과 함께 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X), 아세톤(2X), 피리딘(1X, 30분 동안 진탕시킴), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 용액을 가하고, 혼합물을 2시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(2X) 및 아세톤(1X)로 세척한다. 수지를 아세톤-H2O(1:1, 3ml) 중의 NaIO4(0.085g, 0.4mmol, 10당량)의 신선한 용액으로 처리하고, 2시간 더 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고, 수지를 H2O(3X), 아세톤(1X), MeOH(2X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다.
상기 수지를 ClCH2CH2Cl(1.5ml) 중의 N-메틸사이클로헥실아민(0.026ml, 0.2mmol, 5당량)의 용액과 함께 30분 동안 진탕시킨다. Na(OAc)3BH(0.05g, 0.2mmol, 5당량)를 가하고, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 진탕시킨다. 이 용액을 여과시키고 수지를 MeOH(2X), DMF(3X), MeOH(3X) 및 CH2Cl2(3X)로 세척한다. 수지 분취량은 클로라닐 시험에서 양성으로 나타났다. 상기 수지를 TFA(CH2Cl2중의 25%, 3ml)의 용액으로 처리하고, 실온에서 2시간 동안 진탕시키며, 여과 제거한 다음, 여액을 농축시키고, Gilson 215 HPLC(10-90% 아세토니트릴/물)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.0039g, 15%)을 수득한다: MS(ESI): 569.1 (M+1), 571.2(M+3).
실시예 31
2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-N-(3,5-디클로로-페닐)-4-메틸아미노-부티르아미드:
CH2Cl2(15ml) 중의 4-브로모페닐펜트-4-에노일 클로라이드(1.0g, 3.7mmol, 실시예 18)의 용액에 3,5-디클로로아닐린(0.74g, 4.5mmol, 1.2당량) 및 Et3N(1.5ml,11.1mmol, 3당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 10% NaHCO3(10ml), H2O(10ml), 1N HCl(10ml) 및 포화 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 농축시킨다. 실리카 겔(10% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 2-(4-브로모-페닐)-펜트-4-에노산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드를 황색 오일(1.5g, 100%)로서 수득한다:
톨루엔/EtOH(2:1 v/v, 30ml) 중의 2-(4-브로모-페닐)-펜트-4-에노산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드(1.5g, 3.7mmol)의 아르곤-퍼징된 용액에 3-시아노페닐보론산(0.99g, 6.7mmol, 1.8당량), Pd(PPh3)4(160mg, 0.44mmol, 12%), 및 물 10m 중의 Na2CO3(2.12g, 20mmol, 5.4당량)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 90℃에서 16시간 동안 가열한다. 혼합물을 EtOAc(50ml)와 10% NaHCO3(50ml)로 분별시키고, 유기 상을 분리시킨다. 유기 상을 10% NaHCO3(30ml) 및 포화 염수(30ml)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 농축시킨다. 실리카 겔(20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-펜트-4-에노산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드를 황색 오일(685mg, 44%)로서 수득한다:
아세톤/H2O(2:1 v/v) 9ml 중의 2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-펜트-4-에노산 (3,5-디클로로-페닐)-아미드(680mg, 1.6mmol)의 용액에 OsO4(H2O 중의 4%, 100L, 1mmol%) 및 NaIO4(860mg, 4.0mmol, 2.5당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 CH2Cl2(20ml)와 10% NaHCO3(20ml)로 분별시키고, 유기 상을 분리시킨다. 수성 층을 CH2Cl2(10ml x 3)으로 추출하고, 합한 유기 상을 포화 염수(10ml)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 농축시킨다. 실리카 겔(20% EtOAc/헥산) 상에서 크로마토그래피하여 2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-N-(3,5-디클로로-페닐)-4-옥소-부티르아미드를 연황색 오일(300mg, 44%)로서 수득한다: MS(ESI): 423.0 (M+1).
1,2-디클로로에탄(3.5ml) 중의 2-(3'-시아노-비페닐-4-일)-N-(3,5-디클로로-페닐)-4-옥소-부티르아미드(300mg, 0.71mmol)과 MeNH2(THF 중의 2M, 1.77ml, 3.54mmol, 5당량)의 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, Na(AcO)3BH(299mg, 1.4mmol, 2당량)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 EtOAc(20ml)와 10% NaHCO3(10ml)로 분별시키고, 유기 상을 분리시킨다. 유기 상을 10% NaHCO3(10ml x 2) 및 포화 염수(10ml)로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 농축시킨다. 실리카 겔(Et3N/MeOH/CH2Cl21:10:90) 상에서 크로마토그래피하여 표제 화합물 56.5mg(18%)을 황색 검으로서 수득한다:
실시예 32
4'-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-3-디메틸아미노프로필}-비페닐-3-카보니트릴:
t-BuOH(100ml) 중의 3,5-디클로로페닐 이소시아네이트(5g, 26.6mmol)의 용액을 80℃에서 16시간 동안 가열한다. 이 혼합물을 회전 증발시킴으로써 농축시켜 백색 고체를 수득하고, 이를 톨루엔으로 연마하며 건조 증발시킨다. 톨루엔을 부가하고 진공 하에 농축시켜 (3,5-디클로로페닐)-카밤산-3급-부틸 에스테르를 백색 고체(6g, 22.9mmol, 84%)로서 수득한다:
Ar 하의 0℃에서 DMF(130ml) 중의 (3,5-디클로로페닐)-카밤산-3급-부틸 에스테르(6g, 22.89mmol)의 용액에 NaH(광유 중의 60% 분산액, 1.725g, 45mmol, 2당량)을 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 알릴 요오다이드(13.32ml, 110mmol, 5당량)을 5분에 걸쳐 가한다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 2시간 동안 교반시킨다. 이어서, 혼합물을 EtOAc(200ml)로 희석시키고 포화 수성 NaHCO3(200ml)로 세척한다. 수성 상을 EtOAc(3 x 60ml)로 세척하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl(200ml)로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 갈색 오일을 수득하고, 이를 2% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 알릴-(3,5-디클로로페닐)-카밤산-3급-부틸 에스테르를 청정한 오일(4.632g, 15.33mmol, 67%)로서 수득한다:
CH2Cl2(75ml) 중의 알릴-(3,5-디클로로페닐)-카밤산-3급-부틸 에스테르(2.32g, 7.68mmol)의 교반된 용액을 -78℃로 냉각시킨다. 오존을 약 5분 동안 버블링시킨다(이 반응은 tlc에 의해 모니터됨). 이어서, 산소를 5분 동안 버블링시킨다. Me2S(5ml, 77mmol, 10당량)를 가하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 다음 6시간 동안 교반시킨다. Me2S(5ml, 77mmol, 10당량)을 더 가한 후, 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 회전 증발시킴으로써 농축시키고, 이로써 생성된 잔사를 25% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 (3,5-디클로로페닐)-(2-옥소-에틸)-카밤산-3급-부틸 에스테르를 연한 오일(1.61g, 5.3mmol, 69%)로서 수득한다:
Ar 하의 실온에서 MeOH(15ml) 중의 (3,5-디클로로페닐)-(2-옥소-에틸)-카밤산-3급-부틸 에스테르(0.75g, 2.46mmol)의 교반된 용액에 MeOH(15ml) 중의 (R,S) 2-(4-요오도페닐)-펜트-4-에닐아민(0.741g, 2.58mmol, 1.05당량)의 용액을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반시킨다. NaBH4(0.140g, 3.69mmol, 1.5당량)을 가하고, 이로써 생성된 혼합물을 1시간 더 교반시킨 다음, NaOH(1M 수용액, 20ml)을 가함으로써 급냉시킨다. 이 혼합물을 Et2O(총 50ml)로 2회 추출하고, 합한 유기 추출물을 포화 수성 NaCl로 세척한 다음, Na2SO4상으로 건조시킨다. 여과시키고, 여액을 회전 증발시킴으로써 농축시켜 조 생성물을 수득하고, 이를 12% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 (3,5-디클로로페닐)-{2-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐아미노]-에틸}-카밤산-3급-부틸 에스테르(0.493g, 0.85mmol, 35%)를 연한 오일로서 수득한다:
0℃에서 CH2Cl2(20ml) 중의 (3,5-디클로로페닐)-{2-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐아미노]-에틸}-카밤산-3급-부틸 에스테르(0.493g, 0.85mmol)의 교반된 용액에 TFA(5ml)을 가한다. 이 혼합물을 교반시키고, 4시간 동안 실온으로 가온시킨다. 용매를 회전 증발시킴으로써 제거하고, 잔사를 EtOAc에 용해시키며, NaHCO3(H2O 중의 10%)로 2회 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시키며 회전 증발시킴으로써 농축시켜 N-(3,5-디클로로-페닐)-N'-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐]-에탄-1,2-디아민 (0.386g, 0.81mmol, 95%)을 갈색 오일로서 수득한다:
톨루엔(10ml) 중의 N-(3,5-디클로로-페닐)-N'-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐]-에탄-1,2-디아민(0.386g, 0.81mmol)의 교반된 용액에 CDI(0.18g, 1.1mmol, 1.4당량)을 가한다. 이 혼합물을 16시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, EtOAc(25ml)로 희석시키며, 포화 수성 NaCl(25ml)로 2회 세척한다. 유기 추출물을 황산나트륨 상으로 건조시키고, 여과시킨 다음, 회전 증발시킴으로써 농축시켜 암갈색 오일을 수득한다. 조 생성물을 10% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 1-(3,5-디클로로페닐)-3-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐]-이미다졸린-2-온(0.128g, 0.255mmol, 30%)을 연한 발포체로서 수득한다:
DME(13ml) 및 에탄올(3ml) 중의1-(3,5-디클로로페닐)-3-[2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-에닐]-이미다졸린-2-온(0.128g, 0.255mmol), 3-시아노페닐 보론산(0.113g, 0.766mmol, 3당량), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(O)(0.025g, 0.0255mmol, 10mol%), 트리페닐아르신(0.031g, 0.1mmol, 40mol%) 및 불화세슘(0.075g, 0.51mmol, 2당량)의 용액을 7시간 동안 50W로 마이크로웨이브 처리한 다음, 1시간 동안 100W로 마이크로웨이브 처리한다. 이 혼합물을 EtOAc(50ml)로 희석시키고, 셀라이트 545®패드 내로 통과시키며, 여액을 포화 수성 Na2CO3용액(25ml)로 세척한다. 수성 층을 EtOAc(50ml)로 2회 추출한다. 합한 유기 추출물을 포화 수성 Na2CO3용액(25ml) 및 포화 수성 염화나트륨 용액(25ml)으로 세척한다. 유기 층을 분리시키고, 황산나트륨 상으로 건조시키며, 여과 및 농축시켜 짙은 오일을 수득한다. 15-20% EtOAc/헥산으로 용출시키면서 섬광 칼럼 크로마토그래피함으로써 정제하여 4'-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-부트-3-에닐}-비페닐-3-카보니트릴(0.059g, 0.125mmol, 49%)을 짙은 발포체로서 수득한다:
오존을 -78℃에서 CH2Cl2(15ml) 중의 4'-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-부트-3-에닐}-비페닐-3-카보니트릴(0.059g, 0.125mmol)의 용액 통하여 버블링시킨다. 5분 후, 산소를 버블링시킨 다음, DMS(0.1ml, 12.5mmol,10당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온으로 가온시키고 18시간 동안 교반시킨다. 용매를 회전 증발시킴으로써 제거하고, 이로써 생성된 잔사를 ClCH2Cl2Cl(2ml)에 용해시키고, 디메틸아민(THF 중의 2M, 0.06ml, 0.12mmol, 1당량)을 가한다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, Na(OAc)3BH(0.033g, 0.16mmol, 1.3당량)을 가한다. 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 포화 수성 NaHCO3(10ml)와 EtOAc(20ml)로 분별시킨다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상으로 건조시키고, 여과 및 농축시켜 조 생성물을 수득한다. HPLC함으로써 정제하여 표제 화합물 4'-{1-[3-(3,5-디클로로페닐)-2-옥소-이미다졸리딘-1-일메틸]-3-디메틸아미노프로필}-비페닐-3-카보니트릴(0.016g, 0.02mmol, 16%)을 연황색 오일로서 수득한다:
실시예 33
(3,5-디클로로-페닐)-카밤산 3-디메틸아미노-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로필에스테르:
2:1 아세톤/H2O(100ml) 중의 2-(4-요오도-페닐)-펜트-4-엔니트릴(2.8g, 9.9mmol, 실시예 2를 제조하기 위한 중간체), OsO4(0.7ml, 수중 4%, 0.10mmol) 및 NaIO4(4.44g, 20.8mmol)의 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. TLC(1:1 헥산/EtOAc)는 출발 물질이 전혀 잔존하지 않는 것으로 나타났다. 이 혼합물을 H2O(50ml)로 희석시키고 CH2Cl2(50ml x 4)로 추출한다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키며(Na2SO4) 회전 증발에 의해 농축시킨다. 실리카 겔 크로마토그래피(1:1 헥산/EtOAc)함으로써 정제하여 2-(4-요오도-페닐)-4-옥소-부티로니트릴을 황색 오일로서 1.9g(68%) 수득한다:
ClCH2Cl2Cl(50ml) 중의 2-(4-요오도-페닐)-4-옥소-부티로니트릴(2.03g, 7.1mmol)의 용액에 디메틸아민(14.3ml, THF 중의 2M, 28.6mmol, 4당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켜 둔다. Na(OAc)3BH(6.04g, 28.6mmol, 4당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 포화 수성 NaHCO3(50ml)을 가함으로써 반응물을 급냉시키고, 혼합물을 EtOAc(50ml x 3)으로 추출한다. 유기 층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na2SO4상으로 건조시키며 농축시킨다. 조 생성물을 실리카 겔 크로마토그래피(50% EtOAc/헥산)함으로써 정제하여 4-디메틸아미노-2-(4-요오도-페닐)부티로니트릴을 암갈색 고체로서 2.09g(94%) 수득한다:
2:1 톨루엔/EtOH(30ml) 중의 4-디메틸아미노-2-(4-요오도-페닐)-부티로니트릴(1.02g, 3.2mmol)의 용액에 2M Na2CO3(10ml, 20mmol), 피리딘-4-보론산 피나콜 사이클릭 에스테르(1.0g, 4.9mmol) 및 Pd(PPh3)4(116mg, 0.31mmol)을 가한다. 이로써 생성된 혼합물을 Ar 하의 90℃에서 16시간 동안 가열한다. TLC(10% MeOH/CH2Cl2)는 출발 물질이 전혀 잔존하지 않는 것으로 나타났다. 혼합물을 EtOAc(100ml)로 희석시키고, 포화 수성 NaHCO3(50ml x 3), 포화 수성 NaCl(50ml x 3)으로 세척하며, Na2SO4상으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축시킨다. 조 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피(2-10% MeOH/CH2Cl2구배)를 사용하여 정제하여 4-디메틸아미노-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-부티로니트릴을 갈색 오일로서 680mg(80%) 수득한다:
THF(5ml) 중의 4-디메틸아미노-2-(4-피리딘-4-일-페닐)-부티로니트릴(680mg, 2.56mmol)의 용액에 LiAlH4(THF 중의 1M, 26ml, 26mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. TLC(10% MeOH/CH2Cl2)는 출발 물질이 전혀 잔존하지 않는 것으로 나타났고 새로운 낮은 Rf 스폿이 형성되었다. 이 혼합물을 H2O 1.74ml로 처리한 다음, 1N 수성 NaOH 3.48ml로 처리한 후, H2O 5.2ml로 처리한다. 30분 동안 교반시킨 후, 혼합물을 여과시키고, 여액을 Na2SO4상으로 건조시키며 농축시켜 3-디메틸아미노-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로판-1-올을 황색 고체로서 300mg(46%) 수득한다:
CH2Cl2(2ml) 중의 3-디메틸아미노-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로판-1-올(100mg, 0.37mmol)의 용액에 3,5-디클로로페닐이소시아네이트(70mg, 0.37mmol)을 가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 혼합물을 농축시켜 연갈색 오일을 수득하고, 이를 실리카 겔 크로마토그래피(5-10% MeOH/DCM 구배)함으로써 정제하여 표제 화합물 (3,5-디클로로-페닐)-카밤산 3-디메틸아미노-1-(4-피리딘-4-일-페닐)-프로필 에스테르를 백색 고체로서 131mg(91%) 수득한다:
표 1은 실시예 20 내지 33에 대해 기재된 바와 같은 방법을 사용하여 제조된 MCH 활성 화합물의 부가 실시예(#34-457)를 제공한다.
MCH 검정 PCOP 프로토콜:
10㎍의 hMCHR-CHO 과발현성 막(공급원: Receptor Biology, Inc., Beltsville, Maryland; 또는 내부적으로 생산됨) 및 100㎍/웰 WGA-SPA 비드(공급원: Amersharm Pharmacia Biotech, Inc., Piscataway, New Jersey)/100㎕의 반응 혼합물을 MCHR 검정용 완충액(25mM HEPES, pH 7.4, 10mM NaCl, 10mM MgCl2, 5mM MnCl2, 0.1% BSA)에서 제조한다. 2.0nM 스톡의 리간드, [125I]-MCH(공급원: Perkin Elmer Life Sciences, Inc., Boston, Massachusetts)를 상기 MCHR 검정용 완충액에서 제조한다. 시험 화합물의 40X 스톡 용액을 DMSO에서 제조한 다음, 이를 96-웰 검정용 판(Corning #3604, Corning, New York)에 다음과 같이 가한다: 5㎕ 시험 화합물, 시험 화합물 또는 DMSO, 45㎕ MCHR 검정용 완충액, 100㎕의 반응 혼합물, 50㎕의 리간드 스톡(최종[리간드]=0.5nM). 상기 검정용 판을 판 진탕기 상에서 5분 동안 진탕시킨 다음, 2시간 동안 항온 배양한 후, cpm/웰을 마이크로베타트리럭스(Microbeta Trilux) 계수기(공급원: Perkin Elmer Wallac, Inc., Gaithersburg, Maryland)로 결정한다. 총 결합-비-특이적 결합(2.5μM MCH)의 억제율을 IC50값에 대해 결정하였다.
[표 1]

Claims (41)

  1. 다음 화학식 I의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 I
    상기식에서,
    Ar1은 치환되지 않거나 치환된 페닐, 피리딘, 피리딘-N-옥사이드, 피라진 또는 피리다진인데, 치환체는 0 내지 5개이고, 동일하거나 상이할 수 있으며, H, CN, OCF3, F, Cl, Br, I, CONH2, 메틸렌디옥시, OR, CO2H, CO2R 및 OH(여기서, R은 C1-C6직쇄 알킬 또는 측쇄 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬이다)로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    M은 H 또는 R이며;
    이고;
    Ar2는 치환되지 않거나 치환된 페닐인데, 여기서 치환체는 0 내지 5개이고, 동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, Br, I, R, OR, NO2및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    n은 0 내지 6이며;
    p는 1 내지 6이고;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있고, R; NH2; NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOR;N(R)SO2R; NH(CH2)nN(R)2; N(R)SO2(R);
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Y는 동일하거나 상이할 수 있고 H; OH; NH2;
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 잔기이고;
    t는 1 내지 5이며;
    R2는 H 또는 알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, M이 H인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, Ar1이 4-페닐인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, Ar1이 4-피리딜인 화합물.
  5. 제3항에 있어서, 상기 페닐이 환 상에서, CN, OCF3, F 및 Cl 또는 이들의 조합물 중의 하나 이상에 의해 치환되는 화합물.
  6. 제3항에 있어서, 상기 치환체가 화학식 I 내의 벤질계 위치에 대한 상기 환의 부착에 대해 환 상의 3 위치에 존재하는 화합물.
  7. 제4항에 있어서, 상기 피리딜이 환 상에서, CN, OCF3, F 및 Cl 또는 이들의 조합물 중의 하나 이상에 의해 치환되는 화합물.
  8. 제1항에 있어서, Z가 Ar2-NH-CO이고, Ar2이 페닐인 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 상기 페닐이, 동일하거나 상이할 수 있고 F, Cl, Br, I, OCH3및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된 하나 이상의 잔기(이의 수는 1 내지 5이다)에 의해 치환되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, Ar2상의 치환체가 F, Cl 또는 OCH3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R이 C1-C4직쇄 알킬, C1-C4측쇄 알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인 화합물.
  12. 제11항에 있어서, R이 메틸, 에틸 또는 프로필인 화합물.
  13. 제11항에 있어서, R이 이소프로필인 화합물.
  14. 제11항에 있어서, R이 사이클로부틸인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, n이 2 내지 4인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, n이 2인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, R1이 NH2; NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOCH3; N(R)SO2R;NH(CH2)n-N(R)2; N(R)SO2(R);
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, R 및 Y가 제1항에서 정의된 바와 같은 화합물.
  18. 제17항에 있어서, R1이 NHMe; NHEt; NMe2; NH(CH2)nOCH3; NH-사이클로프로필; NH-사이클로부틸; NH-사이클로펜틸; NH(CH2)3NMe2;로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  19. 제1항에 있어서, Y가 NH2; NMe2; NHMe;
    로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  20. 다음 화학식 II의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
    화학식 II
    상기식에서,
    M은 H 또는 R이며;
    k는 0 내지 5이고;
    p는 1 내지 6이며;
    n은 0 내지 6이고;
    이고;
    Ar2는 치환되지 않거나 치환된 페닐인데, 여기서 치환체는 0 내지 5개이고,동일하거나 상이할 수 있으며 F, Cl, Br, I, R, OR, NO2및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되고;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있고, R; NH2; NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOR; N(R)SO2R; NH(CH2)nN(R)2; N(R)SO2(R);
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Y는 동일하거나 상이할 수 있고 H; OH; NH2;
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 잔기이고;
    t는 1 내지 5이며;
    X는 동일하거나 상이할 수 있고 H, Cl, F, Br, I, R, OR, CF3, OCF3, 메틸렌디옥시, 페닐,로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  21. 제20항에 있어서, k가 1 내지 3의 수인 화합물.
  22. 제20항에 있어서, X가 R, H, Cl, CF3및 OCF3(여기서, R은 제20항에서 정의된 바와 같다)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 화합물.
  23. 제20항에 있어서, M이 H인 화합물.
  24. 제20항에 있어서, Z가 Ar2-NH-CO이고 Ar2가 페닐인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, 상기 페닐이 동일하거나 상이할 수 있고 F, Cl, Br, I, OCH3및 CF3로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 잔기(이의 수는 0 내지 5이다)에 의해 치환되는 화합물.
  26. 제20항에 있어서, R이 C1-C4직쇄 또는 측쇄 알킬인 화합물.
  27. 제20항에 있어서, n이 2인 화합물.
  28. 활성 성분으로서 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, MCH 수용체와 연관된 장애를 치료하는데 사용하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제28항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 담체를 부가적으로 포함하는 약제학적 조성물.
  31. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을, 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하여, MCH 수용체와 연관된 장애를 치료하는 방법.
  32. 제31항에 있어서, 상기 투여가 경구 투여인 방법.
  33. 제31항에 있어서, 상기 투여가 피하 투여인 방법.
  34. MCH 수용체와 연관된 장애를 치료하는 약제를 제조하기 위한, 제1항 또는 제20항의 화합물의 용도.
  35. 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물과 약제학적으로 허용되는 담체를친밀하게 접촉시키는 것을 포함하는, MCH 수용체와 연관된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물의 제조 방법.
  36. 다음에 열거된 구조의 화합물 그룹 중에서 선택된, MCH 조정 활성을 나타내는 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머 및 호변이성체, 및 상기 화합물의 약제학적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
  37. 다음 화학식 III의 화합물, 이의 에난티오머, 입체이성체, 로타머, 호변이성체 및 프로드럭, 및 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염 또는용매화물:
    화학식 III
    상기식에서,
    M은 H 또는 R이며;
    k는 0 내지 5이고;
    p는 1 내지 6이며;
    n은 0 내지 6이고;
    G는 -CH2-, -C(O)- 또는 -C(O)-O-로 이루어진 그룹 중에서 선택된 잔기인데, -C(O)는 상기 식에서 N(R1R2)에 연결되어 있으며;
    R1은 동일하거나 상이할 수 있고, R; NH2; NHR; N(R)2; N(R)2→O; NH(CH2)nOR;N(R)SO2R; NH(CH2)nN(R)2; N(R)SO2(R);
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되며;
    Y는 동일하거나 상이할 수 있고 H; OH; NH2;
    로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택되는 0 내지 5개의 잔기이고;
    t는 1 내지 5이며;
    R2는 H 또는 알킬이고;
    R3은 알킬, 아릴, 아릴알킬 및 알킬아릴로 이루어진 그룹 중에서 선택되며;
    L은 동일하거나 상이할 수 있으며 H, 아릴, 알킬, 할로겐, 알콕시, 아릴옥시, 아릴알콕시, 알킬아릴옥시, 하이드록시, 카복시, 카보알콕시, 시아노, CF3및 NO2로 이루어진 그룹 중에서 독립적으로 선택된다.
  38. 치료학적 유효량의 하나 이상의 제36항의 화합물과 약제학적으로 허용되는담체를 포함하는, MCH 수용체와 연관된 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  39. 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량;
    β3효능제, 갑상선 유사제, 항비만제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 섭식 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  40. (a) 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량;
    (b) β3효능제, 갑상선 유사제, 항비만제, 식욕 감퇴제 및 NPY 길항제로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량[(a)와 (b)의 양은 섭식 장애 치료 효과를 가져다 준다]
    을, 치료가 필요한 포유류에게 투여하는 것을 포함하여, 섭식 장애를 치료하는 방법.
  41. 하나 이상의 제1항 또는 제20항의 화합물, 이의 프로드럭, 또는 상기 화합물 또는 프로드럭의 약제학적으로 허용되는 염의 치료학적 유효량;
    알도즈 리덕타제 억제제, 글리코겐 포스포릴라제 억제제, 솔비톨 데하이드로게나제 억제제, 단백질 티로신 포스파타제 1B 억제제, 디펩티딜 프로테아제 억제제, 인슐린, 인슐린 유사체, 메트포르민, 아카르보즈, PPAR-감마 리간드, 로사글리타존, 피오글리타존, GW-1929, 설포닐우레아, 글리파지드, 글리부리드 및 클로르프로파미드로 이루어진 그룹 중에서 선택된 하나 이상의 화합물의 치료학적 유효량; 및
    약제학적으로 허용되는 담체
    를 포함하는, 섭식 장애를 치료하기 위한 약제학적 조성물.
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