KR20100055469A

KR20100055469A - 신규 화합물

Info

Publication number: KR20100055469A
Application number: KR1020107005536A
Authority: KR
Inventors: 노르베르트 하우엘; 안젤로 케치; 헨리 도드스; 이리스 카우프만-헤프너; 인고 코네츠키; 아네테 슐러-메츠; 라이너 발터
Original assignee: 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하
Priority date: 2007-08-14
Filing date: 2008-08-12
Publication date: 2010-05-26
Also published as: BRPI0815181A2; AU2009281472A1; NZ583815A; CA2696261A1; US8394805B2; TW200911744A; EP2188269B1; JP5250627B2; UY31287A1; PE20090593A1; CN101821245B; AU2008288431A1; CO6331335A2; JP2010535839A; CN101821245A; ZA201008350B; TN2010000072A1; US20110098282A1; MX2010001664A; ECSP109978A

Abstract

본 발명은 매우 유용한 특성을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들, 이의 제조 방법, 약리학적으로 유효한 이들 화합물을 포함하는 약제, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.
화학식 Ⅰ

위 화학식 Ⅰ에서,
A, B, D, Y, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 본 명세서에 정의된 바와 같다.

Description

신규 화합물{New compounds}

본 발명은 매우 유용한 특성을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들, 이의 제조 방법, 약리학적으로 유효한 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 이의 제조 방법 및 이의 용도에 관한 것이다.

[화학식 Ⅰ]

위 화학식 Ⅰ에서,

A, B, D, Y, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 제1항에 정의된 바와 같다.

본 발명의 제1 양태는,

A가 결합이고,

B가 결합이고,

D-Y가 함께

,

또는

로부터 선택된 그룹이고,

R¹이

그룹이고,

R²가 H 또는 C_1-3-알킬(여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있다), 또는 H₃C-C(O)이고,

R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이고,

R⁴가 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,

R⁵가 C_1-3-알킬 또는 C_3-5-사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

본 발명의 제2 양태는,

A가 결합이고,

B가 결합이고,

D-Y가 함께

,

또는

로부터 선택된 그룹이고,

R¹이

그룹이고,

R³이 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이고,

R⁴가 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,

본 발명의 제3 양태는, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 상기 제1 양태에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R³ ^.1 그룹(여기서, R³ ^.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

본 발명의 제4 양태는, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 상기 제2 양태에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

본 발명의 제5 양태는,

A가 결합이고,

B가 결합이고,

D-Y가 함께

,

또는

로부터 선택된 그룹이고,

R¹이

그룹이고,

R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F 또는 Cl이다)으로 치환될 수 있는 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이고,

R⁴가 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,

R⁵가 H, C_1-3-알킬 또는 C_3-5-사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

본 발명의 제6 양태는,

A가 결합이고,

B가 결합이고,

D-Y가 함께

,

또는

로부터 선택된 그룹이고,

R¹이

그룹이고,

R³이 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이고,

R⁴가 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,

본 발명의 제7 양태는, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 상기 제5 양태에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F 또는 Cl이다)으로 치환될 수 있는 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

본 발명의 제8 양태는, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 상기 제5 양태에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F 또는 Cl이다)으로 치환될 수 있는 C_4-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들을 포함한다.

상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 특히 바람직한 예는 하기 화합물들, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들이다.

상기 화학식 Ⅰ의 화합물의 가장 바람직한 예는 하기 화합물들, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들이다.

다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조에 특히 적합한 화학식 Ⅰa의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 및 이의 염들, 바람직하게는 이의 하이드로클로라이드에 관한 것이다.

화학식 Ia

위 화학식 Ia에서,

m은 1 또는 2이고,

n은 0, 1 또는 2이고,

R¹⁰은 H, C_1-4-알킬, C_3-6-사이클로알킬, C_1-4-알킬-O-C(O), 벤질-O-C(O) 또는 벤질이고,

R¹¹ 및 R¹²는 서로 독립적으로,

(a) H,

(b) C_1-4-알킬, C_3-6-사이클로알킬,

(c) 벤질,

(d) C_1-4-알킬-O-C(O) 또는 벤질-O-C(O)-이다.

화학식 Ⅰa의 중간체 화합물은 국제 특허 출원 제PCT/EP2007/058408호에 설명된 방법과 유사하게 제조할 수 있고, 임의로 공지의 방법을 사용하여 이들의 디아스테레오머 또는 에난티오머로 분리시킬 수 있다.

또 다른 측면에서, 본 발명은

m이 1 또는 2이고,

n이 0, 1 또는 2이고,

R¹⁰이 H, C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬, C₁ _-4-알킬-O-C(O), 벤질-O-C(O) 또는 벤질이고,

R¹¹이

(a) H,

(b) 벤질,

(c) C₁ _-4-알킬-O-C(O) 또는 벤질-O-C(O)이고,

R¹²가

(a) H,

(b) C₁ _-4-알킬, C₃ _-6-사이클로알킬,

(c) 벤질,

(d) C₁ _-4-알킬-O-C(O) 또는 벤질-O-C(O)-인 화학식 Ⅰa의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 및 이의 염들, 특히 이의 하이드로클로라이드에 관한 것이다.

화학식 Ⅰa의 화합물은 B1-길항 특성을 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물의 합성을 위한 매우 유용한 출발 재료이다.

화학식 Ⅰa의 화합물의 더욱 바람직한 예는 하기 화합물들, 이의 에난티오머 및 디아스테레오머이다.

또 다른 측면에서, 본 발명은 화학식 Ⅰ(여기서, A, B, D, Y, R¹, R², R³, R⁴ 및 R⁵는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 제조하기 위한 중간체 생성물로서의 상기 화학식 Ⅰa(여기서, m, n, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같다)의 화합물의 용도에 관한 것이다.

사용된 용어 및 정의

달리 언급하지 않는 한, 모든 치환체들은 서로 독립적이다. 예를 들어, 하나의 그룹 내에 치환체로서 C₁ _-6-알킬 그룹이 여러 개, 예컨대 3개 존재하는 경우, 서로 독립적으로 하나는 메틸, 다른 하나는 n-프로필, 또 다른 하나는 3급-부틸일 수 있다.

본원의 범위 내에서, 가능한 치환체를 화학식의 형태로 표시하여 정의할 수도 있다. 치환체의 화학식에서 별표(*)가 존재할 경우 이것은 분자의 나머지 부분에의 결합점으로 이해한다.

본 발명은 1개 이상, 예를 들면 1, 2, 3, 4 또는 5개의 수소 원자가 중수소로 치환된 본 발명에 따른 화합물 및 이의 염들도 포함한다.

용어 "C₁ _-3-알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 1 내지 3개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C₁ _-4-알킬"은 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸 및 3급-부틸이 포함된다. 상기 언급된 그룹에 대해서는 임의로 Me, Et, n-Pr, i-Pr, n-Bu, i-Bu, t-Bu 등의 약어를 사용할 수도 있다. 달리 언급하지 않는 한, 프로필의 정의는 그 그룹의 가능한 모든 이성질체 형태를 포함한다. 따라서, 예를 들어 프로필은 n-프로필 및 이소-프로필을 포함한다.

추가로, 상기 언급된 용어들은 각각의 메틸렌 그룹이 2개 이하의 불소 원자에 의해 치환될 수 있고 각각의 메틸 그룹이 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있는 그룹도 포함한다.

용어 "C₃ _-5-사이클로알킬"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 3 내지 5개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬 그룹을 의미하고, 용어 "C₃ _-6-알킬"은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 그룹을 의미한다. 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1개 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.

용어 "C₄ _-6-사이클로알킬렌"(다른 그룹의 일부인 것도 포함)은 4 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클릭 알킬렌 그룹을 의미한다. 예를 들면, 사이클로부틸렌, 사이클로펜틸렌 또는 사이클로헥실렌이 포함된다. 달리 언급하지 않는 한, 사이클릭 알킬렌 그룹은 메틸, 에틸, 이소-프로필, 3급-부틸, 하이드록시, 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택되는 1개 이상의 그룹으로 치환될 수 있다.

C₄- 또는 C₅-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,2 위치 또는 1,3 위치, 바람직하게는 1,3 위치에서 결합될 수 있다. C₆-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,2 위치, 1,3 위치 또는 1,4 위치, 바람직하게는 1,3 위치에서 결합될 수 있다.

"포화된 디아자-헤테로사이클"은 2개의 질소 원자를 함유하는 6 또는 7원의 헤테로사이클릭 고리를 의미한다. 이 고리는 두 질소 원자를 통해서 분자의 나머지 부분에 결합된다. 예를 들면,

,

이 포함된다.

화학식 Ⅰ의 화합물이 적합한 염기성 관능기(예: 아미노 그룹)를 함유하는 경우에는 특히 약제학적 용도를 위하여 이들을 무기 또는 유기 산과의 생리학적으로 허용되는 염들로 전환시킬 수 있다. 이 목적을 위한 무기 산의 예로는 브롬화수소산, 인산, 질산, 염산, 황산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산 또는 p-톨루엔설폰산이 포함되고, 사용가능한 유기 산으로는 말산, 석신산, 아세트산, 푸마르산, 말레산, 만델산, 락트산, 타르타르산 또는 시트르산이 포함된다. 추가로, 분자 내에 존재하는 임의의 3급 아미노 그룹은 4급화될 수 있다. 이 반응에는 알킬 할라이드가 사용된다. 본 발명에 따르면 4급화에는 메틸 요오다이드가 바람직하게 사용된다.

추가로, 화학식 Ⅰ의 화합물이 적합한 카복실산 관능기를 함유하는 경우에는 필요한 경우 이들을 무기 또는 유기 염기와의 부가염들로 전환시킬 수 있다. 무기 염기의 예로는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화나트륨 또는 수산화칼륨, 또는 카보네이트, 암모니아, 아연 또는 수산화암모늄이 포함되고, 유기 아민의 예로는 디에틸아민, 트리에틸아민, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 사이클로헥실아민 또는 디사이클로헥실아민이 포함된다.

본 발명에 따른 화합물이 단 하나의 키랄성 원소를 갖는 경우 이들은 라세미체로 존재할 수 있으나, 순수한 에난티오머, 즉 (R) 또는 (S) 형태로 얻어질 수도 있다.

그러나, 본 발명은 앞서 언급한 라세미체를 구성하는 개별적 광학 활성 에난티오머들은 물론, 화학식 Ⅰ의 화합물에서 2개 이상의 키랄성 원소가 존재하는 경우 얻어지는 거울상체(antipode)의 개별적 디아스테레오머 쌍 또는 이들의 혼합물도 포함한다.

본 발명은 본 발명의 화합물, 임의로 이들의 개별적 광학 이성질체 형태, 개별적 에난티오머들의 혼합물 또는 라세미체, 토오토머 형태, 및 유리 염기, 또는 약리학적으로 허용되는 상응하는 산과의 산 부가염들, 예를 들면 염산 또는 브롬화수소산과 같은 할로겐화수소산 또는 옥살산, 푸마르산, 디글리콜산 또는 메탄설폰산과 같은 유기 산과의 산 부가염들의 형태에 관한 것이다.

제조 방법

본 발명에 따르면 화학식 Ⅰ의 화합물은 자체 공지된 방법, 예를 들면 다음과 같은 방법으로 수득한다.

반응식 1

통상의 아미드 형성 방법을 사용하여, 반응식 1에 도시된 화학식 Ⅲ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산을 화학식 Ⅳ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 아민과 결합시켜서 화학식 Ⅰa(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산 아미드를 형성할 수 있다. 커플링은 바람직하게는 펩타이드 화학에 공지된 방법(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, Vol. 15/2)을 사용하여 수행하는데, 예를 들면 디사이클로헥실카보디이미드(DCC), 디이소프로필 카보디이미드(DIC) 또는 에틸-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드와 같은 카보디이미드, O-(1H-벤조트리아졸-1-일)-N,N-N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU) 또는 테트라플루오로보레이트(TBTU) 또는 1H-벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP)를 사용한다. 1-하이드록시벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로-1,2,3-벤조트리아진(HOObt)을 첨가함으로써 반응 속도를 증가시킬 수 있다. 커플링은 일반적으로 -30℃ 내지 +30℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +25℃의 온도에서 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, 아세토니트릴, 디메틸 포름아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), N-메틸피롤리돈(NMP) 또는 이들의 혼합물과 같은 용매 중에 등몰량의 커플링 성분들과 커플링제를 사용하여 수행한다. 필요한 경우, N-에틸-디이소프로필아민(휘니그 염기)을 추가의 보조 염기로 바람직하게 사용한다.

또 다른 방법은 화학식 Ⅲ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산을 화학식 Ⅴ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산 클로라이드로 전환시킨 후 화학식 Ⅳ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 아민과 반응시키는 단계로 이루어진다. 화학식 Ⅴ의 카복실산 클로라이드의 합성은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 수행한다(참조: Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, vol. E5/1).

출발 재료로 사용되는 화학식 Ⅲ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산은 문헌에 자체 공지된 방법, 예를 들면 반응식 2 내지 7에 도시된 합성 방법으로 수득한다.

반응식 2

화학식 Ⅵ(여기서, R¹은 상기 정의된 바와 같다)의 설폰산 클로라이드는 문헌에 공지되어 있거나 시판된다. 이들을 표준 반응 조건하에 화학식 H₂N-R², Ⅷa 또는 Ⅷb의 아민과 반응시켜서 화학식 Ⅶ, X 또는 XI(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C₁ _-6-알킬 그룹이다)의 설폰산 아미드를 수득한다. 이 반응은 임의로 트리에틸아민, DIPEA 또는 피리딘과 같은 염기 및 디클로로메탄 또는 테트라하이드로푸란과 같은 불활성 용매의 존재하에 0℃ 내지 100℃의 온도에서 1 내지 24시간의 전형적인 반응 시간으로 수행한다.

화학식 Ⅶ의 설폰산 아미드와 화학식 Ⅸ(여기서, Hal¹은 염소 또는 브롬이다)의 할라이드의 반응은 문헌에 공지된 방법을 사용하여 수행하는데, 예를 들면 0℃ 내지 100℃에서 디메틸포름아미드 또는 테트라하이드로푸란 중에 탄산칼륨 또는 탄산나트륨과 같은 염기를 사용하여 수행한다.

화학식 XI(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 카복실산 에스테르를 가수분해하여 화학식 XⅡ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 카복실산을 수득하는 단계는 공지된 조건하에 수행하는데, 예를 들면 메탄올 및/또는 테트라하이드로푸란 중에서 탄산리튬 또는 탄산나트륨 및 물을 사용한다.

반응식 3

화학식 XⅣ의 설폰산 아미드는 반응식 2에 설명된 바와 같이 제조한다.

화학식 XⅣ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같되, 단, R²는 수소 원자가 아니고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 설폰산 아미드의 하이드록실 관능기의 알킬화는 문헌에 공지된 반응 조건하에 수행하는데, 예를 들면 0℃ 내지 100℃에서 수산화나트륨 용액 또는 수산화칼륨 용액과 같은 무기 강염기의 존재하에 톨루엔과 같은 불활성 용매 중에서 상 전이 촉매를 사용하여 2-상 조건하에 수행한다.

화학식 XⅥ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-3-알킬 그룹이고, R⁷은 수소 원자 또는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 3급-부틸에스테르의 분해는 문헌에 공지된 방법을 사용하여 수행한다(참조: Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 제3판, 2005, 출판: Georg Thieme).

반응식 4

화학식 XⅣ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같되, 단, R²는 수소 원자가 아니고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 화합물의 하이드록실 관능기를 화학식 R⁸SO₂Cl(여기서, R⁸은 C₁ _-3-알킬 그룹, 또는 C₁ _-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 페닐 그룹이다)의 설폰산 클로라이드로 설폰화하여 화학식 XⅧ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 화합물을 형성하는 단계는 표준 반응 조건하에 수행하는데, 전형적으로는 -5℃ 내지 35℃에서 DMAP 및/또는 피리딘과 같은 염기 및 디클로로메탄 또는 THF와 같은 불활성 용매의 존재하에 수행한다. 피리딘과 같은 액체 염기는 염기인 동시에 용매로서 사용될 수 있다.

이어서, 화학식 Ⅶ의 아민을 알킬화하여 화학식 XⅨ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-3-알킬 그룹이고, R⁶은 C_1-6-알킬 그룹이다)의 화합물을 형성하는 단계는 편리하게는 예컨대 0℃ 내지 150℃의 온도에서 피리딘, 트리에틸아민, DIPEA, 탄산칼륨, 칼륨-3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에 톨루엔, 클로로벤젠, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드(DMSO), 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 용매 중에서 수행하는데, 이때 알킬설포네이트는 이탈 그룹으로 작용한다.

화학식 XⅨ의 카복실산 에스테르를 가수분해하여 화학식 XX의 카복실산을 형성하는 단계는 반응식 2에 설명된 바와 같이 수행한다.

반응식 5

화학식 XⅧ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-3-알킬 그룹이고, R⁸은 C_1-3-알킬 그룹, 또는 C_1-3-알킬 그룹에 의해 임의로 치환되는 페닐 그룹이다)의 화합물을 핀켈슈타인(Finkelstein) 반응시켜서 화학식 XXI(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-3-알킬 그룹이다)의 할라이드를 형성하는 단계는 공지된 반응 조건하에 수행한다(참조: H. Finkelstein, Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 43, 1910, 1528). 이어지는 글리신 에스테르의 알킬화는 반응식 4(R²≠H)에 설명된 바와 같이 수행한다.

화학식 XXⅢ의 화합물 내의 아미노 관능기를 공지의 방법으로 통상의 보호 그룹 PG에 의해 보호시킨다. 보호 그룹으로는 비-수소화 분해 조건하에 분해될 수 있는 것을 선택한다. 바람직한 보호 그룹은 Boc 그룹이다. 보호 그룹의 화학에 대한 개요는 하기 문헌에서 찾을 수 있다(참조: Theodora W. Greene 및 Peter G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 제2판, 1991, 출판: John Wiley 및 Sons, 및 Philip J. Kocienski, Protecting Groups, 제3판, 2005, 출판: Georg Thieme).

화학식 XXⅢ의 카복실산 에스테르를 분해하여 화학식 XXⅣ의 카복실산을 형성하는 단계는 반응식 2에 설명된 바와 같이 수행한다.

반응식 6

화학식 XXV(여기서, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-6-알킬 그룹이다)의 티올을 알킬화하여 화학식 XXⅥ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-6-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 편리하게는 예컨대 0℃ 내지 150℃의 온도에서 톨루엔, 클로로벤젠, DMF, DMSO, 디클로로메탄, 아세토니트릴 또는 피리딘과 같은 용매 중에 피리딘, 트리에틸아민, DIPEA, 탄산칼륨, 칼륨-3급-부톡사이드 또는 나트륨 메톡사이드와 같은 염기의 존재하에 수행하는데, 이때 알킬설포네이트는 이탈 그룹으로 작용한다.

화학식 XXⅥ의 카복실산 에스테르를 가수분해하여 화학식 XXⅦ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산을 형성하는 단계는 반응식 2에 설명된 바와 같이 수행한다.

반응식 7

화학식 XⅡ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이다)의 카복실산과 화학식 Ⅷ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-6-알킬 그룹이다)의 아미노산을 아미드 결합시켜서 화학식 XXⅧ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이고, R⁶은 C_1-6-알킬 그룹이다)의 카복실산 아미드를 수득하는 단계는 반응식 1에 설명된 바와 같이 수행한다.

반응식 2에서 설명한 바와 같이 화학식 XXⅧ의 카복실산 에스테르를 분해하여 화학식 XXⅨ(여기서, R¹ 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, n은 1, 2, 3 또는 4이다)의 카복실산을 형성한다.

출발 재료로 사용되는 화학식 Ⅳ의 아민은 시판되고 있거나, 문헌에 자체 공지된 방법, 예를 들면 반응식 8 내지 12(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, Hal¹은 염소 또는 브롬 원자이고, Hal²는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 R⁹ 그룹이다)에 도시된 합성 방법을 사용하여 수득한다.

반응식 8

화학식 XXX(여기서, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 아민과 화학식 XXXI(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, Hal²는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 R⁹ 그룹이다)의 할로-니트로벤젠의 반응은 공지된 방법을 사용하여 수행하는데, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디메틸포름아미드 또는 디메틸설폭사이드와 같은 용매 중에서 편리하게는 트리에틸아민 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 20℃ 내지 160℃의 온도에서 수행한다. 화학식 XXX의 아민이 액체인 경우에는 용매 및 추가의 염기를 사용하지 않고서 반응을 수행할 수도 있다.

니트로 그룹을 환원시켜서 화학식 XXXⅢ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 아닐린을 형성하는 단계는 표준 반응 조건(참조: Richard C. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 1989, VCH)하에서 수행하는데, 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 목탄 담지 팔라듐 또는 라니(Raney) 니켈과 같은 촉매를 사용하여 촉매적 수소화 분해의 표준 조건하에 수행한다.

반응식 9

화학식 XXX(여기서, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물과 화학식 XXXⅣ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, Hal²는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 R⁹ 그룹이다)의 화합물을 반응시켜서 화학식 XXXV(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 반응식 8에 설명된 바와 같이 수행한다.

화학식 XXXV의 니트릴을 환원시켜서 화학식 XXXⅥ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 아민을 형성하는 단계는 암모니아 함유 메탄올 또는 에탄올과 같은 용매 중에서 라니 니켈과 같은 촉매를 사용하여 촉매적 수소화 분해의 표준 조건하에 수행하거나, 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에서 임의로 염화알루미늄의 존재하에 수소화알루미늄리튬 또는 수소화붕소나트륨과 같은 환원제를 사용하여 수행할 수 있다.

화학식 XXXⅥ의 아민을 포르밀화하여 화학식 XXXⅦ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 편리하게는 예컨대 40℃ 내지 70℃의 온도에서 아세트산 무수물 및 포름산의 존재하에 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 수행한다.

카바메이트를 형성하여 화학식 XXXⅧ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁶은 C_1-6-알킬이고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 공지된 방법으로 수행하는데, 예를 들면 트리에틸아민 또는 수산화나트륨 용액과 같은 염기 및 THF 또는 디옥산과 같은 용매의 존재하에 클로로포름산 에스테르 또는 Boc-무수물을 사용하여 수행한다.

포르밀 또는 카바메이트를 환원시켜서 화학식 XXXⅨ(여기서, R¹ ^.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 표준 반응 조건하에 수행하는데, 바람직하게는 50℃ 내지 100℃의 온도에서 테트라하이드로푸란과 같은 용매 중에 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제를 사용하여 수행한다.

반응식 10

화학식 XXX(여기서, R⁹는 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 화합물과 화학식 XL(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, Hal²는 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 R⁹ 그룹이다)의 화합물의 할로겐-질소 교환에 의한 화학식 XLI(여기서, R¹ ^.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 화합물의 제조는 반응식 8에 설명된 바와 같이 수행한다.

화학식 XLI(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 벤즈알데하이드와 화학식 H₂NR²(여기서, R²는 상기 정의된 바와 같다)의 아민을 환원적 아민화 반응시켜서 화학식 XLⅡ(여기서, R^1.1 및 R²는 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득한다. 이것은 공지된 방법을 사용하여 수행하는데, 예를 들면 편리하게는 테트라하이드로푸란 또는 디클로로메탄과 같은 용매 중에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드, 수소화붕소나트륨 또는 나트륨 시아노보로하이드라이드와 같은 환원제를 사용하여 임의로 아세트산 첨가하에 수행한다.

반응식 11

화학식 XXX(여기서, R⁹는 C₁ _-3-알킬 그룹이다)의 아민과 화학식 XLⅢ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, Hal¹은 염소 또는 브롬 원자이다)의 할로겐-니트로피리딘의 반응은 공지된 방법으로 수행하는데, 예를 들면 테트라하이드로푸란, 디클로로메탄, 메탄올 또는 DMSO와 같은 용매 중에서 편리하게는 트리에틸아민, 수산화나트륨 용액 또는 탄산칼륨과 같은 적합한 염기의 존재하에 20℃ 내지 100℃의 온도에서 수행한다.

이어서, 화학식 XLⅣ(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물의 니트로 그룹을 환원시켜서 화학식 XLV(여기서, R^1.1은 상기 정의된 바와 같고, R⁹는 C_1-3-알킬 그룹이다)의 화합물을 수득하는 단계는 반응식 8에 설명된 바와 같이 수행한다.

반응식 12

화학식 XLⅥ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산과 화학식 H₂NR²(여기서, R²는 상기 정의된 바와 같다)의 아민을 아미드 결합시켜서 화학식 XLⅦ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 카복실산 아미드를 형성하는 단계는 반응식 1에 설명된 바와 같이 수행한다.

화학식 XLⅦ의 카복실산 아미드를 환원시켜서 화학식 XLⅧ(여기서, 모든 그룹은 상기 정의된 바와 같다)의 아민을 수득하는 단계는 표준 반응 조건하에 수행하는데, 바람직하게는 40℃ 내지 100℃에서 수소화알루미늄리튬과 같은 환원제 및 테트라하이드로푸란과 같은 용매의 존재하에 수행한다.

hBK1 수용체 결합 방법의 설명

hBK1 수용체를 발현하는 CHO 세포를 둘베코 변형 배지(Dulbecco's modified medium)에서 배양한다. 포화 배양물(confluent culture)로부터 배지를 제거하고 세포를 PBS 완충액으로 세척하고 긁어내고 원심분리로 단리하였다. 이어서, 세포를 현탁액 중에 균질화하고 균질화물을 원심분리하고 재현탁시킨다. 단백질 함량을 측정한 후 이렇게 얻은 막 제조물을 -80℃에서 동결시킨다.

해동 후, 균질화물 200㎕(50 내지 100㎍의 단백질/분석)를 실온에서 0.5 내지 1.0nM 칼리딘(DesArg10, Leu9), [3,4-프로필-3,43H(N)] 및 증가되는 농도의 시험 물질을 총 부피 250㎕로 60분간 배양한다. 폴리에틸렌이민(0.3%)으로 예비처리된 GF/B 유리 섬유 필터를 통해 신속하게 여과함으로써 배양을 종결시킨다. 단백질-결합된 방사능활성을 TopCount NXT로 측정한다. 1.0μM 칼리딘(DesArg10, Leu9), [3,4-프로필-3,43H(N)]의 존재하에 결합된 방사능활성을 비-특이적 결합으로 정의한다. 농도/결합 곡선을 컴퓨터를 이용한 비선형 곡선 피팅을 사용하여 분석한다. 이렇게 얻은 데이터를 사용하여 시험 물질에 상응하는 K_i를 측정한다.

다양한 구조적 요소를 갖는 화학식 Ⅰ의 화합물이 양호 내지 매우 양호한 브래디키닌-B1-수용체 길항 효과를 나타낸다는 것을 증명하기 위하여, 앞서 설명한 시험 방법에 따라 얻은 K_i 값들을 표에 기재한다. 이 화합물들은 이들의 상이한 구조적 요소에 대해 선택된 것이지 특정 화합물을 강조하기 위한 것이 아님을 지적하였다.

치료 지침

당해 신규 화합물 및 생리학적으로 허용되는 이들의 염들은 이들의 약리학적 특성으로 인해서 적어도 어느 정도는 브래디키닌-B1 수용체의 자극에 의해 유발되는 질환 및 질환의 징후를 치료하는 데 적합하다.

당해 물질은 이들의 약리학적 효능의 관점에서,

(a) 급성 통증, 예를 들면 치통, 수술기주위 및 수술후 통증, 외상성 통증, 근육통, 화상, 일광화상으로 인한 통증, 삼차 신경통, 산통, 및 위장관 또는 자궁의 연축으로 인한 통증;

(b) 내장 통증, 예를 들면 만성 골반통, 부인과적 통증, 월경통, 췌장염, 소화성 궤양, 간질성 방광염, 신산통, 협심증으로 인한 통증, 과민성 장, 비-궤양성 소화불량 및 위염으로 인한 통증, 비-심장성 흉통, 및 심근 허혈 및 심근 경색으로 인한 통증;

(c) 신경병증성 통증, 예를 들면 통증성 신경병증, 당뇨병성 신경병의 통증, AIDS-관련 신경병증성 통증, 요통, 비-포진-관련 신경통, 포진후 신경통, 신경 손상, 뇌-두개 외상, 독소 또는 화학요법으로 인한 신경 손상의 통증, 환상통, 다발 경화증의 통증, 신경근 균열, 및 외상으로 인한 통증성 개별 신경 손상;

(d) 골관절염, 류마티스성 관절염, 류마티스열, 힘줄 윤활막염, 건염, 통풍, 여성외음부통, 근육 및 근막의 손상 또는 질환(근육 손상, 섬유근육통), 골관절염, 유년성 관절염, 척추염, 통풍-관절염, 건선-관절염, 섬유근육통, 근육염, 편두통, 치과 질환, 인플루엔자 및 감기와 같은 다른 바이러스 감염, 전신성 홍반성 낭창과 같은 질환과 관련된 염증성/통증 수용체-매개 통증;

(e) 림프성 또는 골수성 백혈병, 호지킨병, 비-호지킨 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 고형 악성 종양 및 원격 전이와 같은 암과 관련된 종양 통증;

(f) 두통 질환, 예를 들면 각종 기원의 두통, 군발 두통, 편두통(전조 동반 또는 비동반) 및 긴장성 두통의 치료에 적합하다.

당해 화합물은 또한,

(g) 알레르기성 천식(아토피성 및 비-아토피성) 및 운동시 기관지경련, 직업성 천식, 바이러스 또는 세균에 의한 기존 천식의 악화 및 다른 비-알레르기성 천식 질환을 포함하는 기관지 천식; 폐기종, 급성 성인성 호흡 곤란 증후군(ARDS), 기관지염, 폐 염증, 알레르기성 비염(계절성 및 통년성), 혈관운동성 비염, 및 폐속의 먼지로 인한 질환, 예를 들면 알루미늄증, 석탄가루증, 석면증, 석분증, 철증, 규폐증, 연초중독증 및 면폐증을 포함하는 만성 폐색성 폐질환(COPD)과 같은 기도 질환과 관련된 염증성 변화;

(h) 일광화상 및 화상으로 인한 염증 현상, 화상 외상 후 부종, 뇌 부종 및 맥관 부종, 크론병 및 궤양성 대장염을 포함한 장 질환, 과민성 장 증후군, 췌장염, 신장염, 방광염(간질성 방광염), 포도막염; 염증성 피부 질환(예: 건선 및 습진), 결합 조직의 혈관 질환, 낭창, 염좌 및 골절;

(i) 당뇨병 및 그의 영향(예: 당뇨병성 혈관병, 당뇨병성 신경병, 당뇨병성 망막증) 및 췌도염의 당뇨병 증상(예: 고혈당증, 이뇨, 단백뇨, 및 니트라이트 및 칼리크레인의 증가된 신장 배출);

(j) 파킨슨병 및 알츠하이머병과 같은 신경퇴행성 질환;

(k) 세균 감염후 또는 외상후의 패혈증 및 패혈성 쇼크;

(l) 가려움 및 알레르기성 피부 반응을 유발하는 증후군;

(m) 골다공증;

(n) 간질;

(o) 중추 신경계 손상;

(p) 상처 및 조직 손상;

(q) 치은염;

(r) 전립선 비대증 및 과활동성 방광;

(s) 가려움증;

(t) 백반증;

(u) 호흡기, 비뇨생식기, 위장 또는 혈관 영역의 운동 장애, 및

(v) 수술후 발열의 치료에도 적합하다.

당해 물질은 사람의 치료제로서 적합할 뿐 아니라, 가축 동물, 외래 동물 및 농장 동물의 수의학적 치료에도 유용하다.

통증 치료를 위해 본 발명에 따른 화합물을 카페인 또는 다른 통증 완화 활성 화합물 등의 자극 물질과 함께 병용하는 것이 유리할 수 있다. 통증 유발의 치료에 적합한 활성 화합물이 시판 중인 경우 이들을 본 발명에 따른 화합물과 함께 병용할 수 있다. 통증 치료와 무관하게, 예를 들어 고혈압 또는 당뇨병과 같은 다른 의학적 치료가 지시되는 경우에는 필요한 활성 화합물을 본 발명에 따른 화합물과 함께 병용할 수 있다.

병용 요법에 사용될 수 있는 화합물의 예는 다음과 같다.

비스테로이드성 항류마티스제(NSAR): COX-2 억제제, 예를 들면 프로피온산 유도체(알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카프로펜, 펜후펜, 페노프로펜, 피우프로펜(fiuprofen), 피울비프로펜(fiulbiprofen), 이부프로펜, 인도프로펜, 케토프로펜, 미로프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 티옥사프로펜), 아세트산 유도체(인도메타신, 아세메타신, 알코페낙, 이속세팍, 옥스피낙스, 설린닥, 티오피낙, 톨메틴, 지도메타신, 조메피락), 페남산 유도체(메클로페남산, 메페남산, 톨페남산), 비페닐-카복실산 유도체, 옥시캄(이속시캄, 멜록시캄, 피록시캄, 수독시캄 및 테녹시캄), 살리실산 유도체(아세틸살리신산, 설파살라진, 메살라진 및 올살라진), 피라졸론(아파존, 베즈피페릴론, 페프라존, 모페부타존, 옥시펜부타존, 페닐부타존, 프로피페나존 및 메타미졸), 및 콕시브(셀레콕시브, 발레콕시브, 로페콕시브, 에토리콕시브).

아편성 수용체 작용제, 예를 들면 모르핀, 프로폭시펜(Darvon), 트라마돌, 부프레노르핀.

칸나비노이드 작용제, 예를 들면 GW-1000, KDS-2000, SAB-378, SP-104, NVP001-GW-843166, GW-842166X, PRS-211375.

나트륨 채널 차단제, 예를 들면 카바마제핀, 멕실레틴, 라모트리긴, 프레가발린, 텍틴, NW-1029, CGX-1002.

N형 칼슘 채널 차단제, 예를 들면 지코니타이드, NMED-160, SP1-860.

세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제, 예를 들면 SR-57746, 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람.

코르티코스테로이드, 예를 들면 베타메타손, 부데소나이드, 코르티손, 덱사메타손, 하이드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니솔론, 프레드니손 및 트리암시놀론.

히스타민 H1-수용체 길항제, 예를 들면 브로모페니라민, 클로로페니라민, 덱스클로르페니라민, 트리프롤리딘, 클레마스틴, 디펜하이드라민, 디페닐피랄린, 트리펠렌아민, 하이드록시진, 메트딜라진, 프로메타진, 트리메프라진 아자타딘, 사이프로헵타딘, 안타졸린, 페니라민, 피릴아민, 아스테미졸, 테르페나딘, 로라타딘, 세티리진, 데슬로라타딘, 펙소페나딘, 레보세티리진.

히스타민 H2-수용체 길항제, 예를 들면 시메티딘, 파모티딘 및 라니티딘.

양성자 펌프 억제제, 예를 들면 오메프라졸, 판토프라졸, 에소메프라졸.

류코트리엔 길항제 및 5-리폭시게나제헴머(lipoxygenasehemmer), 예를 들면 자피르루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트 및 질류톤.

국소 마취제, 예를 들면 암브록솔, 리도카인.

VR1 작용제 및 길항제, 예를 들면 NGX-4010, WL-1002, ALGRX-4975, WL-10001, AMG-517.

니코틴 수용체 작용제, 예를 들면 ABT-202, A-366833, ABT-594, BTG-102, A-85380, CGX1204.

P2X3-수용체 길항제, 예를 들면 A-317491, ISIS-13920, AZD-9056.

NGF 작용제 및 길항제, 예를 들면 RI-724, RI-1024, AMG-819, AMG-403, PPH 207.

NK1 및 NK2 길항제, 예를 들면 DA-5018, R-116301, CP-728663, ZD-2249.

NMDA 길항제, 예를 들면 NER-MD-11, CNS-5161, EAA-090, AZ-756, CNP-3381.

칼륨 채널 조절제, 예를 들면 CL-888, ICA-69673, 레티가빈.

GABA 조절제, 예를 들면 라코사미드.

세로토닌성 및 노르아드레날린성 조절제, 예를 들면 SR-57746, 파록세틴, 둘록세틴, 클로니딘, 아미트립틸린, 시탈로프람, 플리반세린.

항편두통 약물, 예를 들면 수마트립탄, 졸미트립탄, 나라트립탄, 엘레트립탄.

통증 완화 효과를 얻는 데 필요한 투여량은 정맥내 투여의 경우, 편의상 체중 kg 당 0.01 내지 3㎎, 바람직하게는 0.1 내지 1㎎, 경구 투여의 경우, 체중 kg 당 0.1 내지 8㎎, 바람직하게는 0.5 내지 3㎎이고, 각각의 경우 1일 1 내지 3회 투여한다. 본 발명에 따라 제조된 화합물은 정맥내, 피하, 근육내, 직장내, 비강내, 흡입, 경피 또는 경구 투여될 수 있고, 흡입에는 에어로졸 제형이 특히 적합하다. 이들은 필요한 경우 옥수수 전분, 락토오스, 사탕수수 당, 미세결정성 셀룰로오스, 마그네슘 스테아레이트, 폴리비닐피롤리돈, 시트르산, 타르타르산, 물, 물/에탄올, 물/글리세롤, 물/소르비톨, 물/폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 세틸스테아릴 알코올, 카복시메틸셀룰로오스 또는 지방 물질, 예를 들면 경화 지방, 또는 이들의 적합한 혼합물과 같은 1종 이상의 통상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께, 정제, 피복 정제, 캡슐제, 산제, 현탁액, 용액, 계량-용량 에어로졸 또는 좌제와 같은 통상의 약제학적 제제에 혼입될 수 있다.

실험 부분

일반적으로, 제조된 화합물들에 대해서는 IR, ¹H NMR 및/또는 질량 스펙트럼이 존재한다. 용리액에 대해 주어진 비율은 문제의 용매의 용적 단위로 표시된다. 암모니아에 대해 주어진 용적 단위는 암모니아의 농축 수용액을 기초로 한다.

달리 언급하지 않는 한, 반응 용액의 마무리 처리에 사용되는 산, 염기 및 염 용액은 언급된 농도를 갖는 수성계이다. 크로마토그래피 정제를 위해서는 Millipore사의 실리카겔(MATREX^TM, 35-70㎛) 또는 Alox사의 실리카겔(E.　Merck, Darmstadt, Alumina 90 standardized, 63-200㎛, 제품 번호 1.01097.9050)을 사용한다.

실험의 설명에서는 다음과 같은 약어를 사용한다:

Alox 산화알루미늄

BOC 3급 부톡시카보닐

TLC 박층 크로마토그램

DCM 디클로로메탄

DIPEA 디이소프로필에틸아민

DMAP 4-디메틸아미노피리딘

DMF 디메틸포름아미드

DMSO 디메틸설폭사이드

EE 에틸 아세테이트

HCl 염산

MeOH 메탄올

NaOH 수산화나트륨 용액

TEA 트리에틸아민

tert 3급

TBTU 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1.1.3.3-테트라메틸우로늄-테트라플루오로보레이트

TFA 트리플루오로아세트산

THF 테트라하이드로푸란

다음과 같은 분석용 HPLC 방법을 사용하였다:

방법 1: 컬럼: Zorbax Stable Bond C18, 3.5μM, 4.6 x 75㎜

검출: 230 - 360㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 포름산

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 포름산

구배:

방법 2: 컬럼: Merck Cromolith Speed ROD RP18e, 4.6 x 50㎜

검출: 190 - 400㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 포름산

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 포름산

구배:

방법 3: 컬럼: Merck Cromolith Flash RP18e, 25 x 4.6㎜

검출: 190 - 400㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 포름산

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 포름산

구배:

방법 4: 컬럼: Waters Xbridge C18, 2.5μM, 3.0 x 30㎜

검출: 230 - 360㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 암모니아

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 암모니아

구배:

방법 5: 컬럼: Waters Xbridge C18, 2.5μM, 3.0 x 30㎜

검출: 230 - 360㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 암모니아

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 암모니아

구배:

방법 6: 컬럼: Waters Xbridge C18, 2.5μM, 3.0 x 30㎜

검출: 230 - 360㎚

용리액 A: 물 / 0.1% 암모니아

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% 암모니아

구배:

역상 크로마토그래피에 위해서는 다음과 같은 분취 방법을 사용한다:

방법 7: 컬럼: Varian C18 Microsorb, 10μM, 50 x 160㎜

검출: UV 조절

용리액 A: 물 / 0.2% TFA

용리액 B: 아세토니트릴

구배:

방법 8: 컬럼: Merck Chromolith-prep RP 18 e, 100 x 25㎜

검출: UV 조절

용리액 A: 물 / 0.1% TFA

용리액 B: 아세토니트릴 / 0.1% TFA

구배:

방법 9: 컬럼: Varian Pursuit XRs, 10μM, 50 x 250㎜

검출: UV 조절

용리액 A: 물 / 0.2% TFA

용리액 B: 아세토니트릴

구배:

방법 10: 컬럼: Varian C18 Pursuit XRs, 10μM, 50 x 250㎜

검출: UV 조절

용리액 A: 물 / 0.2% 암모니아

용리액 B: 아세토니트릴

구배:

방법 11: 컬럼: Waters XBridge C18, 5μM, 50 x 150㎜

검출: MS 또는 UV 조절

용리액 A: 물 / 0.3% 암모니아

용리액 B: 아세토니트릴

구배:

방법 12: 컬럼: Varian Microsorb C18, 10μM, 50 x 160㎜

검출: MS 또는 UV 조절

용리액 A: 물 / 0.1% TFA

용리액 B: 메탄올

구배:

에난티오머의 예비(preparative) 분리를 위해서는 다음과 같은 HPLC 방법을 사용한다:

방법 13: 컬럼: Daicel OJ-H, 250 x 4.6㎜, 5μM

검출: 230 - 360㎚

용리액: n-헥산 + 0.2% 디에틸아민 / 에탄올 = 70:30

유속: 12㎖/분

구배: 등용매

방법 14: 컬럼: Daicel AD-H, 250 * 4.6㎜, 5μM, 10℃

검출: 230 - 360㎚

용리액: n-헥산 + 0.2% 디에틸아민 / 이소-프로필 = 85:15

유속: 1㎖/분

구배: 등용매

다음과 같은 마이크로웨이브 장치를 사용하였다: Biotage EmrysOptimizer^TM

최종 화합물의 제조

실시예 1

1a)

3,5-디메틸아니솔 2.0g(14.69mmol) 및 디클로로메탄 20㎖의 혼합물을 얼음조로 냉각하면서 클로로설폰산 5.85㎖(88.0mmol)와 배합하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 20분간 교반한 후 얼음물 50㎖에 부었다. 혼합물을 디클로로메탄 100㎖로 추출하였다. 유기 추출물을 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다.

C₉H₁₁ClO₃S (234.70)

[M+H]⁺ = 234/236

TLC: 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 9:1, Rf 값 = 0.46

1b)

N-메틸아미노에탄올(BASF) 1.69g(21.1mmol) 및 트리에틸아민 6.68㎖(47.9mmol)를 디클로로메탄 100㎖에 용해시켰다. 0℃에서, 디클로로메탄 50㎖에 용해된 1a)의 생성물 4.50g(19.2mmol)을 적가하였다. 냉각 장치를 제거하고 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 1N 염산 및 5% 탄산수소나트륨 용액으로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발 건조시켰다.

C₁₂H₁₉NO₄S (273.35)

[M+H]⁺ = 274

TLC: 실리카겔, 디클로로메탄/에탄올 19:1, Rf 값 = 0.43

1c)

1b)의 생성물 5.15g(18.8mmol), 테트라부틸-암모늄 클로라이드(Fluka) 1.75g(6.60mmol) 및 톨루엔 80㎖의 혼합물을 0℃에서 먼저 35% 수산화나트륨 용액 100㎖와 배합한 후 톨루엔 20㎖ 중의 3급-부틸 브로모아세테이트 4.18㎖(28.3mmol)와 배합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반한 후 디에틸 에테르로 희석하였다. 상 분리 후 유기상을 중성이 될 때까지 물로 4회 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공 중에서 증발 건조시켰다. 이렇게 얻은 조생성물을 실리카겔을 통해 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다(용리액: 석유 에테르/에틸 아세테이트 4:1).

C₁₈H₂₉NO₆S (387.49)

[M+H]⁺ = 388

TLC: 실리카겔, 석유 에테르/에틸 아세테이트 7:3, Rf 값 = 0.59

1d)

1c)의 생성물 6.80g(17.6mmol), TFA 8㎖ 및 디클로로메탄 100㎖의 혼합물을 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 진공 중에서 증발 건조시켰다. 잔류물을 1N 수산화나트륨 용액과 배합하고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다(유기 추출물은 버렸다). 수성상을 2M 염산으로 산성화한 후 다시 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 물로 세척하고 황산나트륨으로 건조시키고 진공 중에서 증발 건조시켰다.

C₁₄H₂₁NO₆S (331.29)

[M+H]⁺ = 332

분석용 HPLC (방법 1): 체류 시간 = 3.4분

1e)

1-메틸피페라진 2.6㎖(23.4mmol), 3-아미노-N-3급-부틸옥시카보닐-사이클로헥사논(AB Chem) 1.0g(4.69mmol) 및 빙초산 2.7㎖(49mmol)를 메탄올 10㎖에 용해시키고 주위 온도에서 30분간 교반시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 1.99g(9.38　mmol)을 회분식으로(batchwise) 첨가하고 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응 용액을 탄산수소염 용액과 배합하고 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 용매로부터 진공 중에 제거하고 잔류물을 RP상에서 크로마토그래피 처리하였다(Varian C18 XRS, 제조용 HPLC 방법 10).

C₁₆H₃₁N₃O₂ (297.44)

[M+H]⁺ = 298

1f)

1M 수소화알루미늄리튬 톨루엔 용액 8.57㎖(8.57mmol)를 THF 8㎖에 용해시키고 THF 2㎖에 용해된 1e)의 생성물 850㎎(2.86mmol)을 주위 온도에서 서서히 첨가하였다. 반응 용액을 75℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1N 수산화나트륨 용액 및 물을 첨가하였다. 침전물을 흡입 여과하고 반응 용액을 증발 건조시켰다.

C₁₂H₂₅N₃ (211.35)

[M+H]⁺ = 212

분석용 HPLC (방법 2): 체류 시간 = 0.29분

1g)

1d)의 생성물 360㎎(1.01mmol), TBTU 384㎎(1.20mmol) 및 트리에틸아민 151㎕(1.09mmol)를 DMF 5㎖에 용해시키고 혼합물을 주위 온도에서 5분간 교반시켰다. 이어서, 1f)의 생성물 460㎎(2.18mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 주위 온도에서 2시간 동안 교반한 후 용매를 진공 중에서 제거하였다.

시스/트랜스 혼합물을 분리하기 위하여 잔류물을 RP-상에서 크로마토그래피 처리하였다(Merck Chromolith Speed ROD)(물 + 0.1% 포름산 / 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 = 90:10 -> 0:100). 이렇게 하여 시스 이성질체의 라세미 혼합물을 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S (524.72)

[M+H]⁺ = 525

분석용 HPLC (방법 2): 체류 시간 = 1.53분

1h)

1g)의 생성물(시스 디아스테레오머) 31㎎을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다.

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 7.3분 (빠르게 용리되는 에난티오머), 9.7분 (느리게 용리되는 에난티오머)

실시예 2

2a)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 1f)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 시스/트랜스 혼합물을 분리하기 위하여 잔류물을 RP-상에서 크로마토그래피 처리하였다(Merck Chromolith Speed ROD)(물 + 0.1% 포름산 / 아세토니트릴 + 0.1% 포름산 = 90:10 -> 0:100). 이렇게 하여 트랜스 이성질체의 라세미 혼합물을 수득하였다.

트랜스-디아스테레오머:

C₂₆H₄₄N₄O₅S (524.72)

[M+H]⁺ = 525

분석용 HPLC (방법 2): 체류 시간 = 1.41분

실시예 3

3a)

톨루엔 0.8ℓ에 용해된, 벤질아민 110㎖(1mol) 및 사이클로헥산디온-모노에틸렌케탈 156.2g(1mol)을 물 분리기를 사용하여 2시간 동안 비등시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 EtOH 1ℓ에 용해시켰다. 용액을 15 내지 20℃에서 수소화붕소나트륨 23g(0.61mol)과 회분식으로 배합하고 밤새 교반시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물 500㎖와 배합하고 에테르 400㎖로 2회 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 높은 진공하에 증류시켰다.

C₁₅H₂₁NO₂ (247.33)

[M+H]⁺ = 248

비등 온도 = 125-127℃ (0.06 mbar)

3b)

3a)의 생성물 208g(0.84mol), 벤질 클로라이드 114g(0.9mol), 탄산칼륨 138g(1.0mol) 및 요오드화칼륨 14g(0.08mol)을 N-메틸피롤리돈 400㎖에 현탁시키고 80℃에서 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 물 5ℓ와 배합하였다. 침전된 결정을 흡입 여과하고 물로 세척하고 DCM에 용해시켰다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 결정을 MeOH로부터 재결정화하였다.

C₂₀H₂₃NO (293.40)

3c)

3c)의 생성물 200g(0.44mol)을 물 400㎖에 현탁시키고 37% 염산 100㎖와 배합하고 60℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 냉각하고 탄산칼륨 200g(1.45mol)을 사용하여 알칼리성으로 만들었다. 침전된 결정을 흡입 여과하고 물로 세척하였다. 이어서, 결정을 DCM에 용해시키고, 유기 용매를 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 석유 에테르로부터 결정화하였다.

C₂₀H₂₃NO (293.40)

[M+H]⁺ = 294

3d)

1-메틸피페라진 1㎖(9.02mmol) 및 3c)의 생성물 2.65g(9.02mmol)을 THF 40㎖에 용해시키고 50℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 실온에서 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 2.87g(13.52mmol)을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 DCM 약 150㎖와 배합하고 NaHCO₃ 용액으로 추출하고 DCM으로 3회 더 추출하였다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(방법 10)로 정제하였다.

C₂₅H₃₅N₃ (377.57)

[M+H]⁺ = 378

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.68분

3e)

3d)의 생성물(시스-이성질체) 644㎎(1.063mmol)을 MeOH 25㎖에 용해시키고 팔라듐/C 촉매 150㎎과 배합하였다. 반응 혼합물을 실온 및 50psi에서 수소 분위기하에 5시간 동안 진탕하였다. 이어서, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다.

C₁₁H₂₃N₃ x 2C₂HF₃O₂ (425.37)

[M+H]⁺ = 198

3f)

3e)의 생성물 384㎎(0.9mmol) 및 TEA 0.63㎖(4.51mmol)를 DMF 5㎖에 용해시키고 디-3급-부틸-디카보네이트 223.4㎎과 배합하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 이어서, 용매를 진공 중에서 증발시키고 잔류물을 제조용 HPLC(방법 11)로 정제하였다.

C₁₆H₃₁N₃O₂ (297.44)

[M+H]⁺ = 298

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.29분

3g)

THF 10㎖에 용해된 3f)의 생성물 160㎎을 실온에서 질소 분위기하에 1M 수소화알루미늄리튬 THF 용액 1.61㎖(1.61mmol)에 서서히 적가한 후 75℃에서 3.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, 냉각된 용액을 소량의 물과 함께 교반하고 1M NaOH 4㎖와 배합하고 여과하였다. 용매를 증발시켰다.

C₁₂H₂₅N₃ (211.35)

[M+H]⁺ = 212

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.30분

3h)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 3g)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S x 2C₂HF₃O₂ (752.76)

[M+H]+ = 525

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.41분

실시예 4

4a)

실시예 3e)와 유사하게, 3d)의 생성물(트랜스-이성질체)로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₁H₂₃N₃ x 2C₂HF₃O₂ (425.37)

[M+H]⁺ = 198

4b)

실시예 3f)와 유사하게, 4a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₆H₃₁N₃O₂ (297.44)

[M+H]⁺ = 298

4c)

실시예 3g)와 유사하게, 4b)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₂H₂₅N₃ (211.35)

[M+H]⁺ = 212

4d)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 4c)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S (524.72)

[M+H]+ = 525

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.32분

실시예 5

5a)

3급-부틸 3-아미노-사이클로펜틸-카바메이트(라세미체 시스) 0.5g(2.5mmol), 탄산칼륨 1.73g(12.5mmol) 및 요오드화칼륨 0.01g을 아세토니트릴 20㎖에 현탁시켰다. 이어서, 비스-(2-클로로-에틸)-메틸아민-하이드로클로라이드 0.48g(2.5mmol)을 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 이것을 DCM으로 희석시키고 1M HCl로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC(방법 8)로 정제하였다.

C₁₅H₂₉N₃O₂ (283.41)

[M+H]⁺ = 201

5b)

실시예 3g)와 유사하게, 5a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₁H₂₃N₃ (197.32)

[M+H]⁺ = 198

5c)

실시예 1g)와 유사하게, 5b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 두 가지 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다.

C₂₅H₄₂N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (624.71)

[M+H]⁺ = 511

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.43분

실시예 6

6a)

실시예 1g)와 유사하게, 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 제조하였다.

C₃₁H₄₆N₄O₅S (586.79)

[M+H]⁺ = 587

6b)

6c)의 생성물 156㎎(0.266mmol)을 MeOH 5㎖에 용해시키고 팔라듐/C 촉매 50㎎과 배합하였다. 반응 혼합물을 실온 및 50psi에서 수소 분위기하에 밤새 진탕하였다. 이어서, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₂₄H₄₀N₄O₅S (496.66)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.39분

6c)

6b)의 생성물 75㎎(0.15mmol)을 아세토니트릴 1㎖에 용해시키고 TEA 0.054㎖(0.39mmol)와 배합하였다. 반응 혼합물을 실온에서 15분간 교반한 후 브로모에탄 16.5㎎(0.15mmol)을 적가하고 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 제조용 HPLC(방법 8)로 정제하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (638.74)

[M+H]⁺ = 525

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.41분

6d)

6c)의 생성물(시스-이성질체의 라세미 혼합물)을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 따라 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (638.74)

[M+H]⁺ = 525

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 17.92분

실시예 7

표제 화합물을 실시예 5와 유사하게 제조할 수 있었다.

실시예 8

8a)

실시예 1e)와 유사하게, 표제 화합물을 1-이소-프로필피페라진 및 3급-부틸-3-옥소-사이클로헥실카바메이트의 디아스테레오머 혼합물로서 제조하였다. 제조용 HPLC(방법 11)에 의해 시스-이성질체를 라세미체로서 단리하고 정제하였다.

C₁₈H₃₅N₃O₂ (325.49)

[M+H]⁺ = 326

8b)

실시예 3g)와 유사하게, 8a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₄H₂₉N₃ (239.40)

[M+H]⁺ = 240

8c)

실시예 1g)와 유사하게, 8b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스-이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₂₈H₄₈N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (666.79)

[M+H]⁺ = 553

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.44분

실시예 9

9a)

N-4-BOC-아미노사이클로헥사논 0.3g(1.41mmol) 및 N-에틸피페라진 0.18㎖(1.41mmol)을 THF 5㎖에 첨가하고 빙초산 0.08㎖(1.41mmol)와 배합하였다. 약 30분 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 0.6g(2.81mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 희석하고 증발시켰다. 잔류물을 아세토니트릴로 분쇄하고 흡입 여과에 의해 침전물로부터 분리시켰다. 여액을 증발시켰다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ (311.46)

[M+H]⁺ = 312

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.45분

9b)

실시예 3g)와 유사하게, 9a)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스/트랜스-이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

[M+H]⁺ = 226

9c)

실시예 1g)와 유사하게, 9b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

9d)

9c)의 혼합물로부터 제조용 HPLC(방법 9)에 의해 표제 화합물을 분리하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (652.77) 시스-생성물

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.43분

실시예 10

C₂₇H₄₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (652.77) 트랜스-생성물

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.33분

실시예 11

11a)

실시예 9a)와 유사하게, N-4-BOC-아미노사이클로헥사논 및 N-사이클로프로필피페라진으로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₈H₃₃N₃O₂(323.47)

[M+H]⁺ = 324

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.08분

11b)

실시예 3g)와 유사하게, 11a)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₄H₂₇N₃ (237.38)

11c)

실시예 1g)와 유사하게, 11b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. HPLC(방법 9)에 의해 시스-이성질체를 단리하였다.

C₂₈H₄₆N₄O₅S (550.76)

[M+H]⁺ = 551

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.57분

실시예 12

12a)

실시예 9a)와 유사하게, N-4-BOC-아미노사이클로헥사논 및 N-이소프로필피페라진으로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₈H₃₅N₃O₂(325.49)

[M+H]⁺ = 326

12b)

실시예 3g)와 유사하게, 12a)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₄H₂₉N₃ (239.40)

[M+H]⁺ = 240

12c)

실시예 1g)와 유사하게, 12b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스/트랜스 이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

12d)

12c)의 혼합물로부터 HPLC에 의해 표제 화합물을 단리하였다.

C₂₈H₄₈N₄O₅S (55277) 시스-생성물

[M+H]⁺ = 553

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.87분

실시예 13

12c)의 혼합물로부터 HPLC에 의해 표제 화합물을 단리하였다.

C₂₈H₄₈N₄O₅S (552.77) 트랜스-생성물

[M+H]⁺ = 553

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.66분

실시예 14

14a)

2-에틸렌헥사노산 1.1㎖(6.87mmol)를 THF 약 3㎖ 중의 수소화붕소나트륨 90㎎(2.38mmol)에 서서히 적가한 후 실온에서 밤새 교반시켰다. 이렇게 제조된 하이드라이드 용액을 N-메틸호모피페라진 0.27㎖(2.19mmol) 및 4-디벤질아미노-사이클로헥사논 642㎎(2.19mmol)의 THF 약 27㎖ 용액에 서서히 적가하고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고, 이렇게 얻은 조생성물로부터 HPLC(방법 11)에 의해 표제 화합물을 시스-이성질체로서 단리하였다.

C₂₆H₃₇N₃ (391.59)

[M+H]⁺ = 392

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.30분

14b)

실시예 3e)와 유사하게, 14a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₂H₂₅N₃ (211.35)

[M+H]⁺ = 212

14c)

메탄올 10㎖ 중의 생성물 14b) 135㎎(0.64mmol), BOC-무수물 160㎎(0.73mmol) 및 TEA 0.09㎖(0.65mmol)의 용액을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 증발시키고 생성물을 HPLC로 단리하였다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ (311.46)

[M+H]⁺ = 312

분석용 HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.21분

14d)

2M 수소화알루미늄리튬 THF 용액 1㎖(2mmol)를 THF 10㎖ 중의 14c)의 생성물 0.18g(0.58mmol)에 서서히 적가한 후 환류 온도에서 3시간 동안 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 소량의 물과 서서히 배합하였다. 침전된 잔류물을 흡입 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 여액을 진공 중에서 증발시켰다.

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

[M+H]⁺ = 226

14e)

실시예 1g)와 유사하게, 14d)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (652.77)

[M+H]⁺ = 539

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.29분

실시예 15

15a)

3e)의 생성물 844㎎(1.57mmol), 아세틸 클로라이드 0.11㎖(1.57mmol) 및 DIPEA 1.36㎖(7.82mmol)를 DCM 20㎖에 용해시키고 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 제조용 HPLC(방법 10)로 정제하였다.

C₁₃H₂₅N₃O (239.36)

[M+H]⁺ = 240

15b)

THF 10㎖에 용해된 15a)의 생성물 124㎎(0.52mmol)을 2M 수소화알루미늄리튬 THF 용액 0.69㎖(1.4mmol)에 서서히 적가하였다. 혼합물을 75℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 용액을 소량의 물과 배합하고, 형성된 침전물을 여과하고 여액을 증발시켰다.

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

[M+H]⁺ = 226

15c)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 15g)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.47분

실시예 16

16a)

EtOH 15㎖에 용해된 5,5-디메틸-3-(메틸아미노)-2-사이클로헥센-1-온 1g(6.53mmol)을 라니 니켈 100㎎과 배합하고 실온에서 24시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 50℃로 가열하고 추가 24시간 동안 수소화하였다. 이어서, 팔라듐/목탄을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 수소화하였다. 마지막으로, 6M NaOH 3㎖를 첨가하고 혼합물을 다시 24시간 동안 수소화하였다. 그런 다음 촉매를 흡입 여과하고 여액을 증발시켰다. 이렇게 하여 얻은 조생성물을 추가의 정제 없이 반응에 사용하였다.

C₉H₁₇NO (155.24)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.61분

16b)

실시예 1g)와 유사하게, 16a)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₃H₃₈N₂O₆S (470.62)

[M+H]⁺ = 471

16c)

데스-마틴-페리오디난(Dess-Martin-periodinane) 42㎎(0.1mmol)을 16b)의 생성물 42㎎(0.09mmol)의 아세토니트릴 5㎖ 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 산화가 종결된 후 혼합물을 소량의 물과 배합하고 증발시켰다. 잔류물을 DCM으로 분쇄하고 흡입 여과하여 침전된 고체를 분리하였다. 여액을 증발시켰다.

C₂₃H₃₆N₂O₆S (468.61)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 2.22분

16d)

아세트산 5.25㎕(0.092mmol)를 무수 THF 5㎖ 중의 16c)의 생성물 43㎎(0.092mmol) 및 1-메틸피페라진 10.2㎕(0.092mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 30분간 교반시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 58.34㎎(0.28mmol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 이어서, 1주일 이내에 1-메틸피페라진, 아세트산, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 여러 방울을 수차례 첨가하고 4일 후 분자체를 첨가하였다. 이어서, 분자체 및 침전된 고체를 흡입 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 DCM 및 탄산수소나트륨 용액으로 추출하였다. 유기상을 분리하고 황산마그네슘으로 건조시키고 회전 증발에 의해 농축하였다. 잔류물을 제조용 HPLC(방법 9)로 정제하였다.

C₂₈H₄₈N₄O₅S (552.77)

[M+H]⁺ = 553

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.76분

실시예 17

1g)의 생성물(시스-이성질체의 라세미 혼합물)을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S (524.72)

[M+H]⁺ = 525

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 7.3분

실시예 18

1g)의 생성물(시스-이성질체의 라세미 혼합물)을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S (524.72)

[M+H]⁺ = 525

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 9.7분

실시예 19

19a)

14a)의 조생성물로부터 크로마토그래피(제조용 HPLC 방법 11)에 의해 트랜스-이성질체를 단리하였다.

C₂₆H₃₇N₃ (391.59) 트랜스 화합물

[M+H]⁺ = 392

19b)

실시예 3e)와 유사하게, 19a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₂H₂₅N₃ x 3 HCl (320.73)

[M+H]⁺ = 212

19c)

실시예 14c)와 유사하게, 19b)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ x 3 HCl (420.85)

[M+H]⁺= 312

19d)

실시예 14d)와 유사하게, 19c)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ x 3 HCl (420.85)

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.304분

19e)

실시예 1g)와 유사하게, 19d)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (652.77)

[M+H]⁺ = 539

HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.30분

실시예 20

20a)

8a)의 조생성물로부터 제조용 HPLC(방법 11)에 의해 트랜스-이성질체를 라세미 혼합물로서 단리하였다.

C₁₈H₃₅N₃O₂(325.49) 트랜스-화합물

[M+H]⁺ = 326

20b)

실시예 3g)와 유사하게, 20a)의 생성물로부터 표제 화합물을 트랜스-이성질체의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₄H₂₉N₃(239.40)

[M+H]⁺ = 240

20c)

실시예 1g)와 유사하게, 20b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₈H₄₈N₄O₅S x 2C₂HF₃O₂ (780.82)

[M+H]⁺ = 553

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.53분

실시예 21

21a)

실시예 15a)와 유사하게, 3e)의 생성물 및 트리플루오로아세트산 무수물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₃H₂₂F₃N₃O (293.33)

[M+H]⁺ = 294

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.16분

21b)

실시예 15b)와 유사하게, 21a)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₁₃H₂₄F₃N₃ (279.35)

[M+H]⁺ = 280

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.36분

21c)

실시예 15c)와 유사하게, 21b)의 생성물 및 1d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하고 HPLC(방법 9)로 정제하였다.

C₂₇H₄₃F₃N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (706.74)

[M+H]⁺ = 593

실시예 22

22a)

실시예 1e)와 유사하게, N-메틸-호모피페라진 및 3급-부틸(3-옥소-사이클로헥실)-카바메이트로부터 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ (311.46)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.42분

22b)

실시예 1f)와 유사하게, 22a)의 생성물로부터 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.26분

22c)

C₂₇H₄₆N₄O₅S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

22d)

실시예 22c)의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 14에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

HPLC (방법 14): 체류 시간 = 1.31분

실시예 23

실시예 22c)의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 14에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₇H₄₆N₄O₅S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

HPLC (방법 14): 체류 시간 = 1.57분

실시예 24

실시예 5c)의 시스-이성질체의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₅H₄₂N₄O₅S (510.69)

[M+H]⁺ = 511

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 12.37분

실시예 25

실시예 5c)의 시스-이성질체의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₅H₄₂N₄O₅S (510.69)

[M+H]⁺ = 511

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 6.96분

실시예 26

26a)

DMF 20㎖ 중의 3-플루오로니트로벤젠 1.0㎖(9.4mmol), 탄산칼륨 2g(14.1mmol) 및 N-에틸피페라진 1.2㎖(9.4mmol)의 용액을 185℃에서 48시간 동안 환류시켰다. 이어서, N-에틸피페라진 1.2㎖(9.4mmol)를 더 첨가하고 혼합물을 추가 30시간 동안 환류시켰다. 그런 다음 카보네이트를 여과하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 제조용 HPLC(방법 10)로 정제하였다.

C₁₂H₁₇N₃O₂ (235.28)

[M+H]⁺ = 236

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.77분

26b)

26a)의 생성물 550㎎(2.34mmol) 및 니시무라(Nishimura)-촉매(Rh/Pt) 300㎎을 MeOH 25㎖에 현탁시키고 실온 및 5bar에서 수소 분위기하에 24시간 동안 진탕하였다. 이어서, 촉매를 여과하고 여액을 증발시켰다. 이렇게 하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.

C₁₂H₂₅N₃ (211.35)

[M+H]⁺ = 212

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.19분

26c)

BOC-무수물 613㎎(2.81mmol) 및 TEA 0.71㎖(5.15mmol)를 26a)의 생성물 550㎎(2.34mmol)의 DCM 15㎖ 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 이어서, 형성된 침전물을 흡입 여과하고 DCM으로 세척하였다. 여액을 증발시키고 제조용 HPLC(방법 10)로 정제하였다. 두 생성물을 배합하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하였다.

C₁₇H₃₃N₃O₂ (311.46)

[M+H]⁺ = 312

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.50분

26d)

실시예 14d)와 유사하게, 26c)의 생성물로부터 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 제조하였다.

C₁₃H₂₇N₃ (225.37)

[M+H]⁺ = 225

26e)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 26d)의 생성물로부터 표제 화합물을 디아스테레오머의 혼합물로서 제조하였다. 제조용 HPLC(방법 10)에 의해 시스-이성질체를 트랜스-이성질체로부터 정제 및 분리하였다.

C₁₄H₂₁NO₆S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.56분 (시스-디아스테레오머)

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.75분 (트랜스-디아스테레오머)

26f)

26e)의 시스-이성질체의 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₁₄H₂₁NO₆S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 26.85분

실시예 27

26e)의 생성물로부터 시스-이성질체의 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₁₄H₂₁NO₆S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 31.90분

실시예 28

28a)

실시예 26a)와 유사하게, 표제 화합물을 제조하고 제조용 HPLC(방법 9)로 정제하였다.

C₁₃H₁₇N₃O₂ x C₂HF₃O₂ (361.32)

[M+H]⁺ = 248

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.99분

28b)

실시예 26b)와 유사하게, 표제 화합물을 28a)의 생성물의 디아스테레오머 혼합물로서 제조하였다.

C₁₃H₂₅N₃ (223.36)

[M+H]⁺ = 224

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.30분

28c)

실시예 26c)와 유사하게, 표제 화합물을 28b)의 생성물의 디아스테레오머 혼합물로서 제조하였다.

C₁₈H₃₃N₃O₂ (323.47)

분석용 HPLC (방법 2): 체류 시간 = 1.58분

28d)

실시예 14d)와 유사하게, 표제 화합물을 28c)의 생성물의 디아스테레오머 혼합물로서 제조하였다.

C₁₄H₂₇N₃ (237.38)

[M+H]⁺ = 238

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.58분

28e)

실시예 12c)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 28d)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 크로마토그래피 정제 후 생성물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₂₈H₄₆N₄O₅S (550.76)

[M+H]⁺ = 551

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.65분

실시예 29

6c)의 생성물(시스-이성질체의 라세미 혼합물)을 키랄상에서 HPLC 방법 13에 의해 에난티오머로서 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₆H₄₄N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (638.74)

[M+H]⁺ = 525

HPLC (방법 13): 체류 시간 = 14.83분

실시예 30

실시예 31

실시예 26e)에서 얻은 디아스테레오머의 혼합물을 제조용 HPLC(방법 10)에 의해 디아스테레오머 쌍으로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물 30) 및 31)을 트랜스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₁₄H₂₁NO₆S (538.74)

[M+H]⁺ = 539

분석용 HPLC (방법 5): 체류 시간 = 1.75분

실시예 32

32a)

N,N-비스(2-클로로에틸)벤질아민 1.5g(6.34mmol)을 아세토니트릴 36㎖ 중의 3급-부틸 (3-아미노-사이클로펜틸)-카바메이트 하이드로클로라이드 1.5g(6.34mmol), 탄산칼륨 4.38g(31.68mmol) 및 요오드화칼륨 0.11g(0.63mmol)의 현탁액에 첨가하고 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다. 이어서, 냉각된 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고 물로 세척하였다. 유기상을 황산나트륨으로 건조시키고 증발시켰다. 시스-이성질체의 라세미 혼합물을 수득하였다.

C₂₁H₃₃N₃O₂ (359.51)

[M+H]⁺ = 360

32b)

MeOH 20㎖ 중의 32a)의 생성물 1.8g(5.01mmol) 및 팔라듐/목탄 0.2g을 먼저 50℃에서 50psi의 수소 분위기하에 48시간 동안 수소화하였다. 이어서, 혼합물을 70℃ 및 50psi에서 추가 48시간 동안 수소화하였다. 이어서, 촉매를 흡입 여과하고 용매를 증발시켰다. 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₁₄H₂₇N₃O₂ (269.38)

[M+H]⁺ = 270

32c)

32a)의 생성물 450㎎(1.67mmol), 사이클로펜타논 140.5㎎(1.67mmol) 및 아세트산 0.18㎖(3.34mmol)를 THF 8㎖에 용해시키고 얼음조에서 냉각시켰다. 이어서, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드 531㎎(2.51mmol)을 회분식으로 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 현탁액을 여과하고 증발시켰다. 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₁₉H₃₅N₃O₂ (337.5)

[M+H]⁺ = 338

32d)

실시예 14d)와 유사하게, 32c)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다. 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₁₅H₂₉N₃ (251.41)

[M+H]⁺ = 252

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 0.30분

32e)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 32d)의 생성물로부터 표제 화합물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₂₉H₄₈N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (678.81)

[M+H]⁺ = 565

분석용 HPLC (방법 2): 체류 시간 = 1.53분

32f)

실시예 32e)의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 14에 의해 시스-에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 빠르게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₉H₄₈N₄O₅S (564.78)

[M+H]⁺ = 565

HPLC (방법 14): 체류 시간 = 1.66분 (빠르게 용리되는 에난티오머)

32g)

실시예 32e)의 라세미 혼합물을 키랄상에서 HPLC 방법 14에 의해 시스-에난티오머로 분리하였다. 이렇게 하여 표제 화합물을 느리게 용리되는 에난티오머로서 수득하였다.

C₂₉H₄₈N₄O₅S (564.78)

[M+H]⁺ = 565

HPLC (방법 14): 체류 시간 = 1.77분 (느리게 용리되는 에난티오머)

실시예 33

33a)

p-톨루엔설폰산 클로라이드 498㎎(2.59mmol)을 질소 분위기하에 얼음 냉각하면서 DCM 7㎖ 중의 트랜스-3급-부틸-3-하이드록시사이클로부틸카바메이트 440㎎(2.35mmol) 및 무수 피리딘 0.74㎖(9.4mmol)의 용액에 첨가하고 혼합물을 실온에서 교반시켰다. 수시간 후 약간의 DMAP를 더 첨가하고 혼합물을 실온에서 추가 24시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 EE로 희석하고 20% 시트르산 용액으로 1회 추출하고 물로 5회, 및 염화나트륨 포화 용액으로 1회 세척하였다. 유기상을 황산마그네슘으로 건조시키고 여액을 증발시켰다.

C₁₆H₂₃NO₅S (341.42)

[M+NH₄]⁺ = 359

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 2.50분

33b)

33a)의 생성물 800㎎(2.34mmol)을 1-메틸피페라진 2㎖(18.03mmol)에 용해시키고 DMAP 20㎎(0.16mmol)과 배합하였다. 이어서, 반응 혼합물을 마이프로웨이브 장치에서 밤새 100℃로 가열하였다. 이어서, 용매를 증발시키고 잔류물을 제조용 HPLC(방법 11)로 정제하였다.

C₁₄H₂₇N₃O₂ (269.38)

[M+H]⁺ = 270

33c)

2M 수소화알루미늄리튬 THF 용액 3.9㎖(7.8mmol)를 무수 THF 12㎖ 중의 33b)의 생성물 500㎎(1.3mmol)에 서서히 적가한 후 혼합물을 환류 온도에서 4시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 냉각하고 소량의 물(3 내지 4㎖)을 서서히 첨가하였다. 침전된 고체를 흡입 여과하고 아세토니트릴로 세척하고 여액을 증발시켰다. 잔류물을 2M 에테르성 염산 2㎖로 분쇄하고 용매를 증발시켰다.

C₁₀H₂₁N₃ x 3 HCl (292.68)

분석용 HPLC (방법 4): 체류 시간 = 096분

33d)

실시예 1g)와 유사하게, 1d)의 생성물 및 33c)의 생성물로부터 표제 화합물을 제조하였다.

C₂₄H₄₀N₄O₅S x C₂HF₃O₂ (610.69)

[M+H]⁺ = 497

분석용 HPLC (방법 3): 체류 시간 = 1.56분

실시예 34

34a)

실시예 (1e)와 유사하게, 3-(3급-부틸옥시카보닐-아미노)-사이클로헥사논을 1-벤질피페라진과 반응시켰다. 생성물을 디아스테레오머의 혼합물로서 수득하고 이것을 크로마토그래피에 의해 시스- 및 트랜스-라세미 혼합물로 분리하였다(HPLC 방법 10).

시스-라세미체:

C₂₂H₃₅N₃O₂ (373.5)

[M+H]⁺ = 374

분석용 HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.24분

트랜스-라세미체:

C₂₂H₃₅N₃O₂ (373.5)

[M+H]⁺ = 374

분석용 HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.29분

34b)

실시예 (34a)의 시스-라세미체를 실시예 (1f)와 유사하게 수소화알루미늄리튬으로 환원시켰다. 생성물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₁₈H₂₉N₃ (287.4)

[M+H]⁺ = 288

분석용 HPLC (방법 6): 체류 시간 = 1.69분

34c)

실시예 (34b)의 생성물을 실시예 (1g)와 유사하게 추가로 반응시켰다. 생성물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

C₃₂H₄₈N₄O₅S (600.8)

[M+H]⁺ = 601

분석용 HPLC (방법 6): 체류 시간 = 1.79분

34d)

(34c)의 생성물(86㎎, 0.14mmol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, Pd/목탄(10%) 50㎎과 배합하고 주위 온도에서 2시간 동안 수소화하였다. 생성물을 시스-이성질체의 라세미 혼합물로서 수득하였다.

수득량: 63㎎(이론치의 60%)

C₂₅H₄₂N₄O₅S (510.7)

[M+H]⁺ = 511

분석용 HPLC (방법 6): 체류 시간 = 1.62분

실시예 35

실시예 (34)와 유사하게, 실시예 (34a)의 트랜스-라세미체로부터 출발하여 3개의 합성 단계로 생성물을 제조하였다.

C₂₅H₄₂N₄O₅S (510.7)

[M+H]⁺ = 511

분석용 HPLC (방법 6): 체류 시간 = 1.44분

실시예 36

실시예 (34)와 유사하게, 4-(3급-부틸옥시카보닐-아미노)-사이클로헥사논으로부터 출발하여 생성물을 4개의 합성 단계로 제조하였다.

C₂₅H₄₂N₄O₅S (510.7)

[M+H]⁺ = 511

분석용 HPLC (방법 4): 체류 시간 = 1.68분

하기 실시예는 화학식 Ⅰ의 임의의 목적하는 화합물을 활성 물질로 함유하는 약제학적 제형을 설명한다.

실시예 Ⅰ

10㎖당 75㎎의 활성 화합물을 함유한 건조 앰풀

조성:

활성 화합물 75.0㎎

만니톨 50.0㎎

주사용수 총 10.0㎖

제조:

활성 화합물 및 만니톨을 물에 용해시킨다. 충전된 앰풀을 동결 건조시켰다. 주사용수를 사용하여 용해시켜서 즉석 사용가능한 용액을 제공한다.

실시예 Ⅱ

50㎎의 활성 화합물을 함유한 정제

조성:

(1) 활성 화합물 50.0㎎

(2) 락토오스 98.0㎎

(3) 옥수수 전분 50.0㎎

(4) 폴리비닐피롤리돈 15.0㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

215.0㎎

제조:

(1), (2) 및 (3)을 (4)의 수용액과 함께 혼합하고 과립화한다. (5)를 건조 과립에 혼합한다. 이 혼합물로부터, 양쪽 면에 경사면을 갖고 한쪽 면에 분할 홈을 갖는 양면평면형의 정제를 압축시킨다.

정제의 직경: 9㎜

실시예 Ⅲ

350㎎의 활성 화합물을 함유한 정제

조성:

(1) 활성 화합물 350.0㎎

(2) 락토오스 136.0㎎

(3) 옥수수 전분 80.0㎎

(4) 폴리비닐피롤리돈 30.0㎎

(5) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎

600.0㎎

제조:

정제의 직경: 12㎜

실시예 Ⅳ

50㎎의 활성 화합물을 함유한 캡슐제

조성:

(1) 활성 화합물 50.0㎎

(2) 건조된 옥수수 전분 58.0㎎

(3) 분말화된 락토오스 50.0㎎

(4) 마그네슘 스테아레이트 2.0㎎

160.0㎎

제조:

(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 이 분쇄물을 격렬하게 혼합하면서 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가하였다.

이 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치를 사용하여 크기 3의 두 조각 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

실시예 Ⅴ

350㎎의 활성 화합물을 함유한 캡슐제

조성:

(1) 활성 화합물 350.0㎎

(2) 건조된 옥수수 전분 46.0㎎

(3) 분말화된 락토오스 30.0㎎

(4) 마그네슘 스테아레이트 4.0㎎

430.0㎎

제조:

(1)을 (3)과 함께 분쇄한다. 이 분쇄물을 격렬하게 교반하면서 (2)와 (4)의 혼합물에 첨가하였다.

이 분말 혼합물을 캡슐 충전 장치를 사용하여 크기 0의 두 조각 경질 젤라틴 캡슐에 충전시킨다.

실시예 Ⅵ

100㎎의 활성 화합물을 함유한 좌제

좌제 1개의 성분:

활성 화합물 100.0㎎

폴리에틸렌 글리콜 (M.W. 1500) 600.0㎎

폴리에틸렌 글리콜 (M.W. 6000) 460.0㎎

폴리에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트 840.0㎎

2000.0㎎

Claims

화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들.
화학식 Ⅰ

위 화학식 Ⅰ에서,
A는 결합이고,
B는 결합이고,
D-Y가 함께
,
또는
로부터 선택된 그룹이고,
R¹이
그룹이고,
R²는 H 또는 C₁ _-3-알킬(여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있다), 또는 H₃C-C(O)이고,
R³은 1, 2 또는 3개의 R³ ^.1 그룹(여기서, R³ ^.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이고,
R⁴는 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,
R⁵는 C_1-3-알킬 또는 C_3-5-사이클로알킬이다.
제1항에 있어서,
A가 결합이고,
B가 결합이고,
D-Y가 함께
,
또는
로부터 선택된 그룹이고,
R¹이
그룹이고,
R²가 H 또는 C_1-3-알킬(여기서, 각각의 메틸렌 그룹은 2개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있고, 각각의 메틸 그룹은 3개 이하의 불소 원자로 치환될 수 있다), 또는 H₃C-C(O)이고,
R³이 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이고,
R⁴가 6 또는 7원의 포화된 디아자 헤테로사이클이고,
R⁵가 C₁ _-3-알킬 또는 C₃ _-5-사이클로알킬인 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들.
제1항에 있어서, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 제1항에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R^3.1 그룹(여기서, R^3.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들.
제1항에 있어서, A, B, D, Y, R¹, R², R⁴ 및 R⁵가 제2항에 정의된 바와 같고, R³이 1, 2 또는 3개의 R³ ^.1 그룹(여기서, R³ ^.1은 -CH₃, -C₂H₅, 이소-프로필, 3급-부틸, -OH, F, Cl, Br 또는 I이다)으로 치환될 수 있는 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹이되, 단, 상기 C₄ _-6-사이클로알킬렌 그룹은 분자의 나머지 부분에 1,3 위치에서 결합되는 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들.
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들:
제1항에 있어서, 하기 화학식 Ⅰ의 화합물, 이의 에난티오머, 디아스테레오머, 혼합물 및 이의 염들, 특히 유기 또는 무기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들:
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 무기 또는 유기 산 또는 염기와의 생리학적으로 허용되는 염들.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제7항에 따른 생리학적으로 허용되는 염을 임의로 1종 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제와 함께 함유하는 약제.
급성 통증, 내장 통증, 신경병증성 통증, 염증성/통증 수용체-매개 통증, 종양 통증 및 두통 질환의 급성기 및 예방 치료용 약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 비-화학적 방법으로 1종 이상의 불활성 담체 및/또는 희석제에 혼입시킴을 특징으로 하는 제8항에 따른 약제의 제조 방법.