CN1756551A

CN1756551A - 新型芳基哌嗪基化合物

Info

Publication number: CN1756551A
Application number: CN 200480005582
Authority: CN
Inventors: 戴尔·S·德汉奥; 陈东丽; 奥恩·贝克尔; 西尔维娅·诺伊曼; 斯赖伊萨·罗·彻尤库; 耶尔·玛安茨; 安厄格·莎阿德恩杜; 莎伦·沙克赫; 亚历山大·赫费茨; 普拉戴姆纳·莫汉蒂; 博厄兹·英巴尔; 默艾夫·菲奇曼; 拉夫埃·尤德埃尔曼; 什·巴－哈姆
Original assignee: PREDIX PHARMACEUTICALS HOLDING
Current assignee: PREDIX PHARMACEUTICALS HOLDING
Priority date: 2003-01-31
Filing date: 2004-02-02
Publication date: 2006-04-05
Also published as: ZA200506083B

Abstract

本发明涉及5－HT受体激动剂、或者拮抗剂。本发明公开了治疗以5－HT受体直接或者间接介导疾病的式(I)代表新型芳基哌嗪基磺酰胺化合物及其合成与应用。这类病症包括中枢神经系统障碍，例如泛化性焦虑症、ADD/ADH、神经损伤、中风、偏头痛。本发明还包括了上述化合物的新型中间体和药用盐及其制备方法。

Description

新型芳基哌嗪基化合物

发明领域

本发明涉及血清素(5-羟色胺，或者5-HT)受体调质(例如激动剂、或者拮抗剂)的领域，更具体地讲涉及也可以作为5-HT调质的新型芳基哌嗪基化合物及其应用，例如治疗、调节和/或阻止与血清素作用有关的生理状况。

发明背景

据证实，脑的5-羟色胺神经系统影响了各种生理功能，使其自身表现出各种病症，例如进食障碍、精神分裂症、神经痛、成瘾性疾病；抑郁症、强制性障碍、惊恐性障碍、焦虑症、中枢神经系统造成的性功能障碍、睡眠与食物吸收紊乱、酒精中毒、疼痛、记忆缺乏、单相抑郁症、胸腺机能障碍、双相抑郁症、抗治疗抑郁症、治疗疾病过程中的抑郁症、惊恐性障碍、强制性障碍、进食障碍、社交恐怖症、月经前焦虑障碍。

可以使用5-HT受体调质、例如激动剂或者拮抗剂、和/或选择性血清素再摄取抑制剂(SSRIs)，例如氟西汀、帕罗西汀、氟伏沙明、舍曲林、劳拉西泮、丙米嗪、西酞普兰和去甲替林，治疗上述病症，还造成了血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，还可以治疗脑功能障碍，例如血管障碍、例如心绞痛和偏头痛；神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病。这些化合物还适合调节心血管系统。它们介入了脑循环的调节，因此为控制偏头痛提供了有效的药剂。这些化合物还适合预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血。这些化合物还适合控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病。

通过有效地选择性抑制突触前神经元对血清素的再摄取，三唑酮控制了5-HT的作用，氟西汀和氟伏沙明有助于5-羟色胺的神经传递。3-氯丙咪嗪抑制了5-HT和去甲肾上腺素的再摄取。做为抗抑郁药的其它重要化合物包括齐美定、丁氨苯丙酮和诺米芬辛。

发明内容

发明概述

人们需要具有良好的生物利用率、CNS渗透特性、良好的药物代谢动力学特性的、例如在生命体内、具有选择性、高亲合性、以及新陈代谢稳定性的5-HT受体调质。本发明涉及，发现了治疗病体的新型化合物以及治疗身受病症折磨病体的方法，该方法包括将用量足以治疗病症的本发明化合物给药。各种病症敏感于这些化合物的单独导入和/或者与其它药物共同导入；或者还可以单独使用这些化合物，或者与其它药物结合使用，改变与某些症状有关的生理现象，从而实现对所述病症的所需治疗。

例如，本发明的化合物可以用于血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病。本发明的化合物还可以用于治疗与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

在一优选方面，经发现本发明的化合物是可用于治疗、阻止、或者治愈5-HT相关病症的5-HT调质，例如激动剂、或者拮抗剂、和/或选择性血清素再摄取抑制剂。特别是，经发现，特定的芳基哌嗪基磺酰胺化合物是有效的5-HT受体调质和/或选择性血清素再摄取抑制剂。

在一具体实施方式中，本发明化合物包括由下式表示的化合物，及其药用可接受的盐和/或酯：

其中

R₁是充分给予化合物非5-HT_1A/5-HT_2A肾上腺素能受体交叉反应性的官能团；R₂和R₃单独的是氢、或者充分给予化合物非HERG通道抑制的官能团；Z是氮或者碳；m可以是0、1、2、3、4、5、或者6；n可以是0、1、2、3、4、5、或者6；p可以是0、1、2、3、4，更优选的是大于0。m优选的是0，n优选的是3或者4，p优选的是0或者1。

R₁可以是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基或者烷芳基；R₂和R₃单独的是氢、或者低烷基；环烷基；三卤甲基；卤素；-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是H、O、R₆、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基(例如硝基、NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂CH₃)、NHCO-(CH(CH₂)₂)(即环丙烷)和NCO-二烷基，氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺)；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰氨基(C₂-C₄)烷基；羟基；氰基；或者是结合的五员或者六员环或者杂环，条件是R₂和R₃都不是氢。当p＝0时，R₁需要的是除了经取代与未经取代芳基以外的基团，R₂和R₃需要单独排除苯基、或者烷氧苯基。

芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基(即，当Z＝氮时)基团可以由下列取代基取代：低烷基，例如C₁-C₄；环烷基，例如C₁-C₆；三卤甲基，例如CF₃、或者OCF₃；卤素，例如氟、溴、或者氯；结合的五员或者六员环或者杂环，例如3，4-亚甲二氧基；硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)、和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即，环丙基)；NCO-二烷基；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰胺(C₂-C₄)烷基；羟基；或者氰基。芳基自身可以是，例如经取代或者未经取代的苯基、甲苯甲酰基、或者联苯基。

本发明的化合物还是5-HT受体激动剂、或者拮抗剂，例如5-HT₁受体激动剂、或者拮抗剂，包括5-HT_{1A、B、C、D、E、或者F}受体，需要的是5-HT_1A受体激动剂。令人意外的是，经发现本发明化合物是非常优秀的5-HT_1A受体激动剂，并且具有优秀的活性与选择性。本发明化合物在其反应中具有更强的选择性，对于其它受体(例如α-肾上腺素能受体)表现出很小的交叉反应性、或者未表现出交叉反应性。而且，本发明化合物表现出很小的HERG通道抑制，或者未表现出HERG通道抑制，否则会成为基于本发明化合物药物的一大缺点。因此，显著增加了本发明化合物作为例如抗抑郁药的应用。

在一具体实施方式中，R₁可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、异丁基；对-甲苯、对-卤苯基(例如，对-氟苯基、对-氯苯基、或者对-溴苯基)，环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、和环己基苯基。在本具体实施方式的一个型式中，R₂可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R₂可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即NHCO-环丙基)。

在一具体实施方式中，R₃是氢，并且R₂排除氢，并且位于间位位置。在本具体实施方式的一个型式中，R₂可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R₂可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即NHCO-环丙基)。在本具体实施方式的一个型式中，R₁可以是对-甲苯、对-卤苯基(例如，对-氟苯基、对-氯苯基、或者对-溴苯基)、环己基甲基、环己基、或者环己基苯基。

在另一具体实施方式中，本发明化合物包括由下式表示的化合物：

其中

R₁可以是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲酰基、或者环己基。当R₁是含环基团时，优选的是未经结合，并且可以优选的是经取代或者未经取代的烷基或者环烷基，例如环己基。R₂可以是低烷基，例如C₁-C₄；三卤甲基，例如CF₃；卤素，例如氟、溴、或者氯；结合的五员或者六员环或者杂环，例如3，4-亚甲基二氧；-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是氢、氧、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)、NHCO-(CH(CH₂)₂)(即，环丙基)；NCO-二烷基；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰胺(C₂-C₄)烷基；由点划线结合表示的原子可以一并考虑形成四、五、六、或者七员环或者杂环；Z是N或者C；m是0、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是0、或者1；及其药用可接受盐和/或酯。m优选的是0，n优选的是3或者4，p优选的是0或者1。

在一具体实施方式中，R₁可以是低烷基，例如正丁基、仲丁基、异丁基、对-甲苯、对-卤苯基(例如，对-氟苯基、对-氯苯基、或者对-溴苯基)，环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、和环己基苯基。优选的是，R₁可以是环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、和环己基苯基。在本具体实施方式中，R₂可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。优选的是，R₂可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即NHCO-环丙基)。

在一具体实施方式中，R₂是处于间位位置。在本具体实施方式的一型式中，R₂可以是氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺。在另一型式中，R₂可以是NHCO-烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即NHCO-环丙基)。在本具体实施方式的一型式中，R₁可以是正丁基、仲丁基、异丁基、对-甲苯、对-卤苯基(例如，对-氟苯基、对-氯苯基、或者对-溴苯基)、环己基甲基、环己基、或者环己基苯基。本发明化合物优选的是药用可接受盐，例如盐酸盐。

在一特定具体实施方式中，本发明化合物包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺盐酸盐；环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺；2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；N-[4-(4-联苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪；C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；C-环己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺；N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-胺]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺；N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺；环丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。

本发明另一方面，如上所述，包括治疗身受病症折磨病体的方法，该方法包括将用量足以治疗病症的本发明化合物给药。身受敏感于本发明化合物导入各种病症折磨的病体可以得到治疗；或者单独使用本发明化合物，和/或者与其它药物结合使用，可以改善与特定病症有关的生理现象，实现上述病症的所需治疗。此类病症或者生理现象包括血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病；与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

本发明还涉及治疗与5-羟色胺能机能减退或者机能亢进有关病症的方法，该方法包括将本发明化合物给药病体。如上所述，本发明化合物具有对于5-HT_1A受体的拮抗活性，从而可以消除通过抑制血清素再摄取诱导的负反馈机理；由此可以认定，改善了本发明化合物血清素再摄取抑制活性的效果。本发明的其它化合物具有对于5-HT受体(如5-HT_1A)的激动活性。

本发明的另一方面是药用组合物，其中含有用量足以治疗哺乳动物病体焦虑、特别是泛化性焦虑的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)焦虑、特别是泛化性焦虑的方法，该方法包括将有效药用量的式(I)或者(II)化合物给药。

本发明的另一方面是药用组合物，其中含有用量足以治疗哺乳动物病体惊恐性障碍的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)惊恐性障碍的方法，该方法包括将有效药用量的式(I)或者(II)化合物给药。

本发明的另一方面是药用组合物，其中含有用量足以治疗哺乳动物病体带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍(即ADHD)的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的方法，该方法包括将有效药用量的式(I)或者(II)化合物给药。

本发明的另一方面是药用组合物，其中含有用量足以治疗哺乳动物病体物质相关病症的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)物质相关病症的方法，该方法包括将有效药用量的式(I)或者(II)化合物给药。

本发明的另一方面是药用组合物，其中含有用量足以治疗哺乳动物病体与血管障碍相关病症(例如心绞痛、偏头痛)的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)与血管障碍相关病症(例如心绞痛、偏头痛)的方法。

本发明还包括制备此化合物与新型中间体的方法。

附图简述

图1-12演示了在不同实验中本发明的化合物对动物的作用，如在实施例40和41中进一步所描述的。

发明详述

参照本发明的附图与权利要求书的内容，现更具体地描述本发明的特征与其它细节。可以理解，具体实施方式仅以说明方式加以展示，而并非对本发明予以限制。在不超出本发明保护范围的情况下，各种具体实施方式中可以使用本发明的主要特征。除非另有说明，所有等分与百分比均以重量计量。

定义：

为了方便，本说明书、实施例、所附权利要求书中所用的特定名词汇集于此。

“5-HT受体调质”或者“5-HT调质”包括对下列受体起作用的化合物：5-HT₁、5-HT₂、5-HT₃、5-HT₄、5-HT₅、5-HT₆或者5-HT₇受体，其中包括每种受体的亚型，例如5-HT_{1A、B、C、D、E或者F}；5-HT_2A或者B。5-HT调质可以是激动剂、部分的激动剂、或者拮抗剂。

“治疗”包括造成症状、疾病、病症等改善的任何效果，例如缓解、减轻、调节、或者消除。

“烷基”包括饱和的脂肪基团，其中包括直链的烷基基团(例如甲基、乙基、丙基、丁基(例如正丁基、仲丁基、异丁基)、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基)，带支链的烷基基团(例如异丙基、叔丁基、异丁基)，环烷基(例如脂肪族)基团(例如环丙基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基)，烷基取代的环烷基基团，环烷基取代的烷基基团。“烷基”还包括含有取代烃主链碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的烷基基团。在特定具体实施方式中，直链或者带有支链的烷基在其主链上含有六个或者更少的碳原子(例如，C₁-C₆对应直链烷基，C₃-C₆对应带有支链的烷基)，更优选的是含有四个或者更少的碳原子。相似的是，优选的环烷基在其环结构中具有3-8个碳原子，更优选的是，在其环结构中具有五个、或者六个碳原子。“C₁-C₆”包括含有1-6个碳原子的烷基基团。

名词“烷基”还包括“未经取代的烷基”与“经取代的烷基”，后一个名词指的是带有取代基的烷基部分，该取代基替换了烃主链的一个或者多个碳原子上的氢。这类取代基可以包括，例如烷基、烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。例如，环烷基可以被上述取代基进一步取代。“烷芳基”或者“芳烷基”是由芳基(例如苯甲基(苄基))取代的烷基。“烷基”还可以包括天然和非天然氨基酸的侧链。

“芳基”包括具有芳香性的基团，其中包括五员和六员“未结合”环、或者单环，可以含有0-4个杂原子的芳香基团，以及含有至少一个芳环的“结合”环、或者多环。芳基基团的实例包括苯、苯基、吡咯、呋喃、噻吩、噻唑、异噻唑、咪唑、三唑、四唑、吡唑、恶唑、异恶唑、吡啶、吡嗪、哒嗪、嘧啶等。而且，名词“芳基”包括多环芳基基团，例如三环基团、二环基团，例如萘、苯并恶唑、苯并二恶唑、苯并噻吩、苯并咪唑、苯并噻吩、亚甲基二氧苯基、喹啉、异喹啉、napthridine、吲哚、苯并呋喃、嘌呤、苯并呋喃、deazapurine、或者吲嗪。环结构中含有杂原子的芳基基团还可以称为“芳基杂环”、“杂环”、“杂芳基”、“杂芳族化合物”。芳环可以在一个或者多个环位置上由上述取代基发生取代，例如卤素、羟基、烷氧基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷基胺羰基、芳烷基胺羰基、烯胺羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷羰基、烯羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。芳基基团还可以与非芳香的脂环族环、或者杂环融合或者桥接，从而形成多环系统(例如四氢化萘、亚甲基二氧苯基)。

“烯基”包括与上述烷基在长度与取代情况相似的、只是含有至少一个双键的不饱和脂肪基团。例如，名词“烯基”包括直链烯基基团(例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基)，带支链的烯基基团，环烯基(例如，脂环族)基团(例如，环丙烯基、环戊烯基、环己烯基、环庚烯基、环辛烯基)，烷基或者烯基取代的环烯基基团，环烷基或者环烯基取代的烯基基团。名词“烯基”还包括替代一个或者多个烃主链碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的烯基基团。在一特定具体实施方式中，直链或者带支链的烯基基团在主链上含有六个或者更少的碳原子(例如C₂-C₆对应直链烯基基团，C₃-C₆对应带有支链的烯基基团)。相似的是，环烯基基团在其环结构中可以具有3-8个碳原子，更优选的是，在其环结构中具有五个、或者六个碳原子。名词“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的烯基基团。

名词“烯基”还包括“未经取代的烯基”与“经取代的烯基”，后一个名词指的是带有取代基的烯基部分，该取代基替换了烃主链的一个或者多个碳原子上的氢。这类取代基可以包括，例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。

“炔基”包括与上述烷基在长度与取代情况相似的、只是含有至少一个三键的不饱和脂肪基团。例如，“炔基”包括直链炔基基团(例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基)，带支链的炔基基团，环烷基或者环烯基取代的炔基基团。名词“炔基”还包括替代一个或者多个烃主链碳原子的氧、氮、硫、或者磷原子的炔基基团。在一特定具体实施方式中，直链或者带支链的炔基基团在主链上含有六个或者更少的碳原子(例如C₂-C₆对应直链的炔基基团，C₃-C₆对应带有支链的炔基基团)。名词“C₂-C₆”包括含有2-6个碳原子的炔基基团。

名词“炔基”还包括“未经取代的炔基”与“经取代的炔基”，后一个名词指的是带有取代基的炔基部分，该取代基替换了烃主链的一个或者多个碳原子上的氢。这类取代基可以包括，例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。

除非对碳原子个数另有说明，否则“低烷基”包括在其主链结构含有1-10个碳原子的上述烷基基团，优选的是，在其主链结构含有1-6个碳原子的上述烷基基团。“低烯基”和“低炔基”具有例如2-5个碳原子的链长度。

“酰基”包括含有酰基基团(CH₃CO-)或者羰基基团的化合物与部分。“取代的酰基”包括一个或者多个氢原子被下列基团取代的酰基基团：例如烷基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。

“酰氨基”包括酰基部分与氨基基团结合的基团。例如，该名词包括烷基羰氨基、芳基羰氨基、氨甲酰基、脲基基团。

“芳酰基”包括带有与羰基基团结合的芳基或者杂芳基团的化合物与基团。芳酰基基团的实例包括苯基羧基、萘基羧基等。

“烷氧烷基”、“烷基胺基烷基”和“硫代烷氧烷基”包括上述的烷基基团，并且还含有替代一个或者多个烃主链碳原子的氧、氮、或者硫原子，例如氧、氮或者硫原子。

名词“烷氧基”包括与氧原子共价连结的、经取代和未经取代的烷基、烯基、炔基基团。烷氧基团的实例包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基基团。取代的烷氧基基团实例包括卤代的烷氧基基团。烷氧基基团可以由下列基团取代：例如烯基、炔基、卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、芳羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基胺羰基、二烷基胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。卤素取代的烷氧基基团实例不限于此地包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氯甲氧基、二氯甲氧基、三氯甲氧基。

名词“杂环基”或者“杂环基团”包括含有一个或者多个杂原子的闭环结构，例如三员-十员环、或者四员-七员环。杂环基团可以是饱和结构或者不饱和结构，其中包括吡咯烷、氧代戊环、硫代戊环、哌啶、哌嗪、吗啉、内酯、内酰胺，例如氮杂环丁酮、吡咯烷酮、磺胺(sultams)、磺酮(sultones)等。杂环可以在一个或者多个位置上被上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、氨羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。

名词“硫代羰基”或者“硫代羧基”包括含有硫原子与碳原子双键连接的化合物和基团。

名词“醚”包括含有与两个不同碳原子或者杂原子结合的氧原子的化合物或者基团。例如，该名词包括“烷氧基”的概念，“烷氧基”指的是与共价结合另一个烷基基团的氧原子共价结合的烷基、烯基、或者炔基基团。

名词“酯”包括含有与结合羰基基团碳原子的氧原子结合的碳原子或者杂原子的化合物和基团。名词“酯”包括烷氧羧基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、丁氧羰基、戊氧羰基等。烷基、烯基、或者炔基基团如上所述。

名词“硫代醚”包括含有与两个不同碳原子或者杂原子结合的硫原子的化合物和基团。硫代醚的实例不限于此的包括烷硫代烷基、烷硫代烯基、烷硫代炔基。名词“烷硫代烷基”包括带有与结合一个烷基基团的硫原子结合的烷基、烯基、或者炔基基团的化合物。相似的是，名词“烷硫代烯基”和“烷硫代炔基”指的是带有与共价结合一个炔基基团的硫原子结合的烷基、烯基、或者炔基基团的化合物或者基团。

名词“羟基”或者“羟基基团”包括带有-OH或者-O^-的基团。

名词“卤素”包括氟、氯、溴、碘等。名词“全卤化”通常指的是所有氢原子被卤素原子取代的基团。

“多环基”或者“多环基团”指的是双环或者多环(例如环烷基、环烯基、环炔基、芳基和/或杂环)，其中两个或者多个碳原子共同形成了两个邻接的环。通过非相邻原子连接的环被称为“桥”环。多环中的每一个环可以由上述取代基取代，例如卤素、羟基、烷基羰氧基、芳基羰氧基、烷氧羰氧基、芳氧羰氧基、羧酸酯、烷羰基、烷氧羰基、烷基胺羰基、芳烷基胺羰基、烯基胺羰基、烷羰基、芳羰基、芳烷基羰基、烯羰基、胺羰基、烷基硫代羰基、烷氧基、磷酸酯、phosphonato、phosphinato、氰基、氨基(包括烷基胺、二烷基胺、芳基胺、二芳基胺、烷基芳基胺)、酰基胺(包括烷基羰基胺、芳基羰基胺、氨基甲酰、脲基)、脒基、亚胺基、巯基、烷基硫代基、芳基硫代基、硫代羧酸酯、硫酸酯、烷基亚硫酰基、sulfonato、氨磺酰基、亚磺酰氨基、硝基、三氟甲基、氰基、叠氮基、杂环基、烷基、烷芳基、或者芳香族部分、或者杂芳族部分。

“杂原子”包括除了碳、氢以外任何元素的原子。杂原子的实例包括氮、氧、硫和磷。

应当注意的是，本发明一些化合物的结构包括非对称的碳原子。相应地可以理解，除非另有说明，由此非对称结构产生的异构体(例如所有的对映异构体和非对映异构体)属于本发明的保护范围之内。通过立体化学控制合成法与传统的分离技术可以获得充分纯态的上述异构体。此外，本申请所述其它化合物与基团的结构包括其互变异构体。如果合适，烯烃可以包括E-构型或者Z-构型。

“组合治疗”(或者“共同治疗”)包括将作为特定治疗方法一部分的、本发明5-HT调质与至少一种第二试剂给药，从而获得这些治疗试剂共同作用的有益效果。组合的有益效果不限于此的包括来源于治疗剂组合的药用代谢动力学或者药效学的共同作用。通常，在一个特定的时间周期内(通常基于采用的组合按分钟、小时、天、或者周计算)实施这些治疗剂的组合给药。“组合治疗”可以，但通常不包括将作为部分单一治疗方法的、两种或者多种治疗剂给药，该单一治疗方法附带并任意地产生了本发明组合。“组合治疗”可以包括以顺序方式给药这些治疗剂，其中每种治疗剂在不同的时间给药，以及在基本同一时间给药这些治疗剂，或者在基本同一时间给药至少两种治疗剂。例如，通过将含有每种治疗剂固定比率的单一胶囊、或者多个对应每种治疗剂的单个胶囊给药病体，可以实现基本同时的给药。任何适合的给药线路可以影响每一种治疗剂顺序给药或者基本同时给药的方式，给药线路不限于此的包括口服线路、静脉线路、肌肉线路、和通过粘膜组织直接吸收。这些治疗剂可以相同的线路或者不同的线路给药。例如，可以通过静脉注射给药所选组合的第一治疗剂，而所选组合的其它治疗剂可以口服给药。此外，例如所有治疗剂可以口服给药，或者所有治疗剂静脉注射给药。治疗剂的给药顺序没有严格限制。“组合治疗”还可以包括上述治疗剂与其它生物活性成份和非药物疗法(例如手术治疗或者放射治疗)组合给药。当组合治疗还包括非药物治疗时，只要能够获得治疗剂与非药物治疗组合共同作用的有益效果，那么可以在任何适当时间实施非药物治疗。例如，在适当的情况下，当给药治疗剂后暂时停止非药物治疗，也许数天或者甚至数周，仍旧可以获得有益的效果。

文中所用的“阴离子基团”指的是生理PH条件下带负电的基团。优选的阴离子基团包括羧酸盐、硫酸盐、磺酸盐、亚磺酸盐、氨基磺酸盐、四唑基、磷酸盐、膦酸盐、亚膦酸盐、或者磷硫酰化物、或者其官能等价物。阴离子的“官能等价物”可以包括生物电子等排体，例如羧酸基团的生物电子等排体。生物电子等排体既包括传统生物电子等排体的等价物，又包括非传统生物电子等排体的等价物。传统与非传统的生物电子等排体在本领域众所周知(参见，例如，Silverman，R.B.《药物设计与药物作用的有机化学》1992年，第19-23页，Academic Press，Inc.San Diego，Calif)。特别优选的阴离子基团是羧酸盐。

名词“杂环基团”可以包括环上一个或者多个原子是除了碳以外元素(例如氮、或者氧、或者硫)的闭环结构。杂环基团可以是饱和或者不饱和的杂环基团，例如具有芳香特性的吡咯和呋喃。杂环基团还包括稠合的环结构，例如喹啉和异喹啉。杂环基团的其它实例包括吡啶、嘌呤。杂环基团还可以在一个或者多个组成原子上发生下述取代，例如卤素、低烷基、低烯基、低烷氧基、低烷硫代基、低烷基胺、低烷羧基、硝基、羟基、-CF₃、-CN等。

本发明涉及发现了，单独使用新型化合物或者与其它药物结合使用，治疗身受对所用化合物导入敏感的各种病症折磨的病体。例如，本发明的化合物可以用于血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病。本发明的化合物还可以用于治疗与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

在一优选的方面，据发现，本发明的化合物是可以治疗、抑制、或者治愈5-HT相关病症的5-HT调质，例如激动剂、或者拮抗剂、和/或选择性血清素再摄取抑制剂。特别是经发现，特定的芳基哌嗪基磺酰胺化合物是有效的5-HT受体调质和/或选择性血清素再摄取抑制剂。

在一具体实施方式中，本发明化合物包括含有下式的化合物

其中

R₁是充分给予化合物非5-HT_1A/5-HT_2A肾上腺素能受体交叉反应性的官能团；R₂和R₃单独的是氢、或者充分给予化合物非HERG通道抑制的官能团；Z是氮或者碳；m可以是0、1、2、3、4、5、或者6；n可以是0、1、2、3、4、5、或者6；p可以是0、1、2、3、或者4，更优选的是大于0；及其药用可接受的盐和/或酯。m优选的是0，n优选的是3或者4，p优选的是0或者1。

R₁可以是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基或者烷芳基；R₂和R₃单独的是氢、或者低烷基；环烷基；三卤甲基；卤素；-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是H、O、R₆、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基(例如硝基、NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂CH₃)、NHCO-(CH(CH₂)₂)(即环丙烷)和NCO-二烷基，氨基烷基，例如氨基(低)烷基，例如氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基、氨基环丙基、氨基丁基、或者二烷基胺)；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰氨基(C₂-C₄)烷基；羟基；氰基；或者是结合的五员或者六员环或者杂环，条件是R₂和R₃都不是氢。

芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基(即，当Z＝氮时)基团可以由下列取代基取代：例如低烷基，例如C₁-C₄；环烷基，例如C₁-C₆；三卤甲基，例如CF₃、或者OCF₃；卤素，例如氟、溴、或者氯；结合的五员或者六员环或者杂环，例如3，4-亚甲基二氧基；硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)、和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即，环丙基)；NCO-二烷基；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰胺(C₂-C₄)烷基；羟基；或者氰基。芳基自身可以是，例如经取代或者未经取代的苯基、萘基、甲苯甲酰基、或者联苯基。

在另一具体实施方式中，本发明的化合物还包括含有下式的化合物

其中

R₁可以是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲酰基、或者环己基。当R₁是含环基团时，优选的是未经结合，并且可以优选的是经取代或者未经取代的烷基或者环烷基，例如环己基。R₂可以是低烷基，例如C₁-C₄；三卤甲基，例如CF₃'；卤素，例如氟、溴、或者氯；结合的五员或者六员环或者杂环，例如3，4-亚甲基二氧；-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是氢、氧、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)、NHCO-(CH(CH₂)₂)(即，环丙基)；NCO-二烷基；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰胺(C₂-C₄)烷基；由点划线结合表示的原子可以一并考虑形成四、五、六、或者七员环或者杂环；Z是N或者C；m是0、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是0、或者1；及其药用可接受盐和/或酯。m优选的是0，n优选的是3或者4，p优选的是0或者1。

本发明的化合物也是5-HT受体激动剂、或者拮抗剂，例如5-HT₁受体激动剂或者拮抗剂，其中包括5-HT_{1A、B、C、D、E、或者F}受体，并且希望的是5-HT_1A受体激动剂。令人意想不到的是，据发现，本发明化合物是非常优秀的5-HT_1A受体激动剂，并且与市场上某些激动剂、例如BuSpar(buspirone，Bristol-MyersSquibb)相比具有更好的活性与选择性。

本发明化合物在其反应中具有更强的选择性，对于其它受体(例如α-肾上腺素能受体)未表现出交叉反应性。此外，本发明化合物不仅具有选择性，而且可以与5-HT1受体(例如5-HT_1A受体)很好地结合，而且不会迅速代谢成为常规的毒性代谢物。本发明化合物在生命体内具有更长的半寿期，例如其中此化合物未经代谢，或者只是部分代谢(HLM T^1/2＞20-90分钟，剩余未变化的化合物达到100％)。本申请人不希望或者无意限定特定的操作理论；然而，在此方面，特别优选的是式(I)化合物，其中R₁是环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己甲基、和环己苯基；R₂是-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是H、O或者COR₆，其中R₆可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，其中包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)和NHCO-(CH(CH₂)₂)(即NHCO-环丙基)；NCO-二烷基。由此，显著增强了本发明化合物作为例如抗焦虑剂的应用。

R₁可以是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基、或者烷芳基，例如甲苯甲酰基、或者环己基；R₂可以是低烷基，例如C₁-C₄；三卤甲基，例如CF₃；卤素，例如氟、溴、或者氯；结合的五员或者六员环或者杂环，例如3，4-亚甲基二氧基；-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是氢、氧、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基，例如硝基；NHCO-烷基，例如NHCO-低烷基，例如NHCO-(C₂-C₄)烷基，包括NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂-CH₃)、NHCO-(CH(CH₂)₂)(即，环丙基)；NCO-二烷基；亚磺酰胺烷基，例如亚磺酰胺(C₂-C₄)烷基；由点划线结合表示的原子可以一并考虑形成四、五、六、或者七员环或者杂环；Z是N或者C；m是O、1、或者2；n是1、2、3、或者4；p是O、或者1；及其药用可接受盐和/或酯。m优选的是O，n优选的是3或者4，p优选的是O或者1。

本发明涉及发现了治疗病体的新型化合物以及治疗身受病症折磨病体的方法，该方法包括将用量足以治疗病症的本发明化合物给药。各种病症敏感于本发明化合物的单独导入和/或与其它药物结合导入。

本发明的另一方面包括治疗身受对本发明化合物单独导入、或者与其它药物共同导入敏感的各种病症折磨病体的方法；或者改善与特定病症有关生理现象的方法，从而实现所希望的病症治疗。此类病症或者生理现象包括血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病；与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

本发明还涉及治疗与5-羟色胺能机能减退或者机能亢进有关病症的方法，该方法包括将本发明化合物给药病体。如上所述，本发明化合物具有对于5-HT_1A受体的拮抗活性，从而消除通过抑制血清素再摄取诱导的负反馈机理；由此可以认定，改善了本发明化合物血清素再摄取抑制活性的效果。本发明的其它化合物具有对于5-HT受体(如5-HT_1A)的激动活性。

本发明的另一方面是药用组合物，其中包括给药哺乳动物病体的用量足以治疗焦虑、特别是泛化性焦虑症的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受的载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)焦虑症、特别是泛化性焦虑症的方法，该方法包括将有效药用量的式(I)或者(II)化合物给药。

本发明的另一方面是药用组合物，其中包括给药哺乳动物病体的用量足以治疗惊恐性障碍的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受的载体。

本发明的另一方面是药用组合物，其中包括给药哺乳动物病体的用量足以治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍(ADHD)的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受的载体。

本发明的另一方面是药用组合物，其中包括给药哺乳动物病体的用量足以治疗物质相关病症的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受的载体。

本发明的另一方面是药用组合物，其中包括给药哺乳动物病体的用量足以治疗血管障碍相关病症(例如心绞痛与偏头痛)的式(I)或者(II)化合物，以及药用可接受的载体。

本发明的另一方面是治疗哺乳动物病体(例如人类患者)血管障碍相关病症(例如心绞痛与偏头痛)的方法。

本发明还包括制备此化合物及其新型中间体的方法。

单独使用本发明化合物或者与其它药物结合使用，治疗以血清素过量或者缺失为特征的各种临床病症，例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进，颇具价值。这类症状包括进食障碍、精神分裂症、神经痛、成瘾性疾病；强制性障碍、惊恐性障碍、中枢神经系统造成的性功能障碍、睡眠与食物吸收紊乱、酒精中毒、疼痛、记忆缺乏、单相抑郁症、胸腺机能障碍、双相抑郁症、抗治疗抑郁症、治疗疾病过程中的抑郁症、惊恐性障碍、强制性障碍、进食障碍、社交恐怖症、月经前焦虑障碍，情感障碍，例如抑郁或者更具体地讲抑郁症，例如单发作式或者复发性大抑郁障碍和精神抑郁症，或者双相性精神障碍，例如双相I型精神障碍、双相II型精神障碍和循环情感性精神障碍；焦虑障碍，例如带有或者不带有广场恐怖症的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍的广场恐怖症，特异恐怖症，例如特异动物恐怖症、社交恐怖症，应激反应障碍，包括创伤后应激反应障碍和急性应激反应障碍、泛化性焦虑症；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、带有妄想或者幻想的精神障碍；精神错乱、痴呆、以及健忘和其它认知障碍或者神经变性病症，例如阿耳茨海默氏病、老年痴呆、阿耳茨海默式痴呆、血管性痴呆、和其它痴呆，例如由于人类免疫缺损病毒病症、头部外伤、帕金森氏症、亨延顿氏舞蹈病、皮克氏病、克罗伊费尔特-雅各布病造成的痴呆，或者由多发性病因造成的痴呆；帕金森氏病和其它外锥体运动失调，例如药物导致的运动失调，例如神经阻滞剂导致的帕金森综合症、神经阻滞剂恶性综合症、神经阻滞剂导致的急性张力障碍、神经阻滞剂导致的急性静坐恐怖症、神经阻滞剂导致的迟发性运动障碍、和药物导致的姿势性震颤；使用乙醇、苯异丙胺(或者安非他命类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气雾喷射剂、尼古丁、类罂粟碱、苯基甘油立定(phenylglycidine)衍生物、镇静剂、安眠药、抗焦虑剂造成的物质相关病症，其中物质相关病症包括依赖与滥用，中毒、脱瘾性脑综合症、中毒性谵妄、脱瘾性谵妄、持久性痴呆、精神障碍、情感障碍、焦虑障碍、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫；唐氏综合症；脱髓鞘病，例如MS和ALS，和其它神经病理疾病，例如周围神经病，例如糖尿病和化学治疗导致的神经病、治疗后的神经痛、三叉神经痛、节性或者肋间神经痛和其它神经痛；由急性、慢性脑血管损伤造成的大脑血管病症，例如脑梗塞、蛛网膜下腔出血或者脑水肿。在一具体实施方式中，以血清素过量或者缺失为特征的病症不包括抑郁症，例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进。

本发明化合物可用于治疗上述病症，以及血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病。

本发明化合物还可以用于治疗其它各种病症，包括与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

为了治疗某种病症，人们需要将本发明化合物与另一种药用活性剂结合使用。本发明化合物可以与另一种治疗剂结合给药，作为组合制剂同时、分别或者顺序使用。这类组合制剂可以采用例如成对包装的形式。

本发明的另一方面包括将本发明组合物与另一种5-HT拮抗剂和/或选择性血清素再摄取抑制剂结合使用，例如5-HT₃拮抗剂，例如昂丹司琼、格拉司琼、或者托烷司琼。此外，本发明化合物还可以与抗炎性皮质类固醇组合给药，例如地塞米松。此外如上所述，本发明的化合物还可以与化学治疗剂组合给药，例如烷基化物、抗代谢剂、有丝分裂抑制剂、或者细胞毒素抗生素。总之，公知治疗剂当前可用的药剂形式都适合在此类组合中的应用。

根据深入或者替代方面，本发明提供了在药剂制备中单独使用本发明化合物或者与其它药剂结合使用，治疗或者抑制对化合物导入敏感的病症；或者改善了与某些病症相关的生理现象，实现对病症所需的治疗。此类病症或者生理现象包括血管舒张、平滑肌收缩、支气管收缩，脑功能障碍，例如血管障碍、例如由血管舒张造成的血流病症，和血管痉挛病症、例如心绞痛，血管性头痛，偏头痛和雷诺氏病；和神经病理性障碍，其中包括帕金森症和阿耳茨海默氏病；心血管系统的调节；预防并控制脑栓塞(大脑中风)发生的效果，例如中风、或者脑缺血；控制以血清素源系统紊乱为特征的、或者以糖类代谢紊乱为特征的肠道疾病；与应激有关的身体失调；交感反射性营养不良，例如肩/头综合症；膀胱功能紊乱，例如膀胱排尿肌自主性反射亢进与失禁；归因于任何上述病症、或者与任何上述病症有关的疼痛或者伤害性知觉，特别是偏头痛的疼痛传递。

根据深入或者替代方面，本发明提供了在药剂制备中使用本发明化合物，治疗或者抑制与血清素过量或者缺失有关的生理病症，例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进。

本发明还提供了治疗或者抑制与血清素过量或者缺失有关生理病症(例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进)的方法，该方法包括将有效用量的本发明化合物或者含有本发明化合物的组合物给药病体。

为了治疗或者抑制偏头痛，本发明化合物可以与其它抗偏头痛药剂结合使用，例如麦角胺或者5-HT₁激动剂，特别是舒马曲坦或者利扎曲普坦。相似的是，为了治疗行动痛觉增敏，本发明化合物可以与N-甲基D-天冬氨酸拮抗剂(例如地佐环平)结合使用。

为了治疗或者抑制焦虑症和/或抑郁症，经进一步认定，本发明化合物可以与抗抑郁剂或者抗焦虑剂结合使用。在本发明中使用抗抑郁剂的适合类型包括：去甲肾上腺再摄取抑制剂、选择性血清素再摄取抑制剂、单胺氧化酶抑制剂、可逆性单胺氧化酶抑制剂、血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂、促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂、β-肾上腺素受体拮抗剂和非典型抗抑郁剂。本发明中使用的另一类抗抑郁剂是去甲肾上腺素能和特异5-羟色胺能的抗抑郁剂，例如米尔塔扎平。去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适当实例包括阿米替林、氯米帕明、多虑平、丙米嗪、曲米帕明、阿莫沙平、地昔帕明、马普替林、去甲替林、瑞波西汀、和普罗替林，及其药用可接受盐。选择性血清素再摄取抑制剂的适当实例包括氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、和舍曲林，及其药用可接受盐。单胺氧化酶抑制剂的适当实例包括异卡波肼、苯乙肼、反苯环丙胺和司米吉兰，及其药用可接受盐。可逆性单胺氧化酶抑制剂的适当实例包括吗氯贝胺及其药用可接受盐。血清素与去甲肾上腺素再摄取抑制剂的适当实例包括文拉法辛及其药用可接受盐。促肾上腺皮质激素释放因子(CRF)拮抗剂的适当实例包括在下列国际专利说明书中公开的化合物：WO94/13643、WO94/13644、WO94/13661、WO94/13676和WO94/13677。非典型抗抑郁剂的适当实例包括安非他酮、锂、奈法唑酮、西布曲明、曲唑酮、和维洛沙嗪，及其药用可接受盐。本发明使用的其它抗抑郁剂包括阿地唑仑、丙氨酸对氯苯叔丁酯、阿米庚酸、阿米替林与氯氮卓的组合、阿替美唑、阿扎色林(azamianserin)、巴嗪普令、芬呋拉林(fefuraline)、二苯美伦、双胺苯吲哚、比培那醇、溴法罗明、1-间氯苯基-2-叔丁氨基-1-丙酮、卡罗沙酮、西文氯胺、氰帕明、西莫沙酮、西酞普兰、氯美醇、氯伏胺、氮卓尼尔、地阿诺、地美替林、二苯西平、二苯噻庚英、屈昔多巴、乙非辛、司他唑仑(setazolam)、依托哌酮、非莫西汀、酚加宾、非唑拉明、氟曲辛、咪唑克生、茚氯嗪、伊普吲哚、左丙替林、利托西汀、洛非帕明、美地沙明、美他帕明、美曲吲哚、米安色林、米那普仑、苯哒吗啉、米氮平、孟替瑞林、奈拉西坦、奈福泮、尼亚拉胺、诺米芬辛、诺氟西汀、奥替瑞林、奥沙氟生、匹那西泮、pirindole、苯噻啶、ritaserin、咯利普兰、sercloremine、司普替林、西布曲明、舒布硫胺、sulpride、替尼沙秦、托扎啉酮、胸腺释放素、噻奈普丁、替氟卡宾、托芬那辛、托非索泮、托洛沙酮、托莫西汀、维拉必利、维喹啉、苯吡烯胺、氯苯吡卓，及其药用可接受盐，圣约翰麦汁草、或者Hypericumperforatum，或者其提取物。优选的抗抑郁剂包括选择性血清素再摄取抑制剂，特别是氟西汀、氟伏沙明、帕罗西汀、和舍曲林，及其药用可接受盐。

本发明中使用抗焦虑剂的适当类型包括苯并二氮卓类、5-HT_1A激动剂或者拮抗剂，特别是5-HT_1A部分激动剂和促肾上腺皮质激素释放因子拮抗剂。除了苯并二氮卓类以外，抗焦虑剂的其它适合类型有非苯并二氮卓类镇静催眠剂，例如唑吡坦；情感稳定剂，例如氯巴占、加巴喷丁、拉莫三嗪、氯瑞唑、奥卡西平(oxcarbamazepine)、司替戊醇、氨己烯酸；和巴比妥酸盐。本发明中使用适合的苯并二氮卓类包括阿普唑仑、氯氮卓、氯硝西泮、氯氮卓盐、地西泮、哈拉西泮、劳拉西泮、奥沙西泮、普拉西泮，及其药用可接受盐。本发明中使用5-HT_1A激动剂包括，特别是5-HT_1A部分激动剂，丁螺环酮、氟辛克生、吉哌隆、伊沙匹隆、和吲哚洛尔，及其药用可接受盐。本发明中使用的另一类抗焦虑剂是具有毒覃胆碱能活性的化合物。这种类型适合的化合物包括m1毒覃碱受体拮抗剂，例如欧洲专利说明书No.0709093、0709094和0773021与国际专利说明书WO96/12711公开的化合物。本发明使用的另一类抗焦虑剂是作用于离子通道的化合物。这种类型适合的化合物包括卡马西平、拉莫三嗪、丙戊酸盐，及其药用可接受盐。

因此，在本发明另一方面，本发明提供了药用组合物，其中含有本发明的化合物、抗抑郁剂或者抗焦虑剂，以及至少一种药用可接受载体或者赋形剂。

与本发明化合物结合使用的适当抗精神病药剂包括吩噻嗪类，例如氯丙嗪、美索达嗪、硫利达嗪、醋奋乃静、氟奋乃静、奋乃静、三氟拉嗪；噻吨类，例如氯普噻吨、替沃噻吨；杂环型二苯并氮卓类，例如氯氮平、或者奥氮平；苯丙甲酮类，例如氟哌啶醇；二苯基丁基哌啶类，例如匹莫齐特；吲哚酮类，例如molindolene。其它抗精神病药剂包括洛沙平、舒必利和利哌酮。可以认定，当与本发明化合物结合使用时，抗精神病药剂可以采用药用可接受盐的形式，例如氯丙嗪盐酸盐、美索达嗪、苯磺酸盐、硫利达嗪盐酸盐、醋奋乃静马来酸盐、氟奋乃静盐酸盐、氟奋乃静庚酸盐、氟奋乃静癸酸盐、三氟拉嗪盐酸盐、替沃噻吨盐酸盐、氟哌啶醇癸酸盐、洛沙平琥珀酸盐和吗茚酮盐酸盐。通常，以非盐形式使用奋乃静、氯普噻吨、氯氮平、奥氮平、氟哌啶醇、匹莫齐特和利哌酮。

与本发明化合物结合使用的其它类型抗精神病药剂包括多巴胺受体拮抗剂，特别是D2、D3、D4多巴胺受体拮抗剂，和毒覃碱m1受体激动剂。D4多巴胺受体拮抗剂的实例是PNU-101387。毒覃碱m1受体激动剂的实例是呫诺美林。

与本发明化合物组合使用的另一类抗精神病药剂是5-HT_2A受体拮抗剂，其实例包括MDL100907和法南色林。与本发明化合物结合使用的还可以是血清素多巴胺拮抗剂(SDA)，其被认为具有结合5HT_2A和多巴胺受体的拮抗活性，其实例包括奥氮平和齐拉西酮。

因此，在本发明的另一方面，本发明提供了一种药用组合物，其中含有本发明化合物和抗精神病药剂，以及至少一种药用可接受载体或者赋形剂。

本发明化合物与其它药用活性剂可以同时、顺序、或者组合给药病体。可以认定，当使用本发明组合时，本发明化合物与其它药用活性剂可以处于相同的药用可接受载体中，因此可以同时给药。它们可以处于分别的药用载体中，例如同时服用的常规口服药剂。名词“组合”还包括以分别的药用载体提供化合物并顺序给药的情况。

本发明还涉及，使用本发明化合物治疗注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)。带有或者不带有机能亢进的ADHD(文献中也称之为注意力缺陷障碍与机能亢进综合症(ADD/HS))，是一种以冲动性、注意力分散、在社会环境中行为不当和机能亢进为特征的症状(或者症状群)。据报道，注意力缺陷障碍与机能亢进综合症在儿童中具有普遍性，达到3-5％(根据DSM-IV标准)。可以认定，这种病症的30-60％会持续到成年。这种病症损害了患者的社交机能、学习和/或发育，因此当前被认为是一种严重的疾病。另据认定，患有注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)的一些儿童会继续发展成为其它并发的病态症状、或者成年期的社交问题。

在临床领域，如果在两种或者多种环境下，例如在家庭与学校的环境下持续表现为三种主要临床症状的任何一种—注意力分散、过度活跃与冲动性，可以诊断为注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)(美国精神病协会，《精神病诊断与统计手册》第4版(DSM-IV)，华盛顿D.C；美国精神病协会，1994年)。

注意力缺陷机能亢进障碍的特别严重形式被称为运动机能亢进障碍。如果在幼儿时期出现了全部三种主要临床特征(注意力分散、过度活跃与冲动性)，在超过一种环境(例如家庭与学校)下持续发生并且损害了机能，可以做出运动机能亢进障碍的诊断(《精神与行为的ICD-10分类：研究的标准》1993年第155-157页，日内瓦：世界健康组织)。报道指出了，在两百个儿童中有一人患有运动机能亢进障碍。

人们认为，当前仅有一些治疗剂具有治疗儿童期注意力缺陷机能亢进障碍的效力；当前选择的药物可以包括右旋安非他命、匹莫林，特别是哌甲酯(Ritalin)。在一些情况下抗抑郁剂和抗精神病药物也是有效的，例如利哌酮，但是这些情况不是标准的治疗方法。尽管哌甲酯可能是治疗注意力缺陷机能亢进障碍最广泛使用的药物，但是它存在很多缺陷：哌甲酯是受控药物；它广泛引起代谢并会造成意识错乱与幻觉。此外，除了不能使注意力缺陷机能亢进障碍的儿童正常化外，哌甲酯不能治疗注意力缺陷机能亢进障碍三种主要特征的一种特征，即注意力分散。

本发明化合物可以最佳药效的剂量给药病体(动物与人类)。可以认定，在任何特定应用中根据病体差异所需剂量多样化，不仅包括所选的特定化合物或者组合物，而且包括给药线路、待治疗病症的性质、病体的年龄与病症、病体服用的共用药物或者特殊饮食，以及本领域技术人员了解的其它因素；在专业医师的慎重考虑下可以最终获得适当的剂量。

通常，在治疗与血清素过量或者缺失有关的病症中，例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进，适当的剂量范围在0.001-50毫克/千克病体体重.天，此药剂可以单次或者多次给药。如果口服给药，剂量范围可以在大约0.01-30毫克/千克.天，例如0.01-大约1、3、5、7、10、15、20、25或者30毫克/千克.天。如果静脉内给药，剂量范围可以更低些，例如0.01-大约0.3、1、3、5、7或者10毫克/千克.天。例如，在治疗或者抑制中枢神经系统障碍中，适合的口服剂量可以是大约0.01-30毫克/千克.天，例如0.01-大约1、3、5、7、10、15、20、25或者30毫克/千克.天。本发明化合物可以按照每天1-4次的服法给药，优选的是每天1次或者2次。

可以认定，在任何治疗应用中需要本发明化合物的用量不仅随着所选的特定化合物或者组合物而变化，而且还随着给药线路、待治疗病症的性质、病体的年龄与病症而变化；在专业医师的慎重考虑下可以最终获得所需的用量。

本发明组合物与治疗组合可以与各种药用赋形剂组合给药，其中包括如上文所述的稳定剂、载体和/或胶囊配方。

本发明的水基组合物包括溶解或者分散在药用可接受载体或者水介质中有效用量的本发明化合物。

“药用或者药理可接受的”包括，适当给药动物、或者人类患者时，没有产生副反应、过敏性反应或者其它不利反应的分子实体和组合物。“药用可接受载体”包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗与吸收延迟剂等。对于药用活性物质此类介质与试剂的应用在本领域众所周知。除了任何常规介质或者试剂与活性成份都不相容的情况外，可以设计在治疗组合物中活性成份的应用。还可以将辅助活性成份加入本发明的组合物中。

对于人类给药，制剂应当达到美国食品及药物管理局要求的无菌、致热原性、普遍安全、与纯度的标准。

通常，本发明的组合物与组合治疗可以制备成非肠道给药，例如制备成通过静脉内线路、肌肉内线路、皮下线路、内部线路、或者甚至腹膜内线路注射。根据本申请公开的内容，制备含有本发明组合物或者活性成份的水基组合物对于本领域技术人员众所周知。此组合物可以制备成可注射的水溶液或者悬液；还可以制备成适合在注射前添加液体制成溶液或者悬液的固体形式；并且制剂还可以经过乳化处理。

适合注射应用的药用形式包括无菌水溶液或者悬液；含有芝麻油、花生油或者水基丙二醇的配方；即时制备无菌注射溶液或者悬液的无菌粉末。在所有情况下各种形式必须是无菌的，必须具有易于注射的流动性。在制备与储存条件下药用形式必须稳定，必须受到保护以耐受微生物(例如细菌与真菌)的污染作用。

可以在适当混合表面活性剂(例如羟丙基纤维素)的水中制备作为游离碱或者药用可接受盐、活性化合物的溶液。还可以在甘油、液态聚乙二醇及其混合物和油类中制备悬液。在储存与应用的常规条件下，这些制剂含有抑制微生物生长的保存剂。

通常，本发明的治疗或者药用组合物含有溶解或者分散在药用可接受介质的组合治疗各种成分的有效用量。药用可接受介质或者载体包括任何和所有的溶剂、分散介质、涂层、抗菌剂和抗真菌剂、等渗与吸收延迟剂等。对于药用活性物质此类介质与试剂的应用在本领域众所周知。还可以将辅助活性成份加入本发明的治疗组合物中。

根据本申请公开的内容，药用或者药理组合物的制备对于本领域技术人员众所周知。通常，此类组合物可以制备成可注射的水溶液或者悬液；注射前适合溶解或者分散在液体中的固体形式；用于口服给药的片剂或者其它固体形式；当前使用的任何其它形式，其中包括乳剂、洗剂、口腔清洗剂、吸入剂等。

通过将所需用量的活性化合物加入含有上述列举各种其它成分的适当溶剂中，然后，过滤灭菌制成无菌的注射溶液。通常，通过将各种灭菌活性成分加入含有基本分散介质与来自上述列举所需其它成分的无菌载体。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是由前述的其无菌过滤溶液产生活性成分外加其它所需成分的真空干燥技术和冷冻干燥技术。

还可以设计制备用于肌肉内注射的更加浓缩的溶液、或者高浓度溶液。在这方面，优选的是使用二甲亚砜(DMSO)作为溶剂，从而造成极迅速的渗入，向小区域输送高浓度的活性化合物或者试剂。

外科医生、医师、或者卫生保健工作者使用无菌配方，例如盐基洗剂，消毒手术区的特殊区域，也是特别有效的。根据本发明治疗配方还可以重新构成为漱口药的形式，或者与抗真菌剂结合。吸入剂的形式也是可以预见的。还可以适合局部给药的形式(例如乳膏和洗剂)制备本发明的治疗配方。

在此类溶液中使用的适当保存剂包括氯苄烷铵、氯化苄乙铵、三氯叔丁醇、硫柳汞等。适合的缓冲液包括硼酸、碳酸氢钠和碳酸氢钾、硼酸钠和硼酸钾、碳酸钠和碳酸钾、乙酸钠、磷酸二氢钠等；用量应保持缓冲液的PH值6-8，优选的是PH7-7.5。适合的张度剂有葡聚糖40、葡聚糖70、葡萄糖、甘油、氯化钾、丙二醇、氯化钠等；确保眼用溶液的氯化钠当量范围在0.9±0.2％。适合的抗氧化剂和稳定剂包括亚硫酸氢钠、偏重亚硫酸钠、硫代硫酸钠、硫脲等。适合的湿润剂和澄清剂包括聚山梨酯80、聚山梨酯20、泊洛沙姆282和四丁酚醛。适合的粘度增强剂包括葡聚糖40、葡聚糖70、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟甲丙基纤维素、羊毛脂、甲基纤维素、凡士林油、聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、羧甲基纤维素等。

基于配方，治疗剂可以与药剂配方相容的方式给药，以致使其用量具有药理学效力。此配方易于以各种药剂形式给药，例如上文所述的注射溶液类型，而且还可以采用药物释放胶囊等形式。

在本文中，待给药活性成分的数量与组合物的体积取决于待治疗的宿主动物。给药所需活性化合物的精确用量取决于专业人员的判断，并且为每个病体所特有。

通常，使用分散活性化合物所需组合物的最小体积。适当的给药过程也是多变的，但是以下列过程为代表：首先，给药化合物，然后，监测用药效果，接着，在另一个时间间隔内以进一步控制的剂量给药。例如，对于非肠道给药如果需要，制备适当的缓冲、等渗水溶液，用于静脉内、肌肉内、皮下或者甚至腹膜内给药。将一种药剂溶解在1毫升等渗氯化钠溶液中，可以加入1000毫升下皮松解液中，或者在输注适当位置注射(参见例如，《雷明登药物科学》第15版，第1035-1038页和第1570-1580页)。

在特定具体实施方式中，可以口服给药活性化合物。可以认定，试剂通常耐受消化酶的蛋白水解作用，或者已经获得了耐受性。可以认定，此类化合物包括化学设计试剂或者改性试剂；右旋肽；在缓释胶囊中避免肽酶和脂酶降解的肽与微脂体配方。

药用可接受盐包括由无机酸形成的酸式盐，例如盐酸盐或者磷酸盐；或者由有机酸形成的酸式盐，例如乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐、扁桃酸盐等。带有游离羧基基团形成的盐可以来源于无机碱，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化铵、氢氧化钙、或者氢氧化铁；以及有机碱，例如异丙胺、三甲胺、组氨酸、普鲁卡因等。

载体也可以是溶剂或者悬液介质，其中包括例如水、乙醇、聚醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)，及其适当的混合物与植物油类。例如，通过使用涂层例如卵磷酯，在分散的情况下通过保持所需的颗粒尺寸，或者通过使用表面活性剂，可以维持适当的流动性。利用各种抗菌剂与抗真菌剂可以抑制微生物的作用，例如对羟苯甲酸酯，三氯叔丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等。在一些情况下优选含有等渗剂，例如蔗糖、氯化钠。通过在组合物中使用延迟吸收剂，例如单硬脂酸铝和明胶，可以实现注射组合物的延时吸收。

对于水溶液的非肠道给药，例如如果需要，溶液应当接受适当的缓冲处理，并且液体稀释剂首先赋予充足盐水或者葡萄糖的等渗性。这些特殊水溶液特别适合静脉内给药、肌肉内给药、皮下给药和腹膜内给药。就此而论，根据本发明公开的内容，可以使用的无菌水介质对于本领域技术人员众所周知。

除了配制为非肠道(例如静脉内或者肌肉内注射)给药的化合物外，其它药用可接受形式包括，例如口服给药的片剂或者其它固体形式；微脂体配方；缓释胶囊；和当前使用的任何其它形式，其中包括乳剂。

适合其它给药方式的其它配方包括栓剂。对于栓剂，常规的粘合剂与载体可以包括，例如聚烷二醇或者甘油三酸酯；此类栓剂可以由混合物形成，该混合物含有0.5-10％的活性成分，优选的是1-2％。

口服配方含有此类常规使用的赋形剂，例如药用级的甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖精钠、纤维素、碳酸镁等。这些组合物可以采取溶液、悬液、片剂、丸剂、胶囊、持续释放配方或者粉剂的形式。

在限定的具体实施方式中，口服药用组合物可以含有惰性稀释剂或者可同化食用载体，或者口服药物组合物包裹在坚硬或者柔软外壳明胶胶囊中，或者口服药物组合物压缩成片剂，或者口服药用组合物直接混合在膳食食物中。对于口服治疗给药，活性化合物可以赋形剂结合，并且以可吸收片剂、口腔含化片剂、锭剂、胶囊、酏剂、悬液、糖浆剂、糯米纸囊剂等形式给药。此类组合物与制剂应当含有至少0.1％的活性化合物。当然，组合物与制剂的百分比可以多样化，通常占到单位重量的大约2-75％，优选的是25-60％。在此治疗用途组合物中，活性化合物的用量是可以得到适当剂量的用量。

片剂、锭剂、丸剂、胶囊等可以含有下列物质：粘合剂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、玉蜀黍淀粉、或者明胶；赋形剂，例如磷酸二钙；崩解剂，例如玉米淀粉、土豆淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；甜味剂，例如蔗糖、乳糖、或者可以添加的糖精，或者调味剂，例如薄荷、冬青油、或者樱桃香料。当药剂单元形式是胶囊时，除了上述类型的材料外还可以含有液体载体。采用各种其它材料做为涂层，还可用于修改药剂单元的物理形状。例如，片剂、丸剂、或者胶囊可以由虫胶、蔗糖或者两者涂布。酏剂的糖浆可以含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为保存剂的甲基和丙基对羟苯甲酸酯、染料与调味剂，例如樱桃或者橙香料。

本发明的药用组合物可以固体、半固体或者液体药用制剂的形式使用，其中含有作为活性成分的一种或者多种本发明化合物，以及适合外部、肠内、非肠道应用的有机或者无机载体或者赋形剂。例如，活性成分可以与常规的无毒药用可接受载体混合，获得片剂、弹丸剂、胶囊、栓剂、溶液、乳剂、悬液、与适合使用的任何其它形式。可以使用的载体有固体、半固体或者液体形式的水、葡萄糖、乳糖、阿拉伯胶、明胶、甘露醇、淀粉糊、三硅酸镁、滑石、玉米淀粉、角蛋白、胶体硅、土豆淀粉、尿素、适合制备制剂使用的其它载体；另外还可以使用助剂、稳定剂、增稠剂、着色剂和香料。药用组合物含有用量足以针对疾病的过程或者症状产生所需效果的活性目标化合物。

为了制备固体组合物，例如片剂，主要活性成分与药用载体混合，例如常规的片剂成分，例如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨醇、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁、磷酸二钙或者树脂；并且与其它药用稀释剂混合，例如水，生成处方设计的固体组合物，其中含有本发明化合物或者其无毒药用可接受盐的同质混合物。当这些处方设计组合物被称为同质时，意味着活性成分均匀分散全部组合物中，以致此组合物已经可以分成相等效力的药剂单元形式，例如片剂、丸剂、和胶囊。然后，这些处方设计的固体组合物可以分为上述类型的药剂单元形式，其中含有大约0.1-500毫克本发明活性成分。新型组合物的片剂或者丸剂可以被涂布，或者混合以提供具有长时间作用优点的药剂形式。例如，片剂或者丸剂可以含有内药剂与外药剂成分，后者采用包裹前者的外壳形式。两种成分可以由肠衣层分开，该肠衣层在胃中起到抗崩解的作用，并且使内成分完整地进入十二指肠或者延迟释放。对于此类肠衣层或者涂层可以使用多种材料，此类材料包括多种聚合酸、聚合酸与下列材料的混合物，例如虫胶、鲸蜡醇和醋酸纤维素。

本发明组合物的液体形式可以合并用于口服给药；注射给药的液体形式包括水溶液、香味适合的糖浆剂、水基悬液或者油基悬液、含有可接受油类的乳状液，例如棉籽油、麻油、椰子油、或者花生油，或者含有适合静脉内给药的溶解剂或者乳化剂的乳状液，以及酏剂和相似的药用载体。适用于水基悬液的分散剂或者悬浮剂包括合成与天然的树脂，例如西黄蓍胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯吡咯酮或者明胶。

用于吸入剂或者吹入剂的组合物含有分布在药用可接受水溶剂或者有机溶剂的溶液与悬液或者其混合物，以及粉末。液体或者固体组合物可以含有上文所列适合的药用可接受赋形剂。对于局部效果或者系统效果，优选的是通过口或鼻呼吸给药组合物。可以利用惰性气体喷洒优选无菌药用可接受溶剂中的组合物。可以从喷洒装置直接吸入喷洒溶液，或者将喷洒装置连接到面罩、帐篷、或者间断性正压呼吸机上。从以适当方式输送制剂的装置，优选采用口腔或者鼻腔方式，给药溶液、悬液或者粉剂组合物。

为了治疗上述的临床症状与疾病，通过吸入剂喷射可以口腔、局部、非肠道方式给药本发明化合物；或者采用含有常规非毒性药用可接受载体、辅剂、赋形剂的药剂单位制剂，直肠给药本发明化合物。文中所用名词“非肠道”包括皮下注射、静脉内注射、肌肉内注射、胸骨内注射、或者输注技术。

以下列实施例说明本发明化合物的制备方法。给出下列实施例的目的在于说明本发明，而不在于限制本发明的保护范围与权益。

具体实施方式

合成芳基哌嗪基磺酰胺化合物

按照下列方案合成本发明的芳基哌嗪基磺酰胺化合物。

方案1

R₁＝CH₃，CH₃CH₂，F

R₂＝H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，c-C₃H₅

R₃，R₄＝NO₂，CH₃O，CH₃CH₂O，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₃C，(CH₃)₂CH，H

方案2

R₁＝CH₃，CH₃CH₂，F

R₂＝H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₃C，(CH₃)₂CH，c-C₃H₅，c-C₄H₇，c-C₅H₉，

c-C₆H₁₁，c-C₆H₁₁CH₂

R₃＝CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₃C，(CH₃)₂CH，c-C₃H₅，c-C₄H₇，c-C₅H₉，

c-C₆H₁₁，c-C₆H₁₁CH₂

方案3

R₁，R₂＝CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₃C，c-C₆H₁₁CH₂，

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

R₃＝H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₃C，c-C₆H₁₁CH₂，

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅

方案4

R₁＝CH₃，CH₃CH₂，F

R₂＝CH₃，CH₂CH₃，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₃C，(CH₃)₂CHCH₂，c-C₃H₅

方案5

方案6

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

方案7

方案8

R₁＝CH₃，CH₃CH₂，F

c-C₆H₁₁，c-C₆H₁₁CH₂

方案9

R₁＝CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₃C，c-C₆H₁₁CH₂，

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

R₂，＝H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₃C，c-C₆H₁₁CH₂，

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

方案10

R₁＝H，F，CH₃，CH₃CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，

R₂＝H，CH₃，CH₃CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂

X，Y＝CH，N

R₁＝H，F，CH₃，CH₃CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，

X，Y ＝CH，N

方案12

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

R₂＝H，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₂CH，(CH₃)₂CHCH₂，(CH₃)₃C，c-C₆H₁₁CH₂，

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

R₃，R₄＝NO₂，CH₃O，CH₃CH₂O，CH₃，CH₃CH₂，CH₃CH₂CH₂，CH₃CH₂CH₂CH₂，(CH₃)₃C，(CH₃)₂CH，H，

方案13

c-C₆H₁₁，c-C₅H₉，c-C₄H₇，c-C₃H₅，

X，Y＝CH，N

制备1

在氮气环境下向含有氨基醇1(1.0克，11.0毫摩尔)的冰冷却无水二氯甲烷溶液加入Et₃N(6.1毫升，44.0毫摩尔)，接着，加入甲苯磺酰基氯(5.3克，28.0毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物3个小时后，使用NaHCO₃冷水溶液(15毫升)骤停反应，接着，用水(3×15毫升)清洗有机相。有机层经过MgSO₄干燥并过滤，然后，在减压条件下去除溶剂，获得棕红色残留物。所获得的粗制材料无需进一步提纯，可用于下一步骤。

实施例1

在室温氮气环境下搅拌含有1-(3-硝基-苯基)-哌嗪(3.4克，16.4毫摩尔)、制备4-甲基苯磺酸1，4-(甲苯磺酰基氨基)丁酯的产物(7.8克，19.6毫摩尔)、三乙基胺(2.4克，23.7毫摩尔)混合物的THF或者CH₃CN溶液(500毫升)48小时。然后，使用二氯甲烷稀释反应混合物，接着，使用10％碳酸钠水溶液(2×200毫升)与水(2×200毫升)清洗，再经过硫酸钠干燥。去除硫酸钠后，在减压条件下蒸干溶剂。接着，采用快速硅凝胶色谱法，使用二氯甲烷-甲醇(100∶2)做为洗脱剂，提纯剩余物，获得5.4克(产率76％)标题化合物，4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.747.66(m，4H)，7.40(t，1H)，7.29(d，2H)，7.22-7.20(m，1H)，3.34-3.2(m，4H)，2.99(t，1H)，2.63-2.61(m，4H)，2.42(s，3H)，2.39(t，2H)，1.61-1.59(m，4H)；MS(APCI)：m/z 433(MH⁺；100％)

实施例2

室温下向含有实施例1产物(150毫克，0.35毫摩尔)的二氯甲烷溶液(0.5毫升)加入2毫升2M盐酸乙醚溶液。过滤收集沉淀物，再使用乙醚清洗，接着，在真空下干燥过夜，得到实施例1产物的盐，一种白色固体产物(168毫克，95％产率)。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.83(s，1H)，7.76-7.72(m，3H)，7.51(t，1H)，7.44-7.38(m，3H)，4.00(d，2H)，3.69(m，2H)，3.30-3.15(m，6H)，2.90(t，2H)，2.42(s，3H)，1.88(m，2H)，1.59(m，2H)；MS(APCI)：m/z 433(MH⁺；100％)

制备2

在-10℃下向含有氯化锡(3.5克，18.5毫摩尔)的甲醇(50毫升)与浓缩盐酸(10毫升)混合溶液加入实施例1产物(800毫克，1.85毫摩尔)溶液。然后，使反应混合物升温至室温并搅拌，直至由TLC测定反应完成。接着，加入10％碳酸钠溶液(200毫升)骤停反应，再使用二氯甲烷(3×200毫升)提取。合并的提取物经过硫酸钠干燥后，在减压条件下蒸干。接着，采用快速硅凝胶色谱法，使用二氯甲烷-甲醇(100∶2)做为洗脱剂，分离剩余物，获得标题化合物，3-(4-(4-(甲苯磺酰基氨基)丁基)-哌嗪-1-某基)-苯胺(670毫克，产率90％)。通过氢化以钯与碳作为催化剂，也可以完成还原反应。此方法获得了所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75(d，2H)，7.29(d，2H)，7.09(t，1H)，6.41(d，1H)，6.30(s，1H)，6.28(d，1H)，3.65(sb，2H)，3.25-3.22(m，4H)，3.00(t，2H)，2.63-2.61(m，4H)，2.45(s，3H)，2.41(t，2H)，1.64-1.60(m，4H)；MS(APCI)：m/z 403(MH⁺；100％)

实施例3

在0℃下向含有制备2产物(31毫克，0.077毫摩尔)的二氯甲烷(3毫升)与吡啶(2毫升)混合溶液加入环丙烷羰基氯(8.1毫克，0.077毫摩尔)。在室温下过夜搅拌混合物，然后，在减压条件下去除挥发性物质。使用二氯甲烷稀释剩余物，接着，使用10％碳酸钠水溶液(2×100毫升)与水(2×100毫升)清洗，再经过硫酸钠干燥，然后，采用快速硅凝胶色谱法提纯(洗脱剂：甲醇与二氯甲烷比率为1∶100)，得到标题化合物，环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺(27毫克，产率75％)。还可以使用酸酐实现酰化反应，获得所需的产品。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70(d，2H)，7.42-7.40(m，2H)，7.26-7.16(m，2H)，6.83(d，1H)，6.65(d，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.96(t，2H)，2.59-2.567(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37(t，2H)，1.60-1.48(m，5H)，1.09-1.07(m，2H)，0.86-0.83(m，2H)；MS(APCI)：m/z 471(MH⁺；100％)

实施例4

如实施例2所述，实施例3的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，实施例3的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.73(d，2H)，7.48(s，1H)，7.38(d，2H)，7.23(t，1H)，7.00(d，1H)，6.79(d，1H)，3.83(d，2H)，3.65(d，2H)，3.28-3.10(m，6H)，2.90(t，2H)，2.43(s，3H)，1.90-1.82(m，2H)，1.78-1.74(m，1H)，1.61-1.56(m，2H)，0.95-0.92(m，2H)；0.87-0.84(m，2H)；MS(APCI)：m/z 471(MH⁺；100％)

实施例5

如实施例3所述，制备2的产物与异丁酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71(d，2H，J＝8.4Hz)，7.44(m，1H)，7.25-7.12(m，3H)，6.84-6.82(m，1H)，6.68-6.65(m，1H)，3.27-3.26(m，4H)，2.98-2.95(m，1H)，2.61-2.58(m，4H)，2.553-2.49(m，1H)，2.41(s，3H)，2.40-2.38(m，2H)，1.60-1.58(m，4H)，1.27(s，3H)，1.26(s，3H)；MS(APCI)：m/z 473(MH⁺；100％)

实施例6

如实施例3所述，制备2的产物与丁酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.70(d，2H)，7.36(s，1H)，7.27-7.16(m，4H)，6.87(d，1H)，6.66(d，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.97-2.95(m，1H)，2.58-2.56(m，4H)，2.40(s，3H)，2.37-2.32(m，4H)，1.79-1.73(m，2H)，1.58-1.57(m，4H)，1.01(t，3H)；MS(APCI)：m/z 473(MH⁺；100％)

实施例7

如实施例3所述，制备2的产物与2，2-二甲基-丙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.71(d，2H)，7.44-7.35(m，1H)，7.29-7.26(m，3H)，7.19(t，1H)，6.82(d，1H)，6.67(d，1H)，3.25(t，4H)，2.96(t，2H)，2.58(t，4H)，2.40(s，3H)，2.36(t，2H)，1.59-1.58(m，4H)，1.32(s，9H)；MS(APCI)：m/z 487(MH⁺；100％)

实施例8

如实施例3所述，制备2的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.96(d，2H)，7.60(d，1H)，7.44(m，3H)，7.04(d，1H)，6.88(t，1H)，3.32(t，4H)，3.04(t，2H)，2.68(t，4H)，2.46(s，3H)，2.42(t，2H)，2.28(s，3H)，1.64(m，4H)；MS(APCI)：m/z 445.8(MH⁺；100％)

实施例9

如实施例2所述，实施例8的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，实施例8的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.74(d，2H)，7.46(d，1H)，7.40(d，2H)，7.24(t，1H)，6.98(d，1H)，6.80(t，1H)，3.82(t，2H)，3.66(t，2H)，3.22(m，6H)，2.90(t，2H)，2.42(s，3H)，2.12(s，3H)，1.86(t，2H)，1.58(t，2H)；MS(APCI)：m/z 445.8(MH⁺；100％)

实施例10

如实施例3所述，制备2的产物与丙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.30(s，1H)，7.72(d，2H)，7.40(s，1H)，7.32(m，3H)，6.84(d，1H)，6.62(d，1H)，3.26(t，4H)，2.94(t，2H)，2.62(t，4H)，2.40(s，3H)，2.38(m，4H)，1.59(m，4H)，1.24(t，3H)；MS(APCI)：m/z 459.4(MH⁺；100％)

实施例11

在0℃下向含有制备2产物(31毫克，0.077毫摩尔)与吡啶(2毫升)混合物的二氯甲烷(5毫升)加入甲烷磺酰氯(0.008毫升，0.10毫摩尔)。在室温下过夜搅拌混合物，然后，在真空条件下浓缩至干燥。使用二氯甲烷稀释所得的剩余物，接着，使用碳酸钠水溶液与水清洗，再经过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。然后，采用硅凝胶色谱法提纯(甲醇与二氯甲烷)，得到36毫克(97％)所需的白色固体产物，N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.71(d，2H)，7.27(d，2H)，7.22(t，1H)，6.81(s，1H)，6.74(d，1H)，6.67(d，1H)，3.25(t，4H)，3.01(s，3H)，2.96(t，2H)，2.59(t，4H)，2.41(s，3H)，2.37(t，2H)，1.61-1.57(m，4H)；MS(APCI)：m/z 481(MH⁺；100％)

实施例12

如实施例11所述，制备2的产物与丙烷-2-磺酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.72(d，2H)，7.26(d，2H)，7.18(t，1H)，6.85-6.84(m，1H)，6.71-6.67(m，2H)，3.36-3.30(m，1H)，3.24-3.22(m，4H)，2.96(t，2H)，2.59-2.56(m，4H)，2.41(s，3H)，2.36(t，2H)，1.58-1.56(m，4H)，1.38(d，6H)；MS(APCI)：m/z 509(MH⁺；100％)

实施例13

如实施例11所述，制备2的产物与乙烷磺酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(d，2H)，7.29(d，2H)，7.22(t，1H)，6.83(t，1H)，6.74(d，1H)，6.64(d，1H)，3.30(t，4H)，3.14(q，2H)，2.98(t，2H)，2.67(t，4H)，2.46(t，2H)，2.42(s，3H)，1.62(t，4H)，1.37(t，3H)；MS(APCI)：m/z 495.5(MH⁺；100％)

实施例14

如实施例1所述，制备1的产物与1-苯基-哌嗪发生反应，获得所需产物，4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：7.72(d，2H)，7.29-7.24(m，4H)，6.93(d，2H)，6.87(t，1H)，3.21(t，4H)，2.96(t，2H)，2.58(t，4H)，2.39(s，3H)，2.53(t，2H)，1.62-1.54(m，4H)；MS(APCI)：m/z 388(MH⁺；100％)

实施例15

如实施例1所述，制备1的产物与2-哌嗪-1-某基-嘧啶发生反应，获得所需产物，4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.36(d，2H)，7.78(d，2H)，7.34(d，2H)，6.52(t，1H)，3.90(t，4H)，3.00(t，2H)，2.54(t，4H)，2.42(s，3H)，2.36(t，2H)，1.60(m，4H)；MS(APCI)：m/z 390.2(MH⁺；100％)

实施例16

如实施例2所述，实施例15的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需白色固体产物，实施例15的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)9.28(d，2H)，8.22(br s，1H)，7.92(d，2H)，7.74(t，1H)，7.10(brs，1H)，4.26(t，4H)，3.96(t，4H)，3.34(m，4H)，2.38(s，3H)，1.96(m，4H)；MS(APCI)：m/z 390.2(MH⁺；100％)

实施例17

如实施例1所述，制备1的产物与1-吡啶-2-某基-哌嗪发生反应，获得所需的产物，4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.20(d，1H)，7.72(d，2H)，7.51-7.47(m，1H)，7.26(d，2H)，6.66-6.23(m，2H)，3.59(t，4H)，2.97(t，2H)，2.56(t，4H)，2.41(s，3H)，2.37(t，2H)，1.60-1.58(m，4H)；MS(APCI)：m/z 389(MH+；100％)

实施例18

如实施例2所述，实施例17的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，实施例17的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)8.17-8.08(m，2H)，7.76(d，2H)，7.48(d，1H)，7.39(d，2H)，7.15(t，1H)，4.41(m，2H)，3.76(m，4H)，3.33-3.23(m，4H)，2.89(t，2H)，2.43(s，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)；MS(APCI)：m/z 389(MH⁺；100％)

制备3

将含有2-甲氧基-5-硝基-苯基胺(16.8克，0.1摩尔)、重-(2-氯-乙基)-胺盐酸化物(17.8克，0.1摩尔)与碳酸钾(69克，0.5摩尔)混合物的氯苯(300毫升)回流48小时，再用水清洗。接着，使用二氯甲烷提取水相。合并有机层，经过硫酸钠干燥，然后，采用快速硅凝胶色谱法提纯(甲醇与二氯甲烷)，得到所需的产物，1-(2-甲氧基-5-硝基苯基)哌嗪(10.7克，45％)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.95(dd，1H)，7.79(d，1H)，6.90(d，1H)，3.98(s，3H)，3.09(s，8H)，1.96(s，1H)；MS(APCI)：m/z 238(MH⁺；100％)

实施例19

如实施例1所述，制备3的产物与制备1的产物发生反应，获得所需的产物，N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.97(dd，1H)，7.8(d，1H)，7.74(d，2H)，7.32(d，2H)，6.91(d，1H)，3.98(s，3H)，3.22-3.16(m，4H)，2.99(t，2H)，2.68-2.62(m，4H)，2.44(s，3H)，2.41(t，2H)，1.63-1.58(m，4H)；MS(APCI)：m/z 447(MH⁺；100％)

制备4

按照制备1所述，将甲苯磺酰氯与哌啶-4-某基-甲醇发生反应，获得所需的化合物，4-甲基苯磺酸(1-甲苯哌啶-4-某基)甲酯；该化合物不需要进一步提纯就可以使用。

实施例20

按照实施例1所述，将1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪与制备4的产物发生反应，获得所需的化合物，1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.64(d，2H)，7.31(d，2H)，6.90(m，2H)，6.85(d，2H)，3.84(s，3H)，3.80(t，4H)，3.47(d，2H)，3.03(t，2H)，2.54(t，2H)，2.43(s，3H)，2.24(m，2H)，1.80(t，2H)，1.60(m，1H)，1.34(m，4H)；MS(APCI)：m/z 444.2(MH⁺；100％)

实施例21

如实施例2所述，将实施例20的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，实施例20的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.82(d，2H)，7.44(m，1H)，7.38(d，2H)，7.16(m，3H)，4.01(t，4H)，3.80(s，3H)，3.78(t，2H)，3.49(d，2H)，3.03(t，2H)，2.41(s，3H)，2.19(m，2H)，1.96(t，2H)，1.63(m，4H)，1.30(m，4H)；MS(APCI)：m/z 444.2(MH⁺；100％)

制备5

如制备1所述，将(4-羟基-丁基)-氨基甲酸叔丁酯与甲苯磺酰氯发生反应，获得所需的化合物；该化合物无需进一步提纯，就可以使用。

制备6

如实施例1所述，将制备5的产物与1-(3-硝基-苯基)-哌嗪发生反应，获得所需的化合物，4-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-某基)丁基氨基甲酸叔丁酯。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.78(s，1H)，7.67(d，1H)，7.41(t，1H)，7.21(d，1H)，5.21(bs，1H)，3.39-3.21(m，4H)，2.68(m，4H)，2.23(m，2H)，2.17(m，2H)，1.78-1.42(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(APCI)：m/z 379(MH⁺；100％)

制备7

在0℃下向含有制备6产物(14.0克，0.037摩尔)的二氯甲烷(100毫升)加入三氟乙酸(10毫升，0.13摩尔)。继续搅拌所得溶液2个小时。然后，在减压条件下蒸发溶剂。使用二乙醚(100毫升)清洗剩余物。干燥沉淀物，获得产率90％的产物，4-(4-(3-硝基苯基)哌嗪-1-某基)丁烷-1-胺(16.85克)。还可以在二氧己烷中使用盐酸完成反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)10.05(bs，1H)，7.79-7.42(m，4H)，4.07-3.48(m，4H)，3.25(bs，3H)，2.83(m，4H)，2.17(m，2H)，1.99-1.42(m，6H)；MS(APCI)：m/z 279(MH⁺；100％)

制备8

在0℃下向含有制备7产物(0.5毫摩尔)的二氯甲烷(25毫升)与三乙基胺(0.75毫摩尔)混合溶液加入环己基-甲烷磺酰氯(0.5毫摩尔)。在0℃下搅拌混合物2-3小时，然后，在减压条件下去除挥发性物质。使用二氯甲烷稀释剩余物，接着，使用10％碳酸钠水溶液(2×15毫升)与水(2×15毫升)清洗，再经过硫酸钠干燥。在去除溶剂后，采用快速硅凝胶色谱法(2％甲醇/二氯甲烷)提纯剩余物，得到标题化合物(75-88％产率)。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45(s，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，6.75(d，1H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，14H)，1.99-1.39(m，12H)；MS(APCI)：m/z 439(MH⁺；100％)

制备9

如制备2所述，将制备9的产物与氯化锡反应，或者以钯与碳为催化剂进行氢化反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50(s，1H)，7.11(t，1H)，6.89(d，1H)，6.69(d，1H)，3.85(bs，2H)，3.63(m，2H)，3.35-3.02(m，16H)，2.01-1.44(m，12H)；MS(APCI)：m/z 409(MH⁺；100％)

制备10

如实施例3所述，将制备9的产物与乙酰氯在二氯甲烷中反应，获得所需的白色固体产物，N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44(s，1H)，7.30(s，1H)，7.20(t，1H)，6.93(d，1H)，6.70(brs，1H)，6.68(d，1H)，3.27(t，4H)，3.15(t，2H)，2.89(d，2H)，2.46(t，4H)，2.45(t，2H)，2.19(s，3H)，1.99(t，2H)，1.68(m，7H)，1.33-1.02(m，6H)；MS(APCI)：m/z 451.3(MH⁺；100％)

实施例22

如实施例2所述，将制备10的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备10的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.50(t，1H)，7.27(t，1H)，7.02(d，1H)，6.85(d，1H)，3.88(t，2H)，3.74(t，2H)，2.46(t，2H)，2.45(t，2H)，2.98(d，2H)，2.15(s，3H)，1.99(m，6H)，1.68(m，6H)，1.33-1.02(m，7H)；MS(APCI)：m/z 451.3(MH⁺；100％)

制备11

如实施例3所述，将制备9的产物与环丙烷羰基氯在二氯甲烷中反应，获得所需的白色固体产物，环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.44-7.17(m，2H)，6.82(d，1H)，6.65(d，1H)，3.24(m，4H)，3.05(m，4H)，2.87(m，4H)，2.62(m，4H)，2.41(m，2H)，1.95-1.49(m，13H)，1.38-0.91(m，5H)；MS(APCI)：m/z477(MH⁺；100％)

实施例23

如实施例2所述，将制备11的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备11的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.48(s，1H)，7.27(t，1H)，6.92(d，1H)，6.71(d，1H)，4.84(bs，4H)，3.90(m，2H)，3.68(m，2H)，3.34-3.02(m，15H)，1.95-1.49(m，10H)，1.38-0.91(m，5H)；MS(APCI)：m/z 477(MH⁺；100％)

制备12

如制备8所述，将制备7的产物与丙烷-2-磺酰氯发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.81-7.69(m，2H)，7.44-7.22(m，2H)，6.60(sb，1H)，3.44-3.33(m，4H)，3.24-3.13(m，3H)，2.75-2.64(m，4H)，2.58-2.50(m，2H)，1.77-1.70(m，4H)，1.40(d，6H)；MS(APCI)：m/z 385(MH⁺；100％)

制备13

如制备2所述，将制备9的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.04(t，1H)，6.36(d，1H)，6.26-6.21(m，2H)，3.60(sb，2H)，3.22-3.01(m，7H)，2.63-2.61(m，4H)，2.44(t，2H)，1.70-1.64(m，4H)，1.34(d，6H)；MS(APCI)：m/z 355(MH⁺；100％)

制备14

如实施例3所述，将制备13的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.32-7.21(m，2H)，6.92(d，1H)，6.71(d，2H)，3.29-3.11(m，7H)，2.67-2.66(m，4H)，2.50-2.48(m，2H)，2.22(s，3H)，1.77-1.66(m，4H)，1.39(d，6H)；MS(APCI)：m/z 397(MH⁺；100％)

实施例24

如实施例2所述，将制备14的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备14的化合物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.50(s，1H)，7.27(m，1H)，7.02(d，1H)，6.84(d，1H)，3.90-3.72(m，4H)，3.41-3.31(m，9H)，2.17(t，3H)，1.97-1.91(m，2H)，1.72-1.65(m，2H)，1.38(d，6H)；MS(APCI)：m/z397(MH⁺；100％)

制备15

如制备8所述，将制备7的产物与2-甲基-丙烷-1-磺酰氯发生反应，获得所需的产物。该粗制混合物无需进一步提纯，可用于还原。

MS(APCI)：m/z 399(MH⁺；100％)

制备16

如制备2所述，将制备15的产物与氯化锡发生反应，或者以钯/碳做为催化剂将制备15的产物氢化处理，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.03(t，1H)，6.37-6.34(m，1H)，6.25-6.20(m，2H)，3.21-3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.85(d，2H)，2.61-2.85(m，4H)，2.42(t，2H)，2.27-2.16(m，1H)，1.68-1.61(m，4H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)：m/z 369(MH⁺；100％)

制备17

如实施例3所述，将制备16的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.02(t，1H)，6.36(d，1H)，6.24(t，1H)，6.21(d，1H)，3.21-3.18(m，4H)，3.08(t，2H)，2.85(d，2H)，2.61-2.59(m，4H)，2.42(t，2H)，2.27-2.20(m，1H)，1.68-1.61(m，4H)，1.08(d，6H)；MS(APCI)：m/z 411(MH⁺；100％)

实施例25

如实施例2所述，将制备17的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备17的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.5(s，1H)，7.22(t，1H)，6.95(d，1H)，6.78(d，1H)，3.83(d，2H)，3.67(d，2H)，3.28-3.22(m，4H)，3.14-3.05(m，4H)，2.95(d，2H)，2.23-2.15(m，1H)，2.12(s，3H)，1.94-1.86(m，2H)，1.67-1.61(m，2H)，1.10(d，6H)；MS(APCI)：m/z 411(MH⁺；100％)

制备18

如实施例3所述，将环己烷磺酸{4-[4-(3-氨基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-酰胺与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.36(t，1H)，7.28(t，1H)，6.91(d，1H)，6.73(d，1H)，3.28(t，4H)，3.16(t，2H)，2.86(m，1H)，2.66(t，4H)，2.49(t，2H)，2.21(s，3H)，1.99-1.12(m，14H)；MS(APCI)：m/z 437.3(MH⁺；100％)

实施例26

如实施例2所述，将制备18的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备18的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.69(t，1H)，7.42(t，1H)，7.22(d，1H)，7.13(d，1H)，3.78(t，2H)，3.62(t，2H)，3.46(t，2H)，3.01(m，1H)，2.98(t，4H)，2.49(t，2H)，2.19(s，3H)，2.14(t，2H)，1.99-1.12(m，14H)；MS(APCI)：m/z 437.3(MH⁺；100％)

制备19

如实施例1所述，将1-(3-硝基-苯基)-哌嗪与甲苯-4-磺酸4-(叔丁氧羰基-甲基-氨基)-丁酯发生反应，获得所需的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.75(s，1H)，7.63(dd，1H)，7.34(t，1H)，7.19(dd，1H)，3.47(m，4H)，2.68(m，4H)，2.37(s，3H)，2.23(m，2H)，2.17(m，2H)，1.88-1.45(m，4H)，1.44(s，9H)；MS(APCI)：m/z 393(MH⁺；100％)

制备20

如制备7所述，将制备19的产物与三氟乙酸发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.75(s，1H)，7.53(t，1H)，7.25(d，1H)，7.09(d，1H)，4.56(bs，3H)，3.48(m，4H)，2.78(m，4H)，2.27(s，3H)，2.13(m，2H)，1.99-1.45(m，6H)；MS(APCI)：m/z 293(MH⁺；100％)

制备21

如制备8所述，将制备20的产物与环己基-甲烷磺酰氯发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.35(s，1H)，7.23(t，1H)，6.94(d，1H)，6.81(d，1H)，3.87(m，2H)，3.68(m，2H)，3.25-3.03(m，14H)，2.17(s，3H)，1.96-1.34(m，11H)；MS(APCI)：m/z 453(MH⁺；100％)

制备22

如制备2所述，将制备21的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.25(s，2H)，6.937(d，1H)，6.30(d，1H)，3.85(bs，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，16H)，2.17(s，3H)，1.99-1.39(m，11H)；MS(APCI)：m/z 423(MH⁺；100％)

制备23

如实施例3所述，将制备22的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.37(s，1H)，7.15(t，1H)，6.98(d，1H)，6.71(d，1H)，3.43-3.25(m，6H)，2.97-1.47(m，30H)；MS(APCI)：m/z 465(MH⁺；100％)

实施例27

如实施例2所述，将制备23的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备23的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.42(s，1H)，7.21(t，1H)，6.97(d，1H)，6.75(d，1H)，4.84(bs，4H)，3.85(m，2H)，3.63(m，2H)，3.28-3.05(m，13H)，2.07(s，3H)，1.99-1.15(m，14H)；MS(APCI)：m/z 465(MH⁺；100％)

制备24

如制备8所述，将制备20的产物与2-甲基-丙烷-1-磺酰氯发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.26(s，1H)，7.12(t，1H)，6.96(d，1H)，6.77(d，1H)，3.89(m，2H)，3.65(m，2H)，3.29-3.02(m，14H)，2.17(s，3H)，1.97-1.34(m，7H)；MS(APCI)：m/z 413(MH⁺;100％)

制备25

如制备2所述，将制备24的产物与氯化锡发生反应，或者以钯/碳做为催化剂将制备24的产物氢化处理，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.27(s，1H)，7.13(t，1H)，6.95(d，1H)，6.74(d，1H)，3.95(bs，2H)，3.65(m，2H)，3.29-3.03(m，16H)，2.17(s，3H)，1.99-1.39(m，5H)；MS(APCI)：m/z 383(MH⁺；100％)

制备26

如实施例3所述，将制备25的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.47(s，1H)，7.23(t，1H)，6.98(d，1H)，6.73(d，1H)，3.43-3.25(m，6H)，2.97-1.17(m，26H)；MS(APCI)：m/z 425(MH⁺；100％)

实施例28

如实施例2所述，将制备26的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备26的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.45(s，1H)，7.26(t，1H)，6.97(d，1H)，6.85(d，1H)，4.87(bs，4H)，3.87(m，2H)，3.73(m，2H)，3.38-3.05(m，12H)，2.07(s，3H)，1.99-1.15(m，11H)；MS(APCI)：m/z 425(MH⁺；100％)

制备27

如实施例1所述，将制备5的产物与1-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪发生反应，获得所需的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.02(m，4H)，3.92(s，3H)，3.21(t，6H)，2.76(t，4H)，2.44(t，2H)，1.60(m，4H)，1.41(s，9H)；MS(APCI)：m/z 365.5(MH⁺；100％)

制备28

如制备7所述，将制备27的产物与三氟乙酸(TFA)发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.29(m，2H)，6.64(m，2H)，3.90(s，3H)，3.28(t，2H)，3.19(t，2H)，3.01(t，2H)，2.62(t，4H)，2.39(t，2H)，1.55(m，4H)；MS(APCI)：m/z 264.3(MH⁺；100％)

实施例29

如制备8所述，将制备28的产物与环己基-甲烷磺酰氯发生反应，获得所需的产物，C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)6.98(m，4H)，3.86(s，3H)，3.10(t，6H)，2.85(d，2H)，2.64(t，2H)，2.49(t，2H)，1.98(m，3H)，1.67(m，8H)，1.26-0.91(m，6H)；MS(APCI)：m/z 424.2(MH⁺；100％)

实施例30

如实施例2所述，将实施例29的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，实施例29的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.91(d，1H)，7.48(m，1H)，7.22(d，2H)，3.80(s，3H)，3.52(t，4H)，3.41(t，2H)，2.91(d，2H)，2.89(t，2H)，2.77(t，2H)，2.51(t，2H)，1.62(m，9H)，1.29-0.86(m，6H)；MS(APCI)：m/z424.2(MH⁺；100％)

制备29

如制备8所述，将{3-[4-(4-氨基-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-二甲基-胺与环己基-甲烷磺酰氯发生反应，获得所需的化合物，C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.12(t，1H)，6.33(t，2H)，6.30(s，1H)，3.24(t，2H)，3.03(t，2H)，2.92(s，6H)，2.88(d，2H)，2.64(t，4H)，2.44(t，2H)，1.95(m，3H)，1.67(m，8H)，1.32-1.01(m，6H)；MS(APCI)：m/z 437.5(MH⁺；100％)

实施例31

如实施例2所述，将制备29的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备29的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.49(t，1H)，7.34(m，1H)，7.19(m，2H)，4.02(t，2H)，3.72(t，2H)，3.70(t，6H)，3.12(s，6H)，3.13(t，2H)，2.95(d，2H)，1.93(m，5H)，1.74(m，4H)，1.44-1.01(m，6H)；MS(APCI)：m/z 437.5(MH⁺；100％)

制备30

如实施例1所述，将制备5的产物与1-吡啶-2-某基-哌嗪发生反应，获得所需的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.20-8.18(m，1H)，7.50-7.45(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，5.40(sb，1H)，3.58-3.56(m，4H)，3.16(m，2H)，2.57-2.54(m，4H)，2.40(t，2H)，1.60-1.56(m，4H)，1.43(s，9H)，；MS(APCI)：m/z 335(MH⁺；1OO％)

制备31

如制备7所述，将制备30的产物与三氟乙酸(TFA)发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)8.15-8.13(m，1H)，7.84-7.80(m，1H)，7.13(d，1H)，6.95(t，1H)，3.92-3.84(m，4H)，3.48-3.40(m，4H)，3.24-3.22(m，2H)，3.00(t，2H)，1.90-1.84(m，2H)，1.76-1.72(m，2H)；MS(APCI)：m/z 235(MH⁺；100％)

制备32

如制备8所述，将制备31的产物与环己基-甲烷磺酰氯发生反应，获得所需的化合物，C-环己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲烷磺酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.19-8.18(m，1H)，7.50-7.46(m，1H)，6.66-6.61(m，2H)，3.61-3.59(m，4H)，3.10(t，2H)，2.86(d，2H)，2.60-2.58(m，4H)，2.44(t，2H)，1.96-1.92(m，3H)，1.71-1.62(m，7H)，1.30-1.03(m，5H)；MS(APCI)：m/z 395(MH⁺；100％)

实施例32

如实施例2所述，将制备32的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备32的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)8.21-8.17(m，1H)，8.09(d，1H)，7.52(d，1H)，7.18(t，1H)，4.41(d，2H)，3.80-3.70(m，4H)，3.35-3.29(m，4H)，3.12(t，2H)，2.95(d，2H)，1.96-1.90(m，5H)，1.77-1.64(m，5H)，1.42-1.11(m，5H)；MS(APCI)：m/z 395(MH⁺；100％)

制备33

如实施例1所述，将二甲基-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-胺与4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基酯发生反应，获得所需的产物，(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.80-7.77(m，2H)，7.23-7.10(m，3H)，6.33-6.27(m，3H)，3.80(d，2H)，3.14(t，4H)，2.92(s，6H)，2.50(t，4H)，2.27(t，2H)，2.20(d，2H)，1.85(d，2H)，1.50-1.42(m，1H)，1.34-1.27(m，2H)；MS(APCI)：m/z 461(MH⁺；100％)

实施例33

如实施例2所述，将制备33的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备33的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)10.78(sb，1H)，7.92-7.88(m，2H)，7.58(t，2H)，7.39-7.36(m，1H)，7.20-6.90(m，3H)，3.86(d，2H)，3.71-3.34(m，6H)，3.10(m，9H)，2.31(t，2H)，2.03-1.95(m，3H)，1.37-1.30(m，3H)；MS(APCI)：m/z 461(MH⁺；100％)

制备34

如实施例1所述，将1-吡啶-2-某基-哌嗪与4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基酯发生反应，获得所需的产物，1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)8.01(d，1H)，7.91(d，1H)，7.77(t，2H)，7.62(d，1H)，7.02(t，2H)，6.95(t，1H)，3.75(t，4H)，3.41(t，2H)，3.22(t，2H)，3.13(t，2H)，2.21(t，2H)，1.77(m，3H)，1.39(m，4H)；MS(APCI)：m/z 419.6(MH⁺；100％)

实施例34

如实施例2所述，将制备34的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备34的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)8.16(t，1H)，8.08(d，1H)，7.85(t，2H)，7.50(d，1H)，7.36(t，2H)，7.15(t，1H)，3.83(t，4H)，3.35(t，2H)，3.25(t，2H)，3.17(t，2H)，2.36(t，2H)，1.98(m，3H)，1.43(m，4H)；MS(APCI)：m/z 419.6(MH⁺；100％)

制备35

如实施例1所述，将1-(3-硝基-苯基)-哌嗪与4-氟-苯磺酸1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基酯发生反应，获得所需的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.81-7.77(m，2H)，7.69-7.63(m，2H)，7.36(t，1H)，7.24-7.15(m，3H)，3.81(d，2H)，3.25-3.22(m，4H)，2.53-2.51(m，4H)，2.30-2.21(m，4H)，1.86-1.83(m，2H)，1.49-1.44(m，1H)，1.35-1.25(m，2H)；MS(APCI)：m/z 363(MH⁺；100％)

制备36

如制备2所述，将制备35的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.81-7.77(m，2H)，7.28-7.20(m，2H)，7.06-7.02(m，1H)，6.35(d，1H)，6.24-6.21(m，2H)，3.80(d，2H)，3.60(sb，2H)，3.19(m，4H)，2.39(m，4H)，2.29-2.19(m，4H)，1.85(d，2H)，1.47(m，1H)，1.35-1.28(m，2H)；MS(APCI)：m/z 433(MH⁺；100％)

制备37

如实施例3所述，将制备36的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.80-7.76(m，2H)，7.32-7.13(m，5H)，6.78(d，1H)，6.63(d，1H)，3.79(d，2H)，3.14(t，4H)，2.47(t，4H)，2.28-2.10(m，7H)，1.83(d，2H)，1.47-1.43(m，1H)，1.33-1.23(m，2H)；MS(APCI)：m/z 457(MH⁺；100％)

实施例35

如实施例2所述，将制备37的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备37的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.88-7.84(m，2H)，7.48-7.5(sb，1H)，7.37(t，2H)，7.22(t，1H)，6.95(d，1H)，6.77(d，1H)，3.81(t，4H)，3.64(d，2H)，3.26-3.13(m，6H)，2.37(t，2H)，2.11(s，3H)，1.91(d，2H)，1.43-1.37(m，3H)；MS(APCI)：m/z 457(MH⁺；100％)

制备38

如实施例1所述，将1-(3-硝基-苯基)-哌嗪与4-氟-苯磺酸4-(4-氟-苯磺酰胺)丁基酯发生反应，获得所需的化合物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.85(m，2H)，7.75-7.63(m，2H)，7.22-7.06(m，4H)，3.38(m，4H)，2.95(m，2H)，2.45(m，4H)，2.05(m，1H)，1.61(m，4H)；MS(APCI)：m/z 437(MH⁺；100％)

制备39

如制备2所述，将制备38的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.95(m，2H)，7.45-6.95(m，4H)，6.51-6.19(m，2H)，3.95-2.83(m，8H)，2.65-2.31(m，7H)，1.61(m，4H)；MS(APCI)：m/z 407(MH⁺；100％)

制备40

如实施例3所述，将制备39的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.45-7.16(m，4H)，6.81(d，2H)，6.65(d，2H)，3.48(s，1H)，3.28(m，4H)，2.95(m，2H)，2.62(m，5H)，2.35(m，2H)，2.08(s，3H)，1.65(m，4H)；MS(APCI)：m/z 449(MH⁺；100％)

实施例36

如实施例2所述，将制备40的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备40的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CD₃OD)：δ(ppm)7.99(m，2H)，7.61-7.45(m，2H)，7.01(d，2H)，6.81(d，2H)，5.01(bs，4H)，3.99(m，1H)，3.75(m，1H)，3.45-3.21(m，8H)，2.18(s，3H)，2.01(m，2H)，1.89-1.65(m，4H)；MS(APCI)：m/z 449(MH⁺；100％)

制备41

如制备8所述，将1-(3-硝基-苯基)-4-哌啶-4-某基甲基-哌嗪三氟乙酸盐与丙烷-2-磺酰氯发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.89-7.02(m，4H)，3.90-1.09(m，26H)；MS(APCI)：m/z 411(MH⁺；100％)

制备42

如制备2所述，将制备41的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.92-7.10(m，4H)，3.98-1.11(m，26H)；MS(APCI)：m/z 411(MH⁺；100％)

制备43

如实施例3所述，将制备42的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.40-6.60(m，4H)，3.99-1.20(m，29H)；MS(APCI)：m/z 423(MH⁺；100％)

实施例37

如实施例2所述，将制备43的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-6.80(m，4H)，4.00-1.25(m，29H)；MS(APCI)：m/z 423(MH⁺；100％)

制备44

如制备8所述，将1-(3-硝基-苯基)-4-哌啶-4-某基甲基-哌嗪三氟乙酸盐与环己基-甲烷磺酰氯发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.90-7.20(m，4H)，3.90-0.90(m，32H)；MS(APCI)：m/z 465(MH⁺；100％)

制备45

如制备2所述，将制备44的产物与氯化锡发生反应，获得所需的产物。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.79-6.20(m，4H)，4.00-1.00(m，32H)；MS(APCI)：m/z 435(MH⁺；100％)

制备46

如实施例3所述，将制备45的产物与乙酰氯在二氯甲烷中发生反应，获得所需的白色固体产物，N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰氨。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.26-6.70(m，4H)，3.79-1.05(m，35H)；MS(APCI)：m/z 477(MH⁺；100％)

实施例38

如实施例2所述，将制备46的产物与盐酸在乙醚中发生反应，获得所需的白色固体产物，制备46的产物盐。

¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ(ppm)7.50-6.79(m，4H)，3.90-1.10(m，35H)；MS(APCI)：m/z 477(MH⁺；100％)

实施例39

芳基哌嗪磺酰胺化合物的活性

按照上述合成方法，制备本发明的芳基哌嗪磺酰胺化合物，并且测定其活性与选择性。本发明化合物包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺盐酸盐；环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺；2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺；N-[4-(4-联苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺；4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺；C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺；(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪；C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲基磺酰胺；C-环己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲基磺酰胺；N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺；N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺；N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-胺]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺；N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺；环丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺；1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯-4-磺酰基)-哌啶-3-某基甲基]-哌嗪。

据发现，这些化合物是具有活性与选择性的5-HT_1A调质(例如浓度在大约0.1-10μM)。实验数据汇集在表1。人们认为，这些化合物可用做5-HT_1A受体调质，例如治疗以血清素过量或者缺失为特征的各种临床病症，例如5-羟色胺能机能减退或者机能亢进。这类症状包括进食障碍、精神分裂症、神经痛、成瘾性疾病；强制性障碍、惊恐性障碍、中枢神经系统造成的性功能障碍、睡眠与食物吸收紊乱、酒精中毒、疼痛、记忆缺乏、单相抑郁症、胸腺机能障碍、双相抑郁症、抗治疗抑郁症、治疗疾病过程中的抑郁症、惊恐性障碍、强制性障碍、进食障碍、社交恐怖症、月经前焦虑障碍，情感障碍，例如抑郁或者更具体地讲抑郁症，例如单发作式或者复发性大抑郁障碍和精神抑郁症，或者双相性精神障碍，例如双相I型精神障碍、双相II型精神障碍和循环情感性精神障碍；焦虑障碍，例如带有或者不带有广场恐怖症的惊恐性障碍、没有惊恐性障碍的广场恐怖症，特异恐怖症，例如特异动物恐怖症、社交恐怖症，应激反应障碍，包括创伤后应激反应障碍和急性应激反应障碍、泛化性焦虑症；精神分裂症和其它精神障碍，例如精神分裂症样精神障碍、情感分裂性精神障碍、妄想性精神障碍、短时精神障碍、分享性精神障碍、带有妄想或者幻想的精神障碍；精神错乱、痴呆、以及健忘和其它认知障碍或者神经变性病症，例如阿耳茨海默氏病、老年痴呆、阿耳茨海默式痴呆、血管性痴呆、和其它痴呆，例如由于人类免疫缺损病毒病症、头部外伤、帕金森氏症、亨延顿氏舞蹈病、皮克氏病、克罗伊费尔特-雅各布病造成的痴呆，或者由多发性病因造成的痴呆；帕金森氏病和其它外锥体运动失调，例如药物导致的运动失调，例如神经阻滞剂导致的帕金森综合症、神经阻滞剂恶性综合症、神经阻滞剂导致的急性张力障碍、神经阻滞剂导致的急性静坐恐怖症、神经阻滞剂导致的迟发性运动障碍、和药物导致的姿势性震颤；使用乙醇、苯异丙胺(或者安非他命类物质)、咖啡因、大麻、可卡因、致幻剂、吸入剂和气雾喷射剂、尼古丁、类罂粟碱、苯基甘油立定(phenylglycidine)衍生物、镇静剂、安眠药、抗焦虑剂造成的物质相关病症，其中物质相关病症包括依赖与滥用，中毒、脱瘾性脑综合症、中毒性谵妄、脱瘾性谵妄、持久性痴呆、精神障碍、情感障碍、焦虑障碍、性功能障碍和睡眠障碍；癫痫；唐氏综合症；脱髓鞘病，例如MS和ALS，和其它神经病理疾病，例如周围神经病，例如糖尿病和化学治疗导致的神经病、治疗后的神经痛、三叉神经痛、节性或者肋间神经痛和其它神经痛；由急性、慢性脑血管损伤造成的大脑血管病症，例如脑梗塞、蛛网膜下腔出血或者脑水肿。

表1

化合物	5-HT_1A(K_i)nM	α₁抑制％(1μM)	α₂抑制％(1μM)
化合物	5-HT_1A(K_i)nM	α₁抑制％(1μM)	α₂抑制％(1μM)	4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺	125	56	14
4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺盐酸盐	105	61	23	4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺	125	56	14
4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺盐酸盐	105	61	23	4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺	78	15	＜10
N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	141	47	14	4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺	78	15	＜10
N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	141	47	14	4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	40	98	90
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺	47	47	12	4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	40	98	90
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺	47	47	12	N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	46	51	21
4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	26	＜10	16	N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	46	51	21
4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	26	＜10	16	盐酸4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	30	35	17
盐酸环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺	21	40	15	盐酸4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	30	35	17
盐酸环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺	21	40	15	N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	415	28	0
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺	56	12	12	N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺	415	28	0

2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺	1360	0	11
2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺	1360	0	11	4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	10	81	63
盐酸4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	7.7	80	72	4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	10	81	63
盐酸4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺	7.7	80	72	1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯基-4-磺酰基)-哌啶-3-某基-甲基]-哌嗪	9.2	74	57
C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	3.9	98	86	1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯基-4-磺酰基)-哌啶-3-某基-甲基]-哌嗪	9.2	74	57
C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	3.9	98	86	盐酸C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	3.2	98	87
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	16	22	43	盐酸C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	3.2	98	87
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	16	22	43	盐酸N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	6.8	10	15
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺	213	0	31	盐酸N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	6.8	10	15
N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺	213	0	31	盐酸(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；	507	74	0
盐酸1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪	21	42	68	盐酸(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基-胺；	507	74	0
盐酸1-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪	21	42	68	盐酸C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	110	85	25
盐酸C-环己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲烷磺酰胺	6.5	81	51	盐酸C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺	110	85	25

盐酸N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	13	49	＜10
盐酸N-(3-{4-[1-(4-氟-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	13	49	＜10	N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	18	39	＜10
N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	5.1-11	＜25(K_i＝1600nM)	＜10	N-(3-{4-[4-(4-氟-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	18	39	＜10
N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	5.1-11	＜25(K_i＝1600nM)	＜10	N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基-甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	10	13	＜10
环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺	8.9	22	＜10	N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基-甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	10	13	＜10
环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺	8.9	22	＜10	N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	112	＜10％	＜10
N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	24	＜10	12	N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	112	＜10％	＜10
N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	24	＜10	12	N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	40	＜10	12
N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	1.3	37	47(ki＝616nM)	N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺	40	＜10	12
N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	1.3	37	47(ki＝616nM)	N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	11	5	0
盐酸N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺	2.9	0	35	N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺	11	5	0
盐酸N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺	2.9	0	35	盐酸环丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺	4.6	0	14

为了进一步证实本发明化合物(例如5-HT_1A激动剂)做为5-HT激动剂的适用性，如下文所述，在实验动物体上实施多种标准实验，评价本发明的一种芳基哌嗪磺酰胺化合物，N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)。

实施例40

代表性芳基哌嗪磺酰胺化合物在生命体内的活性—焦虑与运动活性的鉴定

在此实验中，通过鼠焦虑与运动活性的动物模型评价本发明化合物，盐酸N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)。在急性口服给药后研究此化合物的效果。分别在增高型迷津实验与应激性引导过热实验中，鼠口服给药的化合物A表现出在行为与生理方面测定的抗焦虑性效果。在应激性引导过热实验中化合物A的最高剂量(即20毫克/千克)具有效果，而在增高型迷津实验中更低剂量(即3毫克/千克)具有效果。这种情况表明，此化合物的不同剂量可以对准应激引导焦虑症的不同方面。

与参考化合物氯氮卓与丁螺环酮相反，化合物A在旷场试验与增高型迷津实验中缺乏效果，但是没有影响总运动活性，由此证实化合物A可以在这些模型中表现出优选的特定效果。

材料与方法

动物

在增高型迷津实验中使用来自Jackson实验室(Bar，Harbor，缅因州)的年轻成年雄性鼠C57B16/J；在应激性引导过热实验、旷场实验、尾部悬置实验中使用来自Taconic(Germantown，纽约)的129svev鼠；在强迫游泳实验中使用来自Jackson实验室(Bar，Harbor，缅因州)的DBA/2J鼠。所有鼠都是在六周时接收的，并被分配了唯一的识别号码。所有实验鼠饲养在配有过滤器顶部聚碳酸酯笼子内四支单独的笼子中，并且通过尾部标记保证同笼鼠的识别。

驯化实验鼠七天，并随意配给食物与水。在实验鼠寿命第八周时启动研究以前，检查鼠确保其足够健康并具有适用性。在研究过程中，保持12小时明亮与12小时黑暗的循环，并在早晨7点点亮。保持室温在20-23℃，相对湿度在30-70％。随意配给固型食物与水。

在每个实验中将实验鼠随机分配到治疗组，并以笼子号码对应。每个治疗组包括十只实验鼠。在旷场试验与应激性引导过热实验以前连续两天每天一次地触摸实验鼠。无需触摸增高型迷津实验的实验鼠，以增强实验过程中的应激水平。

药物

下列化合物用于研究：

实验化合物：

盐酸N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)(1、3和20毫克/千克)(Lot#DC-006-022-L2，C₂₃H₃₈N₄O₃S₂HCl，剂量以毫克盐表示)。

参考化合物：

丁螺环酮(3、10和20毫克/千克，Sigma，Lot#101H0402)

舍曲林盐酸盐(5，20毫克/千克，来自辉瑞药厂的礼品，CP-51974-01，Lot#047451-029-19)

氯氮卓(CDP，10毫克/千克，Sigma，Lot#94H1023)

将所有化合物溶解在作为载体对照的可注射无菌水中。在实验当天制备所有的溶液。在所有实验中按照10毫升/千克体重将化合物A口服给药(PO)实验鼠；将除丁螺环酮以外的所有参考化合物腹膜内给药实验鼠，在增高型迷津实验(EPM)与旷场实验(OF)中将丁螺环酮口服给药。在除了尾部悬置(TS)实验以外的所有实验中药物都急性给药；在尾部悬置实验中，实验以前将化合物A连续三天(包括实验当天)每天一次给药。在除应激性引导过热以外的所有实验中采用30分钟的预治疗时间，而在应激性引导过热实验中实验以前一小时将化合物给药实验鼠。

方法

在四十天周期内，在上午9:00-下午5:00照明循环与室温条件下实施所有的实验。自动记录实验结果并且由微机处理，或者人工处理单个数据表、抄录，再逐项核对。

增高型迷津实验(EPM)

增高型迷津实验是评价啮齿动物焦虑的常用实验。该迷津包括组成十字的两个闭合通路(长×宽×高：15厘米×6厘米×30厘米)与两个开放通路(6厘米宽×30厘米长)，并带有方形中心平台(6×6厘米)。啮齿动物很自然地恐惧开放空间，趋向于在闭合通路中停留更多时间。抗焦虑剂可以减弱实验鼠对开放空间的恐惧，增加在开放空间停留的时间。所有可视表面都是由丙烯酸乙烯制成。迷津的每个通路放置在离地板50厘米高的支撑柱上。在开放通道上光强度是大约100勒克斯，在闭合通道上光强度是大约70勒克斯。在实验以前至少一小时将装有实验鼠的饲养笼子(配有食物与水)带入实验房间。将实验鼠放在面对开放通路的增高型迷津中心，实验一次，一次实验时间持续5分钟。通过摄象机记录实验鼠进入开放与闭合通路的次数以及停留其中的时间，做为衡量焦虑的尺度。实验后将实验鼠放回饲养笼中，然后，带回群养房间。

应激性引导过热(SIH)

鼠具有天然的应激过热响应，已经被设计为应激引导焦虑的尺度(Olivier，Zethof，Ronken和van der Heyden，欧洲期刊《药理学》1998年第342(2-3)期第177-182页)。众所周知，抗焦虑剂可以降低应激过热响应。此实验涉及10分钟内相同动物直肠温度的两次重复测定。实验前一天，在周期性照射的前1小时将实验鼠带入实验房间，在随意配给食物与水的条件下单独饲养过夜。实验当天早晨，首先给实验鼠注射治疗化合物或者载体。在给药后一小时将实验鼠从饲养笼中取出并保持仰卧姿势，使用带有体温温度计(Fisher Scientific)的直肠探针，测定直肠温度。对于每只待检测的实验鼠，首先，使用乙醇垫片清洗直肠探针，然后，使用无菌的K-Y凝胶润滑，缓慢插入实验鼠的直肠，插入长度大约是3-5毫米。将探针保存在动物直肠内大约5秒钟，或者直到体温达到稳定，接着，记录下原始的直肠温度(T1)。立即将实验鼠放回饲养笼中，在10分钟后按照与T1相同的步骤采集第二直肠温度(T2)。最后，将实验鼠放回饲养笼中并在实验完成后带回群养房间。

旷场实验(OF)

旷场活性测定系统(医药联合公司)测定总运动活性。在正常光照条件下(400勒克斯)进行实验。将实验鼠带入实验房间并至少驯化一小时。给药30分钟后，将每只鼠放入实验围场(长×宽×高：27厘米×27厘米×20厘米)，该围场配有自动监视动物活性的红外线排列。一次测试对比治疗的八只实验鼠。实验周期持续40分钟，然后，在周期结束后将实验鼠放回饲养笼中。此实验的关键测定包括移动(前进的总长度)、直立(垂直活性)、进入中心的次数，以及在旷场范围中心区域停留时间的百分比。

统计分析

通过将实验化合物治疗组与载体对照组、或者参考治疗组相比，

分析所有的数据。如果适当，采用方差分析以及后续的费歇尔氏推证实验(Fisher’s post-hoc test)，进行统计分析。小于0.05的P被认为是显著不同。数据以平均值和对应平均值的标准错误(s.e.m)表示。

实验结果

增高型迷津实验

当测定出实验鼠在开放通路停留时间增多并且进入开放通路次数增多的同时(图1和2)，参考化合物氯氮卓与实验物质化合物A表现出抗焦虑性效果。请注意，在图1中与载体给药相比，进入开放通路的比率增加代表了抗焦虑性效果。^*P＜0.05对应载体治疗组(水)。方差分析展示了治疗的主要显著效果(p＝0.0029)。成对比较的费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，抗焦虑性参考化合物氯氮卓，而不是丁螺环酮，显著增加了进入开放通路的百分率(p＝0.011)，一种与氯氮卓临床抗焦虑性作用一致的效果。3毫克/千克剂量的化合物A诱导了显著的抗焦虑性效果(p＝0.039)。更高剂量的化合物A(10和20毫克/千克)表现出相似的趋势，但是没有达到统计的显著性(分别为p＝0.279和p＝0.074)。在图2中与载体治疗相比，开放通路停留时间代表了抗焦虑性效果。^*P＜0.05对应载体治疗组(水)。方差分析展示了治疗的主要显著效果(p＝0.04)。成对比较的费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，抗焦虑性参考化合物氯氮卓产生了开放通路停留时间近乎显著的增长(p＝0.0554)；丁螺环酮没有产生效果。3毫克/千克剂量的化合物A诱导了显著的抗焦虑性效果(p＝0.048)。更高剂量的化合物A(10和20毫克/千克)表现出相似的趋势，但是没有达到统计的显著性(分别为p＝0.467和p＝0.543)。

然而，在增高型迷津实验中丁螺环酮未能产生显著的抗焦虑性效果。文献中已经报道了丁螺环酮效果的缺失。化合物A的抗焦虑性效果具有独特性，当测定对于进入闭合通路数量、或者进入闭合与开放通路总数量缺乏效果时(图3和4)，该化合物没有影响总运动活性。在图3中，^*P＜0.05对应载体治疗组(水)。方差分析展示了治疗的显著效果(p＝0.0028)。成对比较的费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，在20毫克/千克剂量下参考化合物丁螺环酮，而不是氯氮卓或者化合物A，显著降低了进入闭合通路的数量(p＝0.0012)。在图4中请注意，与载体治疗相比总进入量的增加或者减少代表了增加的或者减少的运动活性。^*p＜0.05，^*p＜0.01对应载体治疗组(水)。方差分析展示了治疗的主要显著效果(p＝0.0001)。成对比较的费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，与载体(p＝0.021)相比氯氮卓的显著效果说明了运动活性的轻微增长。更高剂量的丁螺环酮(20毫克/千克)导致了进入总量的显著减少(p＝0.0014)。化合物A没有改变进入总量。

因此，在此实验中化合物A没有影响运动活性。令人感兴趣的是，氯氮卓产生了轻微的增长，而高剂量的丁螺环酮(20毫克/千克)导致了进入总量的减少。

应激性引导过热

当测定出在高检测剂量(即20毫克/千克)下应激过热响应降低时，参考化合物丁螺环酮与化合物A都发挥了剂量依赖的抗焦虑效果。此效果还伴随着基础直肠温度的变化(图5-6)。通常，由于此现象与临床使用的抗焦虑剂一同报道，因此还与抗焦虑性的特效相关。在图5中，^*p＜0.05，^*p＜0.01对应载体治疗组(水)。方差分析展示了治疗的显著效果(p＝0.0109)。成对比较的后续费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，丁螺环酮(20毫克/千克)显著降低了基础直肠温度(p＝0.044)。相似的是，剂量20毫克/千克的化合物A造成了显著的降低(p＝0.0023)。低剂量的化合物A没有表现出显著的效果(1和3毫克/千克化合物A分别为p＝0.808和p＝0.326)。在图6中请注意，载体治疗实验鼠直肠温度的升高，以及丁螺环酮(20毫克/千克；p＜0.05对应载体治疗组)与化合物A(20毫克/千克；p＜0.01对应载体治疗组)的阻断效果。方差分析展示了治疗的显著效果(p＝0.0009)。成对比较的后续费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，丁螺环酮(20毫克/千克)显著降低了(p＝0.024)应激性引导过热。相似的是，剂量20毫克/千克的化合物A导致了显著的降低(p＝0.0067)。低剂量的化合物A没有表现出显著的效果(1和3毫克/千克化合物A分别为p＝0.618和p＝0.2911)。

旷场实验

由测定总移动距离(图7)、竖立次数(图8)、中心移动距离(图9-11)得出，化合物A没有改变运动活性。在图7中，时间轴单位代表了总实验时间40分钟内的5分钟间隔。条形图代表了在40分钟实验周期内积累的总移动距离。反复测定的方差分析显示了，对于治疗没有主要的显著效果(p＝0.2736)。然而，识别出距离与治疗之间显著的相互作用(p＜0.0001)。成对比较的后续费歇尔氏推证实验(Fisher’s PLSD)表明，与水治疗对照相比没有显著的差别。在图8中，方差分析没有表现出治疗的显著效果(p＝0.087)。与减少竖立次数的丁螺环酮相反，任何剂量的化合物A没有显著改变垂直活性。在图9中，方差分析没有表现出治疗的主要显著效果(p＝0.923)。这些实验结果表明，丁螺环酮与化合物A都不能改变中心移动距离的百分比。在图10中，方差分析没有表现出治疗的主要显著效果(p＝0.834)。这些实验结果表明，丁螺环酮与化合物A都不能改变中心移动距离的百分比。在图11中，时间轴单位代表了总实验时间40分钟内的5分钟间隔。条形图代表了在40分钟实验周期内积累的总移动距离。反复测定的方差分析没有显示出治疗的主要显著效果(p＝0.492)或者时间与治疗之间的相互作用(p＝0.659)。这些实验结果表明，丁螺环酮与化合物A都没有改变穿过区域活性(在周围与中心之间)。

讨论

表2

		化合物A(毫克/千克)
		化合物A(毫克/千克)			实验	参考化合物
增高型迷津实验进入开放通路的比率开放通路停留时间进入闭合通路总进入	氯氮卓/丁螺环酮增高(氯氮卓)增高(氯氮卓)降低(丁螺环酮，20)增高(氯氮卓)降低(丁螺环酮，20)	3	10	20	实验	参考化合物
		3	10	20	增高增高增高无变化	无变化无变化无变化无变化	无变化无变化无变化无变化
		应激性引导过热基础直肠温度温度变化	丁螺环酮降低降低	1	增高增高增高无变化	无变化无变化无变化无变化	无变化无变化无变化无变化	3	20
无变化无变化	无变化无变化			1	无变化无变化			3	20
无变化无变化	无变化无变化			旷场实验总距离(水平)垂直活性(竖立)中心距离百分率中心时间百分率区域穿过频率	无变化无变化	丁螺环酮无变化降低无变化无变化无变化	1	3	20
无变化无变化无变化无变化无变化	无变化无变化无变化无变化无变化	无变化无变化无变化无变化无变化					1	3	20

本实验条件下，实验鼠口服给药的化合物A表现出，分别由增高型迷津实验与应激性引导过热实验测定出行为与生理的抗焦虑效果。在应激性引导过热实验中最高剂量(即20毫克/千克)的化合物A具有效果，而在增高型迷津实验中更低剂量(即3毫克/千克)的化合物A具有效果。上述情况说明，不同剂量的化合物A可以对准应激性引导焦虑症的不同方面。在特定条件下实施的其它研究中，例如尾部悬置实验与强迫游泳实验，化合物A没有表现出抗抑郁特性。

与参考化合物氯氮卓与丁螺环酮相反，尽管在旷场实验与增高型迷津实验中缺乏效果，但是化合物A没有改变总运动活性，由此说明：在这些模型中化合物A可以表现出优选的特效作用。

总之，这些实验结果说明，在使用的实验条件下化合物A表现出显著的抗焦虑性效果。

实施例41

代表性芳基哌嗪基磺酰胺化合物在生命体内的活性—超运动活性评价

在此实验中以1和20毫克/千克剂量口服给药的本发明化合物，盐酸N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺(“化合物A”)，降低了缺损鼠表现出的超运动活性。该效果与d-苯丙胺表现出的效果相似。总之，这些实验结果显示，在使用的实验条件下化合物A可以使机能亢进正常化。

由于其自发高水平的机能亢进，变异缺损鼠被认为是注意力缺陷机能亢进障碍(ADHD)的动物模型。实际上，机能亢进综合症被认为是大部分诊断为学习无能儿童的原因，因此，人们已经广泛关注儿童机能亢进的原因与治疗。

变异缺损鼠表现出缺失变异导致的极度自发的运动机能亢进。这类缺失涵盖许多基因，其中包括编码突触小体相关蛋白-25(SNAP-25)的Snap，突触小体相关蛋白-25是一种涉及神经递质释放的神经末端蛋白。在1996年，Hess等人证实了，苯丙胺，一种使注意力缺陷障碍儿童机能亢进正常化的临床使用治疗剂，显著降低了缺损鼠的运动活性，但是增强了对照鼠的活性。当编码SNAP-25的转基因嵌入缺损种类修补了Snap缺失时，这些鼠表现的机能亢进获得了拯救，使修补鼠恢复到正常水平的运动活性。Mill等人(2002年)在相关研究中还证实，突触小体相关蛋白-25(SNAP-25)可以在注意力缺陷机能亢进障碍的基因病原学中发挥作用，尽管还需要进一步工作以确认或者否定假说。总而言之，这些实验结果支持了，使用缺损鼠作为模仿机能亢进的啮齿动物模型。

在本实验中，急性口服给药后测定化合物A的效果。将三种剂量的实验化合物给药缺损鼠，并且通过旷场实验测定其自发活性。d-苯丙胺做为正向的参考化合物。

材料与方法

动物

在当前研究中使用的鼠是从Jackson实验室(Bar Harbor，Maine)购买多对饲养鼠(C3H/HeSnj-Cm)的后代。在测试的48只实验鼠中，22只是雄性的，26只是雌性的，年龄在12-20周。这些实验鼠在第21天断奶，然后，在饲养装置中每个笼子饲养2-4只同窝鼠，并且保持标准的动物饲养。在群居房间内保持12小时照明与12小时黑暗的循环，并且在上午7:00照明。温度保持在20-23℃，相对湿度保持在30-70％。实验鼠可以获得随意的固型食物与水。

药物

下列化合物用于研究：

实验化合物：

参考化合物：

d-苯丙胺(4毫克/千克，Sigma，Lot#60K1909)

将所有化合物溶解在作为载体对照的可注射无菌水中。在实验当天制备所有的溶液。按照10毫升/千克体重将化合物A以及其载体(水)口服给药(PO)实验鼠；将参考化合物腹膜内给药(IP)实验鼠。对于化合物A与载体采用30分钟的预治疗时间，而在实验以前15分钟将d-苯丙胺(AMPH)给药实验鼠。

方法

在连续2天内进行研究，并且在每天上午10:00-下午5:00之间进行动物实验。在5个治疗组与2天实验之间均匀分配实验鼠的性别与年龄。每个治疗组分配8-10只实验鼠。自动记录实验结果并且由计算机处理。

旷场活性监视系统(医药联合公司)测定总运动活性。在正常照明(400勒克斯)条件下进行实验。将实验鼠带入实验房间，使其在给药后至少有1个小时驯化时间。在给药后(即，化合物A或者载体给药后30分钟，d-苯丙胺给药后15分钟)，将每只鼠放入实验围场(长×宽×高：27厘米×27厘米×20厘米)，该围场配有自动监视动物活性的红外线排列。一次测试对比治疗的八只实验鼠。实验周期持续40分钟，然后，在周期结束后将实验鼠放回饲养笼中。此实验的关键测定是移动距离。

统计分析

通过将实验物质治疗组与载体对照组、或者参考治疗组相比，

实验结果

与载体治疗组相比，苯丙胺显著地降低了运动活性。总之，化合物A也显著地降低了活性水平。推证分析(post-hoc analysis)表明，只有剂量为1和20毫克/千克的化合物A明显不同与载体。

时间轴单位代表40分钟实验周期内的5分钟间隔。条形图代表40分钟实验周期内积累的总移动距离。^*p＜0.05对应水治疗对照。

讨论

从上述数据可以看出，以剂量1和20毫克/千克口服给药的化合物A降低了缺损鼠表现出的超运动活性。该效果与d-苯丙胺表现出效果相似。

如实施例3所示，尽管对于正常的C57B16/J鼠和129seve鼠在旷场实验与增高型迷津实验中缺乏效果，但是化合物A基本没有改变总运动活性，因此，该效果未必涉及非特异性的镇静效果。

总而言之，这些实验结果说明，在使用的实验条件下化合物A使机能亢进正常化，因此，可以认定，化合物A是治疗注意力缺陷相关病症(ADD和ADHD)的有效药物。

上述实施例证实了本发明化合物作为5-HT激动剂的适用性，以及在治疗文中所述病症(例如焦虑症、ADD和ADHD)可预见的有效性。

等价方案

本领域技术人员可以认定或者可以确定，对于文中所述的特定方法可以采用常规实验与多种等价方案。这类等价方案被认为属于本发明的保护范围，并且涵盖于本发明的权利要求书。在不超出权利要求书限定本发明保护范围与权益的条件下，可以对本发明进行各种替换、改变与修饰。其它方面、优点、与修饰属于本发明的保护范围。文中所述的所有参考文献、出版的专利、公开的专利申请通过在此引述将其全部内容合并于本文。这些专利、专利申请与其它文献的适当内容、步骤、与方法可以选入本发明及其具体实施方式。

Claims

1.一种下式表示的化合物

其中：

R₁是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、环烷基或者烷芳基；

R₂和R₃单独的是氢、低烷基；环烷基；三卤甲基；卤素；

-NR₄R₅，其中R₄和R₅单独的是H、O、R₆、或者COR₆，其中R₆可以是低烷基、亚磺酰胺烷基、羟基、氰基、或者是结合的五员或者六员环或者杂环，条件是R₂和R₃都不是氢；

由点划线结合表示的原子一起形成四、五、六、或者七元环或者杂环；

Z是N或者C；

m是0、1、2、3、4、5、或者6；

n是1、2、3、4、5或者6；

p是0、1、2、3或者4；及其药用可接受盐和/或酯；条件是当p＝0时，R₁排除经取代或者未经取代的芳基，并且R₂和R₃分别排除苯基、或者烷氧苯基。

2.权利要求1的化合物，其中所得的芳基、吡啶基、嘧啶基、或者吡嗪基基团可以由下列取代基取代：低烷基、环烷基、三卤甲基、卤素、结合的五员或者六员环或者杂环、硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、亚磺酰胺烷基、羟基、和氰基。

3.权利要求2的化合物，其中Z原子都是C；R₂是硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、或者氨基烷基；并且R₃是H。

4.权利要求3的化合物，其中所述的NHCO-烷基是NHCO-低烷基。

5.权利要求4的化合物，其中所述的NHCO-低烷基是NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂CH₃)、或者NHCO-(CH(CH₂)₂)。

6.权利要求3的化合物，其中R₂处于间位位置。

7.权利要求1的化合物，其中所述的低烷基或者烷氧基是(C₁-C₄)更低的烷基或者烷氧基。

8.权利要求1的化合物，其中所述的环烷基是(C₁-C₆)的环烷基。

9.权利要求1的化合物，其中R₁是正丁基、仲丁基、异丁基、对-甲苯、对-卤苯基、或者环烷基。

10.权利要求9的化合物，其中所述的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、2-环己基甲基、或者环己基苯基。

11.权利要求1的化合物，其中m是0。

12.权利要求1的化合物，其中n是3或者4。

13.权利要求1的化合物，其中所述化合物是5-HT受体拮抗剂。

14.权利要求13的化合物，其中所述化合物是5-HT₁受体拮抗剂。

15.权利要求14的化合物，其中所述化合物是5-HT_{1A，B，C，D，E或者F}受体拮抗剂。

16.权利要求14的化合物，其中所述化合物是5-HT_1A受体拮抗剂。

17.权利要求16的化合物，其中所述化合物在生命体内的半寿期是HLM T^1/2＞20-90分钟，剩余未改变的化合物达到100％。

18.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗泛化性焦虑症的权利要求1化合物，以及药用可接受的载体。

19.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗性功能障碍的权利要求1化合物，以及药用可接受的载体。

20.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的权利要求1化合物，以及药用可接受的载体。

21.一种治疗身受病症折磨病体的方法，其中包括以用量足以治疗所述病症的权利要求1化合物给药。

22.一种治疗5-HT相关病症的方法，其中包括以有效用量的权利要求1化合物给药。

23.一种调节5-HT受体的方法，其中包括将所述受体与权利要求1化合物相接触。

24.一种治疗泛化性焦虑症的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述泛化性焦虑症的权利要求1化合物。

25.一种治疗泛化性焦虑症的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗泛化性焦虑症的权利要求1化合物。

26.一种治疗性功能障碍的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述性功能障碍的权利要求1化合物。

27.一种治疗性功能障碍的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗性功能障碍的权利要求1化合物。

28.一种治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述注意力缺陷障碍的权利要求1化合物。

29.一种治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗注意力缺陷障碍的权利要求1化合物。

30.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

31.一种药用组合物，其中包括盐酸4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺。

32.一种药用组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丁酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

33.一种药用组合物，其中包括2，2-二甲基-N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

34.一种药用组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-异丁酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

35.一种药用组合物，其中包括N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

36.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-(4-{4-[3-(丙烷-2-磺酰胺)-苯基]-哌嗪-1-某基}-丁基)-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或者酯。

37.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

38.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

39.一种药用组合物，其中包括N-{4-[4-(2-甲氧基-5-硝基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

40.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-嘧啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

41.一种药用组合物，其中包括N-{4-[4-(3-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

42.一种药用组合物，其中包括N-{4-[4-(3-乙烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

43.一种药用组合物，其中包括N-{4-[4-(3-甲烷磺酰胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

44.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-{4-[4-(3-吡嗪-2-某基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

45.一种药用组合物，其中包括N-[4-(4-联苯-3-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-4-甲基-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

46.一种药用组合物，其中包括4-甲基-N-[4-(4-苯基-哌嗪-1-某基)-丁基]-苯磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

47.一种药用组合物，其中包括C-环己基-N-{4-[4-(2-甲氧基-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

48.一种药用组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯基-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-丙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

49.一种药用组合物，其中包括(3-{4-[1-(4-氟代-苯磺酰基)-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-二甲基胺，及其药用可接受盐和/或酯。

50.一种药用组合物，其中包括1-[1-(4-氟代-苯磺酰基)-哌啶-4-某基-甲基]-4-吡啶-2-某基-哌嗪，及其药用可接受盐和/或酯。

51.一种药用组合物，其中包括C-环己基-N-{4-[4-(3-二甲基胺-苯基)-哌嗪-1-某基]-丁基}-甲烷磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

52.一种药用组合物，其中包括C-环己基-N-[4-(4-吡啶-2-某基-哌嗪-1-某基)-丁基]-甲烷磺酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

53.一种药用组合物，其中包括N-(3-{4-[1-(4-氟代-苯磺酰基)-哌啶-4-某基甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

54.一种药用组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(4-氟代-苯磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

55.一种药用组合物，其中包括1-(2-甲氧基-苯基)-4-[1-(甲苯基-4-磺酰基)-哌啶-3-某基-甲基]-哌嗪，及其药用可接受盐和/或酯。

56.一种下式表示的化合物

其中：

R1是经取代的、或者未经取代的芳基、烷基、或者环烷基；

R2是低烷基；环烷基；或者-NR4R5，其中R4和R5单独的是H、O、R6、或者COR6，其中R6可以是低烷基；亚磺酰胺烷基；羟基；

由点划线结合表示的原子可以一并考虑形成四、五、六、或者七员环或者杂环；

Z是N或者C；

m是0、1、或者2；

n是1、2、3、或者4；

p是0、或者1；及其药用可接受的盐和/或酯。

57.权利要求56的化合物，其中Z原子都是C；R₂是硝基、NHCO-烷基、NCO-二烷基、或者氨基烷基；并且R₃是H。

58.权利要求57的化合物，其中所述的NHCO-烷基是NHCO-低烷基。

59.权利要求58的化合物，其中所述的NHCO-低烷基是NHCO-(CH₃)、NHCO-(CH₂CH₃)、NHCO-(CH₂CH₂CH₃)、或者NHCO-(CH(CH₂)₂)。

60.权利要求57的化合物，其中R₂处于间位位置。

61.权利要求56的化合物，其中所述的低烷基或者烷氧基是(C₁-C₄)更低的烷基或者烷氧基。

62.权利要求56的化合物，其中所述的环烷基是(C₁-C₆)的环烷基。

63.权利要求56的化合物，其中R₁是正丁基、仲丁基、异丁基、对-甲苯、对-卤苯基、或者环烷基。

64.权利要求63的化合物，其中所述的环烷基是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环己基甲基、或者环己基苯基。

65.权利要求56的化合物，其中m是0。

66.权利要求56的化合物，其中n是3或者4。

67.权利要求56的化合物，其中p是1。

68.权利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT受体激动剂。

69.权利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT₁受体激动剂。

70.权利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT_{1A，B，C，D，E或者F}受体激动剂。

71.权利要求56的化合物，其中所述化合物是5-HT_1A受体激动剂。

72.权利要求56的化合物，其中所述化合物在生命体内的半寿期是HLM T^1/2＞20-90分钟，剩余未改变的化合物达到100％。

73.一种组合物，其中包括环丙烷羧酸(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

74.一种组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(甲苯-4-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

75.一种组合物，其中包括N-{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

76.一种组合物，其中包括N-{3-[4-(1-环己基甲烷磺酰基-哌啶-4-某基-甲基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

77.一种组合物，其中包括环丙烷羧酸{3-[4-(4-环己基甲烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

78.一种组合物，其中包括N-(3-{4-[1-(丙烷-2-磺酰基)-哌啶-4-某基-甲基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

79.一种组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(丙烷-2-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

80.一种组合物，其中包括N-{3-[4-(4-环己烷磺酰胺-丁基)-哌嗪-1-某基]-苯基}-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

81.一种组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(环己基甲烷磺酰基-甲基-氨基)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

82.一种组合物，其中包括N-(3-{4-[4-(2-甲基-丙烷-1-磺酰胺)-丁基]-哌嗪-1-某基}-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

83.一种组合物，其中包括N-[3-(4-{4-[甲基-(2-甲基-丙烷-1-磺酰基)-氨基]-丁基}-哌嗪-1-某基)-苯基]-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

84.一种组合物，其中包括N-(3-哌嗪-1-某基-苯基)-乙酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

85.一种组合物，其中包括环丙烷羧酸(3-哌嗪-1-某基-苯基)-酰胺，及其药用可接受盐和/或酯。

86.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗泛化性焦虑症的权利要求56化合物，以及药用可接受的载体。

87.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗性功能障碍的权利要求56化合物，以及药用可接受的载体。

88.一种药用组合物，其中含有用量足以治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的权利要求56化合物，以及药用可接受的载体。

89.一种治疗身受病症折磨病体的方法，其中包括以用量足以治疗所述病症的权利要求56化合物给药。

90.一种治疗5-HT相关病症的方法，其中包括以有效用量的权利要求56化合物给药。

91.一种调节5-HT受体的方法，其中包括将所述受体与权利要求56化合物相接触。

92.一种治疗泛化性焦虑症的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述泛化性焦虑症的权利要求56化合物。

93.一种治疗泛化性焦虑症的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗泛化性焦虑症的权利要求56化合物。

94.一种治疗性功能障碍的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述性功能障碍的权利要求56化合物。

95.一种治疗性功能障碍的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗性功能障碍的权利要求56化合物。

96.一种治疗带有机能亢进、或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的方法，其中包括将药用组合物给药所需的病体，该药用组合物含有用量足以治疗所述注意力缺陷障碍的权利要求56化合物。

97.一种治疗带有机能亢进或者不带有机能亢进注意力缺陷障碍的方法，其中包括诊断病体并且给予病体实施包括药用组合物的治疗，该药用组合物含有用量足以治疗注意力缺陷障碍的权利要求56化合物。