KR20030081320A - 브이이지에프 펩티드 및 맥관형성 억제에 있어서의 그 용도 - Google Patents
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Abstract
아미노산 서열 QKRKRKKSRYKSWSVP(VEGF의 부분인)의 일부 또는 전부를 포함하는 펩티드는 맥관형성을 억제하는 능력을 갖는다.
Description
VEGF는 배-형성에서의 혈관계 형성에 필수적이며 다양한 질병상태에서의 맥관형성에 주요한 역할을 하는, 분비된(secreted) 폴리펩티드이다. VEGF의 발현은 저산소증 및 다양한 세포형태에서의 몇몇 사이토카인들에 의해 상향-조절되며, 내피세포층 세포의 분화, 증식, 이동 및 생존, 혈관의 투과성 증대, 단핵구 이동 및 혈관이완 인자인 NO 및 프로스타사이클린의 내피에서 생산 증대 등을 포함한 생채내 및 생체외에서의 다중의 생물학적인 활성을 일으킨다. VEGF-유도된 NO 및 프로스타사이클린의 생성은 맥관형성과, 투과성 증가 및 동맥내막의 혈관 평활근 세포과형성 및 혈전증 억제를 포함한 VEGF의 몇몇 혈관 보호 효과 둘다에 번갈아 연관된다.
인간 VEGF는 선택적인 mRNA 스플라이싱에 의해 생성되는 121, 145, 165, 189및 206 아미노산들의 다중 이성체(isoform)가 존재하며, 그 중 VEGF121, VEGF145및 VEGF165는 분비되고 생물학적으로 활성을 갖는 형태라고 알려져 있다. VEGF에 대한 두 별개의 단백 티로신 키나제 수용체, Flt-1(VEGFR1) 및 KDR/Flk-1(VEGFR2)가 동정되어 있다. KDR/flk-1은 내피세포층 세포에서 VEGF의 유사분열촉진 효과 및 생체내에서 맥관형성을 주로 매개하는 수용체로 알려져 있으며; 내피세포층 세포에서 Flt-1의 기능은 알려져 있지 않다. 비-티로신 키나제 막횡단 단백질인 뉴로필린-1(neuropilin-1; NP-1)은, VEGF165와 특이적으로 결합하고, VEGF165의 VEGFR2에의 결합을 증진시키는, VEGF에 대한 또 하나의 수용체로 알려져 있다. VEGF의 생물학적 효과 매개에서 NP-1의 역할은 아직 충분히는 알려져 있지 않다.
발명의 요약
놀랍게도, VEGF의 단편들은 항-맥관형성적인 것이 확인되었다. 단편들은 VEGF 길항제 활성을 갖고 있을 수도 있다.
본 발명에 의하면, 펩티드는 다음의 아미노산 서열, 또는 그것의 단편, 유도체(derivative) 또는 동족체(homologue)를 갖고;
QKRKRKKSRYKSWSVP (서열 ID No. 1)
여기서 Y 잔기는 적어도 등입체성체(isostere) 로 대체되어질 수 있고, 이러한 펩티드는 맥관형성을 억제한다.
이 서열은 VEGF 내의 125에서 140 위치의 아미노산과 대응한다. 본 발명은 또한 이 서열의 변이체(variant)들을 포함하는 데, 이 변이체는 신규의 활성 즉,맥관형성 억제는 기대치 않은 구조적 변이 없이 유지된다. 따라서, 상기 서열은 상대적으로 안정한 펩티드로 되게 하는 등입체성의(isosteric) 또는 동족체의 대체 또는 유도(derivatisation)를 포함할 수 있다.
본 발명은 VEGF(vascular endothelial growth factor, 혈관 내피 세포층 성장인자)의 단편이며, 치료에서 잠재적이고 유익한 활성을 갖는 펩티드에 관한 것이다.
도1은 자극되지 않은 대조구의 6-케토-프로스타글란딘 F1α(100%) 수준의 평균 퍼센트:±SEM를 나타낸다.
도2는 12-mer V125-136의 일련의 끝이 절단된 유도체들의125I-VEGF165에 특이적으로 결합된 방사능의 최고치 %를 나타낸다.
도3은 기간에 따른 생체외 맥관형성 분석 결과를 나타낸다.
도4는 7-mer RKRKKSR의 맥관형성 분석 결과를 나타낸다.
본 발명의 펩티드들은 알려진 방법에 의해 합성될 수 있다. 예들은 하기에 제시되어 있다. 이 펩티드들은 알려진 방식으로 제형되고 사용되어질 수 있다. 펩티드와 관련된 항-맥관형성 활성은 종양의 치료에 이용되어질 수 있다는 것을 의미한다.
이 아미노산 서열의 주된 특징은 K 및 R 같은 염기성 잔기의 존재 및 배열일 수 있다. 본 발명의 펩티드들은 바람직하게는, 예를 들면 비-염기성 잔기에 의해 간격이 주어진, 1, 2 또는 그 이상의 KK, KR 또는 RK 서열을 포함한다.
본 발명의 전형적인 펩티드는 적어도 4 아미노산을 갖고 있다. 6 또는 8 아미노산까지 가질 수도 있으나, 가능하면 짧은 것이 바람직하다.
본 발명의 펩티드는 예를 들면 말단에서 말단으로 (end-to-end) 또는 2개의 Cys 잔기의 치환/도입에 의해 환형화 될 수 있다. 환형화 과정은, 예를 들어 Tamet al, JACS 113:6657-62(1991)에서와 같이 알려져 있다. 예를 들면 Mitsunobu 또는 올레핀 전이(metathesis) 고리 폐쇄 등의 다른 환형화 반응도 이용될 수 있다. 환형 펩티드들은 증진된 특성들을 보일 수 있다.
상기에서 지적된 바와 같이, 본 발명의 펩티드들은 상기 서열의 변형을 포함한다. 이러한 변형은 당해 기술분야에서 숙련된 사람들에게는 잘 알려져 있다.등입체성 대체는 Cys에 대해서는 Abu(이것은 펩티드가 환형화 반응을 위해서는 Cys 잔기를 짝수개 갖고 있어야만 바람직할 것이다), Tyr에 대해서는 Phe 및 다른 알킬/알릴 치환체들을 포함한다. 단백 분해 및 다른 변형에 대해 더 큰 내성을 갖는 펩티드들을 생산하기 위한, 탄소 원자에서 질소 원자로의, 아미노산 잔기 내에서의 치환체의 변동(shifting)이 알려져 있으며, 본 발명의 범위에도 포함된다.
본 발명의 펩티드의 항-맥관형성 성질은 하기 서술된 방법에 의해 결정되어질 수 있다. 활성의 정도는 최소한, 초기 시험 대상이었던 두 선형의 12개 아미노산으로 이루어진 펩타이드(dodecapeptides), 즉 QKRKRKKSRYKS(V125-136; SEQ ID No.2) 및 RKKSRYKSWSVP(V129-140; SEQ ID No.3)의 수준, 만큼은 큼이 바람직하다. 본 발명의 다른 예들은 SEQ ID Nos.4에서 21이다. (도2 참조)
본 발명의 펩티드들의 활성은 맥관형성이 병리학에서 중요한 역할을 하는 질환들의 치료에 유용할 수 있다는 것을 의미한다. 이 질환들에는 당뇨성 망막증 같은 안구의 맥관형성 질환, 또는 ARDS(age-related macular degeneration, 노화와 관련된 반점성 변성) 같이 맥관형성이 연관될 수 있는 질환들이 포함된다. 맥관형성이 중요한 역할을 하는 다른 질환들에는 종양 증식, 자궁내막증 및 건선 같은 피부 질환이 있다. 이 펩티드들은 또한 (AIDS 환자에서 나타나는) 카포시 육종, 피부 및 안구의 악성 흑색종, 난소, 유방, 폐, 췌장, 전립선, 대장 및 유표피종(epidermoid cancers) 등의 고형 악성종양을 포함하는 특정 암의 치료에도 유용할 수 있다. 혈관 성분(component)를 포함하는 염증 상태인 류마티스성 관절염의 치료에도 역시 이용될 수 있다.
치료에 이용을 위해서는, 본 발명의 펩티드는 그 기술분야에서 통상적으로 숙련된 사람들에게 알려진 방법 및 성분들을 사용하여, 제형되고 투여되어질 수 있다. 펩티드의 적절한 용량은 개체의 상태, 합성물의 역가, 투여경로 및 유사한 인자 같은 전형적인 요구사항들을 고려하여, 숙련된 사람들에 의해 선택될 것이다.
하기 실시예들은 본 발명을 예시한다.
약어
MBHA, 메틸벤즈히드릴아민; Fmoc, 9-플루르에닐메톡시-카르보닐; Ala, 알라닌; Arg, 아르기닌; Asn, 아스파라긴; Asp, 아스파르트산; Abu, 아미노부티르산; Cys, 시스테인; Gln, 글루타민; Glu, 글루탐산; Gly, 글리신; His, 히스티딘; Ile, 이소루신; Leu, 루신; Lys, 리신; Met, 메티오닌; Phe, 페닐알라닌; Pro, 프롤린; Ser, 세린; Thr, 트레오닌; Trp, 트립토판; Tyr, 티로신; Val, 발린; Pbf, 2,2,4,6,7-펜타메틸디히드로벤조퓨란-5-설포닐; Pmc, 2,2,5,7,8-펜타메틸크로만-6-설포닐; Trt, 트리틸; tBu, t-부틸; Boc, 부톡시카르보닐; Pybop, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스프리롤리디노포스포늄헥사플루오르포스페이트; NMM, N-메틸몰폴린; DCM, 디클로로메탄; DMF, 디메틸포름아미드; TFA, 트리플루오르아세트산; HPLC, 고성능액체크로마토그래피; LC-MS, 액체크로마토그래피-질량분석법; AAA, 아미노산 분석; DMSO, 디메틸설폭시드; VEGF, 혈관내피세포층 성장인자; TBME, t-부틸메틸에스테르.
펩티드 합성
모든 펩티드들은 고상 어프로치(approach)를 이용한 자동화된 AMS 422 다중 펩티드 합성기로 합성되었다. 링크 아미드 MBHA 수지(0.59 및 0.68 mmol/g 로딩) 및 환형화 되어질 유도체들의 Cys 측쇄의 수직방향 보호(Acm, t-Bu)를 갖는 N-Fmoc 방법이 응용되었다. 예를 들어, QKRKRKKSRYKS(V125-136) 및 RKKSRYKSWSVP (V129-140)이 25마이크로몰 규모로 합성되었고 30분의 염기 커플링 시간으로 1회 커플링되었다. 이 수지와 아미노산 유도체, Fmoc-Ala-OH.H2O, Fmoc-Arg(Pbf/Pmc)-OH, Fmoc-Asn(Trt)-OH, Fmoc-Asp(OtBu)-OH, Fmoc-Cys(Trt)-OH, Fmoc-Gln(Trt)-OH, Fmoc-Glu(OtBu)-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-His(Trt)-OH, Fmoc-Ile-OH, Fmoc-Leu-OH, Fmoc-Lys(Boc)-OH, Fmoc-Met-OH, Fmoc-Phe-OH, Fmoc-Pro.H2O, Fmoc-Ser(tBu)-OH, Fmoc-Thr(tBu)-OH, Fmoc-Trp(Boc)-OH, Fmoc-Tyr(tBu)-OH 및 Fmoc-Val-OH는Calbiochem-Novabiochem UK Ltd. (Nottingham, UK) 또는 Alexis (Nottingham, UK)로 부터 구입했다.
각 아미노산은 활성 에스테르법을 통한 커플링 시약으로 Pybop(Calbiochem-Novabiochem)와 NMM(Rathburn Chemicals, Walkerburn, Scotland)을 사용하여, 성장하는 펩티드 사슬에 C말단으로부터 N말단으로 순차적으로 커플링되었다. N-Fmoc 보호기의 제거는 DMF(Rathburn Chemicals)중의 20% 피페리딘으로 수행한 후 연이어서 DMF 및 DCM로 세척하였다. 자동 아세틸화 반응은 각 펩티드의 합성 후, 링크-아미드-MBHA 수지의 치환에 기초한 4배 과량의 아세트산(0.7몰, Rathburn Chemicals)으로 수행하였다. 커플링 시약, Pybop, NMM 및 아미노산 Fmoc-His(Trt)-OH 및 Fmoc-Phe-OH를 제외한, 모든 아미노산 유도체들은 DMF(0.7몰, 링크-아미드-MBHA-수지의 치환에 기초한 4배 과량)에 용해시켰다. 이들 보호된 아미노산 잔기들은 N-메틸피롤리돈에 용해시켰다. 사용된 모든 용매들은 HPLC-급 품질이었다.
펩티드들은 5% 티오아니솔, 2.5% 물 및 생성된 반응성 있는 양이온의 스캐빈저(scavenger)로서 2.5% 에탄디티올 존재하에 실온에서 3시간 동안 90% TFA를 사용하여 탈보호와 동시에 수지로부터 절단했다. 절단된 혼합물은 여과하고 빙냉(ice-cold) TBME중에서 침전시켰다. 남은 수지는 절단 시약으로 한 번 더 세척하고 여과한 후 이전 분획들에 합쳤다. 침전물들은 원심분리 후 모아서, 빙냉 TBME로 3회 세척하고, 실온에서 하룻밤 건조시켰다. 조(crude) 펩티드들은 15% 수성 아세트산에 용해시키고 2일간 동결건조(-40℃, 6mbar)하였다.
정제 및 특성화
조 펩티드는 20분간 0-50% 아세토니트릴로, 분석적인 역상 컬럼(컬럼 Alltech Hypersil PEP 역상 컬럼, 10nm, C8, 5μ(250×4.6mm))을 사용하는 모델 1100, Hewlett-Packard HPLC 기구를 갖는 Micromass사의 Quattro LC 질량 분석기상의 분석적인 LC-MS로 분석하였다. 분리물을 1mL/분의 유속으로 215nm의 파장에서의 아미드 결합 흡수에 대해 모니터하였다. 조 펩티드들은 조제용(preparative) 역상 HPLC(Gilson)로 정제하였고, 215nm에서 모니터하였으며, 20mL/분의 유속으로 용출하였다. 조 펩티드들의 LC-MS 분석에서 기술한 것과 같은 이동상을 이용하였다. 조 펩티드들은 Alltech Hypersil PEP 역상 컬럼, 10nm, C8, 8μ(250×22mm)를 이용해 정제하였다. 이 펩티드들을 20분간 0-50% 아세토니트릴로 용출하였다. 이 유사체들은 고성능 액체 크로마토그래피(LC-MS)를 이용하여 순도가 95%이상이었고, 예상되었된 아미노산 분석을 보였다.
다양한 다른 구배(gradient)들을 215nm에서 모니터 된 펩티드들의 용출에 적용하였다. 유기상인 아세토니트릴 및 수상(aqueous phase) 둘다 0.1%의 TFA 및 3%의 1-프로판올을 함유한다. 구배와 유속은 아래에 열거된다. 퍼센트는 유기상의 분율을 표시한다. 20분간 0-50%, 유속 1mL/분.
펩티드들에 의한 VEGF-자극된 PGI2 생성의 억제
12-웰 플레이트에서 융합성(confluent) HUVECs를 30분간 표시된 농도에서 펩티드 V125-136 및 V129-140과 함께 예비-배양한 후, 다른 첨가 없이 30분간 더 배양(incubation)하거나, 1시간 동안 VEGF(25ng/ml)에 노출시켰다. 일부 세포들은 VEGF 없이(C, 대조구) 또는 25ng/ml의 VEGF 존재하에서, 펩티드들 없이 배양하였다. 상징액을 모아서 6-케토-프로스타글란딘 F1α를 효소 면역분석법(enzyme immunoassay)에 의해 측정하였다. 그 결과는 도1에 나타내었으며, 여기서 막대는 2회 측정으로부터 얻은, 자극되지 않은 대조구의 6-케토-프로스타글란딘 F1α(100%) 수준의 평균 퍼센트:±SEM를 나타낸다. 유사한 결과가 두 독립적인 실험에서 얻어졌다.
125
I-VEGF
165
결합 분석
24-웰 플레이트에서 융합성 HUVECs를 PBS로 2회 세척된 후, 0.03nM 또는 0.1nM125I-VEGF165(1200-1800 Ci/mmol, Amersham) 존재하에서 결합 배지(DMEM, 25mM HEPES, 0.1% BSA를 포함하는 pH 7.3)에 희석된 다양한 농도의 펩티드들과 4℃에서 배양하였다. 4℃에서 2시간 배양한 후에, 세포들을 냉 PBS로 4회 세척하고 0.25M NaOH, 0.5% SDS로 세포용해하고, 이 용해물의 결합된 방사능을 측정하였다. 비특이적인 결합은 표지되지 않은 VEGF의 100배 과량 존재하에 측정되었다. 특이적인 결합은 총 결합에서 비특이적인 결합을 뺌으로써 계산하였다. 모든 결합 실험들은 3회씩 수행하였다.
12-mer V125-136의 일련의 끝이 절단된 유도체들을 시험하였다. 10-mer RKRKKSRYKS 및 9-mer QKRKRKKSR가 12-mer와 유사한 활성을 갖는다는 결과를보였다(도2). 이것은 N- 및 C- 말단의 절단은 활성에 영향을 주지 않으며, 생물학적 활성에 요구되는 최소한의 서열은 7-mer RKRKKSR인 것을 제시한다.
생체외에서 맥관형성 분석
인간 섬유아세포(fibroblast)와 공동 배양에서 인간 내피세포층 세포-유래 세관 형성 (TCS Biologicals)에 기초한 생체외 맥관형성 분석을, 맥관형성에서 선택된 펩티드들의 효과를 조사하기 위해 이용하였다. 펩티드들은 VEGF 및 다른 인자들과 함께, 실험의 개시시에 첨가하였고, 4,7 및 9일째의 각 배지의 교환시에 첨가하였다. 11일째에, 배양물을 실온에서 30분간 70% 에탄올로 고정하였고, 이어서 내피세포 부착 분자 CD31에 대해 면역염색(immunostain)을 시켰다. 고정된 세포들을 1차 항체(마우스 항인간 CD31)과 37℃에서 1시간 동안 배양한 후, 차단 완충액(blocking buffer, 1% BSA를 함유하는 PBS)으로 3회 세척한 후, 2차 항체(알칼리성 포스파타제에 컨쥬케이트된 염소 항마우스 IgG)와 37℃에서 1시간 동안 배양하였다. 증류수로 3회 세척한 후, 세포들을 최종적으로 기질 용액과 37℃에서 10분간 배양하였다. 면역염색은 a ×4 대물렌즈로 맞춰진 도립 Zeiss 현미경 (Axiovert CFL25)으로 관찰하고 촬영하였다. 각 실험에서 대조구 웰들은 VEGF 단독, VEGF와 수라민(suramin) 20μM, VEGF에 의해 유도된 맥관형성의 알려진 억제제 가 첨가되거나 첨가없이 배양되었다. 몇몇 결과는 도3에 나타냈으며, 여기서: A, 특이적 면역분석에 의해 측정된, 11일간 비처리 대조구로부터 방출된 VEGF; B, 비처리 대조구; C, VEGF; D, 펩티드 121-132; E, 펩티드 121-132 존재하의 VEGF; F, 펩티드 125-136; G, 펩티드 125-136 존재하의 VEGF이다.
이 분석의 추가의 결과는 도4에 나타나 있다. 이들 결과는 7-mer RKRKKSR (SEQ ID No. 21)에 대한 것이며, 12-mer와 유사한 효능으로 맥관형성을 억제함을 보여준다.
Claims (8)
- 하기의 아미노산 서열을 갖는 펩티드, 그것의 동족체 또는 단편으로:QKRKRKKSRYKSWSVP여기서 Y 잔기는 등입체성체로 대체될 수 있으며, 상기 펩티드는 맥관형성을 억제하는 펩티드.
- 제1항에 있어서, 3 내지 8 아미노산을 갖는 펩티드.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R 및/또는 K 잔기를 포함하는 펩티드.
- 제3항에 있어서, RKRKKSR의 전부 또는 일부를 포함하는 펩티드.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 환형인 펩티드.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 치료학적으로 이용되는 펩티드.
- 맥관형성 억제용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른, 펩티드의 용도.
- 암 치료용 약제의 제조를 위한, 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 따른, 펩티드의 용도.
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