KR20030075172A - 신규 시스틴 유도체 및 염증인자 활성화 억제제 - Google Patents

신규 시스틴 유도체 및 염증인자 활성화 억제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식의 N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 등의 신규 시스틴 유도체(유리체, 염류, 용매화물 등을 포함한다)에 관한 것이다.
화학식 I
우수한 염증인자 활성화 억제작용을 갖는 이들 화합물에 의해 당해 활성화가 우수한 억제제를 제공할 수 있으며 상기 활성화의 억제방법[특히, 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환) 또는 피부 손상이나 질환을 예방, 개선 또는 치료하는 방법, 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시키며 개선하거나 치료하는 방법 등] 또는 상기 억제제의 특정한 용도인 약제(의약품; 피부 외용제, 점안제, 영양제, 수액 제제 등), 화장품, 음식물 등에 상기 유도체는 적절하게 사용된다.

Description

신규 시스틴 유도체 및 염증인자 활성화 억제제{Novel cystine derivatives and inhibitors for the activation of inflammatory factors}
최근, 자외선이나 활성 산소, 유리 라디칼 등의 산화적 스트레스 또는 심인성 등의 각종 스트레스 등에 의해 유발되는 염증성 인자의 활성화에 의해 초래되는각종 질병, 피부 상해에 관해서 이의 원인 규명이 왕성하다. 예를 들면, 산화적 스트레스에 의해서 생체내의 단백질(트랜스페린, 락토페린, 페리틴 등)에서 유리된 철이 촉매로서 작용하며 유리 라디칼의 생성을 촉진하는(Fenton 반응) 것이 공지되어 있다(참조: Journal of Investigative Dermatology, 97권, 1991년, 1044 내지 1047페이지 등). 또한, 노화, 암화, 색소 침착, 염증 등에서는 이의 원인으로서 IL-1α, TNF-α 등의 염증성 사이토킨 또는 콜라게나제 등의 세포외 매트릭스 분해효소가 깊이 관여하는 것으로 공지되어 있다(참조: 「Oxidative Stress in Dermatology」 Marcel Dekker, Inc., 187 내지 205페이지, 1993년 등). 이들 단백질을 암호화하는 유전자 발현의 제어는 주로 유전자의 전사 수준에서 실시되고 있으며 염증성 사이토킨이나 세포외 매트릭스 분해효소라는 염증성 단백질에 관해서는 NF-κB나 AP-1이라는 전사 조절인자에 의해 이의 발현이 제어된다(참조: 「활성 산소와 시그날 전달」 고단샤 사이언티픽, 37 내지 46페이지, 1996년 등). 따라서, 유리 라디칼의 생성촉진에 관계되는 유리된 철이온을 포착하는 것에 의해 유리 라디칼의 생성을 억제하고/하거나 염증성 단백질의 발현이나 이에 관계되는 전사 조절인자 활성화를 억제할 수 있다면, 산화적 스트레스의 감소 및/또는 염증인자 활성화에 관여하는 질병, 상해를 방지할 수 있을 것으로 기대된다.
그러나, 예를 들면, N-(2-하이드록시벤질)-L-세린, N-(2-하이드록시벤질)-글리신이라는 아미노산 유도체(Biochimica et Biophysica Acta, 1473권, 1999년, 400 내지 408페이지, USP 5594012 등) 또는 데스페리옥사민 등(참조: Free Radical Research, 20권, 1994년, 83 내지 101페이지 등)의 킬레이트제가 철이온을 포착하며 산화 스트레스를 감소시키는 것으로 공지되어 있다. 또한, N-아세틸-L-시스테인 또는 N,N'-디아세틸-L-시스틴디메틸에스테르 또는 피롤리딘디티오카바메이트라는 황 함유 항산화제가 NF-κB 활성화를 억제하는 것으로 기재되어 있다(참조: 「활성 산소와 시그날 전달」 고단샤 사이언티픽, 37 내지 46페이지, 1996년, WO 00/21925 등). N-아세틸-L-시스테인이나 N,N'-디아세틸-L-시스틴디메틸에스테르는 AP-1 활성화에 관해서도 억제하는 것이 보고되어 있다(참조: FEBS Letters, 384권, 92 내지 96페이지, 1996년, WO 00/21925 등). 그러나 이들 화합물은 그 효과의 정도가 불충분하거나 데스페리옥사민이나 피롤리딘디티오카바메이트 등은 세포에 대한 독성이 강하다는 등의 문제가 있다. 킬레이트제, 황 함유 항산화제 이외에 레티노인산에 의한 AP-1 활성화 및 세포외 매트릭스 분해효소 발현의 억제(참조: Nature, 379권, 335 내지 339페이지, 1996년 등), 스테로이드계 소염제 또는 비스테로이드계 소염제에 의한 NF-κB 활성화의 억제(참조: Bio Assays, 18권, 371 내지 378페이지, 1996년 등) 등이 보고되어 있다. 그러나 레티노인산에는 피부 박리, 스테로이드계 소염제에는 스테로이드 피부증 등의 부작용이 있으며 이의 사용에는 제한이 있다. 비스테로이드계 소염제는 스테로이드계 소염제에서 볼 수 있는 전신적 부작용은 없지만 국소적 부작용에 대해서 개선의 여지가 있다는 것 이외에도 염증인자의 활성화를 억제하는 효과도 불충분하다.
염증인자 활성화에 의해 초래되는 질환 또는 피부의 손상이나 질병의 하나로서 피부의 노화에 따른 변화 또는 미용상 바람직하지 않은 변화를 들 수 있다. 이들을 예방하거나 지연시키는 방법으로서 아스타크산틴 등의 피부의 거칠어짐을 개선시키는 작용 등을 갖는 천연 추출물류 또는 이들에 함유된 성분 등과 시스틴 유도체를 조합하여 피부에 도포하는 것이 보고되어 있다[참조: 일본 공개특허공보 제(평)9-143063호]. 이러한 조합에 의해 피부의 생기나 윤기의 회복 또는 거무스레함이 개선되는 것으로 나타나고 있지만, 그 효과가 충분치 않으므로 노화 피부의 소견에서도 가장 현저한 주름 또는 늘어짐에 대한 효과는 명백하지 않다.
주름 또는 늘어짐의 유발 또는 촉진은 산화적, 심인성 등의 스트레스에 의해 유발되는 염증성 인자의 활성화에 의해 초래되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 미용상 바람직하지 않은 변화의 대표적인 예이며 이의 원인으로서 태양광선, 태양광선 중의 자외선 또는 다른 광원에 포함되는 자외선을 들 수 있다(참조: 「신화장품학」 난잔도, 38 내지 46페이지, 1993년 등). 이들을 예방하거나 지연시키는 방법으로서 토코페롤이나 아스코르브산 또는 N-아세틸-L-시스테인 등의 항산화제를 피부에 도포하는 것이 보고되어 있다(참조: Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 7권, 56 내지 62페이지, 1990년, 일본 국제공개특허공보 제(평)6-510542호 등). 항산화제 이외로는 소염제 또는 자외선 흡수제에 의한 예방 또는 지연효과(참조: Photodermatol. Photoimmunol. Photomed., 7권, 153 내지 158페이지, 1990년, J. Photochem. Photo바이오l. B: 바이오l., 9권, 323 내지 334페이지, 1991년 등), 레티노인산에 의한 개선(참조: J. Invest. Dermatol., 98권, 248 내지 254페이지, 1992년 등) 등을 들 수 있다. 그러나 이들 화합물은 이의 효과의 정도가 불충분하거나 세포에 대한 독성이 강하고 광안정성이 낮다는 문제점이 있다. 또한, 소염제 및 레티노인산에 관해서는 먼저 기재한 바와 같은 부작용의 문제도있다.
이러한 상황하에 약리활성이나 안전면에서 특히 우수한 염증인자 활성화 억제제의 개발이 요구되고 있다.
발명의 과제, 목적
본 발명의 과제 또는 목적은 생체내의 금속(철 등)이 관여하는 유리 라디칼의 생성촉진, 염증성 단백질의 발현 및 이에 관계되는 유전자 전사 조절인자의 활성화를 억제하며 염증인자 활성화에 관여하는 질병, 이에 근거하는 질병 또는 피부 손상 등의 각종 질병을 예방, 개선 및/또는 치료하는데 유용하면서 또한 안전성을 나타내는 염증인자 활성화 억제제 및 이의 유효성분으로서 우수한 물성을 갖는 물질, 이러한 염증인자 활성화 억제제를 사용하는 염증인자 활성화의 억제방법 및 염증인자 활성화 억제제의 보다 구체적인 형태인 약제, 특히 피부 외용제, 영양제, 점안제, 수액 제제 등의 화장품(화장품 첨가제를 포함한다), 음식물(건강식품을 포함한다) 등을 제공하는 것이다.
본 발명은 신규 시스틴 유도체와 이의 제조방법, 이러한 신규 유도체를 유효성분으로서 함유하며 염증인자 활성화와 관련되는 질병, 이에 근거하는 염증성 질병(질환) 또는 피부 손상 등의 염증인자와 관련되는 질병을 예방, 개선 및/또는 치료하는데 유용한 염증인자 활성화 억제제, 이러한 염증인자 활성화 억제제를 사용하는 염증인자 활성화의 억제방법 및 염증인자 활성화 억제제의 보다 구체적인 형태로서 염증인자 활성화 억제작용을 갖는 시스틴 유도체를 유효성분으로서 함유하는 약제(의약품), 특히 피부 외용제, 점안제, 영양제, 수액(輸液) 제제 등의 화장품(화장품 첨가제를 포함한다) 및 음식물(건강식품 등) 등에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 염증인자 활성화 억제방법 및 이의 특정 활성 성분(상기 유효성분)의 염증인자 활성화 억제제에서의 용도 등에 관한 것이다.
발명의 개시
본 발명자등은 상기 과제를 해결하여 그 목적을 달성하기 위해 예의 연구를 거듭한 결과, 하기의 금속 배위기능를 갖는 구조와 디설파이드 구조를 함께 갖는 신규 시스틴 유도체(이의 유리체 뿐만 아니라 별도의 형태, 바람직하게는 염, 용매화물로도 사용할 수 있으며 특히 바람직하게는 약학적 또는 화장품적으로 허용되는염 및 수화물을 포함하는 용매화물 등의 형태로부터 선택 가능)의 합성에 성공하는 동시에 이러한 신규 유도체가 염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 매우 우수함을 밝혀내고, 이러한 각종 새로운 발견에 근거하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기의 내용을 포함한다.
1.신규 시스틴 유도체와 이의 제조방법
본 발명은 하나의 형태로서 하기 화학식 I의 시스틴 유도체이다.
당해 시스틴 유도체는 존재하는 경우에는 유리체, 염 및 용매화물(수화물 등)의 어느 형태라도 가능하다.
상기식에서,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이며,
Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 2-하이드록시아릴기 및 헤테로사이클릭 함유기를 나타낸다.
당해 헤테로사이클릭 함유기를 구성하는 헤테로사이클릭은 합계 3 내지 14개의 환원자를 함유하며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환 헤테로원자를 합계 1 내지 4개 함유하고, 포화, 부분 포화 또는 방향족의 어느 것이라도양호하다.
상기 2-하이드록시아릴기 및 헤테로사이클릭 함유기는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기에서 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기(퍼플루오로알킬기 등), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기 중에서 선택되는 치환기를 가질 수 있다.
R1및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 페닐기 중에서 선택되는 치환기이다.
X 및 Y는 각각 독립적으로 O 및 NH의 어느 하나의 기이다. 「0」는 -O-, 또한 「NH」는 -NH-로 나타낼 수 있다.
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬기 및 탄소수 2 내지 20의 분자내에 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는(하나 또는 다수) 불포화 탄화수소기 중에서 선택되는 치환기이다.
2개의 T는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를, 2개의 V는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
또한, 당해 시스틴 유도체는 유리체, 염 및 용매화물의 모든 형태일 수 있거나 광학활성체(L-체, D-체 등) 또는 라세미체일 수도 있지만, 천연에 존재하는 시스틴의 유도체라는 점에서 L-체가 바람직하다.
이하, 이러한 형태에 있는 발명을 「본 발명의 신규 시스틴 유도체」라고 칭하는 경우가 있다.
또한, 본 발명은 별도의 형태로서 하기 A 내지 C 공정 중의 적어도 하나의 공정을 포함함을 특징으로 하는 신규한 시스틴 유도체의 제조방법에 있다 ;
A.분자내에 디설파이드 결합을 갖는 유리 아미노산, 바람직하게는 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실아민디설파이드의 2개의 아미노기에 대해 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살을 반응시키고 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원하는 방법 및 수득된 화합물을 다시 에스테르화 반응으로 처리하여 카복실기에 대해 에스테르화를 실시하는 방법 또는 여기서 수득된 화합물의 보호기를 필요로 하는 치환기에 보호기를 도입한 다음, 에스테르화 또는 아미드화를 실시한 다음, 보호기를 제거하는 방법;
B.분자내에 디설파이드 결합을 갖는 유리 아미노산, 아미노산의 에스테르체 또는 아미노산의 아미드체, 아미노산으로서 바람직하게는 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실아민디설파이드의 2개의 유리 아미노기에 대해 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살을 반응시키고 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원하는 방법;
C.티올기 또는 보호된 티올기를 갖는 유리 아미노산, 아미노산의 에스테르체 또는 아미노산의 아미드체, 아미노산으로서 바람직하게는 시스테인, 호모시스테인의 아미노기에 대해 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살을 반응시키고 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원하며 필요에 따라서는 보호기를 탈보호한 후, 다시 산화반응에 의해 디설파이드 결합을 형성하는 방법.
A 공정에서는 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해서 2개의 카복실기 및 2개의 아미노기가 조금도 치환되어 있지 않은 유리된 아미노산, 바람직하게는 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실아민디설파이드를 출발원료로 사용하여 이것을 필요하면 산 존재하에 예를 들면, 사염화티타늄(IV), 트리플루오로보란·에테르 착체 등의 루이스산, 염산, 황산 등의 무기산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카복실산 등의 산 존재하에 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살과 반응시켜 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 사용하여 환원시켜 2개의 아미노기 각각에 하나씩 2-하이드록시아릴알킬기 또는 헤테로사이클릭 함유 알킬기를 도입한다. 또한, 여기서 수득된 화합물의 보호기를 필요로 하는 치환기에 보호기를 도입한 다음, 에스테르화 또는 아미드화를 실시한 다음, 보호기를 제거하는 방법도 포함된다.
B 공정에서는 상기 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 2개의 카복실기 및 2개의 아미노기가 조금도 치환되어 있지 않은 유리된 아미노산, 바람직하게는 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실아민디설파이드를 출발원료로 사용하고, 이의 2개의 아미노기를 필요에 따라 보호한 다음, 에스테르화 또는 아미드화한 다음, 아미노기 상의 보호기를 제거한 다음, 수득된 화합물을 필요에 따라 산 존재하에 예를 들면,사염화티타늄(IV), 트리플루오로보란·에테르 착체 등의 루이스산, 염산, 황산 등의 무기산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카복실산 등의 산 존재하에 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살과 반응시켜 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 사용하여 환원하며 2개의 아미노기 각각에 하나씩 2-하이드록시아릴알킬기 또는 헤테로사이클릭 함유 알킬기를 도입한다.
C 공정에서는 티올기 또는 보호된 티올기를 갖는 유리 아미노산, 아미노산의 에스테르체 또는 아미노산의 아미드체, 아미노산으로서 바람직하게는 시스테인, 호모시스테인의 아미노기에 대해 필요하면 산 존재하에 예를 들면, 사염화티타늄(IV), 트리플루오로보란·에테르 착체 등의 루이스산, 염산, 황산 등의 무기산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 유기 설폰산 또는 아세트산, 트리플루오로아세트산 등의 카복실산 등의 산 존재하에 알데히드 또는 케톤, 바람직하게는 살리실알데히드, 피리딘카복사알데히드 또는 피리독살과 반응시켜 시프 염기를 형성한 다음, 당해 시프 염기를 환원제, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 또는 트리아세톡시수소화붕소나트륨 등을 사용하여 환원하며 2개의 아미노기 각각에 하나씩 2-하이드록시아릴알킬기 또는 헤테로사이클릭 함유 알킬기를 도입한 다음, 필요에 따라서는 보호기를 탈보호한 다음, 다시 산화반응에 의해 디설파이드 결합을 형성시킨다. 본 방법에 따라서도 상기 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
2.염증인자 활성화 억제제
본 발명은 또한 별도의 형태로서 화학식 I의 시스틴 유도체를 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 염증인자 활성화 억제제에 있다.
본 발명에서 유효성분으로서 사용하는 시스틴 유도체에는 우선 이의 유리체가 포함되지만 이러한 유리체의 형태에 국한되지 않으며 존재하는 경우에는 이의 염 및 용매화물 등의 각종 형태를 또한 본 발명의 유효성분으로서 사용할 수 있으며 이러한 형태도 당해 시스틴 유도체에 포함된다. 따라서, 본원 명세서에서 「시스틴 유도체」는 광범위하게 이의 유리체, 염, 용매화물 등의 각종 형태를 포함시킨 내용의 의미를 갖는다. 유효성분으로서는 1종류로 한정할 필요는 없으며 2종류 이상을 사용할 수 있다. 또한, 당해 시스틴 유도체 이외에 염증인자 활성화 억제작용을 갖는 물질, 예를 들면, 디설파이드 유도체, 아미노산 유도체 등과 병용하여 사용할 수 있다.
이하, 이러한 형태에 있는 발명을 「본 발명의 염증인자 활성화 억제제」라고 칭하는 경우가 있다.
또한, 본 발명의 염증인자 활성화 억제제에 사용하는 유효성분의 시스틴 유도체는 항염증 작용을 갖는 것으로 종래부터 이미 공지되어 있는 디설파이드 화합물 및 N-(2-하이드록시벤질)-아미노산 유도체의 구조적 특징을 함께 갖는 신규한 화합물이며 이들 기존의 디설파이드 화합물 및 N-(2-하이드록시벤질)-아미노산 유도체와 비교하여 단독으로 염증인자 활성화 억제제로서 다수의 기능을 갖는 우수한 염증인자 활성화 억제제로서 사용할 수 있다.
3.염증인자 활성화 억제제의 용도
본 발명은 별도의 형태로서 염증인자 활성화 억제제를 보다 구체적인 사용 형태, 즉 약제(의약품; 피부 외용제, 점안제, 영양제, 수액 제제 등를 포함한다), 화장품(화장품 첨가제를 포함한다), 음식물(건강식품을 포함한다)의 형태에서의 사용에 있다. 상세하게는 본 발명의 염증인자 활성화 억제제에 사용하는 시스틴 유도체를 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 약제, 화장품, 음식물 등에도 있다.
보다 상세하게는 염증인자 활성화에 관여하는 질병에 걸리거나 또는 이에 대하여 감수성인 사람을 포함하는 포유동물용 치료제 또는 염증성 질환의 예방, 개선 및/또는 치료제의 형태로 사용하는 염증인자 활성화 억제제에도 있다.
이들의 용도에서는 의약상 또는 화장품상 허용되는 각종의 담체, 첨가제를 포함할 수 있다.
이하, 이러한 형태의 발명을 본 발명의 염증인자 활성화 억제제와 구별하여 특히 「본 발명의 염증인자 활성화 억제제의 용도」라고 칭하는 경우가 있다.
4.염증인자 활성화 억제방법 등
본 발명은 별도의 형태로서 염증인자 활성화 억제제의 사용방법, 특히 상세하게는 여기에 사용할 수 있는 유효성분인 시스틴 유도체(유리체, 염 및 용매화물의 어떠한 형태라도 가능하다. 1종류 또는 다수 성분으로서도 사용가능)의 유효량을 염증인자 활성화의 억제를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물의 체내에섭취 또는 투여함을 특징으로 하는 염증인자 활성화 억제방법에 있다.
동일하게 당해 유도체의 유효량을 염증인자 활성화에 관여하는 질병에 걸리거나 또는 이에 대하여 감수성인 사람을 포함하는 포유동물에게섭취 또는 투여함을 특징으로 하는 당해 질병의 예방, 개선 및/또는 치료방법에 있다.
또한, 당해 유도체를 유효성분으로서 함유하는 화장품 또는 피부 외용제를 사람 등의 포유동물의 피부에 투여(도포)하는 것에 특징를 갖는 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선시키고/시키거나 치료하기 위한 방법에 있다.
당해 섭취 또는 투여하는 형태로서는 본 발명의 염증인자 활성화 억제제의 형태를 들 수 있다.
당해 염증인자 활성화 억제제는 의약품, 음식물 및 화장품의 어느 하나의 형태 또는 여기에 사용되는 형태로 실시할 수 있다.
본 방법은 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환)의 치료, 개선 및/또는 예방방법으로서, 상기 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선 및/또는 치료하는 방법으로서 사용하는 것이 특히 적절하다.
이하, 이러한 형태에 있는 발명을 각각 「본 발명의 염증인자 활성화 억제방법」의 발명이라고 칭하는 경우가 있다.
5.염증인자 활성화 억제제로의 사용 등
본 발명은 추가로 별도의 형태로서 본 발명의 신규 시스틴 유도체의 염증인자 활성화 억제제에의 용도에 있다.
당해 염증인자 활성화 억제제의 예로서는 바람직하게는 의약품, 음식물 및화장품의 어느 하나의 형태이거나 여기에 사용되는 형태인 것을 들 수 있다.
또한, 당해 염증인자 활성화 억제제의 내용으로서는 본 발명의 염증인자 활성화 억제제를 들 수 있으며 상기 설명과 같다.
당해 염증인자 활성화 억제제는 예를 들면, 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환)의 치료, 개선 및/또는 예방용, 또한 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선시키고/시키거나 치료하기 위해 적절하게 사용되는 것이다.
실시의 형태
이하, 본 발명의 실시 형태에 관해서 설명한다.
본 발명의 신규한 시스틴 유도체 및 본 발명의 염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 사용되는 신규 시스틴 유도체에 관해서 보다 구체적으로 설명한다. 당해 신규 시스틴 유도체는 하기 화학식 I이다.
화학식 I
상기식에서,
n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이지만 제조상 간편성의 점에서 바람직하게는 각각 독립적으로 1 또는 2이다.
상기 화학식 I에서, Ar1및 Ar2의 2-하이드록시아릴기를 구성하는 아릴기의예로서는 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기, 4-페닐-페닐기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I에서, Ar1및 Ar2의 헤테로사이클릭 함유기를 구성하는 헤테로사이클릭은 합계 3 내지 14개의 환원자를 함유하며 헤테로사이클릭은 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환 헤테로원자를 합계 1 내지 4개 함유하며 헤테로사이클릭은 포화, 부분 포화 또는 방향족의 어느 것이라도 양호하다. 헤테로사이클릭 함유기의 예로서는 피리딜기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 피라지닐기, 인돌릴기, 이미다졸릴기, 페난트롤리닐기, 피페리디닐기, 피페라지닐기, 모르폴리닐기 등을 들 수 있다. 이들중에서 2-하이드록시아릴기를 구성하는 아릴 또는 헤테로사이클릭 함유기를 구성하는 헤테로사이클릭으로서는 페닐기, 2-나프틸기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기, 2-퀴놀리닐기, 3-퀴놀리닐기, 4-퀴놀리닐기가 바람직하며 보다 바람직하게는 페닐기, 2-나프틸기, 2-피리딜기, 3-피리딜기, 4-피리딜기 등을 들 수 있다.
상기한 2-하이드록시아릴기 및 헤테로사이클릭 함유기는 본 발명에서 목적하는 염증인자 활성화 억제작용에 악영향을 주지 않는 한, 결합되는 수소원자가 임의의 치환기로 치환될 수 있다. 이러한 치환기로서는 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기에서 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기(퍼플루오로알킬기 등), 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기 등을 들수 있다.
상기한 탄소수 1 내지 20의 알킬기는 직쇄 알킬기, 측쇄 알킬기 및 사이클로알킬기를 포함하며 이의 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기, n-헵틸기, n-옥틸기, 2-에틸헥실기, 노닐기, 7-메틸옥틸기, 데실기, 8-메틸노닐기, 운데실기, 도데실기, 트리데실기, 11-메틸도데실기, 펜타데실기, 헥사데실기, 헵타데실기, 15-메틸헥사데실기, 옥타데실기, 16-메틸헵타데실기, 노나데실기, 17-메틸옥타데실기, 11-사이클로펜틸운데실기, 1,1,3,3-테트라메틸부틸기 등을 들 수 있다.
상기한 탄소수 1 내지 4의 알킬기에서 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기(퍼플루오로알킬기 등)의 예로서는 트리플루오로메틸기, 2,2,2-트리플루오로에틸기, 헵타플루오로에틸기, 트리플루오로메톡시메틸기, 헵타플루오로프로필기, 헵타플루오로이소프로필기, 노나플루오로부틸기, 노나플루오로-2-메틸프로필기, 노나플루오로-1,1-디메틸에틸기 등을 들 수 있다.
상기한 탄소수 1 내지 6의 알콕시기의 예로서는 메톡시기, 에톡시기, 이소프로폭시기, n-프로폭시기, n-부톡시기, 1-메틸프로폭시기, 2-메틸프로폭시기, 1,1-디메틸에톡시기, 사이클로부톡시기, n-펜톡시기, 1-메틸부톡시기, 2-에틸프로폭시기, 2,2-디메틸프로폭시기, 2-메틸부톡시기, 3-메틸부톡시기, 1,1-디메틸프로폭시기, 사이클로펜톡시기, n-헥실옥시기, 사이클로헥실옥시기 등을 들 수 있다.
상기한 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기의 예로서는 하이드록시메틸기, 2-하이드록시에틸기, 3-하이드록시프로필기, 2-하이드록시프로필기, 4-하이드록시부틸기, 5-하이드록시펜틸기, 6-하이드록시헥실기 등을 들 수 있다.
상기한 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기의 예로서는 아미노메틸기, 2-아미노에틸기, 3-아미노프로필기, 2-아미노프로필기, 4-아미노부틸기, 5-아미노펜틸기, 6-아미노헥실기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I에서, R1및 R4의 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 예로서는 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 2-메틸프로필기, 1-메틸프로필기, 1,1-디메틸에틸기, 사이클로부틸기, n-펜틸기, 1-메틸부틸기, 2-에틸프로필기, 2,2-디메틸프로필기, 2-메틸부틸기, 3-메틸부틸기, 1,1-디메틸프로필기, 사이클로펜틸기, n-헥실기, 사이클로헥실기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I에서, R2및 R3의 탄소수 1 내지 20의 알킬기의 내용 및 이의 예로서는 상기한 2-하이드록시아릴기 또는 헤테로사이클릭 함유기가 취할 수 있는 치환기의 하나로서 설명된 탄소수 1 내지 20의 알킬기의 내용 및 예시와 같다.
상기 화학식 I의 R2및 R3의 탄소수 7 내지 16의 아르알킬기의 예로서는 벤질기, 2-메톡시벤질기, 3-메톡시벤질기, 4-메톡시벤질기, 2,4-디메톡시벤질기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I의 R2및 R3의 탄소수 2 내지 20의 분자내에 불포화 탄소-탄소결합을 갖는(하나 또는 다수) 불포화 탄화수소기는, 바람직하게는 탄소수 2 내지 18, 보다 바람직하게는 탄소수 5 내지 18의 직쇄상 또는 측쇄상의 탄화수소기이며 이의 분자내에 하나 이상의 탄소-탄소 불포화 결합(탄소-탄소 이중결합, 탄소-탄소 삼중결합 등)을 갖고 있다. 예를 들면, 1개 또는 2개 이상의 탄소-탄소 이중결합, 경우에 따라서는 탄소-탄소 삼중결합을 가질 수 있는 불포화 탄화수소기이며, 이의 구체적인 예로서는 비닐기, 에티닐기, 2-프로피닐기, 2-부테닐기, 2-펜텐-4-이닐기, 1,4-헥사디에닐기 및 5-테트라데카닐기, 7-헥사데카닐기, 9-옥타데카닐기, 6,9-옥타데카디에닐기 등의 불포화 지방산으로부터 유도되는 불포화 알킬기 등을 들 수 있다.
상기 화학식 I 중에서 2개의 T는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기, 2개의 V는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 각각 나타내지만, 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 예로서는 R1및 R4의 탄소수 1 내지 6의 알킬기의 예로서 상기에 기재된 바와 같다.
당해 시스틴 유도체는 유리체, 염 및 용매화물의 어떤 형태라도 양호하며 또한 광학활성체 또는 라세미체일 수 있다.
본 발명에서 본 발명의 염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 신규 시스틴 유도체를 사용하는 경우, 본 발명에서 특정하는 신규 시스틴 유도체에 해당하는 1종류의 화합물만을 사용할 수 있다. 1종류의 화합물을 사용하는 경우에도 유리체, 염류, 용매화물 등의 다수의 형태로 사용하거나 이들중에서 단독의 형태, 예를들면, 유리체 단독의 형태로 사용할 수 있다. 또한, 시스틴 유도체에 해당하는 다수의 화합물을 포함하는 시스틴 유도체를 적절하게 혼합하여 사용할 수 있으며 이 경우에도 각각의 화합물에 관해서 유리체, 염류, 용매화물 등의 다수의 형태로 사용하거나 이들중에서 단독의 형태, 예를 들면, 유리체 단독의 형태로 사용할 수 있다.
본 발명에서 「신규 시스틴 유도체」는 단일 유도체(단일의 화합물) 및 다수의 유도체(다수의 화합물) 둘다, 또한 유리체, 염류, 용매화물 등의 단독의 형태 및 다수의 형태 모두를 포함하는 의미를 갖는다.
상기와 같이 당해 시스틴 유도체를 통상적으로는 유리체의 형태로 사용할 수 있지만 필요에 따라 염, 용매화물 등의 형태로 사용할 수 있다. 당해 염에는 약학적으로 허용되는 염류 및 화장품적으로 허용되는 염류 중에서 적절하게 선택하는 것이 바람직하다.
당해 용매화물에는 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 것, 예를 들면, 수화물의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제는 포유동물, 특히 사람의 염증인자 활성화를 억제하기 위해 사용되는 물질이며 이 목적을 위하여 각종 용도에 사용할 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제를 사용하는 경우, 염증인자의 종류, 성질 등에는 특별한 제한은 없지만 염증인자로서 예를 들면, IL-1α 및/또는 NF-κB를 대표적인 예로서 들 수 있다.
염의 형태에 관해서 하기에 구체적으로 설명한다.
상기 시스틴 유도체는 이의 약제학적 또는 화장품적으로 허용되는 산 부가염으로서 사용할 수 있으며 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염 등의 할로겐화수소산염, 질산염, 황산염, 인산염 등의 무기산과의 염, 메탄설폰산염, 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염, 1-캄포르설폰산염, 아세트산염, 락트산염, 시트르산염, 타르타르산염, 석신산염, 말레산염, 푸마르산염, 글루콘산염, 글리콜산염, 사카린산염, 벤조산염, 지방산염, 피로글루탐산염 등의 유기산과의 염, 아스파라긴산, 글루탐산 등의 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다.
염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 사용하는 경우, 이들 염은 1종류 단독의 염의 형태 또는 2종류 이상의 염을 조합하여 사용할 수 있다. 또한, 1종류 이상의 염류와 유리체의 혼합물의 형태일 수 있다. 이러한 경우, 예를 들면, 별도 조염(造鹽)공정에 의해 수득되는 유효성분의 시스틴 유도체의 아미노산염으로서 배합할 수 있으며 유기산, 예를 들면, 아미노산 및 유효성분인 시스틴 유도체(유리체)를 개별적으로 배합하여 각종 배합 조성물 중에서 목적하는 염, 예를 들면, 아미노산염을 형성시킬 수 있거나 유리체 또는 수화물과 혼합하여 사용할 수 있다.
시스틴 유도체는 약제학적 또는 화장품적으로 허용되는 이의 염기 부가염으로서 사용할 수 있으며 예를 들면, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속에 의한 염, 마그네슘, 칼슘 등의 알칼리토금속에 의한 염, 아연염, 구리염 등의 트리에탄올아민 등의 아민과의 염, 라이신, 아르기닌, 오르니틴, 히스티딘, 트립토판 등의 염기성 아미노산과의 염 등의 각종 유기염기와의 염 등을 들 수 있다. 이들은 상기와같이 바람직하게는 예를 들면, 아미노산염으로서 배합해도 아미노산과 본 발명의 신규 시스틴 유도체의 유리체를 개별적으로 배합하여 목적하는 조성물 중에 아미노산과의 염을 형성시킬 수 있다.
염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 사용하는 경우, 이들 염은 1종류 단독의 염의 형태 또는 2종류 이상의 염을 조합하여 사용할 수 있으며 1종류 이상의 염류와 유리체의 혼합물의 형태일 수도 있거나, 유리체 또는 수화물과 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 신규 시스틴 유도체의 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 수화물을 포함하는 용매화물을 형성하는 용매로서는 물, 에탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세트산에틸, 아세트산이소프로필 등을 들 수 있다. 수화물을 포함하는 용매화물을 형성하는 용매는 1종류 단독 또는 2종류 이상이 혼재될 수 있다.
상기 화학식 I의 시스틴 유도체 중에서 바람직한 유도체는 다음과 같다.
상기 화학식 I의 시스틴 유도체 중에서 n 및 m이 함께 1 또는 2이며, T(2개 모두) 및 V(2개 모두)가 함께 수소원자 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, R1및 R4가 함께 수소원자, 페닐기 또는 탄소수 1 내지 3의 알킬기이며, X 및 Y가 함께 O 또는 NH이며, R2및 R3이 함께 수소원자 또는 탄소수 1 내지 20의 알킬기이며, Ar1및 Ar2가 함께 각각 독립적으로 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬기및 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 2-하이드록시페닐기, 2-하이드록시나프틸기, 2-하이드록시피리딜기 및 피리딜기로부터 선택되는 시스틴 유도체를 들 수 있다.
입체이성체에 관해서는 특별한 제한은 없지만 천연에 존재하는 시스틴의 유도체라는 점에서 L-체가 바람직하다.
보다 바람직한 유도체는 하기와 같다.
상기 화학식 I의 시스틴 유도체 중에서 n 및 m이 함께 1 또는 2이며, T(2개 모두) 및 V(2개 모두)가 함께 수소원자 또는 메틸기이며, R1및 R4가 함께 수소원자이며, X 및 Y가 함께 O 또는 NH이며, R2및 R3이 함께 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, Ar1및 Ar2가 함께 각각 독립적으로 하이드록시기, 니트로기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬기 및 탄소수 1 내지 3의 아미노알킬기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 2-하이드록시페닐기, 2-하이드록시나프틸기, 2-하이드록시피리딜기 및 피리딜기로부터 선택되는 시스틴 유도체를 들 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제에 사용되는 유효성분용으로 보다 바람직한 시스틴 유도체로서, 화학식 I에서 n 및 m이 함께 1 또는 2이며, T(2개 모두) 및 V(2개 모두)가 함께 수소원자 또는 메틸기이며, R1및 R4가 함께 수소원자이며, X 및 Y가 함께 O 또는 NH이며, R2및 R3이 함께 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, Ar1및 Ar2가 함께 각각 독립적으로 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기, 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 2-하이드록시페닐기, 2-하이드록시피리딜기 및 피리딜기로부터 선택되는 시스틴 유도체를 들 수 있다.
다음에 본 발명의 신규 시스틴 유도체의 제조방법에 관해서 설명한다.
본 발명에서 상기 화학식 I의 신규 시스틴 유도체를 취득하는 경우, 예를 들면, 시판되는 아미노산 유도체, 예를 들면, 시스틴, 호모시스틴 또는 페니실아민디설파이드 등의 유리 아미노산 또는 이들의 염, 에스테르체, 아미드체 등을 구입하고 종래 방법에 따라 조제할 수 있다. 예를 들면, 시판하는 아미노산 유도체, 기타 원료등을 구입하며 이들 화합물의 합성법으로서 공지되어 있는 방법[참조: 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·케미스트리 제2판, 죤·윌리·앤드·선즈사, 1991년(Protective Groups in Organic Chemistry 2nd edition(John Wiley ＆ Sons, Inc. 1991), 프로텍티브·그룹스·인·오가닉·케미스트리 제3판, 죤·윌리·앤드·선즈사, 1999년(Protective Groups in Organic Chemistry 3rd edition(John Wiley ＆ Sons, Inc. 1999), 컴프리헨시브·오가닉·트랜스포메이션즈 제2판, 죤·윌리·앤드·선즈사, 1999년(Comprehensive Organic Transformations 2nd edition John Wiley & Sons, Inc. 1999)]에서 사용되는 반응조건을 이용하여 관능기 변환, 구조변환을 실시함으로써 목적하는 유도체를 용이하게 수득할 수 있다.
예를 들면, 화학식 I의 화합물에서, n 및 m이 함께 1이며, T, V, R1및 R4가함께 수소원자이며, X 및 Y가 함께 O이며, R2및 R3이 함께 하이드록시기가며, Ar1및 Ar2가 함께 2-하이드록시페닐기인, 문헌에 미개된 신규 시스틴 유도체는 상기와 같이 L-시스틴을 사용하고 여기에 살리실알데히드를 작용시켜 시프 염기를 형성시킨 다음, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 상기 화학식 I의 화합물에서 n 및 m이 함께 1이며, T, V, R1및 R4가 함께 수소원자이며, X 및 Y가 함께 0이며, R2및 R3이 함께 메틸기이며, Ar1및 Ar2가 함께 2-하이드록시페닐기인, 문헌에 미개된 신규 시스틴 유도체는 상기와 같이 L-시스틴디메틸에스테르를 사용하고, 살리실알데히드를 작용시켜 시프 염기를 형성시킨 다음, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 환원시킴으로써 수득할 수 있다.
또한, 상기 화학식 I의 화합물에서, n 및 m이 함께 1이며, T, V, R1및 R4가 함께 수소원자이며, X 및 Y가 함께 0이며, R2및 R3이 함께 하이드록시기이며, Ar1, Ar2가 함께 2-하이드록시페닐기인 문헌 미기재의 신규 시스틴 유도체는 상기와 같이 L-시스테인을 사용하며 살리실알데히드를 작용시켜 시프 염기를 형성시킨 다음, 예를 들면, 수소화붕소나트륨 등의 환원제를 사용하여 환원한 다음, 공기 산화, 요오드 산화 등의 산화반응에 의해 수득할 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제는 염증인자 활성화에 관여하는 질병에 걸렸거나 이에 대해 감수성인 사람을 포함하는 포유동물용 치료제 또는 염증성 질환의 예방, 개선 및/또는 치료제로서, 또는 이러한 치료제의 형태로 사용할 수 있다. 이 경우, 의료상 또는 화장품상 허용되는 담체, 첨가제 등을 함유할 수 있다.
상기에서 염증인자 활성화에 관여하는 질병으로서 급성 및 만성 통증, 혈액량 감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 혈액 재관류(灌流) 상해, 순환성 쇼크, 패혈증성 쇼크, 전신성 염증, 전신성 염증반응 증후군, 국소성 염증반응, 폐렴, 기관지염, 췌장염, 수막염, 뇌염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 피부염, 신장염, 관절염, 혈관염, 심내막(心內膜)염, 흉막염, 복막염, 결막염, 맥락막(脈絡膜)염, 상혈소체 기능 항진증의 치료 또는 예방, 여드름, 탈모증, 다발성 경화증, 이식, 이식편 거부, 자기면역 질환, 성인호흡 궁박 증후군, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 당뇨병, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장장애, 당뇨병성 백내장, 아토피성 피부염, 회장염, 클론병, 천식, 건선, 치주 질환, 치근농(齒根膿)염, 네프로시스, 중추신경계 탈수성 질환, 녹내장, 백내장, 황반 변성증, 홍반성 낭창, 후천성 면역부전 증후군 관련 치매, 후천성 면역부전 증후군 관련 병발증, 알쯔하이머병, 한틴톤병, 파킨슨병, 신경 변성 질환, 뉴론 독성, 편두통, 화학물질 의존증 및 기호, 구토, 간질, 불안, 기억장애, 울병, 다동(多動) 증후군, 정동(情動) 상해, 주의결핍 상해 정신분열병, 모르핀 유발내성 및 금단증상, 두부외상, 급성 척수손상, 혈전증, 혈소판 응집, 아테롬 경화증, 허혈성 심질환, 심근증, 신부전, 사구체 신장염, 부신기능 부전증, 급성 췌장염, 고 콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 뼈 형성의 촉진 및골다공증의 처치, 뼈 재흡수의 증대에 따르는 뼈 질환, 자간전(子癎前)증, 자간, 요독증 병발증, 만성 간부전, 졸중, 뇌허혈, 뇌출혈 및 암 등을 들 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제는 경구, 비경구(정맥 투여 등) 및 국소투여용의 어떤 투여형식으로도 사용할 수 있다.
이러한 약제는 특히 염증성 질환이 자외선에 의해 유발되는 것에 관해서 우수한 효과를 갖고 있다.
또한, 점안제으로서, 또는 점안제의 형태로 사용하는데 적절하다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제는 화장품나 피부 외용제로서, 또는 화장품이나 피부 외용제의 형태로 사용할 수 있지만 화장품 첨가제로서 사용할 수 있다.
이 경우, 당연하지만 화장품용 또는 피부 외용제용 담체 또는 첨가제 등을 필요에 따라 함유할 수 있다.
특히, 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선 및/또는 치료용으로, 특히 바람직하게는 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화가 태양광선, 태양광선 중의 자외선 및/또는 다른 광원으로부터 자외선에 의해 유발 및/또는 촉진되는 피부의 주름, 늘어짐 및/또는 색소 침착의 예방, 개선 등에 사용할 수 있다.
이러한 염증인자 활성화 억제제에의 이용을 하는 경우, 필요에 따라 항산화제, 소염제, 자외선 흡수제, 미백제, 세포 부활(賦活)제, 보습제 및 금속 킬레이트제 등을 적절하게 함유시킬 수 있다. 이하, 더욱 상세하게 설명한다.
항산화제로서는 레티놀, 데하이드로레티놀, 아세트산레티놀, 팔미트산레티놀, 레티날, 레티노인산, 비타민 A유 등의 비타민 A류, 이들의 유도체 및 이들의 염, α-카로틴, β-카로틴, γ-카로틴, 크립토크산틴, 아스타크산틴, 푸코크산틴 등의 카로티노이드류 및 이의 유도체, 피리독신, 피리독살, 피리독살-5-인산에스테르, 피리독사민 등의 비타민 B류, 이들의 유도체 및 이들의 염, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 스테아르산아스코르빈, 팔미트산아스코르빈, 디팔미트산아스코르빈, 아스코르브산인산마그네슘 등의 비타민 C류, 이들의 유도체 및 이들의 염, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 등의 비타민 D류, 이들의 유도체 및 이들의 염, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, 아세트산토코페롤, 니코틴산토코페롤 등의 비타민 E류, 이들의 유도체 및 이들의 염, 톨로록스, 이의 유도체 및 이들의 염, 디하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔, 디부틸하이드록시톨루엔, α-리보산, 데하이드로리보산, 글루타티온, 이의 유도체 및 이들의 염, 요산, 에리소르브산, 에리소르브산나트륨 등의 에리소르브산, 이의 유도체 및 이들의 염, 갈산, 갈산프로필 등의 갈산, 이의 유도체 및 이들의 염, 루틴, α-글리코실-루틴 등의 루틴, 이의 유도체 및 이들의 염, 트립토판, 이의 유도체 및 이들의 염, 히스티딘, 이의 유도체 및 이들의 염, N-아세티로시스테인, N-아세틸호모시스테인, N-옥타노일시스테인, N-아세티로시스테인메틸에스테르 등의 시스테인 유도체 및 이들의 염, WO/0021925에 기재된 N,N'-디아세티로시스틴디메틸에스테르, N,N'-디옥타노일시스틴디메틸에스테르, N,N'-디옥타노일호모시스틴디메틸에스테르 등의 시스틴 유도체 및 이들의 염, 카르노신 및 이의 유도체 및 이들의 염, 호모카르노신 및 이의 유도체 및 이들의 염, 안세린 및 이의 유도체 및 이들의 염, 칼시닌 및 이의 유도체 및 이들의 염, 히스티딘 및/또는 트립토판 및/또는 히스타민을 포함하는 디펩타이드 또는 트리펩타이드 유도체 및 이들의 염, 플라바논, 플라본, 안토시아닌, 안토시아니딘, 플라보놀, 퀘르세틴, 퀘르시트린, 미리세틴, 피세틴, 하마멜리탄닌, 카테킨, 에피카테킨, 갈로카테킨, 에피갈로카테킨, 에피카테킨갈레이트, 에피갈로카테킨갈레이트 등의 플라보노이드류, 탄닌산, 커피산, 페룰산, 프로토카테큐산, 칼콘, 오리자놀, 카르노솔, 세사몰, 세사민, 세사몰린, 진게론, 쿠르쿠민, 테트라하이드로쿠르쿠민, 클로바미드, 데옥시클로바미드, 생강올, 캅시신, 바닐릴아미드, 에라그산, 브롬페놀, 플라보글라신, 멜라노이딘, 리보플라빈, 리보플라빈부티르산에스테르, 플라빈모노뉴클레오타이드, 플라빈아데닌뉴클레오타이드, 유비퀴논, 유비퀴놀, 만니톨, 빌리루빈, 콜레스테롤, 에부세렌, 셀레노메티오닌, 셀룰로플라스민, 트랜스페린, 락토페린, 알부민, 빌리루빈, 스파옥시드지슴타제, 카탈라제, 글루타티온퍼옥시다제, 메탈로티오네인, O-포스포노피리독실리덴로다민 및 미국 특허 제5,594,012에 기재된 N-(2-하이드록시벤질)아미노산, 이의 유도체 및 이들의 염, 및 N-(4-피리독실메틸렌)아미노산 및 이의 유도체 및 이들의 염 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 항산화제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
소염제로서는 페닐부타존, 인도메타신, 이부프로펜, 케토프로펜, 알란토인,구아이아줄렌, 레조르신, 하이드로코티손, 프레드니졸론, 메틸프레드니졸론, 덱사메사존, 트리암시놀론, 트리암시놀론아세트니드, 플루독시코르티드, 클로베타존, 클로베타졸 및 이들 스테로이드류의 에스테르, 케탈, 아세탈 및 헤미아세탈 유도체, 플루페남산, 부펙사마크, 나프록센, 플루비프로펜, 펜부펜, 테녹시캄, 피록시캄, 메페남산, 살리실산, 살리실산나트륨, 살리실산메틸, 살리실산글리콜등의 살리실산 유도체 및 이들의 염, D-판테놀 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 글리시리즈산, 글리시리즈산메틸에스테르, 글리시리즈산디칼륨 등의 글리시리즈산 및 이의 유도체 및 이들의 염, 글리시레트산, 글리시레트산글리세릴, 글리시레트산스테아릴, 스테아르산글리시레티닐 등의 글리시레트산 및 이의 유도체 및 이들의 염, 콘드로이틴황산 및 이의 염, ε-아미노카프로산, 디클로페낙나트륨, 트라넥삼산, 염산디펜하이드라민, 말레산클롤페랄민, 이크타몰, γ-오리자놀, 티안톨, 구리클로로핀나트륨, 미나리 잎 추출물, 아르니카추출물, 알로에 추출물, 범꼬리 추출물, 울금 추출물, 고추나물 추출물, 카모밀라 추출물, 감초 추출물, 금은화 추출물, 크레손 추출물, 콤프리 추출물, 오가피 추출물, 사르비아 추출물, 자근 추출물, 차조기 추출물, 자작나무 추출물, 차 추출물, 당귀 추출액, 금잔화 꽃 추출물, 일본 딱총나무 추출물, 호오우 추출물, 모감주 나무 추출물, 쑥 추출물, 유칼리 추출물, 자운영 추출물 및 산화아연 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 소염제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
자외선 흡수제로서는 파라메톡시신남산-2-에틸헥실, 파라메톡시신남산이소프로필, 파라메톡시신남산나트륨, 파라메톡시신남산칼륨, 파라메톡시신남산-2-에톡시에틸, 파라메톡시하이드로신남산디에탄올아민염, 디파라메톡시신남산-모노-2-에틸헥산산글리세릴, 메톡시신남산옥틸, 디이소프로필신남산메틸 등의 신남산계 자외선 흡수제, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논-5-황산, 2-하이드록시-4-메톡시벤조페논-5-황산나트륨, 디하이드록시벤조페논, 2,4-디하이드록시벤조페논, 2,2'-디하이드록시-4,4'-디메톡시벤조페논, 2,2'-디하이드록시-4-메톡시벤조페논, 디하이드록시디메톡시벤조페논황산나트륨, 2,2',4,4'-테트라하이드록시벤조페논, 2-하이드록시-4-n-옥톡시벤조페논 등의 벤조페논계 자외선 흡수제, 파라아미노벤조산, 파라아미노벤조산나트륨, 파라아미노벤조산에틸, 파라아미노벤조산부틸, 파라디메틸아미노벤조산-2-에틸헥실, 파라디메틸아미노벤조산아밀, 파라아미노벤조산글리세릴, 파라아미노벤조산아밀 등의 벤조산계 자외선 흡수제, 살리실산-2-에틸헥실, 살리실산트리에탄올아민, 살리실산호모멘틸, 살리실산디프로필렌글리콜, 살리실산메틸, 살리실산에틸렌글리콜, 살리실산페닐, 살리실산아밀, 살리실산벤질, 살리실산이소프로필벤질, 살리실산밀리스틸, 살리실산칼륨 등의 살리실산계 자외선 흡수제, 4-tert-부틸-4'-메톡시디벤조일메탄, 4-이소프로필디벤조일메탄, 4-메톡시디벤조일메탄, 4-tert-부틸-4'-하이드록시디벤조일메탄 등의 디벤조일메탄계 자외선 흡수제, 우로카닌산, 우로카닌산에틸 등의 우로카닌산계 자외선 흡수제, 멘틸-O-아미노벤조에이트, 2-페닐-벤즈이미다졸-5-황산, 2-페닐-5-메틸벤족사졸, 3-(4-메틸벤질리덴)캄포르, 2-에틸헥실-2-시아노-3,3'-디페닐아크릴레이트, 2-에틸-2-시아노-3,3'-디페닐아크릴레이트, 2-(2'-하이드록시-5-메틸페닐)벤조트리아졸, 안트라닐산메틸, 안트라닐산에틸, 안트라닐산멘틸, 2,4,6-트리스[4-(2-에틸헥실옥시카보닐)아닐리노]-1,3,5-트리아진, 3,3'-(1,4-페닐렌디메틸리딘)비스(7,7-디메틸-2-옥소-비사이클로[2.2.1]헵탄-1-메탄설폰산)(Mexoryl SX), 산화티타늄, 산화지르코늄, 산화세륨 및 산화아연 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 자외선 흡수제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
미백제로서는 티로시나제 억제약, 엔도세린 길항약, α-MSH 억제약, 구라부라이신, 구라부렌, 리크이리틴, 이소리크이리틴, 에라그산, 이의 유도체 및 이들의 염, 코지산, 이의 유도체 및 이들의 염, 알부틴 등의 하이드로퀴논, 이의 유도체 및 이들의 염, 시스테인, 이의 유도체 및 이들의 염, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 스테아르산아스코르빈, 팔미트산아스코르빈, 디팔미트산아스코르빈, 아스코르브산인산마그네슘 등의 비타민 C류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 글루타티온, 이의 유도체 및 이들의 염, 레조르신, 이의 유도체 및 이들의 염, 네오아갈로비오스, 아갈로스올리고사카라이드, 아스파라가스 추출물, 알테아 추출물, 범꼬리 추출물, 좀낭아초 추출물, 완두콩 추출물, 영일초 추출물, 황금초 추출물, 오노니스 추출물, 해조 추출물, 화자 추출물, 감초 추출물, 나무 딸기 추출물, 고삼 추출물, 흑사탕 추출물, 경월도 추출물, 오가피 추출물, 밀 배아 추출물, 세신 추출물, 산사자 추출물, 삼펜즈 추출물, 작약 추출물, 흰 백합 추출물, 천복초 꽃 추출물, 초백 껍질 추출물, 대두 추출물, 태반 추출물, 두릅 나무 추출물, 차 추출물, 당귀 추출물, 당밀 추출물, 들장미 추출물, 백렴초 추출물, 포도 종자 추출물, 너도밤나무 추출물, 플로데마니타 추출물, 호프 추출물, 오징어 추출물, 모과 추출물, 범의귀 추출물, 율무 추출물 및 나한과(羅漢果) 추출물 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 미백제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
세포 부활제로서는 데옥시리보핵산 및 이의 염, 아데닐산 유도체 및 이의 염, 리보핵산 및 이의 염, 사이클릭 AMP, 사이클릭 GMP, 플라빈아데닌뉴클레오타이드, 구아닌, 아데닌, 시토신, 티민, 크산틴, 카페인, 테오페린 등의 핵산 관련물질, 이들의 유도체 및 이들의 염, 레티놀, 데하이드로레티놀, 아세트산레티놀, 팔미트산레티놀, 레티날, 레티노인산, 비타민 A유 등의 비타민 A류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, α-카로틴, β-카로틴, γ-카로틴, 크립토크산틴, 아스타크산틴, 푸코크산틴 등의 카로티노이드류 및 이들의 유도체, 피리독신, 피리독살, 피리독살-5-인산에스테르, 피리독사민 등의 비타민 B 류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 아스코르브산, 아스코르브산나트륨, 스테아르산아스코르빈, 팔미트산아스코르빈, 디팔미트산아스코르빈, 아스코르브산인산마그네슘 등의 비타민 C류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 에르고칼시페롤, 콜레칼시페롤, 1,25-디하이드록시-콜레칼시페롤 등의 비타민 D류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-토코트리에놀, β-토코트리에놀, γ-토코트리에놀, δ-토코트리에놀, 아세트산토코페롤, 니코틴산토코페롤 등의 비타민 E류 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 톨로록스 및 이의 유도체 및 이들의 염, 히노키티올, 세파란틴, α-리놀레산, γ-리놀레산, 에이코사펜타엔산 및 이의 유도체 및 이들의 염, 글리콜산, 석신산, 락트산, 살리실산으로부터 선택되는 유기산 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 에스트라디올 및 이의 유도체 및 이들의 염, 실크 프로테인 및 이의 분해물 또는 이들의 유도체, 헤모달로빈또는 이의 분해물, 락트페린또는 이의 분해물, 로얄 제리, 태반 추출물, 어린 소 혈액 추출액, 혈청 제거 단백질 추출물, 췌장 추출물, 계란 성분, 계관 추출물, 패각 추출물, 조개살 추출물, 연체동물 추출물, 어육 추출물 등의 동물 유래의 추출물, 발효대사 산물 등의 미생물 유래의 추출물, 아스파라가스 추출물, 살구 추출물, 은행나무 추출물, 황백 추출물, 대맥 추출물, 인삼 추출물, 오렌지 추출물, 키위 추출물, 오이 추출물, 자죽 추출물, 쇠뜨기 추출물, 쓴풀 추출물, 대추 추출물, 고추 추출물, 금잔화 꽃 추출물, 당근 추출물, 마늘 추출물, 복령 추출물, 포도 종자 추출물, 너도밤나무의 싹 추출물, 복숭아 추출물, 유칼리 추출물, 영지 추출물, 상치 추출물, 레몬 추출물 및 로즈마리 추출물 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 세포 부활제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
보습제로서는 무코 다당류 또는 이들의 염, 단백질 또는 단백질 분해물 및 이들의 유도체 및 이들의 염, 대두 또는 계란 유래의 인 지질, 당지질, 세라미드, 뮤신, 벌꿀, 에리트리톨, 말토스, 말티톨, 크실리톨, 크실로스, 펜타에리트리톨, 프룩토스, 덱스트린 등의 당류 및 이의 유도체, 히알루론산 등의 산성 다당류, 요소, 아스파라긴, 아스파라긴산, 알라닌, 아르기닌, 이소로이신, 오르니틴, 글루타민, 글리신, 글루탐산, 시스테인 시스틴, 시톨린, 트레오닌, 세린, 티로신, 트립토판, 테아닌, 발린, 히스티딘, 하이드록시라이신, 하이드록시프롤린, 피롤리돈카복실산, 프롤린, 페닐알라닌, 메티오닌, 라이신 등의 아미노산 및 이들의 유도체 및 이들의 염, D-판테놀, 호에이프로틴, 아시타 잎 추출물, 아보가드 추출물, 아몬드추출물, 알테아 추출물, 아르니카 추출물, 알로에 추출물, 딸기 추출물, 딸기 완두 추출물, 벼 추출물, 낭아초 추출물, 회향풀 추출물, 심황 추출물, 우스베니아오이 추출물, 들깨 기름, 금은초 추출물, 황련 추출물, 광대수염 추출물, 고추나물 추출물, 오노니스 추출물, 올리브유, 해조 추출물, 카카오유, 카모밀라 추출물, 귀폴리 추출물, 가르시니아캄보디아 추출물, 감초 추출물, 나무 딸기 추출물, 키즈타 추출물, 금은초 꽃 추출물, 치자나무 추출물, 동백죽 추출물, 포도 열매 추출물, 고삼 추출물, 크레송 추출물, 겐치아나 추출물, 이질풀 추출물, 우엉 추출물, 좀사위질빵 추출물, 참깨 추출물, 소맥 추출물, 캄프리 추출물, 세신 추출물, 선인장 추출물, 비누패랭이꽃 추출물, 사르비아 추출물, 산사자 나무 추출물, 시아 기름, 차조기 추출물, 지황 추출물, 일본조팝나무 추출물, 작약 추출물, 생강 추출물, 자작나무 추출물, 제니아오이 추출물, 천궁 추출물, 초백 껍질 추출물, 대두 추출물, 입사행초 추출물, 차 추출물, 동백 추출물, 당귀 추출물, 옥수수 추출물, 동충하초 추출물, 삼백초 추출물, 토르멘틸라 추출물, 루우핀 추출물, 맥문동 추출물, 파셀리 추출물, 박하 추출물, 녹양박하 추출물, 양박하 추출물, 갯 멜리스 추출물, 장미 추출물, 노송나무 추출물, 해바라기 추출물, 포도 추출물, 부쳐스 블룸 추출물, 플룬 추출물, 수세미 추출물, 폴리수 추출물, 모란 추출물, 호프 추출물, 호호바유, 보라지유, 마카데미아 너츠 추출물, 나문채 추출물, 말메로 추출물, 마로니에 추출물, 모감주 추출물, 제비꽃 추출물, 메도우홈유, 멜리사 추출물, 도깨비부채 추출물, 범의 귀 추출물, 유자 추출물, 백합 추출물, 율무 추출물, 라임 추출물, 나한과 추출물, 라벤다 추출물, 사과 추출물, 용담 추출물, 자운영 추출물, 오이풀 추출물, 알칼리 단순 온천수 및 심층수 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 보습제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
금속 킬레이트제로서는 말산, 시트르산, 살리실산, 타르타르산, 글루콘산, 피트산, 이들의 유도체 및 이들의 염, 에틸렌디아민4아세트산, 이의 유도체 및 이들의 염, 디에틸렌트리아민펜타아세트산, 이의 유도체 및 이들의 염, N-카복시메틸-아스파라긴, 이의 유도체 및 이들의 염, N-카복시메틸-글루탐산, 이의 유도체 및 이들의 염, N,N-비스(카복시메틸)-아스파라긴산, 이의 유도체 및 이들의 염, N,N-비스(카복시메틸)-글루탐산, 이의 유도체 및 이들의 염, N,N-비스(석신산)-에틸렌디아민, 이의 유도체 및 이들의 염, 데스페리옥사민, 0-페난트롤린, 트랜스페린, 페리틴, 락토페린, 커피산, 말톨, 푸르푸로갈린, 피로갈롤, 폴리인산나트륨, 메타인산나트륨 및 헥사메타인산나트륨 등을 들 수 있으며 물론 필요에 따라 이러한 금속 킬레이트제 중에서 하나 이상을 적절하게 선택할 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제는 음식물(건강식품 등), 영양제 또는 수액 제제의 형태로도 제공할 수 있다.
염증인자 활성화 억제제로서 유효성분의 시스틴 유도체를 필요로 하는 사람을 포함하는 포유동물에게 투여하는 경우의 사용량에 관해서는 처치되는 질병의 종류나 사용 목적, 투여되는 환자의 증상 또는 투여형식 등에 따라서 적절하게 선택할 수 있지만 예를 들면, N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴을 피부 외용제로서 사람에게 피부 표면으로 도포하여 투여하는 경우, 1일당 바람직하게는 1mg 내지 2500mg 정도, 보다 바람직하게는 10mg 내지 1000mg 정도, 더욱 바람직하게는 50mg내지 500mg 정도 투여할 수 있다. 경구투여의 경우에도, 상기 피부 외용제에 포함된 유효성분의 1일당의 사용량과 동일량 정도를 치료제, 영양제 또는 음식물의 형태로 사용할 수 있다. 한편, 주사투여 등의 비경구 투여의 경우에는 피부 외용제에서의 1일당의 사용량의 2분의 1 내지 20분의 1정도를 사용할 수 있다.
제제를 조제하는 경우, 각각의 목적에서 채용되는 첨가제나 배합제를 이용하여 제조할 수 있다.
다음에 본 발명의 염증인자 활성화 억제방법 등의 특히 염증인자 활성화 억제제의 사용방법에 관해서 하기에 설명한다.
본 발명의 방법에서 사용하는 유효성분인 상기 화학식 I의 시스틴 유도체를 필요에 따라 상기한 각종 제제의 형태로 상기와 같이 경구 또는 비경구투여할 수 있지만 염증인자 활성화계에 직접 투여하는 것이 바람직하다. 통상적으로 상기 약제(치료제, 피부 외용제 등)나 화장품에 배합함으로써 사용되는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명 방법은 염증인자에 의해 유발되는 염증 및 피부 변화 또는 자외선에 의해 유발되는 피부의 염증이나 주름이나 늘어지는 것을 예방하고 지연시켜 개선하여 치료하는 방법을 포함하며 본 방법은 건강한 피부에, 또는 피부 변화나 염증이나 주름이나 늘어지는 것의 생성이 진행되었거나 진행되고 있는 부위의 어떤 곳에 대하여도 본 발명의 유효성분으로서의 시스틴 유도체를, 이를 함유하는 약제(치료제, 예방제, 피부 외용제 등) 또는 화장품의 형태로 환부 등의 목적하는 부위에 직접 도포하는 것이 바람직하다.
예를 들면, 염증성 질환의 치료나 예방 또는 개선의 목적으로 유효성분의 시스틴 유도체를 사용하여 치료제, 피부 외용제에 배합하는 경우에는 이의 배합량을 바람직하게는 0.01 내지 50중량% 정도, 보다 바람직하게는 0.1 내지 20중량% 정도로 하는 것이 적당하다. 또한, 염증성 피부 손상 및/또는 미용상의 바람직하지 않은 변화의 예방이나 개선의 유효성분으로서 시스틴 유도체를 화장품에 배합하는 경우에는 0.001 내지 10중량% 정도, 바람직하게는 0.1 내지 5중량% 정도의 첨가가 적당하다. 0.001중량% 미만에서는 염증인자 활성화 억제능이 충분하게 발휘되지 않으며 바람직하지 않다. 한편, 50중량%를 초과하면 피부에 대하여 삐걱거리는 느낌이 생기는 등의 사용감에 문제가 생기므로 바람직하지 않다.
본 발명의 약제, 화장품 등의 사용에 관해 장기간의 투여 및/또는 도포는 적어도 1개월 이상 투여 및/또는 도포를 계속하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 염증인자 활성화에 따른 피부의 손상이나 질환의 예방에 관해서는 3개월로부터 생존 기간중에 걸친 투여 및/또는 도포가 바람직하며 또한 염증인자 활성화에 따른 피부의 손상이나 질환의 개선의 치료에 관해서는 3개월로부터 10년간에 걸친 투여 및/또는 도포가 바람직하다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제, 특히 이의 용도인 치료제, 점안제, 예방제, 피부 외용제 또는 화장품에 본 발명에 사용하는 유효성분의 시스틴 유도체를 배합하여 사용할 때, 본 발명의 염증인자 활성화 억제제 중에서 일반적으로 치료제, 점안제, 예방제, 피부 외용제 또는 화장품으로서 사용되고 있는 성분, 특히 유효성분, 담체, 첨가제 등을 본 발명의 목적 또는 효과를 억제하지 않는 범위에서 첨가할 수 있다.
일반적으로 화장품 또는 피부 외용제에 사용되고 있는 성분으로서는 유성 원료, 계면활성제, 용제, 고분자 물질, 분체 물질, 색소류, 향료, 경피 흡수촉진제 등을 들 수 있다.
유성 원료로서는 예를 들면, 동식물유 등의 유지류, 라놀린 등의 왁스류, 파라핀 등의 탄화수소류, 세탄올 등의 고급 알콜류, 스테아르산 등의 고급 지방산류, 스테롤류, 레시틴 등의 인 지질류, 미리스트산 등의 합성 에스테르류, 금속 비누류, 실리콘유, 퍼플루오로 중합체류, 퍼플루오로폴리에테르류 등을 들 수 있다.
계면활성제로서는 예를 들면, 음이온 계면활성제, 양이온 계면활성제, 양쪽성 계면활성제, 비이온 계면활성제, 유화제, 가용화제 등을 들 수 있다.
용제로서는 예를 들면, 에탄올 등의 저급 알콜류, 에테르류, 글리세린류, 액상 비이온 계면활성제류, 액상 유성 원료류, 기타 유기용제, 물 등을 들 수 있다.
고분자 물질로서는 예를 들면, 폴리아스파라긴산, ε-폴리라이신, γ-폴리글루탐산 등의 폴리아미노산 및 이의 유도체, 콜라겐, 엘라스틴 등의 천연 고분자 화합물, 부분 탈아세틸화 키틴 등의 반합성 고분자 화합물, 카복시메틸셀룰로스 등의 합성 고분자 화합물 등을 들 수 있다.
분체 물질로서는 예를 들면, 활석 등의 무기안료, 합성 운모 등의 기능성 안료, 미립자 복합 분체(하이브리드 파인 파우더), 이산화티탄 피복 운모 등의 진주 광택안료, 핫 크롬성 안료, 나일론 파우더 등의 고분자 분체, N-ε-라우로일라이신 등의 유기분체 등을 들 수 있다.
색소류로서는 예를 들면, 법정 타르 색소 제1류, 법정 타르 색소 제2류, 법정 타르 색소 제3류, 염모(染毛)제, 천연 색소, 광물성 색소 등을 들 수 있다.
향료로서는 예를 들면, 쟈코우 등의 동물성향료, 쟈스민유 등의 식물성 향료, α-아밀신남알데히드 등의 합성향료, 조합향료 등을 들 수 있다.
경피 흡수 촉진제로서는 예를 들면, 요소, 2-피롤리돈, 1-헥산올, 1-옥탄올, 1-데칸올, 1-멘톨, 라우릴황산나트륨, 미리스트산이소프로필, 아세트산 n-헥실, 올레산 등을 들 수 있다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제, 특히 이의 구체적 용도인 약제(치료제, 예방제, 피부 외용제 등) 또는 화장품를 조제하는 경우의 제제의 형태(제형)에 관해서는 특별히 제한되지 않으며 용액상 , 페이스트상, 겔형, 고체상, 분말상 등의 임의의 제형을 취할 수 있다. 또한, 본 발명의 화장품 또는 피부 외용제는 오일, 로숀, 크림, 유액, 겔, 샴프, 헤어 린스, 헤어 컨디셔너, 에나멜, 파운데이션, 립 스틱, 분, 팩, 연고, 정제, 주사액, 과립, 캡슐, 향수, 파우더, 오데콜론(eau de Cologne), 치마분, 비누, 에어졸, 클렌징 폼 등 이외에 피부 노화방지 개선제, 피부 염증방지 개선제, 목욕용제, 양모(養毛)제, 피부미용액, 선 블록제, 색소성 피부 건조증·일광 심마진 등의 광선 과민증의 방지개선제, 광알레르기의 방지개선제, 광면역 억제의 방지개선제 또는, 외상·살갗이 트는 것·갈라져 터짐 등에 의한 피부가 거칠어지는 것의 방지개선제 등에 사용할 수 있다. 또한, 급성 및 만성 통증, 혈액량 감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 혈액 재관류 상해, 순환성 쇼크, 패혈증성 쇼크, 전신성 염증, 전신성 염증반응 증후군, 국소성 염증반응, 폐렴, 기관지염, 췌장염, 수막염, 뇌염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 피부염, 신장염, 관절염, 혈관염, 심내막염, 흉막염, 복막염, 결막염, 맥락막염, 상피 소체기능 항진증의 치료 또는 예방, 여드름, 탈모증, 다발성 경화증, 이식, 이식편 거부, 자기면역 질환, 성인 호흡 궁박 증후군, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 당뇨병, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장장애, 당뇨병성 백내장, 아토피성 피부염, 회장염, 클론병, 천식, 건선, 치주 질환, 치근농염, 네프로시스, 중추신경계 탈수성 질환, 녹내장, 백내장, 황반 변성증, 홍반성 낭창, 후천성 면역부전 증후군 관련 치매, 후천성 면역부전 증후군 관련 병발증, 알쯔하이머병, 한팅톤병, 파킨슨병, 신경 변성 질환, 뉴런 독성, 편두통, 화학물질 의존증 및 기호, 구토, 간질, 불안, 기억장애, 울병, 다동 증후군, 정동 상해, 주의 결핍 상해, 정신분열병, 모르핀 유발 내성 및 금단증상, 두부 외상, 급성 척수손상, 혈전증, 혈소판 응집, 아테롬 경화증, 허혈성 심질환, 심근증, 신부전, 사구체 신장염, 부신기능 부전증, 급성 췌장염, 고 콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 뼈 형성의 촉진 및 골다공증의 처치, 뼈 재흡수의 증대에 따르는 뼈 질환, 자간전증, 자간, 요독증 병발증, 만성 간부전, 졸중, 뇌허혈, 뇌출혈 및 암 등의 염증인자 활성화가 관여하는 각종 질환의 치료약, 예방약 또는 개선약으로서 사용할 수 있다.
또한, 이들 각종 질환의 예방, 개선 및/또는 치료가 필요한 사람을 포함하는 포유동물에의 투여에서 본 발명의 염증인자 활성화 억제제와 함께 당해 예방, 개선 및/또는 치료를 목적으로 하는 별도의 약품과 함께 투여 및/또는 도포할 수 있다.
또한, 본 발명의 염증인자 활성화 억제제와 함께 당해 예방, 개선 및/또는 치료를 목적으로 하는 약제를 본 발명의 염증인자 활성화 억제제, 특히 치료제, 점안제 또는 화장품등에 첨가하여 사용할 수 있다. 이 경우, 치료제, 점안제 또는 화장품 등에 첨가할 수 있는 약제로서는 항고혈압제, 항울증제, 항불안제, 항아테롬성 동맥 경화제, 항응혈제, 항경련제, 충혈 제거제, 항히스타민제, 진해제, 항정신병제, 인식 증강제, 콜레스테롤 생합성 억제제, 콜레스테롤 흡수억제제, 항비만제, 자기면역 장애제, 성기능 부전 개선제, 항균약 및 항진균제, 최면제, 항 파킨슨증제, 항생물질, 항 바이러스제, 항종양제, 바르비투레이트, 진정제, 영양제, 베타 차단제, 최토(催吐)제, 제토(制吐)제, 이뇨제, 항응고제, 강심제, 안드로겐, 코르티코이드, 단백질 동화제, 일산화질소 합성효소(NOS) 억제제, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제, 사이클로옥시게나제 억제제, 종양 괴사인자(TNF) 생성 억제제, 항감염제, 관상혈관 확장제, 탄산 탈수효소 억제제, 항원충(原蟲)제, 위장제, 세로토닌 길항제, 마취제, 혈당 강하제, 도파민 작용제, 항알쯔하이머병제, 항궤양제, 혈소판 억제약 및 글리코겐포스포리라제 억제약 등을 바람직한 예로서 들 수 있다.
또한, 예방제, 치료제, 점안제, 피부 외용제 또는 화장품에서 기타 상용 성분을 본 발명의 염증인자 활성화 억제제, 특히 이의 구체적 용도인 예방제, 치료제, 점안제, 피부 외용제 또는 화장품 등에 본 발명의 효과를 억제하지 않는 범위로 첨가할 수 있다. 이러한 예방제, 치료제, 점안제, 피부 외용제 또는 화장품에서 기타 상용 성분으로서는 방부·살균제, 퇴색방지제, 완충제, 여드름용 약제, 비듬·가려움 방지제, 땀 억제 방취제, 열상용 약제, 항진드기·이(louse)제, 각질 연화제, 피부 건조증용 약제, 항바이러스제, 호르몬류, 비타민류, 아미노산·펩타이드류, 단백질류, 수렴제, 청량·자극제, 동식물 유래 성분, 항생물질, 항진균제,육모제 등을 들 수 있다.
상기한 바와 같이 본 발명은 별도의 형태로서 본 발명의 신규 시스틴 유도체(활성 성분)의 염증인자 활성화 억제제로의 사용이다. 본 발명에 관해서는 본 발명의 염증인자 활성화 억제제에 관한 설명이나 하기의 실시예 등에 근거하여 또한 필요에 따라 종래부터의 제제화 기술 등의 공지 기술을 참고로 함으로써 용이하게 실시를 할 수 있다.
이하, 본 발명을 실시예(합성 실시예, 시험 실시예 및 배합 실시예)에 의해 보다 구체적으로 설명하지만 본 발명은 이들 실시예로 한정되는 것이 아니다. 또한, 이들 실시예에서 배합량은 중량%이다.
합성 실시예 1: N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴의 합성
물(90ml)에 L-시스틴(5.02g) 및 4mol/l 수산화나트륨 수용액(10.4ml)을 가하여 균일한 용액이 되게 한 다음, 상기 용액에 살리실알데히드(4.45ml)를 가하여 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 이를 빙욕으로 냉각시키고 수소화붕소나트륨(1.57g)을 가하여 빙냉하에 2시간 동안 교반을 실시한다. 수득된 반응액을 실온까지 승온시켜 밤새 교반을 실시한다. 상기 반응액에 6mol/l 염산을 가하여 반응액의 pH값을 pH= 2로 조정한 다음, 실온에서 30분 동안 교반한다. 여기에 25중량% 수산화나트륨 수용액을 가하여 반응액의 pH값을 pH= 5로 조정한 다음, 실온에서 30분 동안 교반을 실시한다. 결정화된 결정을 분리, 건조하고 N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴의 조 결정(7.20g)을 수득한다. 조 결정의 일부(2.00g)를 메탄올(40ml)에 현탁시키고 실온에서 1.5시간 동안 교반한 다음, 결정을 분리 건조하고 N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴의 순수한 결정(1.72g)을 수득한다.
수득된 N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴은 문헌에 미기재된 신규한 화합물이며 스펙트럼 데이터는 하기와 같다.
(NMR 분석)
(질량 분석)
질량 스펙트럼 m/e: 451.13(M-H-).
시험 실시예 1: NF-κB 활성화 억제능 시험
배양 플레이트 내에서 합류점에 도달한 사람 표피세포에 표 1에 기재된 피시험 화합물을 각각 첨가하여 18시간 동안 경과한 다음, 배양액을 페놀 레드 비함유 배지로 치환한다. 델마레이 M-DMR-80(도시바이료요우힝제)를 사용하여 세포에 자외선 조사(UVB: 50mJ/cm2)를 실시하고 4 내지 5시간 동안 경과한 다음, 세포를 회수하여 통상적인 방법에 따라 핵 단백질을 추출한다. 수득된 핵 단백질에 관해서 겔 쉬프트 검정법에 의해 활성화된 NF-κB를 검출한다. 바이오 이미징 분석기BAS2000(후지샤신필름제)를 사용하며 NF-κB 밴드의 방사 활성치를 측정함으로써 NF-κB의 정량을 실시한다. 피시험 화합물의 NF-κB 활성화 억제율은 다음 수학식 1에 의해 산출한다. 그 결과를 표 1에 기재한다.
상기식에서,
A1은 피시험 화합물 첨가시의 NF-κB 밴드의 방사 활성치이며,
A2는 피시험 화합물 미첨가시의 NF-κB 밴드의 방사 활성치이며,
A3은 피시험 화합물 미첨가시에 자외선 조사를 실시하지 않을 때에 NF-κB 밴드의 방사 활성치이다.
표 1에 기재된 바와 같이 본 발명의 신규 시스틴 유도체는 NF-κB 활성화 억제능을 갖는 것이 이미 공지되어 있는 N,N'-디아세틸-L-시스틴 또는 N-(2-하이드록시벤질)-L-세린과 비교하여 동등하거나 이를 상회하는 NF-κB 활성화 억제능을 나타내며 우수한 염증인자 활성화 억제능을 갖는 것이 이해된다. 따라서, 염증인자 활성화 억제제의 유효성분으로서 매우 유용하다.
본 발명의 염증인자 활성화 억제제를 사용하는 경우, 각종 제제의 형태가 채용된다. 이의 배합 실시예 1 내지 16을 다음에 기재한다. 이들 제제는 통상적인 방법에 따라 조제한다. 또한, 배합량은 중량%로 나타낸다.
배합 실시예 1 정제
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 10%
유당 50%
전분 20%
카복실메틸셀룰로스 19%
스테아르산마그네슘 1%
배합 실시예 2 주사제
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.1%
포도당 2.0%
주사용수 잔부
배합 실시예 3 연고제
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 1.0%
요소 20.0%
백색 와셀린 15.0%
경질 유동 파라핀 6.0%
세탄올 3.0%
스테아릴알콜 3.0%
모노스테아르산글리세릴 5.0%
향료 적량
방부제 적량
완충제 1.0%
정제수 잔부
배합 실시예 4 화장수
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 3.0%
글리세린 3.0%
소르비톨 2.0%
폴리옥시에틸렌(20)올레일에틸 1.0%
에탄올 15.0%
파라페놀설폰산아연 0.2%
완충제 0.1%
향료 0.2%
방부제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 5 로숀
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.5%
글리세린 4.0%
고령토 1.0%
카라민 0.7%
캄포르 0.2%
에탄올 14.0%
향료 적량
정제수 잔부
배합 실시예 6 크림
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 1.0%
코지산 1.0%
스테아르산 2.0%
폴리옥시에틸렌(25)세틸에틸 3.0%
모노스테아르산글리세릴 2.0%
옥틸도데칸올 10.0%
세탄올 6.0%
환원 라놀린 4.0%
스쿠알렌 9.0%
1,3-부틸렌글리콜 6.0%
폴리에틸렌글리콜(1500) 4.0%
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔부
배합 실시예 7 크림
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 1.0%
고형 파라핀 5.0%
밀납 10.0%
와셀린 15.0%
유동 파라핀 41.0%
1,3-부틸렌글리콜 4.0%
모노스테아르산글리세린 2.0%
모노라우르산폴리옥시에틸렌소르비탄(20) 2.0%
붕사 0.2%
방부제 적량
향료 적량
산화방지제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 8 유액
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 2.0%
레티놀 0.1%
밀납 0.5%
와셀린 2.0%
모노스테아르산글리세릴 1.0%
모노올레산폴리에틸렌글리콜 1.0%
메틸폴리실록산 2.0%
세탄올 1.0%
스크와란 6.0%
카복시비닐 중합체 0.5%
1,3-부틸렌글리콜 4.0%
에탄올 5.0%
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔부
배합 실시예 9 유액
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 1.0%
스테아릴알콜 0.5%
경화 팜유 3.0%
유동 파라핀 35.0%
디프로필렌글리콜 6.0%
폴리에틸렌글리콜(400) 4.0%
세스퀴올레산소르비탄 1.6%
폴리옥시에틸렌(20)올레일에틸 2.4%
카복시비닐 중합체 1.5%
수산화칼륨 O.1%
킬레이트제 적량
방부제 적량
향료 적량
정제수 잔부
배합 실시예 10 젤
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.05%
유동 파라핀 12.0%
트리(2-에틸헥산산)글리세릴 50.0%
소르비트 10.0%
폴리에틸렌글리콜(400) 5.0%
아실메틸타우린 5.0%
폴리옥시에틸렌(20)이소세틸에틸 10.0%
향료 적량
방부제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 11 미용액
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.5%
디프로필렌글리콜 5.0%
폴리에틸렌글리콜(400) 5.0%
에탄올 10.0%
카복시비닐 중합체 0.5%
알긴산나트륨 0.5%
수산화칼륨 0.2%
모노스테아르산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 1.0%
모노올레산 소르비트 0.5%
올레일알콜 0.5%
플라센타 엑스 0.2%
아세트산 dl-α-토코페롤 0.2%
향료 적량
방부제 적량
퇴색방지제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 12 팩
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 3.0%
폴리비닐알콜 15.0%
카복시메틸셀룰로스 5.0%
1,3-부틸렌글리콜 5.0%
에탄올 12.0%
폴리옥시에틸렌(20)올레일에틸 0.5%
향료 적량
방부제 적량
완충제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 13 파운데이션
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 5.0%
유동 파라핀 10.0%
모노올레산폴리옥시에틸렌(20)소르비탄 3.5%
프로필렌글리콜 3.0%
산화티타늄 9.0%
고령토 24.0%
활석 42.0%
착색 안료 3.0%
향료 적량
방부제 적량
산화방지제 적량
배합 실시예 14 세안료
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.5%
N-라우로일글루탐산트리에탄올아민염 25.0%
라우르산트리에탄올아민 5.0%
폴리옥시에틸렌(4)폴리옥시프로필렌(11)부틸에테르 5.0%
에탄올 3.0%
향료 적량
방부제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 15 샴프
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 0.5%
폴리옥시에틸렌(3)라우릴에틸황산트리에탄올아민 3.0%
폴리옥시에틸렌(3)라우릴에틸황산나트륨 6.0%
라우릴황산나트륨 1.5%
라우르산디에탄올아미드 3.0%
라우릴디메틸아미노아세트산베타인 2.5%
양이온화 셀룰로스 0.2%
디스테아르산에틸렌글리콜 2.0%
향료 적량
방부제 적량
킬레이트제 적량
완충제 적량
정제수 잔부
배합 실시예 16 목욕용제(과립상)
N,N'-비스(2-하이드록시벤질)-L-시스틴 3.0%
황산나트륨 44.0%
탄산수소나트륨 45.0%
붕사 2.0%
카복시메틸셀룰로스나트륨 1.0%
색소 적량
향료 적량
본 발명에 따르면 우수한 염증인자 활성화 억제작용을 갖는 염증인자 활성화 억제제를 제공할 수 있다. 이러한 염증인자 활성화 억제제는 특히 약제(의약품; 피부 외용제, 점안제,영양제, 수액 제제등), 화장품(화장품 첨가제를 포함한다) 또는 음식물(건강식품 등)의 형태이며 특정한 시스틴 유도체를 유효성분으로 하여 다시 필요에 따라 적절한 담체, 첨가제와 함께 배합하여 사용된다.
특히, 피부에 도포할 때, 피부에 효과적으로 잔류하여 떨어지기 어려우며 또한 양호한 사용감을 갖기 때문에 이러한 작용, 효과를 기대하는 화장품이나 피부 외용제 등의 광범위한 의약품에 매우 적절하다.
또한, 염증인자 활성화 억제제의 유효성분(활성 성분)으로서 적절하며 우수한 염증인자 활성화 억제작용을 갖는 신규 시스틴 유도체나 이의 제조방법에 추가하여, 이러한 시스틴 유도체를 생체내에 섭취 또는 투여하는 염증인자 활성화 억제방법[참조: 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환)의 치료, 개선 및/또는 예방방법, 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선시키고/시키거나 치료하는 방법 등] 또는 시스틴 유도체(활성 성분)의 염증인자 활성화 억제제로의 사용 등에도 제공할 수 있다.
따라서, 본 발명은 산업상, 특히 의료, 의약품, 식품, 화장품 등의 다양한 분야에서 매우 유용하다.

Claims (27)

  1. 유리체, 염 및 용매화물의 형태일 수 있거나 광학활성체 또는 라세미체일 수 있는 화학식 I의 시스틴 유도체.
    화학식 I
    상기식에서,
    n 및 m은 각각 독립적으로 0 내지 5의 정수이며,
    Ar1및 Ar2는 각각 독립적으로 2-하이드록시아릴기 또는 헤테로사이클릭 함유기를 나타내며, 당해 헤테로사이클릭 함유기를 구성하는 헤테로사이클릭은 합계 3 내지 14개의 환원자를 함유하며, 산소, 질소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 환 헤테로원자를 합계 1 내지 4개 함유하고, 포화, 부분 포화 또는 방향족의 어느 것이라도 양호하며, 상기 2-하이드록시아릴기 및 헤테로사이클릭 함유기는 각각 독립적으로 할로겐 원자, 하이드록시기, 시아노기, 니트로기, 아미노기, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기에서 수소원자의 적어도 일부가 불소원자로 치환된 기, 탄소수 1 내지 6의 알콕시기, 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬기 및 탄소수 1 내지 6의 아미노알킬기 중에서 선택되는 치환기를 가질 수 있으며,
    R1및 R4는 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 6의 알킬기 및 페닐기 중에서 선택되는 치환기이며,
    X 및 Y는 각각 독립적으로 O 및 NH이며,
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소원자, 탄소수 1 내지 20의 알킬기, 탄소수 7 내지 16의 아르알킬기 또는 탄소수 2 내지 20의 분자내에 불포화 탄소-탄소 결합을 갖는 불포화 탄화수소기일 수 있으며,
    2개의 T는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를, 2개의 V는 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, 염이 염산염, 황산염, 인산염, 질산염, 나트륨염, 칼륨염, 아연염 및 구리염 중 어느 하나이며, 용매화물이 수화물인 시스틴 유도체.
  3. 제1항에 있어서, Ar1및 Ar2가 2-하이드록시페닐기인 화학식 I의 시스틴 유도체.
  4. 제3항에 있어서, X 및 Y가 O인 화학식 I의 시스틴 유도체.
  5. 제1항에 있어서, n 및 m이 각각 독립적으로 1 또는 2이며, 2개의 T 및 2개의V가 둘다 각각 독립적으로 수소원자 또는 메틸기이며, R1및 R4가 수소원자이며, X 및 Y가 각각 독립적으로 O 또는 NH이며, R2및 R3이 각각 독립적으로 수소원자 또는 탄소수 1 내지 8의 알킬기이며, Ar1및 Ar2가 각각 독립적으로 하이드록시기, 탄소수 1 내지 4의 알킬기, 탄소수 1 내지 4의 알콕시기 또는 탄소수 1 내지 3의 하이드록시알킬기로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 2-하이드록시페닐기, 2-하이드록시피리딜기 또는 피리딜기로부터 선택되는 화학식 I의 시스틴 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 시스틴 유도체를 유효성분으로서 함유함을 특징으로 하는 염증인자 활성화 억제제.
  7. 제6항에 있어서, 유리체, 또는 약학적 또는 화장품적으로 허용되는 염 및 용매화물의 형태인 염증인자 활성화 억제제.
  8. 제6항에 있어서, 염증인자가 IL-1α 및/또는 NF-κB인 염증인자 활성화 억제제.
  9. 제6항에 있어서, 염증인자 활성화에 관여하는 질병에 걸렸거나 이에 대해 감수성인 포유동물용 치료제 또는 염증성 질환의 예방, 개선 및/또는 치료제의 형태인 염증인자 활성화 억제제.
  10. 제9항에 있어서, 염증인자 활성화에 관여하는 질병이, 급성 및 만성 통증, 혈액량 감소성 쇼크, 외상성 쇼크, 혈액 재관류 상해, 순환성 쇼크, 패혈증성 쇼크, 전신성 염증, 전신성 염증반응 증후군, 국소성 염증반응, 폐렴, 기관지염, 췌장염, 수막염, 뇌염, 궤양성 대장염, 염증성 장질환, 피부염, 신장염, 관절염, 혈관염, 심내막염, 흉막염, 복막염, 결막염, 맥락막염, 상피 소체기능 항진증의 치료 또는 예방, 여드름, 탈모증, 다발성 경화증, 이식, 이식편 거부, 자기면역 질환, 성인 호흡 궁박 증후군, 변형성 관절증, 만성 관절 류마티스, 당뇨병, 당뇨병성 신경장애, 당뇨병성 신장장애, 당뇨병성 백내장, 아토피성 피부염, 회장염, 궤양성 대장염, 클론병, 천식, 건선, 치주 질환, 치근농염, 네프로시스, 중추신경계 탈수성 질환, 녹내장, 백내장, 황반 변성증, 홍반성 낭창, 후천성 면역부전 증후군 관련 치매, 후천성 면역부전 증후군 관련 병발증, 알쯔하이머병, 한팅톤병, 파킨슨병, 신경 변성 질환, 뉴런 독성, 편두통, 화학물질 의존증 및 기호, 구토, 간질, 불안, 기억장애, 울병, 다동 증후군, 정동 상해, 주의 결핍 상해, 정신분열병, 모르핀 유발 내성 및 금단증상, 두부 외상, 급성 척수손상, 혈전증, 혈소판 응집, 아테롬 경화증, 허혈성 심질환, 심근증, 신부전, 사구체 신장염, 부신기능 부전증, 급성 췌장염, 고 콜레스테롤혈증, 동맥 경화증, 뼈 형성의 촉진 및 골다공증의 처치, 뼈 재흡수의 증대에 따르는 뼈 질환, 자간전증, 자간, 요독증 병발증, 만성 간부전, 졸중, 뇌허혈, 뇌출혈 및 암으로 이루어진 그룹에서 선택되는 하나 이상인 염증인자 활성화 억제제.
  11. 제6항에 있어서, 경구, 비경구 또는 국소투여용인 염증인자 활성화 억제제.
  12. 제9항에 있어서, 염증성 질환이 자외선에 의해 유발되는 염증인자 활성화 억제제.
  13. 제6항에 있어서, 점안제의 형태인 염증인자 활성화 억제제.
  14. 제6항에 있어서, 화장품 첨가용인 염증인자 활성화 억제제.
  15. 제6항에 있어서, 화장품용 또는 피부 외용제용 담체를 함유하는, 화장품 또는 피부 외용제의 형태인 염증인자 활성화 억제제.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선시키고/시키거나 치료하기 위해서 사용되는 염증인자 활성화 억제제.
  17. 제16항에 있어서, 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화가 태양광선, 태양광선 중의 자외선 및/또는 다른 광원에서의 자외선에 의해 유발 또는 촉진되는 피부의 주름, 늘어짐및/또는 색소 침착인 염증인자 활성화 억제제.
  18. 제12항 및 제14항 내지 제16항 중의 어느 한 항에 있어서, 항산화제, 소염제, 자외선 흡수제, 미백제, 세포 부활제, 보습제 및 금속 킬레이트제로부터 선택되는 하나 이상을 함유하는 염증인자 활성화 억제제.
  19. 제6항에 있어서, 음식물, 영양제 및 수액 제제의 어느 하나의 형태인 염증인자 활성화 억제제.
  20. 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 시스틴 유도체를 생체내에 섭취 또는 투여함을 특징으로 하는 염증인자 활성화 억제방법.
  21. 제20항에 있어서, 섭취 또는 투여 형태가 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 염증인자 활성화 억제제의 형태인 방법.
  22. 제21항에 있어서, 염증인자 활성화 억제제가 의약품, 음식물 또는 화장품의 형태이거나 여기에 사용되는 형태인 방법.
  23. 제20항에 있어서, 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환)의 치료, 개선 및/또는 예방방법, 또는 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선 및/또는 치료하는 방법.
  24. 염증인자 활성화 억제제로서의 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 따른 시스틴 유도체의 용도.
  25. 제24항에 있어서, 염증인자 활성화 억제제가 의약품, 음식물 또는 화장품의 형태이거나 여기에 사용되는 형태인 용도.
  26. 제24항에 있어서, 염증인자 활성화 억제제가 제6항 내지 제18항 중의 어느 한 항에 따른 염증인자 활성화 억제제인 용도.
  27. 제24항에 있어서, 염증인자 활성화 억제제가 염증인자 활성화에 관여하는 질병(질환)의 치료, 개선 및/또는 예방용, 또는 염증인자에 의해 유발되거나 촉진되는 피부의 노화에 따른 변화 또는 피부의 미용상 바람직하지 않은 변화를 예방하고 지연시켜 개선 및/또는 치료하기 위한 용도.
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