KR101414723B1 - 신규한 펩토이드 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 주름 개선용 또는 미백용 화장료 조성물 - Google Patents

신규한 펩토이드 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 주름 개선용 또는 미백용 화장료 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 펩토이드를 유효성분으로 함유하는 주름개선 또는 미백용 화장료 조성물에 관한 것으로, 본 발명에 따른 펩토이드 화합물은 펩타이드로부터 유도되어 인체에 부작용이 없어 안전할 뿐만 아니라, 현재 시중에서 피부미용 소재로 사용되고 있는 미백용 소재인 알부틴보다 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 뛰어나며, 주름 예방 또는 개선용 소재인 레티노산보다 콜라겐 생성을 촉진시키는 효과가 우수하므로, 펩토이드 화합물을 유효성분으로 하는 조성물은 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백 효과를 갖는 화장료 조성물 및 건강식품으로 유용하게 사용할 수 있다.

Description

신규한 펩토이드 화합물 및 이를 유효성분으로 함유하는 주름 개선용 또는 미백용 화장료 조성물{Novel peptoid compound and cosmetic composition having an effect of skin wrinkle improvement or whitening containing the same}
본 발명은 신규한 펩토이드 화합물과 이를 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물 및 건강식품에 관한 것이다.
인체의 가장 큰 기관으로서 전체 인체 부피의 약 16 %를 차지하고 있는 피부는 외부환경과 직접 접해 있으면서, 인체 안으로 침입하려는 치명적인 많은 유해인자, 예를 들면, 온도, 습도 및 자외선 등으로부터 인체를 보호하는 중요한 보호막 역할을 담당한다. 그러나, 나이가 들어감에 따라 각종 오염물질, 강한 자외선, 스트레스 및 영양결핍 등으로 인해 피부 세포들이 손상을 입게 되고, 세포 증식이 제대로 이루어지지 않게 되어 피부에 주름, 탄력 손실 및 각질화 등이 발생하게 된다. 피부의 노화는 크게 내인적 노화(intrinsic aging)와 외인적 노화(extrinsic aging)로 대별되는데, 내인적 노화는 나이가 듦에 따라 피부의 생리적 기능이 점차 저하되어 자연적으로 나타나는 노화 현상으로 임상학적으로 탄력이 감소하고, 피부결이 거칠어지며, 깊은 주름이 생기며 색소가 침착되는 특징이 있고, 외인적 노화는 자외선, 활성 산소종(reactive oxygen species) 및 스트레스 등의 외인적 요인에 의해 발생하는 노화 현상을 말한다. 이러한 요인들에 의해 피부의 노화는 급속히 진행되며, 그 결과 피부 표면에 거친 주름이 생성되고 탄력이 현저히 감소하게 된다.
자연 노화(내인성 노화)는 유전적인 요소에 영향을 받기 때문에 인위적인 조절이 어려운 반면 외적 노화는 환경적인 요소에 영향을 받기 때문에 인위적인 조절이 비교적 용이하다. 대표적인 외적 노화인자로는 자외선을 들 수 있으며, 가장 두드러진 외적인 노화현상이 바로 주름 형성과 색소침착이다.
피부 진피의 대부분(피부 전체 건조 중량의 약 70 내지 80%)을 차지하는 콜라겐과 신축성이 큰 엘라스틴 단백질은 섬유아세포에서 생성되는 주요 단백질로서, 피부 진피층에서 피부의 기계적 견고성, 조직의 결합력 및 탄력성 등에 관여한다.
생체 내에서 콜라겐과 같은 세포외기질의 합성과 분해는 적절하게 조절되나 노화가 진행되면서 그 합성이 감소하며 콜라겐을 분해하는 효소인 기질 금속단백질 분해효소(matrixmetalloproteinase), 특히 콜라게나제(collagenase)와 게라티나제(gelatinase)의 발현이 촉진되어 피부의 탄력이 저하되고 주름이 형성된다. 또한 자외선 조사와 자유 라디칼에 의해 이러한 분해효소가 활성화되기도 한다.
종래의 피부 주름을 개선시키는 방법으로, 레티놀, 레티노이드, 비타민 C, 플라보노이드 및 토코페롤, 기타 피부보호성분이 함유된 화장료 조성물 또는 피부보호제가 개발되고는 있으나(특허문헌 1 내지 5), 피부노화에 따른 각종 증상을 일시에 개선하는 데에는 한계가 있는 문제점이 있다.
피부의 과색소 침착은 피부의 염증 반응 이후의 체내 호르몬 이상, 유전질환 및 자외선 조사 등의 여러 요인에 의해 발생하며, 주된 요인은 멜라닌 색소 합성 및 분포 이상에 의한 것이다. 멜라닌은 멜라닌 세포 내에서 티로신(tyrosine)이 티로시나제(tyrosinase)의 작용에 의해 도파퀴논(dopaquinone)으로 전환되고, 이후 상기 도파퀴논이 효소의 작용 및 자발적인 산화 반응에 의하여 멜라닌으로 전환되며 생성된다.
종래, 다수의 멜라닌 생성의 억제 방법이 알려져 있다. 먼저, 자외선을 차단하여 멜라닌 생성의 주원인을 제거하는 방법으로, 광산란제 또는 광차단제를 함유한 화장료를 제조하여 미백 반응을 유도할 수 있다. 다음으로, 티로시나제가 활성을 나타내기 위해 필요한 코어 탄수화물의 합성을 저해함으로써 멜라닌 생성을 억제하는 방법에 관한 것으로, 글루코사민(glucosamine)과 같은 화합물을 이용할 수 있다. 다음으로, 멜라닌 세포에 대하여 특이적인 독성을 갖는 물질을 이용하여 상기 멜라닌 생성 세포 분열을 방해하는 방법에 관한 것으로, 하이드로퀴논(hydroquinone)과 같은 화합물을 이용할 수 있다(특허문헌 6 내지 7). 다음으로, 멜라닌 생성에 관여하는 효소인 티로시나제의 기능을 방해하는 방법에 관한 것으로, 코직산(kojic acid) 또는 알부틴(arbutin)과 같은 화합물을 이용할 수 있다(특허문헌 8 내지 11 및 비특허문헌 1 내지 2). 그 밖의 방법으로는, 생성된 멜라닌을 환원시키는 방법도 있다. 상기 방법 중에서 하이드로퀴논, 코직산, 또는 알부틴과 같은 화합물을 이용할 때, 천연물 추출물을 사용할 수도 있으나, 합성 화합물을 이용할 수도 있다. 대표적으로 이용되는 합성 화합물로는 상기에 언급된 하이드로퀴논, 코직산 또는 알부틴 이외에도, 4-n-부틸레조시놀(4-n-butylresorcinol), 퀘르세틴(quercetin), 캠페롤(kaempferol) 등이 있다(특허문헌 12).
하지만, 상기 화합물들은 그 미백효과는 뛰어나지만, 여러 가지 문제점이 있다.
코직산의 경우, in vitro 상의 티로시나아제의 저해 능력에 비해 in vivo 상의 멜라닌 생성 억제효과가 미비할 뿐 아니라 제형의 안정성에 문제가 있으며 최근에는 장기 사용시 간암을 유발할 수 있다고 일본후생노동성에서 밝힌 바 있다. 비타민 C는 매우 불안정하여 제형 내에서 상 안정성이 낮아 시간이 경과 됨에 따른 유효성분의 활성도가 떨어지는 문제점이 있다. 최근에는 캡슐 또는 리포좀으로 비타민C의 제형을 안정화시키기 위한 다양한 방법이 제안되고 있으나 아직 뚜렷한 안정화 방법이 제시되지 못하고 있다. 하이드로퀴논은 미백효과가 우수하나 발암성 물질로 규정되어 그 사용이 제한적이다. 알부틴은 하이드로퀴논에 당이 붙어있는 화합물로서 화장료 등에 적용시 피부효소에 의해 당이 분리되면 발암물질인 하이드로퀴논이 형성되어 세포 독성을 유발한다는 문제가 있다. 미백용 소재의 부작용 등이 발표됨에 따라 최근에는 감초, 닥나무 등 생약과 천연물을 이용한 기능성 미백용 소재와 관련하여 다양한 연구개발이 이루어지고 있으나 대부분의 식물추출물은 고농도에서만 미백 효능을 나타내고 저농도에서는 거의 효과가 없는 것으로 알려져 있으며 아직까지 그 독성에 대한 검증이 충분하지 못하다. 따라서 소량으로도 효능이 우수하고 부작용이 적은 안전한 대체 미백용 소재의 개발이 시급한 실정이다.
펩토이드는 N-치환된 글라이신으로서, 펩타이드의 α-탄소에 있는 작용기(functional group)가 질소 원자(N)로 이동한 형태이다.
Figure 112012053137714-pat00001
이러한 펩토이드는 프로테아제(protease)와 같은 체내의 효소에 의한 분해(degradation)에 대해 펩타이드 보다 더 안정적일 수 있고, 작용기(functional group)로 1차 아민(-NH2)을 사용함으로써 20 여가지 종류의 가지 사슬(side chain)을 가진 펩타이드 보다 더 많은 유도체 및 라이브러리(library)를 만들 수 있다는 이점이 있어, 이를 기본 골격으로 하는 항암제, 항생제의 의학 분야에서 연구가 활발히 진행되고 있다.
이에 본 발명자들은 부작용이 적고, 안정성이 확보된 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백 효과를 나타내는 소재를 연구하던 중, 특정 펩토이드 화합물이 멜라닌 생성을 억제하고, 콜라겐 생성을 촉진시킴으로써 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백 효과가 뛰어남을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
KR 1993-0700583 KR 1998-0008105 KR 2002-0001178 KR 2005-0077131 KR 2009-7001668 KR 2002-0009008 KR 2009-0007107 KR 2005-0105878 KR 2007-0137502 KR 2002-0076479 KR 2001-0001236 KR 2002-0072610
Jeeyeon. K., et al., 약학회지, 43,(1999), 28 Yong Ho. H., et al., 약학회지, 42,(1998), 39
본 발명의 목적은 신규한 펩토이드 화합물을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 상기 신규한 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 펩토이드 화합물을 이용한 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 신규한 펩토이드 화합물을 이용한 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 건강식품을 제공하는데 있다.
상기 목적을 달성하기 위하여,
본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112014025857916-pat00002

상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2는 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로, 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 또는 아민으로 치환된 C5 내지 C6의 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 또는 질소 원자(N)를 포함하는 8 내지 13 원자의 이중고리 헤테로 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
PAL은 팔미토일이다.
또한, 본 발명은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R2NH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물에 대하여 단계 2를 l 회 반복수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012053137714-pat00003
(상기 반응식 1에서, R1 , R2, PAL, l, Hal 및
Figure 112012053137714-pat00004
은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R3NH2)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 10의 화합물에 대하여 단계 3을 m 회 반복수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 11의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012053137714-pat00005
(상기 반응식 1에서, R1 , R3, PAL, m, Hal 및
Figure 112012053137714-pat00006
은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
또한, 본 발명은 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물에 대하여 단계 1을 n 회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R4NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112012053137714-pat00007
(상기 반응식 1에서, R1 , R4, PAL, n, Hal 및
Figure 112012053137714-pat00008
은 본 명세서에서 정의한 바와 같다.)
나아가, 본 발명은 본 발명에 따른 펩토이드 화합물을 이용한 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 펩토이드 화합물을 이용한 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 건강식품을 제공한다.
본 발명에 따른 펩토이드 화합물은 펩타이드로부터 유도되어 인체에 부작용이 없어 안전할 뿐만 아니라, 현재 시중에서 피부미용 소재로 사용되고 있는 미백용 소재인 알부틴보다 멜라닌 생성을 억제하는 효과가 뛰어나며, 주름 개선용 소재인 레티노산보다 콜라겐 생성을 촉진시키는 효과가 우수하므로, 펩토이드 화합물을 유효성분으로 하는 조성물은 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백 효과를 갖는 기능성 화장료 조성물 및 건강식품으로 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 실시예 1에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 2는 실시예 2에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 3은 실시예 3에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 4는 실시예 4에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 5는 실시예 5에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 6은 실시예 6에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 7은 실시예 7에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 8은 실시예 8에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 9은 실시예 9에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 10은 실시예 10에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 11은 실시예 11에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 12는 실시예 12에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
도 13은 실시예 13에서 제조된 화합물에 대한 Mass 스펙트럼이다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 하기 화학식 1로 나타나는 펩토이드 화합물을 제공한다.
Figure 112012053137714-pat00009
상기 화학식 1에서,
R1은 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
R2는 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로, 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 또는 아민으로 치환된 C5 내지 C6의 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 또는 질소 원자(N)를 포함하는 8 내지 13 원자의 이중고리 헤테로 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
PAL은 팔미토일이다.
바람직하게는, 상기 화학식 1은
R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 또는 헥실이고;
R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 또는 사이클로헥실에틸이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 4-브로모페닐메틸, 4-브로모페닐에틸, 4-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐에틸 또는 인돌릴-3-메틸이고;
PAL은 팔미토일이다.
더욱 바람직하게는, 상기 화학식 1은
R1은 수소, 메틸 또는 이소프로필이고;
R2는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 사이클로헥실메틸이고;
R3 및 R4는 서로 독립적으로, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 4-클로로페닐에틸, 또는 인돌릴-3-메틸이고;
PAL은 팔미토일이다.
가장 바람직하게는, 상기 화학식 1의 펩토이드 화합물은 하기 화합물들로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나이다.
1) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3-프로필-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
2) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3-이소부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
3) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3,5,11-트리이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
4) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
5) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-(사이클로헥실메틸)-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
6) 1-(6-((1H-인돌-3-일)케닐)-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
7) N-(2-아미노-2-옥사에닐)-1-(11-이소프로필-2-메틸-6-(4-메틸페네틸)-4,7,10,13-테트라옥사-3,6,9-12-테트라오아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
8) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
9) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
11) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-(4-클로로페네틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
13) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(12-(사이클로헥실메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드.
하기 표 1에는 본 발명에 따른 상기 화학식 1의 펩토이드 화합물의 구조를 나타내었다.
구조
실시예 1
Figure 112012053137714-pat00010
실시예 2
Figure 112012053137714-pat00011
실시예 3
Figure 112012053137714-pat00012
실시예 4
Figure 112012053137714-pat00013
실시예 5
Figure 112012053137714-pat00014
실시예 6
Figure 112012053137714-pat00015
실시예 7
Figure 112012053137714-pat00016
실시예 8
Figure 112012053137714-pat00017
실시예 9
Figure 112012053137714-pat00018
실시예 10
Figure 112012053137714-pat00019
실시예 11
Figure 112012053137714-pat00020
실시예 12
Figure 112012053137714-pat00021
실시예 13
Figure 112012053137714-pat00022
또한, 본 발명은 상기 화학식 1의 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
제법 1:
본 발명에 따른 화학식 1의 펩토이드 화합물은 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R2NH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물에 대하여 단계 2를 l 회 반복수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 1]
Figure 112012053137714-pat00023
(상기 반응식 1에서, R1 , R2 및 PAL은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
ㅣ은 1 내지 3의 정수이고;
Hal는 할로겐 원소를 나타내고;
Figure 112012053137714-pat00024
는 아미드 수지이고; 및
화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물이다.)
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 상기 단계 1은 화학식 2로 표시되는 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R2NH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 5로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH)의 카르복실기를 아미드 반응시킨 다음, 상기 혼합물에 아민 화합물(R2NH2)을 첨가하여 화학식 2의 화합물에 결합된 아세트산 말단의 할로겐기를 아미노기로 치환하여 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 아미드 반응은 디이소프로필에틸아민 또는 트리에틸아민과 함께 아미드 결합시약으로 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오로포스페이트(Py-BOP), 1-히드록시-벤조트리아졸(HBTU), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸(HATU), 히드록시 벤조트리아졸(HOBt), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보이이미드(EDC), 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC)를 사용할 수 있다.
또한, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 디메틸포름이미드, 테트라하이드로퓨란, 디클로로메탄, 톨루엔 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름이미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물과 화학식 5로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 상기 단계 2는 화학식 4로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복실기를 아미드 반응을 이용하여 결합시키는 단계이다.
이때, 상기 반응에서 화학식 5의 화합물은 글라이신(Gly), 프롤린(Pro), 알라닌(Ala), 발린(Val), 세린(Ser), 트레오닌(Thr), 시스테인(Cys), 류신(Lue), 이소류신(Ile) 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 글라이신(Gly), 알라닌(Ala) 또는 발린(Val)을 사용할 수 있다.
또한, 아미드 반응은 디이소프로필에틸아민(DIPEA) 또는 트리에틸아민(TEA)과 함께, 아미드 결합시약으로 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노)-포스포니움 헥사플루오로포스페이트(Py-BOP), 1-히드록시-벤조트리아졸(HBTU), 1-히드록시-7-아자-벤조트리아졸(HATU), 히드록시 벤조트리아졸(HOBt), 디사이클로헥실카르보디이미드(DCC), 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보일이미드(EDC), 또는 카르보닐디이미다졸(CDI)을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 1-히드록시-벤조트리아졸(HBTU)과 히드록시 벤조트리아졸(HOBt)을 함께 사용할 수 있다.
나아가, 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 메탄올, 디메틸포름이미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF), 디클로로메탄, 톨루엔 등을 이용하여 반응을 수행할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름아미드(DMF0를 사용할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물에 대하여 단계 2를 l 회 반복수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 6의 화합물의 말단 아미노기와 화학식 5의 화합물의 카르복실기가 아미노 반응을 연속적으로 l 회 반복수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 3은 본 발명에 따른 상기 단계 2를 반복수행하는 횟수 l을 1 내지 3 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 바람직하게는 3 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00025
)를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 7의 화합물의 아미노기와 팔미토일할라이드(PAL-Hal)를 반응시켜 아미노기에 팔미토일(PAL)을 도입한 후, 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00026
)를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 팔미토일할라이드(PAL-Hal)의 할라이드는 클로로(-Cl), 브로모(-Br), 요오드(-I) 등을 사용할 수 있으며, 화학식 7의 화합물에 팔미토일(PAL)을 도입하는 반응에 사용 가능한 유기용매로는 반응에 악영향을 미치지 않는 디메틸포름이미드(DMF), 테트라하이드로퓨란(THF) 또는 디클로로메탄 등을 사용할 수 있고, 바람직하게는 디메틸포름이미드(DMF)를 사용할 수 있다.
또한, 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00027
)를 제거하기 위해 사용되는 트리플루오로아세트산(TFA)은 증류수 및 트리(트리이소프로필실란)(Tri(Triisopropylsilane))과 혼합하여 반응용매로 사용하며, 반응용매로 사용되는 혼합용매는 트리플루오로아세트산(TFA)의 비율이 90% 이상인 것이 바람직하다.
나아가, 제거되는 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00028
)는 단계 1에서 사용되는 화학식 5에서 유래되는 아미드 수지이며, 펩타이드 합성이 가능한 아미드 수지로서 린크 아미드 수지(Rink amide resin) 등을 사용할 수 있다.
또한, 반응 온도는 특별히 제한되지는 않으나, 상온 내지 용매의 비등점 범위 내에서 수행될 수 있다.
제법 2:
하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R3NH2)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
상기 단계 3에서 제조된 화학식 10의 화합물에 대하여 단계 3을 m 회 반복수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
상기 단계 4에서 제조된 화학식 11의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 2]
Figure 112012053137714-pat00029
(상기 반응식 2에서, R1 , R3 및 PAL은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
m은 1 내지 3의 정수이고;
Hal은 할로겐 원소를 나타내고;
Figure 112012053137714-pat00030
는 아미드 수지이고; 및
화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 화합물이다.)
이하, 상기 제조방법을 단계별로 상세히 설명한다.
먼저, 본 발명에 따른 단계 1은 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 2로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복실기를 아미드 반응을 이용하여 결합시키는 단계이다.
또한, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 8로 표시되는 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R3NH2)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 8로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH)의 카르복실기를 아미드 반응시킨 다음, 상기 혼합물에 아민 화합물(R3NH2)을 첨가하여 화학식 8의 화합물에 결합되는 아세트산 말단의 할로겐기를 아미노기로 치환하여 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계이다.
나아가, 본 발명에 따른 단계 3은 상기 단계 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 10으로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복실기를 아미드 반응을 이용하여 결합시키는 단계이다.
또한, 본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 10의 화합물에 대하여 단계 3을 m 회 반복수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 10의 화합물의 말단 아미노기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복실기가 아미노 반응을 연속적으로 m 회 반복수행하여 화학식 11의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 4는 본 발명에 따른 상기 단계 3을 반복수행하는 횟수 m을 1 내지 3 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 바람직하게는 2 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 단계 5는 상기 단계 4에서 제조된 화학식 11의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00031
)를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 11의 화합물의 아미노기와 팔미토일할라이드(PAL-Hal)를 반응시켜 아미노기에 팔미토일(PAL)을 도입한 후, 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00032
)를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계이다.
제법 3:
하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물에 대하여 단계 1을 n 회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R4NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지(resin)를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물의 제조방법을 제공한다.
[반응식 3]
Figure 112012053137714-pat00033
(상기 반응식 3에서, R1 , R4 및 PAL은 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
n은 1 내지 3의 정수이고;
X는 할로겐 원소를 나타내고;
Figure 112012053137714-pat00034
는 아미드 수지이고; 및
화학식 1c의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
먼저, 본 발명에 따른 단계 1은 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 5로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 5의 화합물의 카르복실기를 아미드 반응을 이용하여 결합시키는 단계이다.
또한, 본 발명에 따른 단계 2는 상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물에 대하여 단계 1을 n회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 8의 화합물의 말단 아미노기와 화학식 5로 표시되는 화합물의 카르복실기가 아미노 반응을 연속적으로 n 회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계이다.
이때, 상기 단계 2는 본 발명에 따른 상기 단계 1을 반복수행하는 횟수 n을 1 내지 3 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있으며, 바람직하게는 3 회로 조절하여 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다.
나아가, 본 발명에 따른 상기 단계 2는 화학식 12로 표시되는 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R4NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 12로 표시되는 화합물의 아미노기와 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH)의 카르복실기를 아미드 반응시킨 다음, 상기 혼합물에 아민 화합물(R4NH2)을 첨가하여 화학식 12의 화합물에 결합되는 아세트산 말단의 할로겐기를 아미노기로 치환하여 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계이다.
본 발명에 따른 단계 4는 상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00035
)를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계로서, 보다 상세하게는 화학식 13의 화합물의 아미노기와 팔미토일할라이드(PAL-Hal)를 반응시켜 아미노기에 팔미토일(PAL)을 도입한 후, 트리플루오로아세트산(TFA)을 이용하여 화합물 말단의 아미드 수지(
Figure 112012053137714-pat00036
)를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계이다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012053137714-pat00037
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 PAL은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물은 콜라겐 생성을 촉진시키는 효과가 뛰어나므로, 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물의 콜라겐 생성촉진 효과를 확인한 실험결과를 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 2, 4, 6, 10 및 12에서 제조된 화합물들은 무처리군에 비해 콜라겐 생성률이 증가한 것으로 나타났으며, 종래 시판되고 있는 주름 예방 또는 개선용 소재인 레티노산과 대비하여도 주름 예방 또는 개선을 위한 콜라겐 생성을 현저히 촉진시킬 수 있음을 알 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 실시예 12의 화합물은 10 ㎍/ml의 농도에서 콜라겐 생성이 약 189 % 증가하였고, 25 ㎍/ml의 농도에서는 무처리군에 비해 콜라겐 생성이 약 453 % 증가한 것으로 나타났다. 반면에, 상기 레티노산의 경우, 10 ㎍/ml의 농도에서 무처리군 대비 약 155 % 콜라겐 생성이 증가하였으나, 25 ㎍/ml의 농도로 처리한 경우, 세포 독성이 발현되는 것으로 나타났다. 이는 본 발명의 실시예 12의 화합물과 대비하여 현저히 낮은 수치일 뿐만 아니라, 세포 독성에 대한 안전성의 문제가 있음을 알 수 있다(실험예 1 및 표 2 참조). 이러한 실험 결과로부터 본 발명에 따른 신규한 펩토이드 화합물들은 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물로 안전하고, 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012053137714-pat00038
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 PAL은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 펩토이드의 멜라닌 생성을 억제시키는 효과가 뛰어나므로, 미백용 화장료 조성물로 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물의 멜라닌 생성억제 효과를 확인한 실험결과를 참조하면, 본 발명에 따른 실시예 5, 10 및 실시예 12에서 제조된 화합물은 무처리군에 비해 낮은 농도에서도 멜라닌 생성억제 효과가 있는 것으로 나타났을 뿐만 아니라, 종래 시판되고 있는 미백용 소재인 알부틴에 비해 멜라닌 생성억제 효과가 상당히 우수한 것을 알 수 있다. 예를 들면, 본 발명에 따른 실시예 10의 화합물은 10 ㎍/ml의 농도로 시료를 처리한 경우, 멜라닌 생성이 약 40 % 억제되는 것으로 나타났으며, 25 ㎍/ml로 시료를 처리한 경우에는 약 48 % 멜라닌 생성이 억제되는 것으로 나타났다. 또한, 알부틴은, 10 ㎍/ml의 농도로 시료를 처리한 경우, 멜라닌 생성의 억제효과가 관찰되지 않았으며, 25 ㎍/ml의 농도로 시료를 처리한 경우에는, 멜라닌 생성이 약 37 % 억제되는 것으로 나타났다(실험예 2 및 표 3 참조). 이러한 결과를 통하여, 본 발명에 따른 실시예 10의 화합물의 멜라닌 생성억제 효과는 일부틴과 대비하여 상당히 뛰어나다는 것을 알 수 있으며, 이로부터 본 발명의 화합물들은 미백용 화장료 조성물로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 조성물은 본 발명의 펩토이드 화합물에 추가로 동일 또는 유사한 기능을 나타내는 피부 미백 활성 성분을 1종 이상 함유할 수 있다. 피부 미백 활성 성분으로는 코지산 및 이의 유도체, 알부틴, 아스코르브산 및 이의 유도체, 하이드로퀴논 및 이의 유도체, 레조르시놀, 사이클로알카논, 메틸렌디옥시페닐 알칸올, 2,7-디니트로인다졸, 덩굴귤 추출물, 쌀 추출물, 감초 추출물과 같은 식물 추출물 등이 있지만, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물은 본 발명의 펩토이드 화합물을 상기 조성물 총 중량에 대하여 0.0001 ~ 90 중량부의 양으로 함유되는 것이 바람직하나 이에 한정되지 않는다.
본 발명의 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물은 본 발명의 펩토이드 화합물에 추가적으로 피부학적으로 허용된 담체를 혼합하여 사용될 수 있다. 상기 피부학적으로 허용된 담체는 정제수, 오일, 왁스, 지방산, 지방산 알코올, 지방산 에스테르, 계면활성제, 흡습제(humectant), 증점제(thickening agent), 항산화제, 점도 안정화제(viscosity stabilizer), 킬레이팅제, 완충제, 방부제, 저급 알코올 등이 포함되지만, 이에 한정되는 것은 아니며, 그 종류와 농도는 다양하고, 당업자가 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 수정 및 변경할 수 있는 부분을 포함한다. 필요에 따라 미백제, 보습제, 항염증제, 항박테리아제, 항진균제, 비타민, 자외선 차단제, 항생제, 여드름 방지제, 향수, 염료가 포함될 수도 있으며, 이들은 화장품 분야에서 통상적으로 사용되는 양으로 본 발명에 따른 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장용 조성물에 포함될 수 있다.
본 발명의 주름 예방 또는 개선용, 또는 미백용 화장료 조성물로부터 제조되는 화장품은 일반적인 유화 제형 및 가용화 제형의 형태로 제조할 수 있다. 유화 제형의 화장품으로는 영양화장수, 크림, 에센스 등이 있으며, 가용화 제형의 화장품으로는 유연화장수가 있다. 상기 화장품은 본 발명의 펩토이드 화합물 이외에도 피부학적으로 허용된 매질 또는 기제를 함유함으로써 피부학 분야에서 통상적으로 사용되는 국소 적용 또는 전신 적용할 수 있는 보조제 형태로 제조될 수도 있다.
적합한 화장품의 제형으로는 예를 들면, 용액, 겔, 고체 또는 반죽 무수 생성물, 수상에 유상을 분산시켜 얻은 에멀젼, 현탁액, 마이크로에멀젼, 마이크로캡슐, 미세과립구 또는 이온형(리포좀), 비이온형의 소낭 분산제의 형태, 크림, 스킨, 로션, 파우더, 연고, 스프레이 또는 콘실 스틱(conceal stick)의 형태로 제공될 수 있다. 또한, 포말(foam)의 형태 또는 압축된 추진제를 더 함유한 에어로졸 조성물의 형태로도 제조될 수 있다.
본 발명의 주름 예방 또는 개선용 또는 미백용 화장료 조성물을 첨가할 수 있는 제품으로는, 예를 들어, 수렴화장수, 유연화장수, 영양화장수, 각종 크림, 에센스, 팩, 파운데이션 등과 같은 화장품류와 클렌징, 세안제, 비누, 트리트먼트 또는 미용액 등이 있다. 구체적인 제형으로서는 스킨로션, 스킨 소프너, 스킨토너, 아스트린젠트, 로션, 밀크로션, 모이스처 로션, 영양로션, 맛사지크림, 영양크림, 모이스처 크림, 핸드크림, 에센스, 영양에센스, 팩, 비누, 샴푸, 클렌징폼, 클렌징로션, 클렌징크림, 바디로션, 바디클렌저, 유액, 프레스파우더, 루스파우더 또는 아이섀도 등의 제형을 포함한다.
또한, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012053137714-pat00039
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 PAL은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 실험예 1에서, 본 발명에 따른 펩토이드 화합물은 종래의 주름 예방 또는 개선용 소재인 레티노산에 비해 콜라겐 생성을 촉진시키는 효과가 현저히 뛰어나며, 세포독성이 없음으로 주름 예방 또는 개선에 효과적이므로, 이를 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 건강식품으로 유용하게 이용될 수 있다.
나아가, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 건강식품을 제공한다.
[화학식 1]
Figure 112012053137714-pat00040
(상기 화학식 1에서, R1 내지 R4 및 PAL은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같다).
본 발명의 실험예 2에서, 본 발명에 따른 펩토이드 화합물은 종래에 미백용 소재인 일부틴과 대비하여 멜라닌 생성억제 효과가 상당히 뛰어나다는 것을 알 수 있으며, 이로부터 본 발명의 화합물들은 미백용 건강식품으로 유용하게 사용할 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백 효과을 위한 건강식품은 주름 예방 또는 개선 효과 또는 미백에 효과가 있는 본 발명의 펩토이드 화합물을 함유하는 식품, 예컨대, 식품의 주원료, 부원료, 식품 첨가제, 음료 또는 기능성 식품으로 용이하게 활용할 수 있다.
본 발명에 따른 펩토이드 화합물을 유효성분으로 첨가할 수 있는 식품으로는 예를 들어, 각종 식품류, 음료, 껌, 차, 비타민 복합제, 기능성 식품 등이 있다. 추가로, 본 발명에서 식품에는 특수영양식품(예, 조제유류, 영,유아식 등), 식육가공품, 어육제품, 두부류, 묵류, 면류(예, 라면류, 국수류 등), 빵류, 건강보조식품, 조미식품(예, 간장, 된장, 고추장, 혼합장 등), 소스류, 과자류(예, 스넥류), 캔디류, 쵸코렛류, 껌류, 아이스크림류, 유가공품(예, 발효유, 치즈 등), 기타 가공식품, 김치, 절임식품(각종 김치류, 장아찌 등), 음료(예, 과실 음료, 채소류 음료, 두유류, 발효음료류 등), 천연조미료(예, 라면 스프 등)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
또한, 본 발명의 펩토이드 화합물은 식품에 그대로 첨가하거나 다른 식품 또는 식품 성분과 함께 사용될 수 있고, 통상적인 방법에 따라 적절하게 사용될 수 있다. 유효 성분의 혼합양은 그의 사용 목적(예방 또는 개선용)에 따라 적합하게 결정될 수 있다. 일반적으로, 건강식품 중의 펩토이드 화합물의 양은 전체 식품 중량의 0.1 내지 10 중량부로 가할 수 있다. 그러나 건강 및 위생을 목적으로 하거나 또는 건강 조절을 목적으로 하는 장기간의 섭취의 경우에는 상기 양은 상기 범위 이하일 수 있으며, 안전성 면에서 아무런 문제가 없기 때문에 유효성분은 상기 범위 이상의 양으로도 사용될 수 있으므로, 상기 범위에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 펩토이드 화합물은 여러 가지 영양제, 비타민, 광물(전해질), 합성 풍미제 및 천연 풍미제 등의 풍미제, 착색제 및 중진제(치즈, 초콜릿 등), 펙트산 및 그의 염, 알긴산 및 그의 염, 유기산, 보호성 콜로이드 증점제, pH 조절제, 안정화제, 방부제, 글리세린, 알코올, 탄산음료에 사용되는 탄산화제 등을 함유할 수 있다. 그 밖에 본 발명의 펩토이드 화합물은 천연 과일 쥬스 및 과일 쥬스 음료 및 야채 음료의 제조를 위한 과육을 함유할 수 있다. 이러한 성분은 독립적으로 또는 조합하여 사용할 수 있다. 이러한 첨가제의 비율은 그렇게 중요하진 않지만 본 발명의 펩토이드 화합물 100 중량부 당 0.1 내지 약 5 중량부의 범위에서 선택되는 것이 일반적이다.
이하, 본 발명을 실시예 및 실험예에 의해 상세히 설명한다.
단, 하기 실시예 및 실험예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 및 실험예에 한정되는 것은 아니다.
< 제조예 1> N-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 유도체의 제조
Figure 112012053137714-pat00041
단계 1: 2-아미노-N- 메틸아세타미드 유도체의 제조
100 mg의 린크 아미드 수지(Rink amide resin, 0.61 mmol/g)를 디메틸포름아미드(3 ml)에 20분간 팽윤시킨 후, 20 % 피페리딘/디메틸포름아미드(3 ml)을 3/분/10분/3분 동안 교반한 다음, Fmoc-보호기를 제거하고, 디메틸포름아미드로 3 회 세척하였다. 세척한 린크 아미드 수지를 디메틸포름이미드(2 ml)에 녹인 후, Fmoc-Gly-OH(91 mg, 0.306 mmol), HBTU(116 mg, 0.306 mmol), HOBt(41 mg, 0.303 mmol), DIPEA(70 ㎕, 0.541 mmol)을 첨가하고 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 티메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드 유도체의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물(100 mg)을 20 % 피페리딘/디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고 3분/10분/3분 동안 교반한 다음, 디메틸포름이미드(3 ml)로 세척하여 Fmoc-보호기를 제거하였다. 디메틸포름이미드(3 ml)에 Fmoc-Pro-OH(103 mg, 0.305 mmol), HBTU(116 mg, 0.306 mmol), HOBt(41 mg, 0.303 mmol), DIPEA(70 ㎕, 0.541 mmol)을 용해시켜 교반하고, 반응 용액에 Fmoc-보호기가 제거된 화합물을 첨가하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척한 다음, 20 % 피페리딘/디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고 3분/10분/3분 동안 교반하였다. 그 후, 디메틸포름이미드(3 ml)로 3회 세척하여 Fmoc-보호기를 제거된 목적화합물을 얻었다.
< 실시예 1> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(5,11- 디이소프로필 -4,7,10,13- 테트 라옥소-3-프로필-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
단계 1: N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(2-( 프로필아민 )아세틸) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 화합물(100 mg)을 디메틸포름이미드(3 ml)에 용해시킨 후, 브로모아세트산(85 mg, 0.612 mmol), DCC(47 ㎕, 0.372 mmol), DIPEA(107 ㎕, 0.612 mmol)을 첨가하고 실온에서 교반하였다. 90분 후, 1차 아민인 프로필아민(50 ㎕, 0.846 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 다시 교반하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름아미드(3 ml)로 3 회 세척하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(2-(2-(2-(2-아미노-3- 메틸부탄아미도 )아세타미도)-3- 메틸 -N- 프로필부탄아미도 )-아세틸) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 제조예 1의 단계 2에서 Fmoc-Pro-OH 대신에, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH 순으로 사용한 것을 제외하고, 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반복수행하여 목적 화합물을 얻었다.
단계 3: N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(5,11- 디이소프로필 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3-프로필-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물에 팔미토일클로라이드(100 ㎕, 0.364 mmol), DIPEA(300 ㎕, 2.321 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 추가 교반하였다 그 후, 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하고, 건조시켰다. 트리플루오로아세트산(TFA, Trifluoroacetic acid)/증류수/트리이소프로필실란(Tis, Triisopropylsilane)=90:5:5(v/v/v)을 이용하여 수지를 제거하고, 디에틸에테르(40 ml)을 이용하여 재결정으로 미정재된 목적화합물을 분리하였다. 미정제된 목적화합물은 HPLC로 분석 및 추가 정제를 하여 목적화합물(2.8 mg, 5.4 %)을 얻었다.
< 실시예 2> N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(3-이소부틸-5,11- 디이소프로필 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미 드의 제조
Figure 112012053137714-pat00042
상기 실시예 1의 단계 1에서 프로필아민 대신에 이소부틸아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3.5 mg, 6.2 %)을 얻었다.
< 실시예 3> N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(3,5,11- 트리이소프로필 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드
Figure 112012053137714-pat00043
상기 실시예 1의 단계 1에서 프로필아민 대신에 이소프로필아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(1.1 mg, 3.5 %)을 얻었다.
< 실시예 4> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-부틸-5,11- 디이소프로필 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00044
상기 실시예 1의 단계 1에서 프로필아민 대신에 부틸아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3.3 mg, 6.9 %)을 얻었다.
< 실시예 5> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-( 사이클로헥실메틸 )-5,11- 디이소프로필 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00045
상기 실시예 1의 단계 3에서 프로필아민 대신에 사이클로헥실메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 1과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3.3 mg, 6.9 %)을 얻었다.
< 실시예 6> 1-(6-((1H-인돌-3-일) 케닐 )-11-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸) 피롤리딘 -2-카 르복사미드 의 제조
Figure 112012053137714-pat00046
단계 1: N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(2- 아미노프로파노일 ) 피롤리딘 -2- 카르복 사미드의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 화합물(100 mg)을 디메틸포름이미드(3 ml)에 용해시키고, Fmoc-Ala-OH(95 mg, 0.305 mmol), HBTU(116 mg, 0.306 mmol), HOBt(41 mg, 0.303 mmol), DIPEA(70 ㎕, 0.541 mmol)을 첨가하여 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척한 다음, 20 % 피페리딘/디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고 3분/10분/3분 동안 교반하고, 세척하여 Fmoc-보호기를 제거한 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(2-(2-((1H-인돌-3-일) 메틸아미노 ) 아세타미도 ) 프로파노일 )-N-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 단계 1에서 제조된 화합물을 디메틸포름이미드(3 ml)에 용해시킨 다음, 브로모아세트산(85 mg, 0.612 mmol), DCC(47 mg, 0.372 mmol), DIPEA(107 ㎕, 0.612 mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 90분 후, 1차 아민인 (1H-인돌-3-일)메탄아민(98 mg, 0.612 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하여 목적화합물을 얻었다.
단계 3: 1-(8-((1H-인돌-3-일) 메틸 )-3-이소프로필-12- 메틸 -4,7,10- 트리옥소 -2,5,8,11-테 트라아자 트리데칸-13-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 단계 2에서 제조된 화합물(100 mg)을 제조예 1의 단계 2에서 Fmoc-Pro-OH 대신에 Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH 순으로 사용하는 것을 제외하고 상기 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반복수행하여 목적화합물을 얻었다.
단계 4: 1-(6-((1H-인돌-3-일) 케닐 )-11-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸) 피롤리딘 -2- 카 르복사미드의 제조
상기 화합물에 팔미토일클로라이드(100 ㎕, 0.364 mmol), DIPEA(300 ㎕, 2.321 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 추가 교반하였다. 그 후, 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하였다. 트리플루오로아세트산(TFA, Trifluoroacetic acid)/증류수/트리이소프로필실란(Tis, Triisopropylsilane)=90:5:5(v/v/v)을 이용하여 수지를 제거하고, 디에틸에테르(40 ml)를 이용하여 재결정으로 미정재된 목적화합물을 분리하였다. 미정제된 목적화합물은 HPLC로 분석 및 추가 정제를 하여 목적화합물(2.8 mg, 5.3 %)을 얻었다.
< 실시예 7> N-(2-아미노-2- 옥사에닐 )-1-(11-이소프로필-2- 메틸 -6-(4- 메틸페네틸 )-4,7,10,13- 테트라옥사 -3,6,9-12- 테트라오아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2-카르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00047
상기 실시예 6의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(2.6 mg, 4.3 %)을 얻었다.
< 실시예 8> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00048
상기 실시예 6의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 이소부틸아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3.7 mg, 7.4 %)을 얻었다.
< 실시예 9> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미 드의 제조
Figure 112012053137714-pat00049
상기 실시예 6의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 사이클로헥실메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 6과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(3.2 mg, 4.2 %)을 얻었다.
< 실시예 10> 1-(12-((1H-인돌-3-일) 메틸 )-5-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13- 테 트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸) 피롤리딘 -2-카 르복사미드 의 제조
Figure 112012053137714-pat00050
단계 1:N-( 20아미노 -2- 옥소에틸 )-1-(2-(2-(2- 아미노아세타미도 )-3- 메틸부탄아미도 ) 프로파노일 ) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 제조예 1에서 제조된 화합물(100 mg)을 상기 제조예 1의 단계 2에서 Fmoc-Pro-OH 대신에, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Gly-OH 순으로 사용한 것을 제외하고 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반복수행하였다. 반복수행하여 제조된 화합물을 20 % 피페리딘/디메틸포름아미드(3 ml)에 용해하고 3분/10분/3분 동안 교반한 다음, 세척하여, Fmoc-보호기를 제거하여 목적화합물을 얻었다.
단계 2: 1-(1-(1H-인돌-3-일)-9-이소프로필-12-메틸-4,7,10-트리옥소-2,5,8,11-테 트라아자 트리데칸-13-오일)-N-(2-아미노-2- 옥소에틸 ) 피롤리딘 -2- 카르복 사미드의 제조
상기 단계 1의 화합물(100 mg)을 디메틸포름이미드(3 ml)에 용해시킨 다음, 브로모아세트산(85 mg, 0.612 mmol), DCC(47 ㎕, 0.372 mmol), DIPEA(107 g, 0.612 mmol)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 90분 후, 1차 아민인 (1H-인돌-3-일)메탄아민(98 mg, 0.612 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 다시 교반하였다. 상기 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하여 목적화합물을 얻었다.
단계 3: 1-(12-((1H-인돌-3-일) 메틸 )-5-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
상기 화합물에 팔미토일클로라이드(100 ㎕, 0.364 mmol), DIPEA(300 ㎕, 2.321 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 추가 교반하였다. 그 후, 상기 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척하고, 트리플루오로아세트산(TFA, Trifluoroacetic acid)/증류수/트리이소프로필실란(Tis, Triisopropylsilane)=90:5:5(v/v/v)을 이용하여 수지를 제거하고, 디에틸에테르(40 ml)을 이용하여 재결정으로 미정재된 목적화합물을 분리하였다. 미정제된 목적화합물은 HPLC로 분석 및 추가 정제를 하여 목적화합물(0.3 mg, 0.4 %)을 얻었다.
< 실시예 11> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-(4- 클로로페네틸 )-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카 르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00051
상기 실시예 10의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 2-(4-클로로페닐)에탄아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(1.4 mg, 1.8 %)을 얻었다.
< 실시예 12> N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미 드의 제조
Figure 112012053137714-pat00052
상기 실시예 10의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 이소부틸아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(2.6 mg, 3.8 %)을 얻었다.
< 실시예 13> N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(12-( 사이클로헥실메틸 )-5-이소프로필-2- 메틸 -4,7,10,13- 테트라옥소 -3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2-카르복사미드로의 제조
Figure 112012053137714-pat00053

상기 실시예 10의 단계 2에서 (1H-인돌-3-일)메탄아민 대신에 사이클로헥실메탄아민을 사용한 것을 제외하고, 상기 실시예 10과 동일한 방법으로 수행하여 목적화합물(1.9 mg, 3.8 %)을 얻었다.
< 비교예 1> N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(5,11- 디이소프로필 -2- 메틸 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
Figure 112012053137714-pat00054
단계 3: N-(2-아미노-2- 옥소에틸 )-1-(5,11- 디이소프로필 -2- 메틸 -4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12- 테트라아자옥타코산 -1-오일) 피롤리딘 -2- 카르복사미드의 제조
제조예 1에서 제조된 화합물(100 mg)을 상기 제조예 1의 단계 2에서Fmoc-Pro-OH 대신에, Fmoc-Ala-OH, Fmoc-Val-OH, Fmoc-Gly-OH, Fmoc-Val-OH 순으로 사용하는 것을 제외하고, 제조예 1의 단계 2와 동일한 방법으로 반복수행한 다음, 상기 화합물에 팔미토일클로라이드(100 ㎕, 0.364 mmol), DIPEA(300 ㎕, 2.321 mmol)을 첨가하여 12시간 동안 추가 교반하였다. 그 후, 혼합물을 디메틸포름이미드(3 ml)로 3 회 세척한 다음, 트리플루오로아세트산(TFA, Trifluoroacetic acid)/증류수/트리이소프로필실란(Tis, Triisopropylsilane)=90:5:5(v/v/v)을 이용하여 수지를 제거하였다. 상기 혼합물을 디에틸에테르(40 ml)을 이용하여 재결정으로 미정재된 목적화합물을 분리하고, 미정제된 목적화합물은 HPLC로 분석 및 추가 정제를 하여 목적화합물(1.9 g, 2.5 %)을 얻었다.
< 비교예 2> 레티노산
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 주름 개선효과를 비교평가하기 위하여, 비교예 2로서 상업적으로 시판되는 레티노산을 시그마(Sigma)에서 구입하여 사용하였다.
< 비교예 3> 알부틴
본 발명에 따른 화학식 1로 표시되는 화합물의 미백 효과를 비교평가하기 위하여, 비교예 3으로서 상업적으로 시판되는 알부틴을 시그마(Sigma)에서 구입하여 사용하였다.
< 실험예 1> 콜라겐 측정을 통한 주름 개선 효과 평가
본 발명에 따른 펩토이드 화합물의 콜라겐 생성 촉진 효과를 평가하기 위해서 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포주는 NIH3T3 섬유아세포주를 이용하여 실험을 수행하였다. 0.05 % 트립신(trypsin)-EDTA(GIBCO BRL)로 플레이트에 부착되어 자란 NIH3T3 섬유아세포를 띄워서 세포수 계산(cell counting)을 통하여 96 well-plate에 5 × 104 cell/well에 분주하고 24시간 동안 배양시켰다. 배양된 NIH3T3 세포를 0.5 % FBS/DMEM 배지로 교체한 후, 교체된 배지에 10 ㎍/ml, 25 ㎍/ml의 비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 13에서 제조된 화합물과 10 ㎍/ml의 비교예 2(레티노산)를 각각 처리하였으며, 무처리군으로 1 ml의 디메틸술폭사이드(DMSO)를 배지에 처리하였다. 시료를 처리한 후 24시간 동안 배양한 다음, 배지를 원심분리하여 상층액 150 ㎕를 Sircol red 시약 1 ml와 혼합하여 상온에서 30분 동안 방치하였다. 5분간 2 내지 3회 상하를 역전시켜 혼합한 다음, 다시 30분간 방치한 잔류물에 0.01 N 염산 1 ml을 첨가한 다음, 12,000 rpm으로 10분간 원심분리를 하였다. 원심분리된 혼합물의 상층액을 제거한 다음, 0.5 M 소듐하이드록사이드(NaOH) 수용액 50 ㎕를 첨가하여 교반하고, 550 nm에서 흡광도를 측정하여 콜라겐을 정량하였다. 측정된 O.D 550을 가지고 백분율로 환산하였으며, 무처리군에서 NIH3T3 세포가 생성한 콜라겐의 생성량을 100 % 기준으로 하여 처리된 시료에 의해 멜라닌 생성이 촉진된 정도를 백분율로 비교하여 하기 표 2에 나타내었다.
10 ㎍/ml 처리한 경우의
콜라겐 생성률(%)		 25 ㎍/ml 처리한 경우의
콜라겐 생성률(%)
무처리군 100 100
실시예 1 100 100
실시예 2 118 -
실시예 3 100 100
실시예 4 131 -
실시예 5 100 100
실시예 6 120 -
실시예 7 100 100
실시예 8 100 100
실시예 9 100 100
실시예 10 156 176
실시예 11 100 100
실시예 12 189 453
실시예 13 100 100
비교예 1 100 100
비교예 2 155 -
상기 표 2에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 2, 4, 6, 10 및 12에서 제조된 화합물을 10 ㎍/ml의 농도로 처리하였을 경우, 무처리군에 비해 콜라겐 생성률이 증가한 것을 알 수 있으며, 특히, 실시예 12에서 제조된 화합물은 10 ㎍/ml의 농도에서 189 % 콜라겐 생성이 증가하였으며, 25 ㎍/ml의 농도에서는 무처리군에 비해 콜라겐 생성이 453 % 증가한 것을 알 수 있다. 반면에 현재 시중에서 주름 개선용 소재로 많이 사용되고 있는 비교예 2의 레티노산의 경우, 10 ㎍/ml의 농도에서 155 % 콜라겐 생성이 증가하였으나, 25 ㎍/ml의 농도로 처리한 경우에는 세포 독성이 나타났다. 이로부터, 본 발명에 따라 제조된 화합물들은 시중에서 사용되고 있는 주름 개선용 소재들에 비해 콜라겐 생성 촉진 효과가 매우 우수하다는 것을 알 수 있으며, 특히, 본 발명에 따른 실시예 12의 화합물의 경우, 콜라겐 생성을 453 % 촉진시킴으로써 콜라겐 생성 촉진으로 인한 주름 예방 또는 개선 효과가 상당히 뛰어나다는 것을 알 수 있다. 또한, 종래의 주름 예방 또는 개선용 소재들에 비해 안전성 면에서도 보다 우수한 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물은 적은 양으로도 콜라겐 생성 촉진효과가 우수할 뿐만 아니라 시중에서 사용되고 있는 펩타이드 및 알부틴보다 콜라겐 생성 촉진효과가 뛰어나고 안전성이 우수하므로, 이를 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물 또는 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
< 실험예 2> 멜라노마 세포를 이용한 미백 효과 평가
본 발명에 따른 펩토이드 화합물의 멜라닌 생성 억제 효과를 평가하기 위해서 하기와 같은 실험을 수행하였다.
세포주는 B16F1 멜라노마 세포(Murine melanoma cell line)을 이용하여 실험을 수행하였다. 20 %의 트립신(trypsin)-EDTA(GIBCO BRL)로 플레이트에 부착되어 자란 B16F1 멜라노마 세포를 띄워서 세포수 계산(Cell counting)을 통하여 6 well-plate에 1 × 105 cells/well에 분주하고 24시간 동안 배양하였다. 배양된 세포주를 New-10 % FBS/DMEM 배지로 교체한 다음, 교체된 배지에 10 ㎍/ml, 25 ㎍/ml의 비교예 1 및 실시예 1 내지 실시예 13에서 제조된 화합물과 10 ㎍/ml, 25 ㎍/ml의 비교예 3(알부틴)을 각각 100 nM의 알파-멜라닌 형성세포 촉진 호르몬(α-Melanocyte stimulatinghormone,α-MSH)와 함께 처리하였으며, 무처리군으로 1 ml의 디메틸술폭사이드(DMSO)를 100 nM의 알파-멜라닌 형성세포 촉진 호르몬(α-Melanocyte stimulatinghormone,α-MSH)과 함께 배지에 처리하였다. 시료를 처리한 후 72시간 동안 이산화탄소 배양(CO2 incubation, Thermo)하였다. 배양 후 0.05 % 트립신(trypsin)-EDTA(GIBCO BRL)를 처리하여 세포를 회수한 다음, 12,000 rpm에서 5분간 원심분리하고 상층액을 제거하였다. 남은 잔류물에 10% 디메틸포름아미드(DMSO)가 함유된 1N 소듐하이드록사이드 100 ㎕를 첨가하여 60 ℃에서 30분 동안 방치하고 다시 교반하여 혼합한 다음, 490 nm에서 흡광도를 측정하여 멜라닌을 정량하였다. 측정된 O.D 490을 가지고 백분율로 환산하였으며, 무처리군에서 멜라노마 세포가 알파-멜라닌 형성세포 촉진 호르몬에 의해 생성한 멜라닌의 생성량을 100 % 기준으로 하여 처리된 시료에 의해 멜라닌 생성이 억제된 정도를 백분율로 비교하여 하기 표 3에 나타내었다.
10 ㎍/ml 처리한 경우의
멜라닌 생성률(%)		 25 ㎍/ml 처리한 경우의
멜라닌 생성률(%)
무처리군 100 100
실시예 1 100 100
실시예 2 100 100
실시예 3 100 100
실시예 4 100 100
실시예 5 82 -
실시예 6 100 100
실시예 7 100 100
실시예 8 100 100
실시예 9 100 100
실시예 10 60 52
실시예 11 100 100
실시예 12 78 66
실시예 13 100 100
비교예 1 100 100
비교예 3 100 63
상기 표 3에 나타난 바와 같이, 본 발명에 따른 실시예 10 및 실시예 12에서 제조된 화합물을 10 ㎍/ml의 농도로 시료를 처리한 경우에는 멜라닌 생성 억제효과가 각각 40 % 및 22 %로 나타났으며, 25 ㎍/ml로 시료를 처리한 경우에는 각각 48 % 및 34 %로 나타났다. 반면에, 비교예 1 및 비교예 3은 10 ㎍/ml로 시료를 처리한 경우에는 멜라닌 생성 억제효과가 나타나지 않았으며, 25 ㎍/ml로 시료를 처리한 경우에는 비교예 3만이 멜라닌 생성 억제효과가 37 %로 나타났다. 이로부터 종래 시중에서 미백용 소재로 사용되고 있는 비교예 1의 펩타이드보다 본 발명의 화합물들이 우수한 미백 효과가 있음을 알 수 있다. 한편, 비교예 3의 알부틴은 10 ㎍/ml의 낮은 농도에서는 미백 효과를 기대하기 어렵다는 것을 알 수 있다. 반면, 본 발명에 따른 실시예 10 및 실시예 12에서 제조된 화합물은 시중에서 미백용 소재로 가장 많이 사용되고 있는 비교예 3의 알부틴보다 절반 이하의 낮은 농도에서도 멜라닌 생성을 억제할 수 있음을 알 수 있다. 특히, 실시예 10에서 제조된 화합물은 비교예 3의 알부틴과 같은 농도로 처리하였을 경우에도 멜라닌 생성을 50 % 가까이 억제시킴으로써 미백 효과가 현저히 우수하다는 것을 알 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 상기 화학식 1로 표시되는 펩토이드 화합물은 적은 양으로도 멜라닌 생성 억제효과가 우수할 뿐만 아니라 시중에서 사용되고 있는 펩타이드 및 알부틴보다 멜라닌 생성 억제효과가 뛰어나므로, 이를 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물 또는 건강식품으로 유용하게 사용될 수 있다.
한편, 본 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 제형화가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 제제예를 예시한다.
< 제제예 1> 유연 화장수의 제조
정제수에 부틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리옥시에틸렌(60) 경화피마자유, 베타인, 구연산, 구연산나트륨 및 방부제를 첨가하여 교반한 후 용해시킨 다음, 에탄올에 향료를 넣어 용해시킨 혼합물을 첨가하였다. 여기에 본 발명의 N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드를 가하여 충분히 교반한 후, 숙성시켜 유연 화장수를 제조하였다. 하기 표 4에 각 성분의 함량을 나타내었다.
원료 함량(w/w%)
N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드 50.0
부틸렌 글리콜 7.0
글리세린 5.0
폴리옥시에틸렌(60) 경화 피마자유 0.2
에탄올 5.0
베타인 2.0
구연산 0.02
구연산 나트륨 0.06
방부제 미량
향료 미량
정제수 미량
< 제제예 2> 영양 화장수의 제조
본 발명의 N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드, 부틸렌 글리콜, 글리세린, 카르복시비닐폴리머, 아르기닌, 방부제 및 정제수를 70 내지 75 ℃에서 교반하면서 가열하였다. 여기에 75 내지 80 ℃에서 교반하여 가열시킨 스쿠알란, 부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트, 소르비탄스테아레이트, 포리소르베이트 60, 글리세릴스테아레이트 및 스테아릴글리세레티네이트 혼합물을 가하여 유화시킨 후, 교반하면서 45 ℃정도로 냉각하면서 향료를 첨가하여 교반하였다. 그 후, 30 ℃까지 냉각한 후 숙성시켜 영양화장수를 제조하였다. 하기 표 5에 각 성분의 함량을 나타내었다.
원료 함량(w/w%)
N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드 40.0
부틸렌 글리콜 8.0
글리세린 5.0
스쿠알란 10.0
부틸렌글리콜 디카프릴레이트/디카프레이트 5.0
소르비탄스테아레이트 1.5
폴리소르베이트 60 1.0
글리세릴스테아레이트 0.5
스테아릴글리시레티네이트 0.2
카르복시비닐폴리머 0.1
아르기닌 0.1
방부제 미량
향료 미량
정제수 미량
< 제제예 3> 에센스의 제조
시토 시테롤, 폴리글리세릴 2-올레이트, 세라마이드, 세테아레스-4 및 콜레스테롤을 교반하여 혼합한 다음, 시토 시테롤, 폴리글리세릴 2-올레이트, 세라마이드, 세테아레스-4 및 콜레스테롤을 교반하여 혼합하고, 본 발명의 N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드, 디세틸포스페이트, 농글리세린 및 정제수 혼합 용액을 첨가하여 유화시켰다. 그 후, 교반하면서 45℃로 냉각되면 향료를 첨가하여 교반하고 30 ℃까지 냉각시켜 숙성시켰다. 여기에 카르복시비닐폴리머, 산탄검 및 방부제를 첨가하여 안정화시킨 후 숙성시켜 에센스를 제조하였다. 하기 표 6에 각 성분의 함량을 나타내었다.
원료 함량(w/w%)
N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드 10.0
시토 스테로 1.7
폴리글리세릴 2-올레이트 1.5
세라마이드 0.7
세테아레스-4 1.2
콜레스테롤 1.5
디세틸포스페이트 0.4
농글리세린 0.5
카르복시비닐폴리머 0.2
산탄검 0.2
방부제 미량
향료 미량
정제수 미량
한편, 본 발명의 화합물들은 목적에 따라 여러 형태로 건강식품의 제조가 가능하다. 하기에 본 발명의 조성물을 위한 건강식품의 제조예를 예시한다.
< 제조예 2> 유제품( dairy products )의 제조
본 발명의 실시예 12의 화합물 0.01 ~ 1 중량부를 우유에 첨가하고, 상기 우유를 이용하여 버터 및 아이스크림과 같은 다양한 유제품을 제조하였다.
< 제조예 3> 선식의 제조
현미, 보리, 찹쌀, 율무를 공지의 방법으로 알파화시켜 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 검정콩, 검정깨, 들깨도 공지의 방법으로 쪄서 건조시킨 것을 배전한 후 분쇄기로 입도 60 메쉬의 분말로 제조하였다. 발명의 실시예 12의 화합물을 진공 농축기에서 감압농축하고 건조분말을 얻었다.
상기에서 제조한 곡물류, 종실류 및 댕댕이나무열매 추출물의 건조분말을 다음의 비율로 배합하여 제조하였다.
*곡물류(현미 34 중량부, 율무 19 중량부, 보리 20 중량부),
종실류(들깨 7 중량부, 검정콩 8 중량부, 검정깨 7 중량부),
실시예 12의 화합물 (2 중량부),
영지(1.5 중량부), 및
지황(1.5 중량부).
< 제조예 4> 건강보조식품의 제조
실시예 12의 화합물 100 ㎎
비타민 혼합물 적량
비타민 A 아세테이트 70 ㎍
비타민 E 1.0 ㎎
비타민 B1 0.13 ㎎
비타민 B2 0.15 ㎎
비타민 B6 0.5 ㎎
비타민 B12 0.2 ㎍
비타민 C 10 ㎎
비오틴 10 ㎍
니코틴산아미드 1.7 ㎎
엽산 50 ㎍
판토텐산 칼슘 0.5 ㎎
무기질 혼합물 적량
황산제1철 1.75 ㎎
산화아연 0.82 ㎎
탄산마그네슘 25.3 ㎎
제1인산칼륨 15 ㎎
제2인산칼슘 55 ㎎
구연산칼륨 90 ㎎
탄산칼슘 100 ㎎
염화마그네슘 24.8 ㎎
상기의 비타민 및 미네랄 혼합물의 조성비는 비교적 건강식품에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하며, 통상의 건강식품 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 과립을 제조하고, 통상의 방법에 따라 건강식품 조성물 제조에 사용할 수 있다.
< 제조예 5> 건강음료의 제조
실시예 12의 화합물 100 ㎎
구연산 100 ㎎
올리고당 100 ㎎
매실농축액 2 ㎎
타우린 100 ㎎
정제수를 가하여 전체 500 ㎖
통상의 건강음료 제조방법에 따라 상기의 성분을 혼합한 다음, 약 1시간 동안 85℃에서 교반 가열한 후, 만들어진 용액을 여과하여 멸균된 1 ℓ용기에 취득하여 밀봉 멸균한 뒤 냉장 보관한 다음 본 발명의 건강음료 조성물 제조에 사용한다.
상기 조성비는 비교적 기호 음료에 적합한 성분을 바람직한 실시예로 혼합 조성하였지만, 수요계층, 수요국가, 사용 용도 등 지역적, 민족적 기호도에 따라서 그 배합비를 임의로 변형 실시하여도 무방하다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1로 나타나는 펩토이드 화합물;
    [화학식 1]
    Figure 112012053137714-pat00055

    (상기 화학식 1에서,
    R1은 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬이고;
    R2는 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; 또는 C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
    R3 및 R4는 수소; C1 내지 C10의 직쇄 또는 측쇄 알킬; C5 내지 C7의 사이클로알킬로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 비치환 또는 할로겐, 히드록시, 또는 아민으로 치환된 C5 내지 C6의 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬; 또는 질소 원자(N)를 포함하는 8 내지 13 원자의 이중고리 헤테로 아릴로 치환된 C1 내지 C4의 알킬이고;
    PAL은 팔미토일이다).
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은
    R1은 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸 또는 헥실이고;
    R2는 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸 또는 사이클로헥실에틸이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 사이클로펜틸메틸, 사이클로펜틸에틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헥실에틸, 4-브로모페닐메틸, 4-브로모페닐에틸, 4-클로로페닐메틸, 4-클로로페닐에틸, 4-플루오로페닐메틸, 4-플루오로페닐에틸 또는 인돌릴-3-메틸이고;
    PAL은 팔미토일인 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1은
    R1은 수소, 메틸 또는 이소프로필이고;
    R2는 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸 또는 사이클로헥실메틸이고;
    R3 및 R4는 서로 독립적으로, 이소프로필, 사이클로헥실메틸, 4-클로로페닐에틸, 또는 인돌릴-3-메틸이고;
    PAL은 팔미토일인 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 화학식 1의 펩토이드 화합물은;
    (1) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3-프로필-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (2) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3-이소부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (3) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3,5,11-트리이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (4) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (5) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-(사이클로헥실메틸)-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (6) 1-(6-((1H-인돌-3-일)케닐)-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (7) N-(2-아미노-2-옥사에닐)-1-(11-이소프로필-2-메틸-6-(4-메틸페네틸)-4,7,10,13-테트라옥사-3,6,9-12-테트라오아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (8) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (9) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(6-이소부틸-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (11) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-(4-클로로페네틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (13) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(12-(사이클로헥실메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 펩토이드 화합물.
  5. 하기 반응식 1에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물을 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R2NH2)과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 4의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 6의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 6의 화합물에 대하여 단계 2를 l 회 반복수행하여 화학식 7의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 7의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지를 제거하여 화학식 1a의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 펩토이드 화합물의 제조방법:
    [반응식 1]
    Figure 112012053137714-pat00056

    (상기 반응식 1에서, R1 , R2 및 PAL은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
    ｌ은 1 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐 원소를 나타내고;
    Figure 112012053137714-pat00057
    는 아미드 수지이고; 및
    화학식 1a의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
  6. 하기 반응식 2에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R3NH2)과 반응시켜 화학식 9의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 9의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 10의 화합물을 제조하는 단계(단계 3);
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 10의 화합물에 대하여 단계 3을 m 회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 4); 및
    상기 단계 4에서 제조된 화학식 11의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지를 제거하여 화학식 1b의 화합물을 제조하는 단계(단계 5)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 펩토이드 화합물의 제조방법:
    [반응식 2]
    Figure 112012053137714-pat00058

    (상기 반응식 2에서, R1 , R3 및 PAL은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
    m은 1 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐 원소를 나타내고;
    Figure 112012053137714-pat00059
    는 아미드 수지이고; 및
    화학식 1b의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
  7. 하기 반응식 3에 나타난 바와 같이,
    화학식 2의 화합물과 화학식 5의 화합물을 반응시켜 화학식 8의 화합물을 제조하는 단계(단계 1);
    상기 단계 1에서 제조된 화학식 8의 화합물에 대하여 단계 1을 n 회 반복수행하여 화학식 12의 화합물을 제조하는 단계(단계 2);
    상기 단계 2에서 제조된 화학식 12의 화합물과 화학식 3의 화합물인 할로아세트산(Hal-CH2-COOH) 및 아민 화합물(R4NH2)과 반응시켜 화학식 13의 화합물을 제조하는 단계(단계 3); 및
    상기 단계 3에서 제조된 화학식 13의 화합물을 팔미토일할라이드(PAL-Hal)와 반응시킨 다음, 아미드 수지를 제거하여 화학식 1c의 화합물을 제조하는 단계(단계 4)를 포함하여 제조하는 것을 특징으로 하는 제1항의 펩토이드 화합물의 제조방법:
    [반응식 3]
    Figure 112012053137714-pat00060

    (상기 반응식 3에서, R1 , R4 및 PAL은 제1항의 화학식 1에서 정의한 바와 같으며;
    n은 1 내지 3의 정수이고;
    Hal은 할로겐 원소를 나타내고;
    Figure 112012053137714-pat00061
    는 아미드 수지이고; 및
    화학식 1c의 화합물은 화학식 1의 화합물이다).
  8. 제5항, 제6항 또는 제7항에 있어서,
    상기 화학식 5로 표시되는 화합물은 글라이신(Gly), 발린(Val) 또는 알라닌(Ala)인 것을 특징으로 하는 제1항의 펩토이드 화합물의 제조방법.
  9. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물:
    (2) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3-이소부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (4) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (6) 1-(6-((1H-인돌-3-일)케닐)-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 조성물은 콜라겐 생성을 촉진시키는 것을 특징으로 하는 주름 예방 또는 개선용 화장료 조성물.
  11. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 화장료 조성물:
    (5) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-(사이클로헥실메틸)-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드.
  12. 제11항에 있어서,
    상기 조성물은 멜라닌 생성을 억제시키는 것을 특징으로 하는 미백용 화장료 조성물.
  13. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 주름 예방 또는 개선용 건강식품 조성물:
    (2) N-(2-아미노-2-옥소에틸)-1-(3-이소부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (4) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-부틸-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (6) 1-(6-((1H-인돌-3-일)케닐)-11-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드.
  14. 하기 화합물로 이루어지는 군으로부터 선택되는 어느 하나의 화합물을 유효성분으로 함유하는 미백용 건강식품 조성물:
    (5) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(3-(사이클로헥실메틸)-5,11-디이소프로필-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드;
    (10) 1-(12-((1H-인돌-3-일)메틸)-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)-N-(2-아미노-2-옥사에틸)피롤리딘-2-카르복사미드; 및
    (12) N-(2-아미노-2-옥사에틸)-1-(12-이소부틸-5-이소프로필-2-메틸-4,7,10,13-테트라옥소-3,6,9,12-테트라아자옥타코산-1-오일)피롤리딘-2-카르복사미드.
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