KR20030069196A - 에멀젼 제제 - Google Patents

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KR20030069196A
KR20030069196A KR10-2003-7008588A KR20037008588A KR20030069196A KR 20030069196 A KR20030069196 A KR 20030069196A KR 20037008588 A KR20037008588 A KR 20037008588A KR 20030069196 A KR20030069196 A KR 20030069196A
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oil
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phosphatidylcholine
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에비하라기요시
스즈키노리오
기쿠치히로시
야마우치히토시
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다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
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Abstract

본 발명은 포스파티딜콜린을 사용하며, 여기에 일정량의 포스파티딜에탄올아민을 첨가하여 최종 제제의 pH를 6 내지 8로 조절함으로써, 안정적이며, 품질이 높은 엡셀렌 함유 에멀젼 제제를 수득할 수 있다.

Description

에멀젼 제제{Pharmaceutical emulsion preparation}
엡셀렌은 화학식의 화합물이며, 뇌 장해의 예방 및 치료제[참조: 일본 공개특허공보 제(평)1-131113호]로서 현재 개발이 진행되고 있다.
엡셀렌은 수용해도가 매우 낮은 화합물이며, 주사제로서 개발하기 위해, 유기 용매에 엡셀렌을 용해시켜 제제화하고 있었지만, 당해 제제를 주사하기 위해 물 또는 생리 식염수로 희석시키면 엡셀렌 결정이 석출되어 버리는 문제가 있었다. 이에, 엡셀렌을 1종 또는 여러 종의 천연 또는 합성 인지질과 혼합함으로써 안정된 수용액을 수득하는 방법[참조: 일본 공개특허공보 제(평)2-250876호]이 고안되었지만, 엡셀렌이 분해되거나 이층으로 분리되거나 수득된 제제가 변색되는 경우가 있었다.
종래의 제제는 안정성이 낮으며, 품질면에서 만족할 수 없는 것이었다.
안정성과 품질이 양호한 엡셀렌 함유 에멀젼 제제에 관한 것이다.
이에 본 발명자들이 예의 검토한 결과, 포스파티딜콜린(이하, PC라고 나타내기도 한다)을 사용하며, 여기에 일정량의 포스파티딜에탄올아민(이하, PE라고 나타내기도 한다)을 첨가하여 최종 제제의 pH를 6 내지 8로 조절함으로써, 안정적이고 품질이 높은 엡셀렌 함유 에멀젼 제제를 수득할 수 있음을 밝혀내고, 본 발명을 완성하였다.
포스파티딜콜린은 레시틴 유래의 것이 바람직하며, 레시틴으로서는 난황 레시틴, 대두 레시틴 등을 들 수 있으며, 이 중에서도 난황 레시틴 등이 바람직하다.
본 발명에서는 PC를 대신하여 레시틴을 사용하는 것도 가능하며, 이 경우에는 레시틴 중의 포스파티딜콜린의 함량은 90% 이상이 바람직하며, 98% 이상이 보다 바람직하다.
포스파티딜콜린과 포스파티딜에탄올아민의 비는 통상적으로는 포스파티딜에탄올아민: 포스파티딜콜린=0.1:99.9 내지 10:90(중량비), 바람직하게는 포스파티딜에탄올아민:포스파티딜콜린=0.1:99.9 내지 5:95이다. 또한, 최종 제제 중의 레시틴 농도는 0.5 내지 4%이다.
사용하는 유지로서는, 대두유, 옥수수 기름, 땅콩 기름, 홍화유, 올리브유, 참깨유, 피마자유, 면실유, 카카오지, 경화유, 우지, 난황유, 중쇄 지방산 트리글리세라이드 등의 트리글리세라이드가 바람직하다. 이 중에서도 대두유, 옥수수 기름, 홍화유 등의 식물유가 바람직하며, 특히 대두유가 바람직하다.
유지의 함량은 통상적으로는 에멀젼 제제 100mL당 1 내지 40g, 바람직하게는 5 내지 30g이다.
제제의 pH는 6 내지 8이 바람직하며, 보다 바람직하게는 6.5 내지 7.5이다. pH는 수산화나트륨, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 글리신, 암모니아 등으로 조정하면 양호하다.
엡셀렌의 함량은 사용하는 유지에 따라 좌우되지만, 통상적으로는 유지 1mL당 0.1 내지 2mg이며, 최종 제제 중의 농도는 0.01 내지 0.2%이다.
본 발명의 제제는, 등장(等張)으로 하지 않아도 양호하지만, 당(예: 만니톨, 갈락토즈, 글루코즈, 이노시톨, 유당 및 자당), 다가 알콜(예: 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜 및 에틸렌 글리콜), 등장화제(예: 염화나트륨)를 사용하여 등장으로 할 수 있다.
또한, 제제화에 있어서, 적당한 첨가제를 사용할 수 있으며, 첨가제로서는, 항산화제(예: 비타민 C, 비타민 E, BHT, 아황산나트륨), 안정화제(예: 리조레시틴, 올레산, 스테아르산, 덱스트린, 사이클로덱스트린), 무통화제(예: 프로카인 하이드로클로라이드) 등을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 에멀젼의 입자 직경에 관해서는 간 독성 등의 독성의 관점에서 100 내지 300nm가 바람직하다.
본 발명의 에멀젼 제제는 이하와 같은 공정으로 조정할 수 있다.
포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 분산 또는 용해시킨 유지에 엡셀렌을 용해시키거나, 엡셀렌을 용해시킨 유지에 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 분산 또는 용해시킨다. 수득되는 용액에 물 또는 글리세린 등의 첨가제를 용해시킨 수용액을 가하여, 균질기 등으로 조유화(粗乳化: preliminary emulsification)하며, pH를 조정한 다음, 고압 유화기 또는 고압 분사형 유화기로 완전 유화시킨다. 수득된 에멀젼의 pH를 조정한 다음, 피펫팅·멸균시킴으로써 목적하는 O/W형 에멀젼 제제를 수득할 수 있다.
멸균법으로서는, 여과멸균 또는 가열멸균을 사용할 수 있다. 여과멸균의 경우에는, 에멀젼 제제의 pH는 6 내지 8이면 양호하다. 또한, 가열멸균의 경우에는, 멸균 전의 pH는 8 내지 9이면 양호하며, 이것을 멸균시킴으로써 목적한 pH 6 내지 8의 에멀젼 제제로 할 수 있다.
실시예 1
① 진한 글리세린 50g을 정확하게 칭량하고, 주사용 증류수를 가하여 전체량을 2000mL로 되게 한다.
② 난황 레시틴(포스파티딜콜린 함량 98%) 1.485g 및 포스파티딜에탄올아민 0.015g을 가지형 플라스크로 측정해 내고, 여기에 클로로포름을 가하여 용해시킨다. 다음으로, 클로로포름을 증발기로 증류시켜 제거하고, 데시케이터 속에서 밤새 감압 건조시켜 지질 혼합물을 수득한다.
③ 한편, 엡셀렌 0.2g과 대두유 50g을 별도의 용기에 칭량해 넣고, 오토클레이브로 처리(121℃, 20분)함으로써 엡셀렌을 완전하게 대두유에 용해시킨다.
④ ②에서 제조한 지질 혼합물에 ①에서 제조한 2.5% 글리세린 수용액 147mL를 가하여, TK 호모-믹서(homo-mixer)[참조: 토쿠슈키카고교 가부시키가이샤(Tokushukika Kogyo Co., Ltd.) 제조]를 사용하여 10분 동안 유화시킨다(조유화 I).
⑤ 이 액에 ③의 엡셀렌 대두유 용액을 서서히 가하고, 추가로 10분 동안 유화시킨다(조유화 Ⅱ). 수득된 액체를 실온으로 되돌린 후, pH를 9.03으로 조정한다. pH 조정후, 마이크로플루이다이저[참조: 마이크로플루이딕스 컴파니(Microfluidics Co.) 제조]를 사용하여, 패스 횟수 25회로 완전 유화(코일부는 빙수 냉각)를 실시한 다음, 다시 pH를 조정한다(pH 8.97).
⑥ pH 조정 후, 유리 바이알에 10mL씩 피펫팅하고, 121℃ 및 20분의 조건으로 멸균을 실시하여, 본원 발명의 엡셀렌을 함유하는 O/W형 에멀젼 제제를 수득한다.
실시예 2
대두유를 대신하여 미글리올을 사용하여, 표 1에 기재된 성분, 양 및 조건으로 상기 제조법에 준하여 제조한다. 조유화 Ⅱ 종료시에는 pH를 8.95로, 마이크로플루이다이저로 완전 유화한 후에는 pH를 8.76으로 조정한다.
참고예 1
대두유를 대신하여 미글리올을 사용하며, 포스파티딜에탄올아민을 사용하지않고 표 1에 기재된 성분, 양 및 조건으로 상기 제조법에 준하여 제조한다.
비교예 1 내지 5
표 1에 기재된 성분, 양 및 조건으로 상기 제조법에 준하여 비교예 1 내지 3을 제조한다. 또한, 일본 공개특허공보 제(평)2-250876호의 실시예 14에 기재된 방법에 준하여 비교예 4 및 5를 표 1에 기재된 성분, 양 및 조건으로 제조한다.
엡셀렌(g) 난황 레시틴중의 PC1)함량(%) 난황레시틴(g) PE2)(g) 유지(g) pH조정
실시예 1 0.1 98 1.485 0.015 대두유(25g) 유
실시예 2 0.1 98 1.425 0.075 미글리올 812(25g) 유
참고예 1 0.1 98 2.4 0 미글리올 812(20g) 유
비교예 1 0.1 98 1.5 0 대두유(25g) 유
비교예 2 0.1 98 1.425 0.075 대두유(25g) 무
비교예 3 0.1 83 2.4 0 미글리올 812(20g) 유
비교예 4 0.1 98 2.4 0 미글리올 812(20g) 무
비교예 5 0.1 83 2.4 0 미글리올 812(20g) 무
1) PC: 포스파티딜콜린, 2) PE: 포스파티딜에탄올아민
제제의 물성치의 측정방법
외관
제제를 육안으로 관찰한다.
활성제 함량 측정
HPLC법으로 측정
[HPLC 조건]
이동상: 인산 완충액(pH 2.5)/아세토니트릴/메탄올=5/5/3
검출기: JASCO 875UV
검출파장: 262nm
컬럼 온도: 40℃ 부근의 일정 온도
유속: 0.8mL
주입량: 10㎕
측정시간: 35분
컬럼: YMC-Pack ODS-AM[참조: 에이신 가가쿠 가부시키가이샤(Eishin Chemical Co., Ltd.) 제조]
AM-302 150mm×4.6mmI.D.
가드 컬럼: YMC-Guard pack ODS-AM[참조: 에이신 가가쿠 가부시키가이샤 제조]
BBC-4-ODS-5-AM
10mm×4.0mm(내부 직경)
[시료 제조법]
엡셀렌 표준 원액 및 내부 표준액(IS)의 제조
엡셀렌 50mg와 IS(2,4,5-트리클로로아닐린) 100mg을 개별적으로 칭량하고, 이소프로판올로 각각 정확하게 50mL로 되게 한다.
시료 용액의 제조
① 미리 이소프로판올 약 40mL를 메스플라스크에 주입하고, 여기에 에멀젼제제 1mL를 정확하게 취하고, 사용한 피펫 내부를 메스플라스크 내의 이소프로판올로 수 회 함께 세척한다.
② ①의 메스플라스크에 IS 1mL를 정확하게 칭량해 넣고, 이소프로판올로 정확하게 50mL로 되게 한다.
③ ②에서 제조한 액체 2mL를 정확하게 칭량하고, 이동상 2mL를 정확하게 가하여 진탕시켜 혼화한다.
④ ③에서 제조한 액체를 0.45㎛ HV 필터로 여과하고, 시료 용액으로 되게 한다.
표준 용액의 조제
① 미리 이소프로판올 약 40mL를 메스플라스크에 주입하고, 플라세보 제제(엡셀렌을 함유하지 않는 에멀젼 제제) 1mL를 정확하게 취하고, 사용한 피펫 내부를 메스플라스크 내의 이소프로판올로 수 회 함께 세척한다.
② ①의 메스플라스크에 표준 원액 1mL와 IS 1mL를 정확하게 칭량해 넣고, 이소프로판올로 정확하게 50mL로 되게 한다.
③ ②의 용액 2mL를 정확하게 칭량하고, 이동상 2mL를 정확하게 가하여 진탕시켜 혼화한다.
④ ③에서 제조한 액체를 0.45㎛ HV 필터로 여과하고, 표준 용액으로 한다.
입자 직경
5% 글루코즈로 제제를 적절하게 희석시켜 측정한다.
측정기: 입자 사이징 시스템즈(Particle Sizing Systems), 380ZLS[참조: 니콤프 캄파니 리미티드(NICOMP Co., Ltd.) 제조]
pH
제조 원액을 그대로 측정한다.
측정기: Φ45 pH Meter[참조: 벡크만 리미티드(BECKMAN Ltd.) 제조]
결과
실시예 및 비교예에서 수득된 에멀젼 제제에 있어서, 상기 평가 항목에 관하여 관찰·측정한 결과를 표 2에 나타낸다.
엡셀렌 함유 제제의 제조결과(가열멸균후 냉각시킨 시점)
외관 엡셀렌 함량(mg/mL) 입자 직경(nm) pH
실시예 1 백색 현탁 1.08 290 7.15
실시예 2 백색 현탁 0.98 229 7.07
참고예 1 백색 현탁 0.93 376 6.57
비교예 1 이층 분리 - 7254) 7.02
비교예 2 이층 분리 - - 4.53
비교예 3 갈색 현탁 0.822) 149 6.64
비교예 4 이층 분리 - 29284) 6.35
비교예 5 갈색 현탁 0.852) 151 3.84
3) 분해 피크가 확인된다.
4) 이층 분리 전의 시료의 데이터
상기 표 2에서 알 수 있듯이, 포스파티딜콜린 함량이 높은 난황 레시틴을 사용하고 제제 중에 포스파티딜에탄올아민을 함유하며 pH가 6 내지 8인 제제는 입자직경이 작은 백색 현탁의 에멀젼이 된다. 또한, 유지로서 미글리올을 사용하면, 포스파티딜에탄올아민을 사용하지 않아도 백색 현탁의 에멀젼을 수득할 수 있지만, 포스파티딜에탄올아민을 사용한 제제에 비해 입자 직경이 커진다(참고예 1).
이에 대해, 포스파티딜콜린 함량이 낮은(83%) 난황 레시틴을 사용하면(비교예 3 및 5), 제조된 제제의 외관이 갈색 현탁으로 된다. 한편, 포스파티딜에탄올아민을 사용하지 않으면(비교예 1), 이층 분리되어 에멀젼이 되지 않는다.
그리고, pH를 조정하지 않으면(비교예 2 내지 4), 이층 분리되어 에멀젼이 되지 않는다.
본 발명의 제제는 에멀젼으로서 안정성이 우수하며, 또한 가열 멸균 후에도 에멀젼으로서의 우수한 안정성을 가지며, 에멀젼 제제로서 우수한 것이다.

Claims (7)

  1. 엡셀렌, 유지, 포스파티딜콜린 및 포스파티딜에탄올아민을 함유하며, pH가 6 내지 8인 에멀젼 제제.
  2. 제1항에 있어서, pH가 6.5 내지 7.5인 에멀젼 제제.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스파티딜에탄올아민과 포스파티딜콜린의 비가 포스파티딜에탄올아민: 포스파티딜콜린=0.1:99.9 내지 10:90(중량비)인 에멀젼 제제.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 포스파티딜에탄올아민과 포스파티딜콜린의 비가 포스파티딜에탄올아민:포스파티딜콜린=0.1:99.9 내지 5:95(중량비)인 에멀젼 제제.
  5. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유지가 트리글리세라이드인 에멀젼 제제.
  6. 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 유지가 대두유인 에멀젼 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 멸균 제제인 에멀젼 제제.
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