WO2002053154A1 - Preparation d'une emulsion pharmaceutique - Google Patents

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phosphatidylethanolamine
ebselen
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Kiyoshi Ebihara
Norio Suzuki
Hitoshi Yamauchi
Hiroshi Kikuchi
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Definitions

  • Emulsion formulation containing ebselen with good stability and quality
  • Epselen has the following structural formula 3
  • Ebselen is a compound with extremely low solubility in water.To develop it as an injection, Ebselen was formulated by dissolving Ebselen in an organic solvent, but diluted with water or saline for injection. Then, there is a problem that crystals of ebselen are deposited. Therefore, a method for obtaining a stable aqueous solution by mixing ebselen with one or several kinds of natural or synthetic phospholipids (see Japanese Patent Application Laid-Open No. 2-250876) has been devised. May be decomposed, separated into two layers, or the obtained preparation may be discolored.
  • phosphatidylcholine hereinafter, sometimes referred to as PC
  • PE phosphatidylethanolamine
  • pH of the final preparation 6 to 8
  • lecithin examples include egg yolk lecithin, soybean lecithin and the like, among which egg yolk lecithin and the like are preferable.
  • lecithin instead of PC, but in that case, the content of phosphatidylcholine in lecithin is preferably 90% or more, more preferably 98% or more.
  • the concentration of lecithin in the final preparation is 0.5-4%.
  • the fats and oils used are triglycerides such as soybean oil, corn oil, peanut oil, safflower oil, olive oil, sesame oil, castor oil, cottonseed oil, cocoa butter, hardened oil, beef tallow, egg yolk oil, medium-chain fatty acid triglyceride, etc. Is preferred. Among them, vegetable oils such as soybean oil, corn oil, and safflower oil are preferable, and soybean oil is particularly preferable.
  • the fat content is usually 1 g to 40 g, preferably 5 to 30 g per 10 OmL of emulsion.
  • the pH of the preparation is preferably from 6 to 8, more preferably from 6.5 to 7.5.c
  • the pH is adjusted with sodium hydroxide, diethanolamine, triethanolamine, tromethamine, glycine, ammonia, etc. I just need.
  • the content of ebselen depending on the fat used, is usually 0.1 to 2 mg per ml of fat, and the concentration in the final drug product is 0.01 to 0.2%.
  • the preparations of the present invention may not be made isotonic, but may be polyvalent such as mannitol, galactose, glucose, inositol, lactose and sugar such as lactose, glycerin, propylene glycol, butylene glycol and ethylene glycol. Isotonicity may be adjusted with an isotonic agent such as alcohol and sodium chloride.
  • additives can be used.
  • additives include antioxidants such as vitamin C, vitamin E, BHT, sodium sulfite, lyso'lecithin, oleic acid, stearic acid, Stability of dextrin, cyclodextrin, etc.
  • Agents, analgesics such as proforce hydrochloride, and the like.
  • the particle size of the emulsion according to the present invention from the viewpoint of toxicity such as hepatotoxicity,
  • the emulsion preparation of the present invention can be prepared by the following steps.
  • Ebselen is dissolved in a fat or oil in which phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine are dispersed or dissolved, or phosphatidylcholine and phosphatidylethanolamine are dispersed or dissolved in a fat or oil in which ebselen is dissolved.
  • water or an aqueous solution in which an additive such as glycerin is dissolved is added, and the mixture is roughly emulsified with a homogenizer or the like. After adjusting the pH, this is emulsified with a high-pressure emulsifier or a high-pressure jet emulsifier. After adjusting the pH of the obtained emulsion, dispensing and sterilizing can obtain the desired 0 / W emulsion preparation.
  • filtration sterilization As a sterilization method, filtration sterilization or heat sterilization can be used.
  • the pH of the emulsion preparation may be 6 to 8.
  • the pH before sterilization may be set to 8 to 9, and by sterilizing this, the desired emulsion preparation having a pH of 6 to 8 can be obtained.
  • Miglyol was used in place of soybean oil, and prepared according to the above-mentioned production method with the components, amounts and conditions shown in Table 1.
  • Coarse emulsification I At the end of I, the pH was adjusted to 8.95, and the pH was adjusted to 8.76 by using a microfluidizer.
  • Miglyol was used in place of soybean oil, and phosphatidylamine was not used, but the components, amounts and conditions described in Table 1 were used according to the above-mentioned production method. Comparative Examples 1 to 5
  • Comparative Examples 1 to 3 were produced using the components, amounts and conditions described in Table 1 according to the above-mentioned production method.
  • Comparative Examples 4 and 5 were produced according to the method described in Example 14 of Japanese Patent Publication No. 250876/1997 with the components, amounts, and conditions shown in Table 1.
  • PC Phosphatidylcholine
  • PE Phosphatidyletano-lamine
  • Guard column YMC—Guar d pack OD S—AM (manufactured by Sakae Chemical Co., Ltd.)
  • I S ImL was accurately measured in the volumetric flask of (1), and adjusted to exactly 5 OmL with isopropanol.
  • the preparation was appropriately diluted with 5% glucose and measured.
  • Measuring instrument Part ic le Sizing Syst ems, 380 ZLS (NI COMP3 ⁇ 4)
  • the formulation stock solution was measured as it was.
  • Table 2 shows the results of observation and measurement of the above-mentioned evaluation items for the emulsion preparations obtained in Examples and Comparative Examples.
  • the formulation using egg yolk lecithin with a high phosphatidylcholine content, containing phosphatidylethanolamine in the formulation, and having a pH of 6 to 8 was a white suspension emulsion with a small particle size.
  • the particle size was larger than that of the preparation using phosphatidylethanolamine (Reference Example 1).
  • the formulation of the present invention has excellent stability as an emulsion, and also has excellent stability as an emulsion even after heat sterilization, and is excellent as an emulsion formulation.

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Description

エマルシヨン製剤 技術分野
良好な安定性や品質を有するエブセレン含有エマルシヨン製剤に関する, 背
ェプセレンは下言 3の構造式
Figure imgf000002_0001
を有する化合物で、 脳障害の予防及び治療剤 (特閧平 1— 1 3 1 1 1 3号公報参 照）として現在開発が進められている。
エブセレンは水への溶解度が極めて低い化合物であり、 注射剤として開発する ために、 有機溶媒にエブセレンを溶解して製剤化していたが、 当該製剤を注射す るために水又は生理食塩水で希釈するとエブセレンの結晶が析出してきてしまう という問題があった。 そこで、 エブセレンを 1種若しくは数種の天然又は合成リ ン脂質との混合により安定な水溶液を得る方法 (特閧平 2— 2 5 0 8 7 6号公報 参照）が考え出されたが、 エブセレンが分解したり、 二層に分離してしまったり、 あるいは得られた製剤が変色してしまうことがあった。
従来の製剤は、 安定性が低く品質の面で満足できるものではなかった。 発明の開示
そこで、 本発明者らは鋭意検討した結果、 ホスファチジルコリン（以下、 P C と表すこともある。 ）を用い、 それに一定量のホスファチジルエタノールァミン (以下、 P Eと表すこともある。 ）を添加し、 最終製剤の p Hを調節 6から 8とす る事により、 安定で品質の高いエブセレン含有エマルション製剤を得ることがで きることを見出し、 本発明を完成した。 ホスファチジルコリンはレシチン由来のものが好ましく、 レシチンとしては卵 黄レシチン、 大豆レシチン等が挙げられ、 中でも卵黄レシチン等が好ましい。 本発明においては、 PCに代えて、 レシチンを用いることも可能であるが、 そ の場合にはレシチン中のホスファチジルコリンの含量は、 90 %以上が好ましく、 より好ましくは 98%以上である。
ホスファチジルコリンとホスファチジルエタノールァミンの比は、 通常はホス ファチジルエタノールアミン：ホスファチジルコリン =0. 1 : 99. 9〜1 0： 90(重量比）、 好ましくはホスファチジルエタノールァミン：ホスファチジ ルコリン =0. 1 : 99. 9〜5 ： 95である。 また、 最終製剤中のレシチンの 濃度は、 0. 5〜4%である。
用いる油脂としては、 大豆油、 トウモロコシ油、 落花生油、 サフラワー油、 ォ リブ油、 ゴマ油、 ヒマシ油、 綿実油、 カカオ脂、 硬化油、 牛脂、 卵黄油、 中鎖脂 肪酸トリグリセリ ド等のトリグリセリ ドが好ましい。 中でも、 大豆油、 トウモロ コシ油、 サフラワー油等の植物油が好ましく、 特に大豆油が好ましい。
油脂の含量は、 通常はエマルシヨン製剤 10 OmLあたり 1 gから 40 g、 好ま しくは 5 から 30 gである。
製剤の pHは、 6から 8が好ましく、 より好ましくは 6. 5から 7. 5である c pHは、 水酸化ナトリウム、 ジエタノールァミン、 トリエタノールァミン、 トロ メタミン、 グリシン、 アンモニア等で調整すればよい。
エブセレンの含量は、 用いる油脂によるが、 通常、 油脂 lmlに対し 0. 1か ら 2mgであり、 最終製剤中の濃度は 0. 01から 0. 2%である。
本発明の製剤は、 等張にしなくてもよいが、 マンニトール、 ガラクトース、 グ ルコース、 イノシトール、 乳糖およびショ糖等の糖、 グリセリン、 プロピレング リコール、 ブチレングリコ一ルぉよびエチレングリコール等の多価アルコール、 塩化ナトリウム等の等張化剤を用いて等張にしてもよい。
また、 製剤化にあたり、 適当な添加剤を用いることができ、 添加剤としては、 ビタミン C、 ビタミン E、 BHT、 亜硫酸ナトリウム等の抗酸化剤、 リゾ 'レシチ ン、 ォレイン酸、 ステア"ン酸、 デキストリン、 シクロデキストリン等の安定ィ匕 剤、 塩酸プロ力イン等の無痛化剤等が挙げられる。
本発明にかかるエマルシヨンの粒子径については、 肝毒性等の毒性の観点から、
1 0 0 nmから 3 0 0 nmが好ましい。
本発明のエマルション製剤は以下のような工程で調整できる。
ホスファチジルコリン及びホスファチジルェタノ一ルァミンを分散若しくは溶 解した油脂にエブセレンを溶解、 あるいはエブセレンを溶解した油脂にホスファ チジルコリン及びホスファチジルエタノールアミンを分散若しくは溶解させる。 得られる溶液に、 水又はグリセリン等の添加剤を溶解した水溶液を加えホモジナ ィザ一等で粗乳化し、 p Hを調整後、 高圧乳化機あるいは高圧噴射型乳化機で本 乳化させる。 得られたエマルシヨンの p Hを調整した後、 分注 '滅菌することに より、 目的の 0/W型エマルシヨン製剤を得ることができる。
滅菌法としては、 濾過滅菌あるいは加熱滅菌を使用することができる。 濾過滅 菌の場合には、 エマルシヨン製剤の p Hは 6から 8とすればよい。 また、 加熱滅 菌の場合には、 滅菌前の p Hは 8から 9とすればよく、 これを滅菌することによ り目的の p H 6から 8のエマルシヨン製剤とするこどができる。 発明を実施するための最良の形態
実施例 1
① 濃グリセリン 5 0 gを正確に量りとり、 注射用蒸留水を加えて全量 2 0 0 0 mLとした。
② 卵黄レシチン（ホスファチジルコリン含量 9 8 % ) 1 . 4 8 5 g及びホスファ チジルエタノールァミン 0 . 0 1 5 gをナスコルに量りとり、 これにクロ口ホル ムを加えて溶解した。 次にクロ口ホルムをエバポレ一夕一にて留去し、 デシケ一 夕一中にて一晩減圧乾燥して、 脂質混合物を得た。
③ 一方、 エブセレン 0 . 2 gと大豆油 5 0 gを別の容器に量りとり、 ォ一トク レーブ処理 （1 2 1 °C、 2 0分） することによりエブセレンを完全に大豆油中に 溶解した。
④ ②で調製した脂質混合物に、 ①で調製した 2 . 5 %グリセリン水溶液 1 4 7 mLを加え、 TKホモミクサ一（特殊機化工業 (株)製） を用いて 10分間乳化し た （粗乳化 I ) 。
⑤ この液に③のエブセレンの大豆油溶液を徐々に加え、 更に 10分間乳化した (粗乳化 I I)。得られた液を室温にもどした後、 ρΗを 9. 03に調整した。 ρ Η調整後、 マイクロフルイダィザ一 （M i c r o f 1 u i d i c s Co. ) を用いて、 パス回数 25回で本乳化 （コイル部は氷水冷却） を行った後、 再度 p Hを調整した （pH8. 97) o
⑥ pH調整後、 ガラスバイアルに 1 OmLずつ分注して、 121°C20分の条 件で滅菌を行い、 本願発明のエブセレンを含む 0/W型エマルシヨン製剤を得た。 実施例 2
大豆油に代えてミグリオールを使用し、 表 1に記載した成分、 量及び条件で、 上記製法に準じて調製した。 粗乳化 I I終了時には pHを 8. 95、 マイクロフ ルイダイザ一で本乳^ ί匕後は pHを 8. 76に調整した
参考例 1
大豆油に代えてミグリオールを使用し、 ホスファチジルェ夕ノールァミンを使 用しないで、 表 1に記載した成分、 量及び条件で、 上記製法に準じて調製した。 比較例 1から 5
表 1に記載した成分、 量及び条件で、 上記製法に準じ比較例 1から 3を製造し た。 また、 特閧平 2 _ 250876号公報の例 14に記載された方法に準じて比 較例 4及び 5を表 1に記載した成分、 量及び条件で製造した。
表 1
ェプセレン含有エマルション製剤の処方（100m Lあたり）
Figure imgf000006_0001
1) PC：ホスファチジルコリン、 2) PE：ホスファチジルェタノ一ルァミン 製剤の物性値の測定方法
外観
製剤を目視により観察した。
主薬含量測定 ·
HP LC法による測定
[HPLC条件]
移動相： リン酸緩衝液（pH2. 5)/ァセトニトリル メタノール =5 5/3 検出器： JASCO 875UV
検出波長： 262 nm
カラム温度： 40°C付近の一定温度
流速： 0 · 8mL
注入量： 10〃L
測定時間： 35分 カラム： YMC— Pa ck OD S— AM (栄伸ケミカル社製）
AM- 302 15 Ommx 4. 6mml . D.
ガードカラム ： YMC— Guar d pack OD S— AM (栄伸ケミカル社製）
BBC-4-ODS-5-AM
1 Ommx 4. Omml . D.
[試料調製法]
エブセレン標準原液及び内部標準液（ I S )の調製
エブセレン 5 Omgと I S(2, 4, 5—トリクロロア二リン） 10◦ mgを 別々に量りとり、 イソプロパノールでそれそれ正確に 5 OmLとした。
試料溶液の調製
① 予めイソプロパノ一ル約 4 OmLをメスフラスコに入れておき、 これにエマ ルジョン製剤 ImLを正確に採り、 用いたホールピぺヅトをメスフラスコ内のィ ソプロパノ一ルで数回共洗いした。
② ①のメスフラスコに I S ImLを正確に量り、 イソプロパノールで正確に 5 OmLとした。
③ ②で調製した液 2mLを正確に量り、 移動相 2 mLを正確に加えて振盪混和 した。
④ ③で調製した液を 0. 4 HVフィル夕一で濾過し、 試料溶液とした c 標準溶液の調製
① 予めイソプロパノール約 4 OmLをメスフラスコに入れておき、 プラセボ製 剤（エブセレンを含有しないエマルシヨン製剤） ImLを正確に採り、 用いたホー ルピペットをメスフラスコ内のイソプロパノールで数回共洗いした。
② ①のメスフラスコに標準原液 ImLと I S ImLを正確に量り、 イソプロパ ノールで正確に 5 OmLとした。
③ ②の溶液 2 mLを正確に量り、 移動相 2 mLを正確に加えて振盪混和した。 ④ ③で調製した液を 0. 45 m HVフィル夕一で濾過し、 標準溶液とした c 粒子径
5 %グルコースで製剤を適宜希釈し測定した。 測定器： Part ic le Sizing Syst ems, 380 Z L S(N I COMP¾)
PH
製剤原液をそのまま測定した。
測定器： Φ45 pH Met er (B EC KM AN社）
実施例及び比較例により得られたエマルシヨン製剤につき、 上記の評価項目に ついて、 観察 '測定した結果を表 2に示した。
表 2
エブセレン含有製剤の調製結果 (加熱滅菌後冷却した時点）
Figure imgf000008_0001
3) ：分解ピークが認められた。
4) ：ニ層分離前の試料のデータ
上記表 2から明らかなように、 ホスファチジルコリン含量が高い卵黄レシチン を使用し、 製剤中にホスファチジルエタノールアミンを含有し、 pHが 6から 8 の製剤は、 粒子径の小さな白色懸濁のエマルシヨンとなった。 なお、 油脂として ミグリオールを使用すると、 ホスファチジルエタノールアミンを使用しなくても 白色懸濁のエマルシヨンを得ることができるが、 ホスファチジルエタノールアミ ンを使用した製剤に比べ粒子径が大きくなってしまった (参考例 1 )。
これに対して、 ホスファチジルコリン含量が低い（8 3 %)卵黄レシチンを使用 すると（比較例 3及び 5 )、 調製された製剤の外観が褐色懸濁となってしまった。 一方、 ホスファチジルエタノールアミンを使用しないと（比較例 1 )、 二層分離 してしまい、 エマルシヨンとならなかった。
そして、 p Hを調整しないと（比較例 2及び 4 )、 二層分離してしまい、 ェマル シヨンとならなかった。 産業上の利用可能性
本発明の製剤は、 エマルシヨンとして安定性に優れ、 また、 加熱滅菌後でもェ マルションとしての優れた安定性を有し、 エマルシヨン製剤として優れたもので ある。

Claims

請求の範囲
1. エブセレン、 油脂、 ホスファチジルコリン及びホスファチジルエタノール アミンを含み、 pHが 6から 8のエマルシヨン製剤。
2. pHが 6. 5から 7. 5である請求項 1記載のエマルシヨン製剤。
3. ホスファチジルエタノールァミンとホスファチジルコリンの比がホスファ チジルエタノールァミン：ホスファチジルコリン = 0. 1 : 99. 9〜 10 : 9 0 (重量比）である請求項 1から 2のいずれか一項に記載のエマルシヨン製剤。
4. ホスファチジルエタノールァミンとホスファチジルコリンの比がホスファ チジルエタノールァミン：ホスファチジルコリン = 0. 1 : 99. 9〜 5 : 95 (重量比）である請求項 1から 2のいずれか一項に記載のエマルシヨン製剤。
5. 油脂がトリグリセリ ドである請求項 1から 4のいずれか一項に記載のエマ ルシヨン製剤。
6. 油脂が大豆油である請求項 1から 4のいずれか一項に記載のエマルション 製剤 o
7. 製剤が滅菌製剤である請求項 1から 6のいずれか一項に記載のエマルショ ン製剤。
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