KR20030044697A

KR20030044697A - 소팔콘의 제조방법

Info

Publication number: KR20030044697A
Application number: KR1020010075541A
Authority: KR
Inventors: 정봉욱; 이태림
Original assignee: 주식회사 코오롱
Priority date: 2001-11-30
Filing date: 2001-11-30
Publication date: 2003-06-09

Abstract

본 발명은 소팔콘의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명은 하기 반응식 2에 나타낸 바와 같이 하기 화학식 (Ⅱ)의 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논과 하기 화학식 (Ⅲ)의 4-이소프레닐 벤즈알데히드를 알칼리 금속염과 무수알코올용매의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (I)의 소팔콘을 제조하는 방법을 제공한다:

[반응식 2]

본 발명의 소팔콘의 제조방법에 따르면 수율 및 순도가 뛰어난 소팔콘을 제조할 수 있다. 또한, 기존의 제조방법에 비하여 생산성이 두 배 이상 뛰어나며, 산성폐수의 양을 5 배 이상 절감할 수 있을 뿐 아니라, 소팔콘을 수득하기 위한 재결정 공정이 간단하여 고순도의 소팔콘을 쉽게 얻을 수 있다.

Description

소팔콘의 제조방법{A METHOD OF PREPARING SOFALCONE}

본 발명은 소팔콘의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 수율, 순도 및 생산성을 향상시킨 소팔콘의 제조방법에 관한 것이다.

칼콘은 아세토페논(acetophenone)과 벤즈알데히드(benzaldehyde)를 클라이젠 축합반응하여 얻는 물질로서, 칼콘 및 그의 유도체는 위궤양, 천식, 알레르기성 피부염 및 비염, 두드러기, 또는 급성 및 만성 신장염 등과 같은 질환의 치료나 처치에 효과가 있는 것으로 알려져 있다.

상기 칼콘 유도체중 하나로 소팔콘(sofalcone)은 이소프레닐 칼콘(isoprenyl chalcone)에서 유도되며 하기 화학식 1과 같이 표현된다.

[화학식 1]

상기 소팔콘은 위궤양 치료제로 사용되고 있으며, 위 점막 혈류를 증가시키고, 위 점액의 점도를 증강시키며, 위 점막 세포를 보호하는 작용이 있다고 알려져있다.

소팔콘의 제조방법으로는 현재 여러 가지 방법이 보고되어 있다. 이중 미국 특허 제4,085,135호는 수산화 나트륨 또는 수산화 칼륨과 같은 알칼리 금속염을 사용하여, 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논(2-ethoxycarbonylmethoxy-4-isoprenyl-acetophenone)과 4-이소프레닐 벤즈알데히드(isoprenyl benzaldehyde)를 물과 에탄올의 혼합용액에서 반응시키는 알돌축합 반응을 통하여 소팔콘을 제조하는 방법을 기재하고 있다. 상기 미국특허에 기재된 소팔콘의 제조방법은 하기 반응식 1과 같다.

[반응식 1]

또한, 일본 특허 공개 평2-33024호에는 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속염 및 4급 암모늄 요오드 촉매를 사용하여, 2-히드록시 칼콘 유도체와 브로모에틸아세테이트를 아세톤 또는 디메틸포름아마이드(dimethylformamide) 용매 하에서 반응시켜 소팔콘을 제조하는 방법이 개시되어 있다.

그러나, 상기 소팔콘 제조방법들은 반응의 진행이 느리고 수율이 저조하기 때문에 상업적인 공정에 적용하는 데 있어 문제점이 있다. 상기 일본 특허 공개 평2-33024 호에 개시된 방법에 따라 소팔콘을 제조할 경우, 반응의 종결 시간이 20 시간 이상으로 매우 느리며, 미반응물인 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 및 부생성물인 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논을 제거하기 위하여 재결정 공정을 여러번 시행해야 하므로 목적 생성물인 소팔콘의 수율이 낮아지게 된다. 뿐만 아니라, 재결정 공정을 거친다 하여도 미반응물(2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논)과 부생성물(2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논)이 쉽게 제거되지 않는다는 문제점이 있다. 상기 미국 특허 제4,085,135호에 따라 소팔콘을 제조하는 데 있어서도, 반응의 진행이 일본 특허 공개 평2-33024호에 의한 반응보다도 느리며, 소팔콘의 수율도 60% 이하로 낮게 나타난다는 문제점이 있다.

또한 상기 두가지 방법 모두 반응기의 효율저하로 상업적인 생산공정에 적용하기 어렵다. 두 가지 제법의 공정 모두 pH 13 이상의 강한 염기 조건에서 교반공정을 통해 반응이 진행되는데, 반응이 진행됨에 따라 반응기 내의 반응물은 딱딱한 고체로 굳어 교반이 원활하게 이루어지지 않게 된다. 목적생성물을 얻기 위해서는 강한 염기 용액을 결정화해야 하는데, 이를 위해서 강한 염기 조건을 pH 1.0 이하의 강한 산성 조건으로 변화시켜야 한다. 이 때, 반응기 내부의 산성화를 위하여 사용된 과량의 산성 폐액이 생성되며, 반응기의 효율이 낮아지게 된다.

또한, 상기 두 가지 방법에 의하여 소팔콘을 제조하는 경우 반응성을 향상시키기 위하여 20 당량 이상의 알칼리 금속염을 사용하는데, 과량으로 염기를 사용할 경우 상기 산성화 공정 수행시 반응기 내부의 온도가 상승하여 부반응물이 쉽게 생성된다는 문제점이 있다.

본 발명은 상기한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 본 발명의 목적은 하는 부생성물, 미반응물 및 산성폐액의 생성량을 최소화시킨 소팔콘의 제조방법을 제공하는 것이다.

또한 본 발명은 수율 및 생산성이 향상된 소팔콘의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 (Ⅱ)의 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논과 하기 화학식 (Ⅲ)의 4-이소프레닐 벤즈알데히드를 알칼리 금속염과 무수알코올 용매의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (I)의 소팔콘을 제조하는 방법을 제공한다:

이하 본 발명을 상세하게 설명한다.

본 발명자는 공정 중에 생성되는 부생성물, 미반응물, 및 과량의 산성폐액의 생성을 최소화하여 정제시 수율을 향상시키고자 연구를 거듭한 결과, 최종생성물의 정제 조건이 에탄올과 같은 알코올 상에서 일어난다는 점에 착안하여, 새로운 반응 조건인 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논(2-carboxymethoxy-4-isoprenyl-acetophenone)과 4-이소프레닐 벤즈알데히드를 무수 알코올 용액에서 알칼리 금속염을 이용하는 공정을 개발하였다. 본 발명에 따른 제조방법은 하기한 반응식 2와 같다.

[반응식 2]

본 발명의 소팔콘의 제조방법은 상기 반응식 2와 같이, 반응기 내에 하기 화학식 (Ⅱ)의 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논과 상기 화학식 (Ⅲ)의 4-이소프레닐 벤즈알데히드를 알칼리 금속염과 무수알코올 용매의 존재하에서 반응시키는 것으로 이루어진다.

상기 무수알코올 용매로는 무수메탄올, 무수이소프로판올 또는 무수 에탄올을 사용할 수 있으며, 이중 무수 에탄올을 사용하는 것이 바람직하다.

상기 알칼리 금속염으로는 수산화나트륨을 사용하는 것이 바람직하다. 알칼리 금속염은 펠렛 형태로 첨가하는 것이 바람직하며, 수분이 제거된 상태인 무수 알칼리 금속염 상태로 사용되는 것이 좋다. 상기 알칼리 금속염은 상기 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논에 대하여 1:0.01-10의 중량비로 사용되는 것이 바람직하며, 1:0.1-1.0의 중량비로 사용하는 것이 더 바람직하다.

상기 반응은 수분 유입이 완전히 차단되는 반응용기 또는 질소가 연속하여환류되는 반응용기 내에서 진행되도록 한다. 또한 20 내지 70 ℃ 하에서 30 분 내지 8시간 동안 이루어지는 것이 바람직하며, 20 내지 30 ℃하에서 30 분 내지 4시간 동안 이루어지는 것이 더욱 바람직하다.

본 발명에서는 소팔콘을 생성한 후 반응액의 온도를 저온으로 낮추어 소팔콘 생성물을 결정화하는 단계를 더 실시할 수 있다. 소팔콘의 결정화는 0 내지 20 ℃의 반응온도에서 1 내지 5 시간 동안 반응액을 교반하여 실시하는 것이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 0 내지 10 ℃에서 3 내지 4시간 동안 반응액을 교반하여 실시하는 것이 바람직하다.

생성된 소팔콘 결정체를 알코올 용매를 사용하여 정제하여 고순도의 소팔콘을 얻는다.

이하 본 발명의 바람직한 실시예 및 비교예를 기재한다. 그러나, 하기한 실시예는 본 발명의 바람직한 일 실시예일 뿐 본 발명이 하기한 실시예에 한정되는 것은 아니다.

(실시예 1)

무수 에탄올 2000 ℓ에 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 450 kg과 4-이소프레닐-벤즈알데히드 300 kg을 반응기에 투입하여 반응시키고, 상기 반응액의 온도를 20 ℃로 유지하며 교반시켰다. 상기 반응기는 수분유입이 철저히 차단된 5000 ℓ의 글래스 코팅된 것을 사용하였다.

상기 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논은 다음과 같은 공정을 거쳐 제조하였다. 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 220g과 2N 수산화나트륨 용액 1000㎖, 메틸알코올 500㎖를 2ℓ크기의 반응용기에 넣어준 후 반응액의 온도를 상온으로 유지하며 8시간 교반하였다. 반응종결후 반응액을 감압증류하여 반응액내의 메틸알코올을 제거한 후 반응액에 에틸아세테이트 1000㎖를 넣고 교반하였다. 10% 염산 수용액을 이용하여 반응액의 pH를 5이하로 조절한 후 유기층을 분리해내어 감압증류하였다. 얻어진 흰색의 결정성 고체를 에틸아세테이트/디에틸에테르로 재결정하여 흰색 결정의 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 366g(수율 99%)을 수득하여 이를 사용하였다.

상기 반응액에 무수 수산화나트륨 펠렛 220 kg을 한꺼번에 투입하고 같은 온도에서 4 시간 동안 교반하였다. 상기 무수 수산화나트륨은 상업적으로 판매되는 공업용 수산화 나트륨을 150 ℃의 건조기에서 8 시간 건조한 것을 사용하였다. 교반 후 반응액의 온도를 0 ℃로 낮추고 반응액에 노란색 고체의 생성여부를 확인한 다음, 0 ℃를 유지한 상태에서 상기 반응액을 4시간 동안 교반하여 노란색 결정성 고체를 얻었다. 상기 결정성 고체에 무수 에탄올 500 ℓ를 추가로 첨가하여 1 시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 여과하여 노란색 결정성 고체를 분리하였다. 상기 노란색 결정성 고체를 정제수 300 ℓ로 세척한 뒤, 70 ℃에서 감압건조하여 소팔콘 633 kg을 얻었다.

상기 수득한 소팔콘 633 ㎏을 반응기에 투입하고, 테트라히드로퓨란 2500 ℓ 및 활성탄 25 ㎏을 상기 반응기에 첨가한 다음, 반응액의 온도를 40 ℃로 상승시켜 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과하여 반응액의 온도를 10 ℃ 이하로 낮춘 다음, 초순수 2500 ℓ를 추가로 투입한 뒤, 반응액의 온도를 10 ℃로 유지하면서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 원심분리기에서 여과한 뒤 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조하여 정제된 소팔콘 569 ㎏을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm): 1.74(12H, s), 4.53(4H, d), 4.73(2H, s), 5.48(2H, t), 6.50(1H, d), 6.62(1H, dd), 6.90(2H, d), 7.51(2H, d), 7.64(1H, d), 11.82(1H, s)

(실시예 2)

반응기에 무수 에탄올 2000 ℓ를 넣은 후, 반응액의 온도를 20 ℃로 유지하면서 상기 반응액에 무수 수산화나트륨 펠렛 220 kg을 한꺼번에 투입하고 교반하였다. 투입이 완료된 후, 같은 온도에서 상기 반응액에 2-카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 450 kg과 4-이소프레닐-벤즈알데히드 300 kg을 투입하고 5시간 동안 교반하였다. 교반 후, 반응액의 온도를 0 ℃로 낮추어 반응액의 온도를 낮추고 반응액에 노란색 고체의 생성여부를 확인한 다음, 0 ℃를 유지한 상태에서 상기 반응액을 4시간 동안 교반하여 노란색 결정성 고체를 얻었다. 상기 결정성 고체에 무수 에탄올 500 ℓ를 추가로 첨가하여 1 시간 동안 교반한 다음, 상기 용액을 여과하여 노란색 결정성 고체를 분리하였다. 상기 노란색 결정성 고체를 정제수 300 ℓ로 세척한 뒤, 70 ℃에서 감압건조하여 소팔콘 630 kg을 얻었다.

상기 소팔콘 630 kg을 반응기에 투입하고, 테트라히드로퓨란 2500 ℓ 및 활성탄 25 ㎏을 상기 반응기에 첨가한 다음, 반응액의 온도를 40 ℃로 상승시켜 2 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 여과하여 반응액의 온도를 10 ℃ 이하로 낮춘다음, 초순수 2500 ℓ를 추가로 투입한 뒤, 반응액의 온도를 10 ℃로 유지하면서 3 시간 동안 교반하였다. 상기 반응액을 원심분리기에서 여과한 뒤 60 ℃에서 8 시간 동안 감압 건조하여 정제된 소팔콘 565 ㎏을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm): 1.14(3H, t), 1.70(6H, d), 4.61(2H, dd), 4.75(2H, s), 5.35(1H, dt), 6.25(1H, s), 6.50(1H, d), 7.91(1H, d)

(비교예 1)

미국특허 제4,085,135호에 기재된 방법과 동일하게 시행하였다. 우선, 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 150 g과 4-이소프레닐 벤즈알데히드 100 g을 에탄올 500 ㎖에 용해시킨 다음, 상기 용액에 20 % 수산화칼륨 수용액 1000 ㎖를 투입하여 상온에서 8 시간 동안 교반하면서 반응시켰다.

상기 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논은 2-하이드록시-4-이소프레닐-아세토페논 220g, 에틸브로모아세테이트 167g, 및 수산화칼륨 56g을 아세톤 2 ℓ에 넣어준 후 4시간동안 교반하였다. 반응이 종결된 후 반응액을 여과하였다. 여과액을 감압증류한 후 에틸에테르와 n-헥산에서 재결정하여 흰색결정의 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논을 230 g(수율: 75%)을 얻어 사용하였다.

반응이 완료되면, 상기 반응액을 묽은 염산 수용액으로 산성화한 다음, 에테르를 추출용매로 하여 목적 화합물을 추출하였다. 상기 추출물을 증류시켜 에테르를 제거한 뒤, 에탄올로 재결정하여 노란색 결정성 고체의 소팔콘 119 g을 얻었다.

상기 소팔콘 119 g을 반응기에 투입하고, 에탄올 150 ㎖ 및 아세톤 50 ㎖를 상기 반응기에 첨가한 다음, 반응액의 온도를 60 ℃로 상승시켜 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 온도를 4 시간에 걸쳐 10 ℃이하로 낮춘 다음, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응액 내에 생기 노란색 결정성 고체를 여과하여 60 ℃에서 8 시간 동안 감압건조한 뒤 정제된 소팔콘 65 g을 얻었다.

(비교예 2)

2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 150 g과 4-이소프레닐 벤즈알데히드 100 g을 에탄올 500 ㎖에 용해한 다음, 상기 용액에 50 % 수산화칼륨 수용액 100 ㎖를 투입하여 상온에서 4 시간 동안 교반하면서 반응시켰다. 상기 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논은 비교예 1과 동일한 방법으로 제조한 것을 사용하였다.

반응이 완료되면, 상기 반응액을 묽은 염산 수용액으로 산성화한 다음, 에테르를 추출용매로 하여 목적 화합물을 추출하였다. 상기 추출물을 증류시켜 에테르를 제거한 뒤, 에탄올에서 재결정하여 노란색 결정성 고체 122 g을 얻었다.

상기 수득한 소팔콘 122 g을 반응기에 투입하고, 에탄올 150 ㎖ 및 아세톤 50 ㎖를 상기 반응기에 첨가한 다음, 반응액의 온도를 60 ℃로 상승시켜 3시간 동안 교반하였다. 상기 반응액의 온도를 4 시간에 걸쳐 10 ℃이하로 낮춘 다음, 3시간 동안 추가로 교반하였다. 상기 반응액 내에 생기 노란색 결정성 고체를 여과하여 60 ℃에서 8 시간 동안 감압건조한 뒤 정제된 소팔콘 73 g을 얻었다.

¹H-NMR(CDCl₃, ppm): 1.14(3H, t), 1.84(6H, d), 2.71(3H, s), 4.23(2H, q), 4.40(2H, d), 4.58(2H, s), 6.29(1H, t), 7.22(1H, s), 7.30(1H, d), 7.80(1H,d)

상기 실시예 1, 2 및 비교예 1, 2의 반응 전후의 수율과 순도, 및 산성 폐수의 양을 측정하여 하기 표 1에 나타내었다. 실시예 1과 실시예 2는 동일한 과정을 각각 3회 및 2회 실시하여 그 결과를 표 1에 기재하였다.

	정제 전 수율(%)	정제 후 수율(%)	정제 전 순도(%)	정제 후 순도(%)	제품생산량	폐수량
실시예 1	1회	96	90	98	99.5이상	569 kg	1000 kg
	2회	98	89	98.2	99.7이상	570 kg	980 kg
	3회	97	89	98.1	99.6이상	565 kg	990 kg
실시예 2	1회	98	90	97.9	99.5이상	570 kg	1100 kg
실시예 2	2회	96	89.5	98.4	99.6이상	560 kg	1000 kg
비교예 1	89	54	90	98.2	65 g	5400 g
비교예 2	91	60	87	98.1	73 g	5200 g

상기 표 1에서, 비교예 1 및 1의 제품 생산량은 반응기를 5000 ℓ로 환산하였을 때의 예상되는 정제된 소팔콘의 생산량을 나타낸다.

상기 표 1에서와 같이, 본 발명의 소팔콘 제조방법에 따르면 기존의 방법보다 간단한 방법을 통하여 고순도 및 고수율로 소팔콘을 얻을 수 있을 뿐만 아니라, 종래의 소팔콘 제조방법에 비하여 생산성이 최대 3 배 이상 뛰어남을 확인할 수 있다. 또한, 같은 양의 제품을 생산하는 기준으로 볼 때, 산성 폐수의 양이 약 5 배 이상 절감되는 효과를 가져오는 것을 확인할 수 있다.

기존 특허 공정의 주원료로 사용되었던 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논의 경우, 유기 용매에 대한 용해도가 낮아 최종 생성물을 재결정하는 과정에서도 미반응물로 남아있게 되며, 남아있는 미반응물도 쉽게 제거되지 않음이 실험을 통해 밝혀졌다. 반면, 본 발명에서 주원료로 2-에톡시카르보닐메톡시-4-이소프레닐-아세토페논 대신 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논을 사용함으로써 유기용매상에서도 쉽게 제거될 수 있어서 최종 생성물의 재결정 과정에서도 고순도의 목적 화합물을 쉽게 얻을 수 있었다.

재결정 과정에 있어서, 본 발명의 제조방법에 따른 정제된 소팔콘의 수율이 더 높음을 확인할 수 있다.

본 발명의 소팔콘 제조방법에 따라 수율 및 순도가 뛰어난 소팔콘을 제조할 수 있다. 또한, 본 발명의 제조방법은 기존의 제조방법에 비하여 생산성이 두 배 이상 뛰어나며, 산성폐수의 양을 5 배 이상 절감할 수 있을 뿐 아니라, 소팔콘을 수득하기 위한 재결정 공정이 간단하여 고순도의 소팔콘을 쉽게 얻을 수 있다.

Claims

하기 화학식 (Ⅱ)의 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논과 하기 화학식 (Ⅲ)의 4-이소프레닐 벤즈알데히드를 알칼리 금속염과 무수알코올 용매의 존재하에서 반응시켜 하기 화학식 (I)의 소팔콘을 제조하는 방법:
제1항에 있어서, 상기 무수알코올 용매는 무수 메탄올, 무수 이소프로판올, 및 무수 에탄올로 이루어진 군에서 선택되는 적어도 하나의 용매인 소팔콘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속염은 수산화나트륨인 것을 특징으로 하는소팔콘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 알칼리 금속염은 상기 2-카르복시메톡시-4-이소프레닐-아세토페논에 대하여 1:0.01-10의 중량비로 사용하는 소팔콘의 제조방법.
제1항에 있어서, 상기 반응은 수분 유입이 완전히 차단되는 반응용기 또는 질소가 연속하여 환류되는 반응용기 내에서 실시되는 소팔콘의 제조방법.