KR20030033072A - 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기의 최적화 방법 - Google Patents

정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기의 최적화 방법 Download PDF

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KR20030033072A KR10-2003-7003961A KR20037003961A KR20030033072A KR 20030033072 A KR20030033072 A KR 20030033072A KR 20037003961 A KR20037003961 A KR 20037003961A KR 20030033072 A KR20030033072 A KR 20030033072A
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Abstract

전기-분말로 구성되는 준비된 정량 전기-도스의 사용을 위해 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)를 최적화하는 방법 및 프로세스가 개시되어 있다. 어레인지먼트는 도스 탈응집, 입자 크기 분포뿐만 아니라 압력 시간 및 유동과 함께 도스-대-도스 균일성의 분석을 포함하는 DPI로부터 정량 전기-도스의 전신 전달 또는 국부 폐 전달에 영향을 주는 파라미터를 측정하기 위해 셋-업된다. 건조 분말 흡입기(DPI)는 전신 전달 세팅에 대해서는 20 내지 60 리터/분 흡입 공기 유동 및 국부 폐 세팅에 대해서는 20 내지 80 리터/분 흡입 공기 유동을 갖는 DPI를 구비한 활성화 압력 및 종료 압력에 관하여 전신 또는 국부 폐 세팅을 위해 조정된다. 또한, 탈응집 전력은 마우스피스 및/또는 장치 부재 및 이의 상호 관계에 대한 변화에 의해 압력 강하 및 흡입 유동률을 최적화함으로써 DPI에 사용되는 0.1 및 6 와트 사이에서 조정된다. DPI 활성화 압력은 흡입의 시작에서 낮은 전력을 제거하기 위해 0.5 및 4 kPa 사이의 값으로 또한 조정된다. 상기 방법 및 프로세스는 이 때 DPI가 DPI 활성 시간내의 타이밍과 함께 분말의 탈응집, 및 개시 및 종료 압력을 고려하여 명세 세트를 충족하는 것을 확인한다. 또한, 표현 100[1 - 탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)]을 사용하는 퍼센트로 표현된 탈응집 차이가 50 %보다 많지 않은 것이 또한 확인된다. 마지막으로, DPI는 EDPI로 승인되지 않은 경우, 테스트된 DPI 및 전기-도스는 DPI가 EDPI의 명세를 충족할 수 있는지를 검사하기 위해 또한 조정된다.

Description

정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기의 최적화 방법{OPTIMIZATION OF AN ELECTROSTATICALLY DOSED DRY POWDER INHALER}
현재, 의약의 도싱(dosing)은 의료 서비스에서 많은 다른 방법으로 수행된다. 건강 관리 방법은 이러한 물질을 효과적이며, 신속하고 사용하기 쉽게 투여하기 위해 흡입기를 사용하여 분말로서의 의약을 사용자의 기도(氣道) 및 폐에 직접 투여하는 가능성에 촛점이 점점 더 맞추어진다. 그러나, 현재 도싱 품질은 광범위한 의약 사용에는 충분히 좋지 않다. 특히, 이것은 많은 형태의 의약, 즉 인슐린, 페인 매니지먼트(pain management) 등을 위한 주사 바늘에 필적하는 것을 가능하게 하는 중요한 세그먼트를 나타내는 건조 분말 흡입기(DPI)를 통한 흡입으로 전신(全身) 전달에 대한 경우이다.
현재의 건조 분말 흡입기는 분말을 입의 흡입에 의해 심폐(deep lung) 또는 상부 폐 기도로 투여하도록 의도된 장치를 나타낸다. 심폐에 있어서는 주변 폐 및폐포(alveoli)가 이해되어야 하며, 여기서 활성 물질이 피로 직접 이동될 수 있다. 심폐에 도달하는 입자 크기는 0.5 내지 3 ㎛ 범위에 있어야 하며, 국부 폐 전달에 대해서는 3 내지 5 ㎛ 범위에 있어야 한다. 더 큰 그레인(grain) 크기는 입 및 목에 용이하게 달라붙고, 더 작은 그레인 크기는 숨을 내 쉼으로써 다시 외부로 나갈 수 있다.
의약 분말을 흡입에 의해 심폐로의 전신 전달을 이루기 위해, 이행되어야 하는 수 개의 기준이 있다. 가장 중요한 것은 의약 분말의 탈응집(de-agglomeration) 정도가 매우 높아야 할 뿐만 아니라, 정확한 도스도 매우 중요하다. 이것은 예컨대 소위 스페이서(spacer)와 같은 특수 장비없이 현재의 건조 분말 흡입기로는 어렵다. 스페이서에 의해, 작은 그레인은 흡입이 발생할 수 있는 컨테이너에 균일하게 분포된다. 스페이서로부터의 흡입에 따라, 미세 분말은 공기중에서 자유롭게 이동하여 폐의 폐포에 효과적으로 도달한다. 이러한 방법은 원칙적으로 2개의 단점, 즉 첫번째로는 제어되지 않은 양의 분말이 스페이서의 벽에 달라붙기 때문에 폐에 보내진 의약의 양을 제어하기 위한 어려움 및 두번째로는 비교적 공간을 요구하는 장치를 다루는 어려움을 갖는다.
또한, 미세 분말이 분포되는 더 큰 그레인 크기를 갖는 캐리어, 즉 락토스를 사용하는 것이 일반적이다. 흡입에 따라, 더 큰 크기의 그레인은 구강에 달라붙는 한편 5 ㎛보다 작은 분말인 미세 입자 파편은 자유로워져서 폐로 진행한다. 예컨대, 미국특허 제 5,642,727 호는 의약 분말의 미리 정의된 도스를 정전기적으로 유지하기 위한 컨테이너 부분을 갖는 마찰-흡입기를 개시한다. 컨테이너 부분은 대략50 내지 200 마이크론 직경을 갖는 다수의 중합체 비드(beads)를 포함한다. 중합체 비드 각각은 그 표면에 정전기적으로 부착된 특정한 양의 건조 분말 의약을 갖는다.
미국특허 제 5,871,010 호는 건조 분말의 향상된 방출을 위한 수정된 표면을 갖는 흡입기 장치를 개시한다. 개시된 흡입기 장치는 건조 분말의 증착을 최소로 하기 위해 의약 및 흡입기의 표면 사이에서 접촉을 최소로 하기 위한 낮은 표면 에너지를 갖는 내부 표면을 포함한다.
흡입기용 분말은 응집하는 경향을 가지는데, 즉 탈응집되어야 할 작거나 큰 덩어리를 클로드(clod)하거나 형성하는 경향을 갖는다. 탈응집은 전기적, 기계적, 또는 공기역학적 에너지를 도입함으로써 응집된 분말을 분쇄하는 것으로 정의된다. 때때로, 탈응집은 투여 동안 하나의 단계로 그리고 DPI를 통한 사용자의 흡입 동안 2개의 최종 단계로 수행된다.
흡입기 장치는 투여된 의약 물질을 탈응집시키기 위해 활성 물질을 폐로 가능한 한 많이 가져다주는 노력으로 흡입할 때 사용자의 다소 정상적인 흡입 노력으로 가해진 힘을 통상적으로 사용한다. 이것은 종종 사용자의 폐의 힘을 테스트하는 높은 압력 강하를 사용하는 흡입기의 설계가 된다.
현재의 탈응집 기술은 예컨대 미국특허 제 5,826,633 호에 기재되어 있는 진보된 기계적 및 공기역학적 시스템, 및 전기적 및 기계적 충전 시스템 사이의 조합을 포함한다. 게다가, 의약의 에어로졸 도스를 실시하기 위해 예컨대 미국특허 제 5,775,320 호, 미국특허 제 5,785,049 호, 및 미국특허 제 5,740,794 호에 개시되어 있는 시스템이 있다. 더구나, 우리의 국제 간행물인 국제공개 제 00/0636 호 및 국제공개 제 00/6235 호에는 탈응집 및 분류에 대한 원리가 개시되어 있다.
수 개의 요구를 충족시키기 위해, 기술 수단 예컨대 카세트(cassette) 상으로 분말의 정전기 도싱이 행해질 수 있다. 장치 부재 또는 카세트 상으로의 정전기 도싱은 스웨덴 특허 제 9802648-7(SE512 433) 호에 기재되어 있으며, 외부에 남아 있도록 5 ㎛보다 더 큰 미세하지 않은 입자를 분류하고 우리의 스웨덴 특허 제 9802649-5(SE512 386) 호에 기재되어 있는 바와 같이 장치 부재 또는 카세트 상으로 미세 입자(5 ㎛보다 더 작은)만을 투여하는 수단을 사용함으로써 그 품질이 향상될 수 있다.
용어 "정전기 도싱"은 분말 입자를 전기적으로 충전시킴으로써 그리고 전체 매스(mass) 및 공간 기하학과 같은 적절한 투여 파라미터의 완전한 제어를 사용하여 기질의 선택된 목표 영역 상으로 충전된 입자를 이동시키고, 분포시키며 증착시키기 위해 정전기 기술 또는 제어된 전계 기술 또는 이들 기술의 조합을 적용함으로써 미세하게 분할된 건조 분말의 도스를 형성하는 방법을 설명하는 포괄적인 용어로서 이 문서를 통해 사용된다. 도스를 형성한 후에, 도스 충전은 시간이 경과되어 당연히 감소될 수 있거나 또는 상기 도스가 사용되는 것으로 되어 있는 어떤 형태의 투여 시스템에 의존하는 일부 시스템에 의해 활성적으로 중립화될 수 있다.
용어 전기-분말은 흡입기 장치의 정전기 투여에 적당한 제어된 정전기 성질을 제공하는 미분화된 의약 분말로 언급된다. 이러한 전기-분말은 우리의 미국 특허 제 6,089,227 호뿐만 아니라 우리의 스웨덴 특허 제 9802648-7 호 및 제9802649-5 호에 개시되어 있는 바와 같이 우수한 흡입 도싱 성능을 제공하는 정전기적으로 동작하는 장비로부터 더 좋은 도싱을 위한 가능성을 제공한다.
하나의 주요 문제점은 관리 요구를 준수하는 것이 어렵게 되는 제조 시에 라인 제어 수단의 부족으로 인해 이러한 형태의 기술을 사용하여 도스 사이에서 낮은 상대 표준 편차(RSD)를 달성하는 것이다. 의약 물질의 정량 도스를 위해, 도스 사이의 상대 표준 편차(RSD)는 5 %보다 더 많지 않은 것이 바람직하다. 종래 기술의 DPI들을 위해, 미세 입자 파편 및 사용자 종속성과 함께 균일성은 주요 단점이고 이것은 "A Critical Comparison of the Dose Delivery Characteristics of Four Alternative Inhalation Devices Delivering Salbutamol: Pressurized Metered Dose Inhaler", Diskus Inhaler, Diskhaler Inhaler, 및 Turbuhaler Inhaler", Journal of Aerosol Medicine, volume 12, Number 2, 1999, Mary Ann Liebert, Inc., pp 75-84로부터 알 수 있다.
종종, 선행 기술의 장치는 충분히 높은 정도의 탈응집에 도달하지 못하고, 정확한 도스가 잘 전개되지 못하며 투여량 일치 및 의약 물질의 폐 증착 결과에 도달될 때 소망하는 많은 양을 남긴다.
이것은 건조 분말 흡입기에 대한 수요가 여전히 있다는 것을 의미하며, 여기서 중요한 기능은 국부 폐에 대해서는 5 ㎛ 미만 및 심폐에 대해서는 3 ㎛보다 작은 입자의 큰 파편을 의미하는 매우 높은 탈응집, 및 사용자 흡입에서 최소 변화에 독립적인 도스의 균일성을 제공하도록 최적화된다.
본 발명은 정전기적으로 투여되는 흡입용 분말을 방출시킴으로으로써 의약 분말을 호흡기 계통내로 투여하는 방법에 관한 것으로, 특히 전기-분말의 정량 도스(pre-metered dose)에 관하여 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)의 기능을 최적화시키는 방법에 관한 것이다.
도 1은 크기 분포와 매스의 측정, 및 탈응집과 유동률의 계산에 사용되는 측정 셋업을 도시하며;
도 2는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)를 달성하기 위한 DPI의 준비를 도시하는 개략적인 흐름도이며;
도 3은 DPI의 준비를 도시하는 개략적인 흐름도이며;
도 4는 분석 1을 도시하는 개략적인 흐름도이며;
도 5는 분석 2를 도시하는 개략적인 흐름도이며;
도 6은 전기-도스에 대한 탈응집의 정도 대 전력(와트)을 도시하며;
도 7은 흡입 전력(와트) 대 시간(초)을 도시하며;
도 8은 흡입 유동률(리터/분) 및 시간(초)에 관하여 DPI의 심폐 세팅 및 국부 폐 세팅에 대한 활성 시간 및 활성화 및 종료를 도시하며;
도 9는 DPI의 안전성 한계와 함께 심폐 또는 국부 폐 세팅에 대한 활성화 및종료에 관하여 전체 흡입의 흡입량(%)를 도시하며;
도 10은 흡입 유동률(리터/분) 대 압력 강하(kPa)로 측정된 모집단에 걸친 평균으로서 DPI를 통하여 흡입에 대한 컴포트(comfort) 영역을 도시하며;
도 11은 도 10에 따른 흡입의 컴포트 영역과 비교되는 전력 레벨을 도시하며;
도 12는 시간(초)에 관하여 전기-도스의 전신 전달 또는 국부 폐 전달에 대한 레이아웃을 갖는 2개의 장치 부재를 도시하며;
도 13은 장치 부재 상의 전기-도스와 함께 공기역학적으로 최적화된 마우스피스의 제 1 예를 도시하며;
도 14는 장치 부재 상의 전기-도스와 함께 공기역학적으로 최적화된 마우스피스의 제 2 예를 도시하며;
도 15는 산일성의 또는 전도성의 마우스피스를 통해 사용자 및 DPI 사이의 연결을 도시하며;
도 16은 흡입 공기 유동률(리터/분) 및 시간(초)에 관하여 DPI의 활성화 및 종료와 함께 2개의 다른 흡입을 나타내는 그래프이며;
도 17은 초기 전기-분말 입자 크기로부터 3 ㎛까지의 입자에 대한 탈응집의 계산을 나타내는 그래프이며;
도 18은 초기 전기-분말 입자 크기로부터 5 ㎛까지의 입자에 대한 탈응집의 계산을 나타내는 그래프이며;
도 19는 DPI를 통한 kPa로 측정된 다른 압력 강하에서 5 ㎛의 탈응집의양(DD5㎛)을 나타내는 그래프이며;
도 20은 DPI를 통한 kPa로 측정된 다른 압력 강하에서 3 ㎛의 탈응집의 양(DD3㎛)을 나타내는 그래프이고;
도 21은 정량 투여의 %로 측정된 DPI를 통한 다른 압력 강하의 DPI에서 어마운트 리텐션(amount retention)을 나타내는 그래프이다.
전기-분말로 되어 있는 준비된 정량 전기-도스(electro-dose)의 사용을 위한 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)를 최적화시키는 방법 및 프로세스가 개시되어 있다. 도스 탈응집의 분석, 입자 크기 분포뿐만 아니라 압력 시간 및 유동(flows)과 함께 도스-대-도스 변화를 포함하는 DPI로부터 정량 전기-도스의 전신 전달 또는 국부 폐 전달에 영향을 주는 파라미터를 측정하는 장치가 셋업된다. 건조 분말 흡입기(DPI)는 전신 전달 세팅에 대해서는 20 내지 60 리터/분 흡입 공기 유동 및 국부 폐 세팅에 대해서는 40 내지 80 리터/분 흡입 공기 유동을 사용하는 DPI를 갖는 활성화 압력 및 종료 압력에 관하여 전신 또는 국부 폐 세팅을 위해 조정된다. 더구나, 탈응집 전력은 예컨대 마우스피스(mouthpiece) 및/또는 장치 부재 및 이의 상호 관계에 대한 변화에 의해 압력 강하 및 흡입 유동률을 최적화시킴으로써 DPI에 사용되도록 0.1 및 6 와트 사이에서 조정된다. 또한, DPI 활성화 압력은 흡입의 시작 및 끝에서 낮은 전력을 제거하기 위해 0.5 및 4 kPa 사이의 값 및 선택적으로 0.5 및 4 kPa 사이의 종료 압력으로 조정된다. 상기 방법 및 프로세스는 이 때 DPI가 탈응집 전력 및 DPI의 활성 시간내의 타이밍과 함께 개시 및 종료 압력을 고려하는 세트 명세를 충족하는 것을 확인하고, 탈응집이 5 ㎛보다 작은 파편으로서 USP에 따라 측정된 중량에 의해 적어도 50 %의 미세 입자 파편을 생성하는 것을 확인한다. 표현 100[1-탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)]을 사용하는 퍼센트로 표현된 탈응집 차이가 50 %보다 많지 않다는 것이 또한 확인된다. 마지막으로, DPI는 EDPI로 승인되지 않는 경우, 테스트된 DPI 및/또는 전기-도스는 DPI가 EDPI의 명세를 충족할 수 있는지를 검사하기 위해 또한 조정된다.
본 발명에 따른 방법은 독립항 1 및 15, 및 종속항 2 내지 14, 및 16 내지 19에 설명되어 있다.
또한, EDPI를 달성하는 프로세스는 독립항 20 및 24에 설명되어 있고, 상기 프로세스의 다른 실시예는 종속항 21 내지 23, 및 25 내지 39에 설명되어 있다.
다른 목적 및 이의 장점과 함께 본 발명은 다음의 설명 및 첨부 도면을 참조함으로써 가장 좋게 이해될 수 있다.
EDPI는 전기-분말의 1 ㎍ 내지 10 ㎎에 대한 정량 전기-도스의 국부 또는 전신 전달에 최적화된 DPI이고, 1 kPa로 감소된 흡입기 장치를 통한 압력 강하(1 - (탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)) ×100)가 50 %보다 작은 그리고 더 바람직하게는 25 %보다 작은 그리고 가장 바람직하게는 10 %보다 작은 것을 나타내는 유동에서 탈응집과 비교되는 25 %보다 많은 도스 탈응집 DD5㎛ 및 DD3㎛[각각 공기역학적 직경에서 5 ㎛보다 작은 탈응집 전기-도스 분말 입자의 매스에 의한 퍼센트(DD5㎛)로 정의되고, 공기역학적 직경에서 3 ㎛보다 작은 탈응집 전기-도스 분말 입자의 매스에 의한 퍼센트(DD3㎛)로 정의됨]를 제공하고 USP에 규정된 도스의 균일성에 적합하다. 도스 매스의 균일성은 90 % 및 110 % 사이인 것으로 그리고 바람직하게는 95 % 및 105 % 사이인 것으로 예상된다. USP는 USP 24-NF 19 Supplement 601 Aerosols/Physical Tests, pages 2674-2688에서 참조된다. USP는 이 문서를 통해 적절한 파라미터를 측정하는 잘-공지된 방법을 확인하기 위한 참조문헌으로 사용되지만, 다른 방법 또는 규정 기준은 첨부된 청구범위에 정의된 바와 같이 본 발명의 정신 및 범위를 벗어남이 없이 당업자에 의해 사용될 수 있다.
EDPI는 동작을 위한 전기적 지원을 갖는 또는 갖지 않는 단일 또는 멀티-도스 EDPI일 수 있다. 세트 흡입 압력에서의 DPI 활성화는 기계 밸브에 의해 또는 예컨대 소리 및 압력을 위한 전기 센서에 의해 확립될 수 있고 동작의 종료는 컴퓨터로 제어된 타이머에 의해 또는 기계 엔드 포인트(end point) 검출에 의해 확립될 수 있다.
독립적인 입자 크기 분포 및 도스의 균일성은 사용자에게 특히 중요하다. 이러한 2개의 성질에 대한 측정은 도 1의 탈응집 및 매스 측정 셋-업의 예에 도시되어 있으며, 여기서 최적화된 DPI(1)는 공기역학적 입자 크기 분포를 결정하기 위해 앤더슨 임팩터(Anderson Impactor)(3)를 사용하여 마우스피스(7)를 통해 장치 부재(2)에서 흡입되는 정량의 전기-도스로부터 입자 크기 분포 및 매스를 결정하는데 사용된다. 탈응집 셋업을 통한 전체 압력 강하는 압력 게이지(4)로 측정되고 공기의 유동률은 리터/분의 유량계(5)로 측정된다. 흡입은 유동 및 압력을 제어하는 구성요소를 포함하는 펌프 장치(6)에 의해 달성될 수 있다.
입자 크기 분포의 모든 측정은 흡입기 장치를 통해 적어도 2개의 다른 압력 강하로 측정된다. 모든 측정은 USP에 따라 수행된 다음 압력은 포인트(8)에서 흡입기 장치(1)를 통한 낮은 압력(1kPa)의 측정을 위해 변화된다.
상보적인 입자 크기 분포는 대기에 대한 차이 압력으로서 압력 게이지(8)로 지시된 DPI(1)를 통해 1kPa 압력 강하에서 또한 측정된 다음 달성된 유동률은 아래에 기입되어 Q1kPa로 명명된다. 유동률 Q1kPa에서 달성된 입자 크기 분포는 USP에 따라 모든 다른 세팅을 사용함으로써 달성된 유동률을 의미하는 유동률 Qa에서 달성된 입자 크기 분포와 이 때 비교된다.
흡입기 장치를 통한 2개의 다른 압력에서 그리고 도 17 및 도 18에서 비교되는 탈응집 테스트의 결과는 상기 결과가 EDPI를 위한 명세를 충족하는지를 그리고 또한 3 ㎛ 및 5 ㎛에 대한 탈응집(DD3㎛ 및 DD5㎛)이 예정된 적용(EDPI) 및 의약을 위한 명세내에 있는지를 결정한다.
DD3㎛는 전신 전달을 위한 EDPI를 최적화하는데 사용되고 DD5㎛는 이것이 전기-전력의 국부 폐 전달 및 심폐 전달에 중요한 입자 크기 범위에서 탈응집의 품질을 반영할 때 국부 폐 전달을 최적화하는데 사용된다.
여기서, 정량의 전기-도스는 적어도 하나의 활성 분말 물질 또는 건조 분말 의약 포뮬레이션(formulation)을 구성하는 전기-분말로부터 형성된 도스로 정의되며, 이것은 도스 캐리어를 형성하는 장치 부재 위에서 정량되며, 정량 도스는 0.5 내지 5 ㎛ 사이의 입자 크기를 갖는 50 % 또는 그 이상의 매스의 오더(order)를 제공하는 미세 입자 파편(FPF)을 가지며, 상기 도스는 75 내지 99.9 %의 최적화된 공극률을 또한 제공한다. 공극률은 Dp전기-도스= 100 - 100(밀도전기-도스/밀도전기-분말)로 정의된다. 밀도전기-분말는 고체 물질의 밀도로 정의된다.
전기-분말은 0.5 내지 5 ㎛ 사이의 입자 매스에 의한 50 % 또는 그 이상의미세 입자 파편(FPF)를 가지며 0.1 내지 25 μC/g(부전하 또는 정전하의 0.1 ×10-6내지 25 ×10-6쿨롱/그램) 정도의 절대 비전하를 갖는 실내 온도에서 측정되고 0.1초보다 큰 전하 감쇠 상수 Q50을 제공하도록 소망된 전기적 특성을 제공하는 활성 분말 물질 또는 건조 분말 의약 포뮬레이션으로 형성된 정전기 투여에 의도된 의약 분말로서 정의되며, Q50은 정전기 전하의 50 %가 방전될 때 까지의 시간으로 정의되고(예컨대 DEKATI LTD의 전기적 저압 임팩트(ELPI) 모델 3935에서 코로나(corona) 충전 후), 0.8 g/㎖보다 작은 탭 밀도 및 0.5보다 작은 물 활성도(aw)를 갖는다. 물 활성도(aw)는 예컨대 AquaLab 모델 시리즈 3 TE로 측정될 수 있는 차원없는 양이다. 탭 밀도는 예컨대 외관 볼륨 방법(apparent volume method)을 위한 영국 약물류에 따른 Quantachromeⓒ주식회사의 듀얼 오토탭(Dual Autotap)을 사용함으로써 측정된다. 물 활성도 및 탭 밀도는 화학 분석 분야의 업자에게 잘 공지되어 있는 양이다.
활성 물질을 피(blood)로의 직접 전달이 발생할 수 있는 주변 폐 및 폐포처럼 여기에 정의된 바와 같은 심폐를 위한 입자는 0.5 내지 3 ㎛ 범위의 입자 크기를 가져야 한다. 폐의 상부 부분으로 정의된 국부 폐에서의 처리를 위해, 여기서 처리는 통상적으로 예컨대 천식 처리에서 이루어지며, 입자 크기는 3 내지 5 ㎛ 범위에 있어야 한다. 모든 입자 크기는 예컨대 레이저 회절 기계 예컨대 물리적 크기 분류를 위한 말번 매스터사이저(Malvern Mastersizer) 또는 공기역학적 크기 분류를 위한 앤더슨 임팩터로 측정된 입자의 크기로 정의되며, 지정되지 않을 경우 다른 방법으로는 공기역학적 입자 크기로 항상 언급되고 USP에 따라 측정된다.
매우 미세한 입자 파편(FPF)를 갖는 분말은 심폐에 이동됨으로써 의학적으로 활성인 일반적으로 0.5 및 3 ㎛ 사이의 입자만으로 준비되어야 한다. 흡입에 의한 국부 폐 처리를 위해, 입자 크기는 3 내지 5 ㎛ 이어야 한다.
정확한 도스 및 낮은 도스-대-도스 상대 표준 편차(RSD)는 흡입기로부터 방출되어야 한다. 세트 명세내의 정전기 성질을 갖는 정전기적으로 투여되는 건조 분말을 위해, 도스 사이의 상대 표준 편차(RSD)는 5 %보다 많지 않다.
많은 활성 물질은 국부 폐 전달 또는 전신 전달을 위한 사용에 중요하다. 활성 물질은 DPI로부터 입의 흡입에 의한 심폐 또는 상부 폐내로 항상 투여되도록 의도된 일반적으로 의약 활성 화학적 또는 생물학적 물질이다.
의도된 DPI의 최적화는 전기-분말로 구성되는 탈응집 전기-도스를 전신 전달 또는 국부 폐 처리에 대해 항상 상부 폐로의 전달을 위한 심폐내로 전달하도록 의도된 장치를 정의함으로써 도 2의 단계 100에서 시작한다. 상기 프로세스는 DPI의 준비를 위해 단계 110으로 진행된다. 도 3에 또한 도시된 DPI의 준비를 위한 단계 110은 이 때 단계 210에서 적절한 활성화 압력의 조정으로 시작된다. 활성화 압력 단계 210은 도 17 및 도 18에 따라 와트로 측정된 다른 전력 레벨에서 탈응집(10)의 양을 %로 나타내는 도 6을 고려한 후 결정되며, 여기서 DPI로 로드되는 전기-도스는 다음의 명세를 갖는 정전기적으로 투여되는 전기-분말로 정의된다: 공극률은 Dp전기-도스= 100 - 100(밀도전기-도스/밀도전기-분말)가 75 %보다 큰것으로 정의되고, 25 %보다 큰 그리고 더 바람직하게는 50 %보다 큰 그리고 가장 바람직하게는 75 %보다 큰 최적화된 탈응집을 가지며, USP 24-NF 19 Supplement 601 Aerosols/Physical Tests pages 2674 내지 2688, 그리고 Guidance for Industry Metered Dose Inhaler(MDI) 및 Dry Powder Inhaler(DPI) Drug Products Chemistry, Manufacturing, 및 Controls Documentation, 그리고 Guidance for Industry Container Closure Systems for Packaging Human Drugs 및 Biologics 및 눈금 보정 크로로그래프로 측정된 시간에 따라 투여량 균일성을 충족하며, 이것은 이후부터 USP로 언급되고, 또한 1kPa로 감소된 흡입기 장치를 통한 압력 강하[100 ×(탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q))]가 50 %보다 작은 그리고 더 바람직하게는 25 %보다 작은 그리고 가장 바람직하게는 10 %보다 작은 것을 나타내는 유동에서 탈응집과 비교되는 USP에 따라 측정된 탈응집을 갖는다.
도 6에서, 영역(Ⅰ)은 광범위한 에너지가 고도의 탈응집을 제공할 때 전기-도스의 제어된 탈응집에 충분한 에너지 레벨을 나타낸다. DPI의 동작을 위한 에너지는 영역(Ⅱ)내에서 선택될 때, 많이 제어되지 않은 탈응집이 발생되고 이것이 DPI의 정확한 설계인 경우 주의깊게 고려되어야 한다. 영역(Ⅲ)은 탈응집 테스트의 에너지 레벨이 충분하지 않고 그 결과가 확실히 예측될 수 없을 때를 나타내고 흡입 전력의 작은 차이로부터 매우 큰 차이까지 나타낸다.
단계 210에서의 활성화 압력은 이 때 통상적으로 전기-분말의 조합 및 DPI 세팅에 대해 안전한 설계 명세를 갖도록 도 6의 영역(Ⅰ 또는 Ⅱ)내에서 세팅되어야 한다. 단계 210에서의 활성화 압력은 압력 게이지를 사용하여 보통 1 및 4 kPa 사이의 흡입 압력에서 DPI가 활성되기 시작하는 것을 결정하기 위해, 즉 단계 100의 의도된 DPI가 준비 완료 상태에서 스테이지까지 진행할 때 그리고 전기-도스가 마우스피스내로 탈응집되고 흡입되기 시작할 때 측정된다.
단계 210에서의 활성화 압력은 흡입 압력을 세팅할 때, 단계 220의 유동은 DPI를 통해 흡입하는 동안 도 6에 따른 탈응집에 대한 정확한 전력을 얻도록 조정된다. 흡입 압력 및 단계 220에서의 유동을 세팅할 때, 흡입 동안의 전력은 흡입 공기 유동 및 압력 강하의 함수로 달성되는 것이 실현되어야 한다.
DPI의 압력 강하는 DPI를 통한 전체 압력 강하이고 DPI내의 대부분의 압력 강하는 ΔP탈응집/ΔP전체×100이 50 %보다 큰 관계에서 전기 도스의 탈응집으로부터 나타난다. 이것은 마우스피스 및 장치 부재의 공기역학적 구성을 최적화시킴으로써 그리고 DPI 내부의 전체 압력 강하를 감소시킴으로써 수행될 수 있다. 또한, 마우스피스는 분말의 리텐션을 감소시키기 위해 공기역학적으로 최적화되어야 하고, 사용자로 하여금 마우스피스의 리텐션을 증가시키는 전계를 제거하기 위해 산일성(dissipative) 재료로 전기 접속되어야 한다.
DPI가 40 및 60 리터/분 사이의 공기 유동을 위해 세팅되는 경우, 압력 강하는 흡입 공기 유동이 20 내지 40 리터/분을 갖는 심폐 전달을 위해 세팅되는 경우보다 낮을 수 있고 심폐 및 국부 폐 각각에 대한 도스 전달 시간(dose delivery time), 시간(s), 시간(a) 동안 전기-도스 탈응집을 고려하는 동일한 효과를 갖는다.
단계 220에서 흡입 압력 및 유동의 세팅 후에 단계 230에서 도스 전달 시간의 조정 및 세팅이 뒤를 잇기 때문에, 이것은 국부 폐 또는 심폐로의 전달을 결정하는데 매우 중요하다. 단계 230의 도스 전달 시간은 흡입에서의 전력 곡선을 이용하도록 그리고 가장 높은 전력 레벨을 사용하도록 그리고 전기-도스의 훨씬 적은 탈응집이 발생하는 시작 및 끝을 컷오프하도록 조정되어야 한다. 도 6의 영역(Ⅰ또는 Ⅱ)에서, 전기-도스의 탈응집은 EDPI에 대한 명세 세트를 충족시키는 가장 좋은 가능성을 갖는다.
심폐 전달을 달성하기 위해, 흡입 공기 유동은 20 및 40 리터/분 사이인 것으로 추천된다. 큰 유동은 상부 기도(氣道)에서의 임팩션(impaction) 양이 입자 속도 및 입자 크기의 스퀘어에 비례하기 때문에 회피될 수 있다. DPI의 심폐 세팅에 대한 이상적인 설계 명세는 20 내지 40 리터/분의 유동, 및 1 및 2 kPa 사이의 압력 강하이므로 기도가 더 작아지게 수축하는 것을 피할 수 있고 이것에 의해 기도에서 공기의 속도를 증가시킨다.
도 8을 참조하면, 정상적인 흡입(15)은 활성화 압력에 대응하고 국부 폐에 대한 세팅(26)과 비교되는 DPI의 심폐 세팅(24)를 나타내는 흡입 유동률(20)를 갖는 DPI의 활성화로 설명된다. 심폐 및 국부 폐에 대한 세팅은 동일한 종료 압력(22)을 갖는다. 단계 230에서의 도스 전달 시간은 이 때 심폐 세팅에 대해서는 ts에서 Ts까지 그리고 t에서의 활성화 압력 세팅 및 T에서의 종료 압력을 갖는 DPI의 국부 폐 세팅에 대해서는 ta에서 Ta까지 설정되며, 여기서 심폐 세팅에 대한 전체 투여 시간은 시간(s) = Ts- ts이고 국부 폐 세팅에 대한 시간은 DPI 시간 = T - t내의 시간(a) = Ta- ta이다.
단계 230에서 도스 전달 시간을 세팅할 때, 분말의 매우 큰 농도을 얻지 않도록 그리고 활성 시간을 통한 분말의 분포를 보장하지 않도록 흡입되는 전기-분말의 전체 양을 고려하는 것이 중요하다. 전체 흡입 주기를 통해 전기-도스 탈응집을 분포시키는 것은 결과적으로 가능한 한 많은 흡입 에너지가 전기-도스의 탈응집에 사용되기 때문에 매우 유리하다. 또한, 단계 230에서의 도스 전달 시간에 대한 양상은 폐내로 전기-도스의 전달 깊이, 및 심폐 또는 국부 폐 하부로의 이동에 필요한 공기량의 중요성이다. 국부 폐 전달에 대해서는 0.5 내지 2 리터의 공기가 필요하지만, 심폐 전달에 대해서는 심폐의 크기 및 기도내의 공기량으로 인해 2 내지 3 리터가 필요하다. 단계 230에서 도스 전달 시간에 대한 이상적인 설계 명세는 t에서 t+1.5 초까지의 심폐 전달에 대한 것이고, t+1에서 t+1.75 초까지의 국부 폐 전달 세팅에 대한 것이지만, 최적화된 결과를 보장하는 것이 필요한 경우 DPI를 위한 전체 활성화 시간(t 내지 T)내에서 조정되는 것이 가능하다. 공기의 전체 흡입량(15)을 나타내는 도 9를 참조하면, 전체 흡입 시간은 사용자의 전체 흡입량(15)의 75 %에 대응하는 것보다 많지 않아야 한다는 것이 도시되어 있다. 도 9의 영역(33)은 흡입기에서 국부 폐까지 분말을 이동시키는데 필요한 공기 용적의 양을 나타내고 영역(32)의 공기량은 DPI에서 심폐까지 분말을 이동시키는데 요구되는 필요한 공기량을 나타낸다. DPI의 활성화는 심폐 전달에 대한 세트가 35에서 시작되어 38에서 종결되는 경우 전체 도스 전달 시간[시간(s)= Ts - ts]을 제공한다. DPI의 국부 폐 세팅에 대해서는, DPI가 36에서 도스 전달을 위해 활성화되고 38에서 종결되어 전체 도스 전달 시간[시간(a) = Ta - ta]을 제공한다. 영역(30)은 모집단내의 변화를 나타내고 사용자의 흡입 시간(DPI 시간 = T - t)보다 더 짧은 DPI 전체 시간의 세팅을 항상 갖도록 안전성 한계로 적당하며, 여기서 또한 DPI 시간은 사용자의 흡입 시간보다 더 짧다.
단계 230에서 도스 전달 시간을 세팅하는 경우, DPI에 대한 다음 조정은 단계 240에서 종료 압력을 세팅할 수 있다. 단계 240에서의 종료 압력은 DPI를 안전하게 하여 종료시키고 단계 210에서의 활성화 압력처럼 동일한 값 또는 낮은 값으로 보통 세팅된다.
DPI의 물리적 조정이 이제 세팅되고 DPI는 준비된 DPI가 단계 130에서 승인된 DPI에 대한 명세를 충족하는지를 결정하기 위해 단계 120의 분석 1로 준비된다.
준비된 DPI가 명세 세트를 충족하는 경우, 프로세스는 준비된 DPI에 대한 단계 140으로 이동된다. 상기 명세 세트가 충족되지 않는 경우, 상기 프로세스는 되돌아와서 다른 조정을 사용하여 단계 135를 통해 DPI의 준비를 위한 단계 110으로 이동된다.
단계 140에서 준비된 DPI는 단계 150의 전기-도스와 함께 단계 140의 준비된 DPI가 단계 190에서 EDPI 승인에 대한 명세 세트를 충족하는지를 결정하기 위해 단계 150의 전기-도스와 함께 다른 테스트 및 단계 160의 다른 테스트 및 단계 170의분석 2를 위해 세팅된다.
단계 140의 준비된 DPI는 단계 150에서 정량의 전기-도스로 로드되고 USP에 따라 단계 160에서 테스트된다. 준비된 DPI는 단계 230의 도스 전달 시간 및 단계 430의 도스 탈응집과 함께 단계 220의 흡입 압력 및 유동을 측정하는 단계 170의 분석 2에서 또한 이용된다.
DPI의 성질을 최적화시킬 때, 전기-분말의 탈응집 및 전기-도스는 중요하다. 전기-도스를 준비하기 위한 전기-분말의 탈응집은 탈응집 #1로 정의되고 흡입에 의한 전기-도스의 탈응집은 탈응집 #2로 정의된다.
탈응집 #2는 2개의 다른 공기 유동 값으로 측정되며, 이것에 의해 제 1 공기 유동(Q)은 USP에 따라 측정되고 제 2 공기 유동(Q1kPa)은 1kPa의 흡입기 장치를 통한 압력 강하로 측정된다. 2개의 다른 공기 유동 값은 흡입 에너지의 증가가 탈응집 #2에 중요한 영향을 미치는지를 결정한다. EDPI 명세를 충족하기 위해, 탈응집 #2, 투여 성질 및 탈응집 #1을 조정함으로써 흡입 에너지의 효과를 최소로 하는 것이 중요하다.
탈응집 #2는 단계 140의 준비된 DPI를 사용하여 측정된다.
탈응집은 이 때 투입 재료로서의 전기-분말 입자 크기 명세, 및 출력 결과로서 장치 부재로부터의 분말을 흡입하는 기준에 대해 입자 크기 분포를 고려하는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 분석을 사용하여 계산된다. 전기-도스의 탈응집은 이 때 최초 전기-분말의 3 ㎛ 및 5 ㎛보다 작은 분말의 양과 비교되는 3 ㎛에서의탈응집 전기-도스의 퍼센트(DD3㎛) 및 5 ㎛에서의 탈응집 전기-도스의 퍼센트(DD5㎛)로 계산된다.
도 17 및 도 18은 초기 및 결과 분포 각각에 대한 입자 크기 분포 곡선하에서 영역을 표시하는 그래프 표현으로 3 ㎛ 및 5 ㎛ 각각에서 탈응집의 계산을 제공한다. 도트들로 표시된 곡선은 초기 전기-분말 크기 분포를 나타내고 스퀘어로 표시된 곡선은 마우스피스로부터의 결과 크기 분포를 나타낸다.
도 17은 3 ㎛에서의 탈응집이 베이스로서 해치(hatched) 영역으로 나타낸 3 ㎛미만인 초기 투입 전기-분말을 사용하여 어떻게 계산되는지를 설명한다. 전기-도스로부터 탈응집 분말의 양은 이 때 결과 분말을 나타내는 곡선하에서 어두운 영역으로 표현된다. 제 2 영역 표면의 계산된 값을 제 1 영역 표면의 계산된 값으로 나누고 인자 100을 곱함으로써, 3 ㎛보다 작은 탈응집 양은 DD3㎛로 언급된 퍼센트로 얻어진다.
도 18은 5 ㎛에서의 탈응집이 베이스로서 해치 영역으로 나타낸 5 ㎛ 미만인 초기 투입 전기-분말을 사용하여 어떻게 계산되는지를 설명한다. 결과 분말을 나타내는 곡선하에서 어두운 영역은 전기-도스로부터 탈응집 전기-분말의 양을 나타낸다. 도 18에서 제 2 영역 표면의 계산된 값을 제 1 영역 표면의 계산된 값으로 나누고 인자 100을 곱함으로써, 5 ㎛보다 작은 탈응집 양은 DD5㎛로 언급된 퍼센트로 얻어진다.
단계 140의 준비된 DPI는 탈응집 차이의 심폐 및 국부 폐 DPI에 대한 DD3㎛ 및 DD5㎛로 언급된 1kPa로 감소된 흡입기 장치를 통한 압력 강하[1 -(탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)) ×100]가 50 %보다 작은 그리고 더 바람직하게는 25 %보다 작은 그리고 가장 바람직하게는 10 %보다 작은 것을 나타내는 유동에서 탈응집과 비교되는 USP에 따라 측정된 탈응집 차이를 나타내는 경우 EDPI에 대한 명세를 충족한다.
또한, 이러한 상호 관계는 DPI A(85) 및 DPI B(86)에 대한 탈응집 5 ㎛를 %로 나타내는 도 19를 고려함으로써 가장 좋게 이해되며, 여기서 DPI A는 흡입기 DPI A가 더 높은 유동 및 따라서 전기-도스의 탈응집에 대한 더 큰 전력을 또한 가지기 때문에 적절하게 DPI를 통한 더 높은 압력 강하에서 탈응집의 더 높은 정도를 나타낸다. DPI A의 속도는 압력 강하를 낮게 하기 위해 더 빠르게 그리고 중간으로 강하된다. DPI A(85)는 DPI B(86)보다 더 작은 탈응집을 나타낸다.
단계 440의 도스 매스는 화학 분석기, 예컨대 UV 6000 검출기 또는 어떤 다른 적당한 검출기를 갖는 HPLC SpectraSYSTEM으로 USP에 따른 도스의 균일성을 결정하는데 측정된다. 제 2 선택권 및 가장 바람직한 것은 앤더슨 임팩터를 사용하여 분말 매스를 결정하는 것이고 예컨대 USP에 따른 HPLC SpectraSYSTEM을 사용하여 공기역학적 입자 크기 분포 및 전체 매스를 분석하는 것이다.
단계 450의 도스 리텐션은 단계 160의 흡입 또는 테스트가 수행된 후에 단계 140의 준비된 DPI에서 잔여 전기-분말의 불필요한 양으로 정의된다. 도 21은 DPI를 통한 압력 강하가 변화될 때 %인 리텐션의 양(88)이 어떻게 변화되는지를 도시한다. 단계 140에서 최적으로 준비된 DPI을 갖는 DPI의 세팅은 리텐션을 최소로 하고도스의 균일성을 개선하는 것이 중요하다. 저압 강하(Ⅰ)는 흡입에서의 저 작은 전력으로 인해 더 높은 리텐션을 가지며 매우 높은 압력 강하(Ⅲ)는 더 많은 난류를 나타내고 더 많은 전기-분말에 의해 마우스피스에 달라붙는다.
단계 460의 데이터 분석이 수행되어 도 6 내지 도 9, 도 11 내지 12, 및 도 16 내지 20에 따른 그래프로 나타난다. 모든 그래프는 준비된 DPI가 EDPI에 대한 명세 세트를 충족하거나 또는 단계 182를 통해 DPI의 준비로 되돌아옴으로써 최적화되기 쉽거나 또는 전기-분말이 단계 184를 통해 단계 150의 전기-도스로 되돌아옴으로써 최적화될 필요가 있는지를 결정하기 위해 분석된다.
도 10은 다른 사용자가 흡입 압력 대 흡입 유동률을 어떻게 경험하는지를 도시하고 컴포트 영역(40)은 사용자가 DPI를 통해 편한 흡입을 갖는 영역을 나타낸다. 통상적으로, 압력 강하는 4 kPa보다 작아야 하고 유동률은 20 및 80 리터/분이어야 한다.
도 11은 3개의 다른 DPI 세팅(Ⅰ, Ⅱ, Ⅲ) 및 전력 레벨(42)(A 내지 H)을 갖는 테스트를 나타내는 그래프내의 컴포트 영역(40)을 도시한다. 전력 레벨은 0.1 내지 6 와트 사이이며 흡입 유동률은 20 내지 80 리터/분이고 DPI를 통한 압력 강하는 0.5 및 4 kPa이다. 상기 그래프는 사용자의 흡입 컴포트에 관하여 DPI를 가장 좋게 준비하는 방법을 도시한다.
도 12는 전기-도스에 대한 2개의 다른 장치 부재의 레이아웃을 도시한다. 전기-도스(50)는 탈응집 방향(54)으로 ts및 Ts사이의 심폐 세팅을 나타낸다. 전기-도스(55)는 또한 탈응집 방향(54)으로 ta및 Ta사이의 국부 폐 세팅을 나타내며, 여기서 T는 DPI의 전체 활성화 시간을 나타낸다. 장치 부재(52)는 상기 장치 부재에 사용되는 전기-전도성 재료가 은 분말, 백금 분말, 금 분말, 스테인리스강 분말, 안티몬-도핑 산화주석, 안티몬-도핑 산화실리카, 또는 X-도핑 실리카와 같은 재료로부터 얻어지는 것에 특징이 있는 절연성의, 산일성의, 또는 전도성의 중합체로 제조될 수 있으며, 여기서 X는 애더맨틴(adamantine) 반도체, 예컨대 Ge, ZnO, GaSb 또는 팔면체 반도체, 예컨대 SnSe, AgSbSe2, InSb 또는 FDA에 의해 승인되고 플라스틱에 통합되는 것이 가능한 어떤 다른 전기-전도성 재료이다. 그리고 또한, 전도성 재료, 및 EDPI의 장치 부재 및 다른 산일성 부분의 산일성 또는 전도성 조합에 대한 플라스틱 재료는 103내지 1012Ω의 표면 저항, 및 103내지 1012Ωㆍm의 체적 저항률을 갖는다.
도 13은 확산기(62) 및 노즐(64)로 구성되어 있는 마우스피스(60)의 공기역학적으로 최적화된 셋업에 대한 실례를 도시한다. 전기-도스(65)와 함께 장치 부재(52)는 다른 여분의 탈응집 지원 예컨대 메시(mesh)없이 사용자의 내부로 마우스피스를 통한 최적화된 이동을 갖도록 배치된다. 이러한 구성은 마우스피스의 리텐션을 최소로 한다. 또한, 마우스피스(60)는 상기 마우스피스에서 분말의 불필요한 리텐션을 증가시킬 수 있는 제어되지 않은 전계에 대한 가능성을 제거하기 위해 사용자 및 DPI 사이의 전기적 접촉을 발생시키는 전기적 산일성 재료로 제조될 수 있다.
도 14는 마우스피스(60) 및 확산기(62)의 실례를 도시하며, 여기서 전기-도스(65)는 튜브(65)를 통해 들어오는 고속 공기에 의해 장치 부재(52)에서 날라간다. 전기-도스로부터 날라간 분말은 활성 벽(67)을 통해 들어오는 흡입 공기의 10 내지 75 %을 가짐으로써 활성 벽(67)으로부터 제거된다.
도 15는 실례에서 전도성 및 산일성 마우스피스를 갖는 EDPI(72) 사이의 연결을 도시하며, 여기서 접촉 저항(78)과 함께 입술을 통해 사용자(70) 및 EDPI(72)가 연결된다. 사용자의 충전은 커페시턴스(76)로 표시되고 사용자(70)의 전하는 저항기(74)를 통해 드레인된다. 사용자의 입술과 접촉하는 산일성 재료를 가짐으로써, EDPI 및 사용자는 동일한 포텐셜을 가지며, 전기-분말을 방해하는 어떠한 전계도 나타나지 않는다.
상술한 설명은 2개의 이론적 예를 참고할 때 더 좋게 이해되며, 이것에 의해 예 1은 국부 폐 증착에 대한 것이고 예 2는 분말의 전신 전달에 대한 것이다
예 1
국부 폐 전달을 위해 터부탈린 설페잇(terbutaline sulphate)(TBS) 100 ㎍을 사용하는 단계 150의 전기-도스에 적당한 단계 100에서 의도된 DPI의 2개의 다른 세팅은 다음 명세에 따라 준비된다.
DPI에 대한 명세는 전기-도스를 준비한 다음 분석하는 것에 의해 달성되는 도 6을 참고함으로써 결정된다. 도 6은 전력(와트)의 함수로서 TBS의 전기-도스에 대한 탈응집을 나타낸다.
국부 폐 전달에 대한 일반적인 세팅은 60 리터/분 흡입 유동을 갖는 것이며이로부터 TBS의 EDPI에 대한 세트 명세내에서 탈응집을 제공하는 DPI를 통한 압력 강하를 계산하는 것이 도 6에서 가능하다.
상술한 세팅은 DPI내의 다른 크기를 조정함으로써 달성된다. 도 13은 오프닝의 아래 우측에 위치된 전기-도스를 갖는 마우스피스의 실례를 도시하고 있다. 이러한 설계에서, 예컨대 더 큰 저항을 받아들이기 위해 장치 부재(52) 및 노즐(64) 사이의 거리를 변경시키며, 마우스피스(60)의 크기를 변경시키거나 또는 다른 공기역학적 성질을 갖는 중간 부분(62)을 감소시키는 것이 가능하다.
도 14는 제 2 실시예를 도시하며, 여기서 DPI의 다른 세팅은 중간 부분(62)과 함께 노즐(66) 또는 거리 또는 마우스피스(60)를 변경함으로써 가능해진다.
DPI에 대한 세팅의 목적은 사용자의 흡입 경로에 의존하는 것을 가능한 한 적게 하는 흡입기를 얻는 것이고 도 10 및 도 11에 따른 컴포트 영역(40) 내부에서 DD5㎛로 측정된 TBS의 전기-도스에 대해 가장 좋은 탈응집을 제공하는 것이다.
DPI A
흡입 유동 60 리터/분
흡입 압력 2 kPa
활성화 압력 1.5 kPa
도스 전달 시간 ta1 초
도스 전달 시간 Ta1.8 초
활성화 시간 DPI T - t 3.0 초
종료 압력 1.5 kPa
전기적 연결 예
DPI B
흡입 유동 60 리터/분
흡입 압력 3 kPa
활성화 압력 1.5 kPa
도스 전달 시간 ta1 초
도스 전달 시간 Ta1.8 초
활성화 시간 DPI T - t 3.0 초
종료 압력 1.5 kPa
전기적 연결 예
이러한 파라미터는 도 6을 분석한 후 TBS 전기-도스에 가장 적당한 것으로 확인되며, 여기서 가장 적당한 흡입 전력(와트)은 단계 150에서 TBS 전기-도스로 결정된다. 단계 210의 활성화 압력은 도 7에 관하여 세팅되며, 여기서 흡입의 최적 효과는 영역(Ⅰ)에 있으며, 여기서 흡입 전력이 또한 최대로 되고 전기-도스의 탈응집이 최적으로 된다. 흡입 압력이 도달될 때의 시점은 도 8에 따른 t = ts이고 활성화 유동률(20)이다.
단계 110의 DPI를 준비한 후, 각 흡입기는 세팅이 의도된 명세에 따라 되는지를 결정하기 위해 단계 120의 분석 1에 세팅된다. 모든 측정은 USP에 따라 수행되고 도 1에 따른 셋-업은 도스의 균일성 및 도스 탈응집 DD5㎛을 측정하는데 사용된다.
모든 압력은 단계 250의 DPI 활성화 시간 동안 시간 스팬을 측정하는 크로노그래프를 함께 사용하여 USP에 설명된 바와 같이 DPI(8)를 통한 압력 강하와 동일한 방법으로 측정된다.
단계 120의 분석 1 결과
DPI A
흡입 유동 60 리터/분 OK
흡입 압력 2.1 kPa OK
활성화 압력 1.4 kPa OK
도스 전달 시간 ta0.9 초 OK
도스 전달 시간 Ta1.6 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 2.8 초 OK
종료 압력 1.5 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DPI B
흡입 유동 60 리터/분 OK
흡입 압력 3.2 kPa OK
활성화 압력 1.4 kPa OK
도스 전달 시간 ta1 초 OK
도스 전달 시간 Ta1.8 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 2.9 초 OK
종료 압력 1.5 kPa OK
전기적 연결 예 OK
단계 120의 분석 1은 승인된 결과를 나타내고 DPI A 및 DPI B는 다른 테스트로 승인되고 단계 140에서 준비된 DPI에 대한 필요 조건을 충족한다.
TBS를 갖는 단계 150의 전기-도스가 이제 도입되고 단계 160의 다른 테스트에 대한 DPI로 삽입된다.
도 19에 따른 다른 압력에서 일 세트의 테스트는 탈응집이 측정되는 곳에서 그리고 확인된 압력을 갖는 전이 영역(Ⅱ) 및 영역(Ⅲ)에서 처럼 격렬하게 변화하고 있는 지점에서 정의되어 수행된다. 분석은 USP에 따라 그리고 도 1에 따른 셋업으로 수행되고 HPLC을 사용하여 측정된다.
도 19에 도시된 바와 같이, DPI A는 DPI B와 비교되는 영역(Ⅱ)의 보다 나쁜 반응을 나타낸다. 도 10에 따른 사용자 컴포트 영역(40) 및 도 11에 따른 컴포트 영역 내부의 반응에 관하여 가능한 경우, DPI B는 더 안전한 세팅을 제공하지만 DPI A는 영역(Ⅰ) 내부의 더 높은 수행을 갖는다.
압력 강하kPa 탈응집 DD5㎛% 리텐션%
DPI A DPI B DPI A DPI B
0.5 17 35 6.5 6
1 31 54 6 5
1.5 40 57 5 5
2 55 66 5 4
2.5 68 68 4 4
3 76 68 5 4
3.5 78 69 7 5
4 82 70 7 6
도스 리텐션 88에 관하여, 도 21은 영역(Ⅱ)에서 사용되는 DPI를 최적화시키는 경우를 나타낸다.
스텝 180의 승인된 예/아니오를 결정하는 레포트는 분석 2의 결과를 제공하도록 준비된다.
분석 2 결과
DPI A
흡입 유동 60 리터/분 OK
흡입 압력 2.1 kPa OK
활성화 압력 1.4 kPa OK
도스 전달 시간 ta0.9 초 OK
도스 전달 시간 Ta1.6 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 2.8 초 OK
종료 압력 1.5 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DD5㎛ 55 % OK
리텐션 5 % OK
DPI B
흡입 유동 60 리터/분 OK
흡입 압력 3.2 kPa OK
활성화 압력 1.4 kPa OK
도스 전달 시간 ta1 초 OK
도스 전달 시간 Ta1.8 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 2.9 초 OK
종료 압력 1.5 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DD5㎛ 75 % OK
리텐션 5 % OK
DPI가 EDPI의 명세에 적합해지는지를 확인하기 위해, 다음의 계산이 이루어져야 한다.
EDPI DPI A DPI B
DD5㎛ > 25 % 55 % 68 %
도스 2 ㎍ 내지 10 ㎎ 100 ㎍ 100 ㎍
ΔDD5㎛ < 50 % 62 % 23 %
도스의 균일성 USP에 따라 승인 승인
DPI B는 최적화를 위한 단계 180에서 승인된 결과를 나타내고 TBS의 전기-도스로 로드된 EDPI로서 TBS의 국부 폐 증착에 적당하다. DPI A는 62 %의 높은 ΔDD5㎛를 나타내고 TBS를 위한 EDPI에서와 같이 승인되지 않으며, 왜냐하면 이것은 DPI A가 단계 182의 DPI에서 다른 최적화 및 단계 184에서 TBS의 전기-도스에 대한 최적화로 고려되기 때문이다.
예 2
심폐 전달을 위해 인슐린(INS) 800 ㎍을 사용하는 단계 150의 전기-도스에 적당한 단계 100에서 의도된 DPI의 2개의 다른 세팅은 다음 명세에 따라 준비된다.
DPI에 대한 명세는 전기-도스를 준비한 다음 분석하는 것에 의해 달성되는 도 6을 참고함으로써 결정된다. 도 6은 전력(와트)의 함수로서 INS의 전기-도스에 대한 탈응집을 나타낸다.
심폐 전달에 대한 일반적인 세팅은 40 리터/분 흡입 유동을 갖는 것이며 이로부터 INS의 EDPI에 대한 세트 명세내에서 탈응집을 제공하는 DPI를 통한 압력 강하를 계산하는 것이 도 6에서 가능하다.
DPI A
흡입 유동 40 리터/분
흡입 압력 1.5 kPa
활성화 압력 1.0 kPa
도스 전달 시간 ta0.5 초
도스 전달 시간 Ta2.0 초
활성화 시간 DPI T - t 3.0 초
종료 압력 1.0 kPa
전기적 연결 예
DPI B
흡입 유동 40 리터/분
흡입 압력 2.5 kPa
활성화 압력 1.0 kPa
도스 전달 시간 ta0.5 초
도스 전달 시간 Ta2.0 초
활성화 시간 DPI T - t 3.0 초
종료 압력 1.0 kPa
전기적 연결 예
DPI에 대한 세팅의 목적은 사용자의 흡입 경로에 의존하는 것을 가능한 한 적게 하는 흡입기를 얻는 것이고 도 10 및 도 11에 따른 컴포트 영역(40) 내부에서 DD3㎛로 측정된 INS의 전기-도스에 대해 가장 좋은 탈응집을 제공하는 것이다.
이러한 파라미터는 도 6을 분석한 후 INS 전기-도스에 가장 적당한 것으로 확인되며, 여기서 가장 적당한 흡입 전력(와트)은 단계 150에서 TBS 전기-도스로 결정된다. 단계 210의 활성화 압력은 도 7에 관하여 세팅되며, 여기서 흡입의 최적효과는 영역(Ⅰ)에 있으며, 흡입 전력이 또한 최대로 되고 전기-도스의 탈응집이 최적으로 된다. 흡입 압력이 도달될 때의 시점은 도 8에 따른 t = ts이고 활성화 유동률(20)이다.
단계 110의 DPI를 준비한 후, 각 흡입기는 세팅이 의도된 명세에 따라 되는지를 결정하기 위해 단계 120의 분석 1에 세팅된다.
모든 측정은 USP에 따라 이루어지고 도 1에 따른 셋-업은 도스의 균일성 및 도스 탈응집 DD3㎛을 측정하는데 사용된다.
단계 120의 분석 결과
DPI A
흡입 유동 40 리터/분 OK
흡입 압력 1.6 kPa OK
활성화 압력 0.5 kPa OK
도스 전달 시간 ts0.5 초 OK
도스 전달 시간 Ts2.1 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 3.1 초 OK
종료 압력 1.0 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DPI B
흡입 유동 40 리터/분 OK
흡입 압력 2.6 kPa OK
활성화 압력 0.5 kPa OK
도스 전달 시간 ts0.5 초 OK
도스 전달 시간 Ts2.1 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 3.1 초 OK
종료 압력 0.7 kPa OK
전기적 연결 예 OK
모든 압력은 단계 250의 DPI 활성화 시간 동안 시간 간격을 측정하는 크로노그래프와 함께 USP에 설명된 바와 같이 DPI(8)를 통한 압력 강하와 동일한 방법으로 측정된다.
단계 120의 분석 1은 승인된 결과를 나타내고 DPI A 및 DPI B는 다른 테스트로 승인되고 단계 140에서 준비된 DPI에 대한 필요 조건을 충족한다.
INS를 갖는 단계 150의 전기-도스가 이제 도입되고 단계 160의 다른 테스트에 대한 DPI로 삽입된다.
도 20에 따른 다른 압력에서 일 세트의 테스트는 탈응집이 측정되는 곳에서 그리고 확인된 압력을 갖는 전이 영역(Ⅱ) 및 영역(Ⅲ)에서 처럼 격렬하게 변화하고 있는 지점에서 정의되어 수행된다. 분석은 USP에 따라 그리고 도 1에 따른 셋업으로 수행되고 HPLC을 사용하여 측정된다.
도 20에 도시된 바와 같이, DPI A는 DPI B와 비교되는 영역(Ⅱ)의 보다 나쁜반응을 나타낸다. 도 10에 따른 사용자 컴포트 영역(40) 및 도 11에 따른 컴포트 영역 내부의 반응에 관하여 가능한 경우, DPI B는 더 안전한 세팅을 제공하지만 DPI A는 영역(Ⅰ) 내부의 더 높은 수행을 갖는다.
도스 리텐션 88에 관하여, 도 21은 영역(Ⅱ)에서 사용되는 DPI를 최적화시키는 경우를 나타낸다.
스텝 180의 승인된 예/아니오를 결정하는 레포트는 분석 2의 결과를 제공하도록 준비된다.
압력 강하kPa 탈응집 DD5㎛% 리텐션%
DPI A DPI B DPI A DPI B
0.5 22 27 5 5
1 57 52 4 5
1.5 59 57 3 4
2 62 59 3 3
2.5 63 60 4 3
3 64 61 5 5
3.5 66 62 6 5
4 67 62 7 6
DPI A
흡입 유동 40 리터/분 OK
흡입 압력 1.6 kPa OK
활성화 압력 0.5 kPa OK
도스 전달 시간 ta0.5 초 OK
도스 전달 시간 Ta2.1 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 3.1 초 OK
종료 압력 1.0 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DD3㎛ 59 % OK
리텐션 3 % OK
DPI B
흡입 유동 40 리터/분 OK
흡입 압력 2.6 kPa OK
활성화 압력 0.5 kPa OK
도스 전달 시간 ts0.5 초 OK
도스 전달 시간 Ts2.1 초 OK
활성화 시간 DPI T - t 3.1 초 OK
종료 압력 0.7 kPa OK
전기적 연결 예 OK
DD3㎛ 60 % OK
리텐션 3 % OK
DPI가 EDPI의 명세에 적합해지는지를 확인하기 위해, 다음의 계산이 이루어져야 한다.
EDPI DPI A DPI B
DD3㎛ > 25 % 59 % 60 %
도스 1 ㎍ 내지 10 ㎎ 800 ㎍ 800 ㎍
ΔDD3㎛ < 50 % 12 % 16 %
도스의 균일성 USP에 따라 승인 승인
DPI A 및 DPI B는 승인된 결과를 나타내고 INS 800 ㎍에 대한 EDPI 흡입기로서 INS 800 ㎍의 전신 전달에 적당하다. DPI A 및 DPI B가 결정되는지를 결정하기 위해, 다른 테스트는 단계 120의 분석 1 및 단계 170의 분석 2를 함께 사용함으로써 수행되어야 하고, 사용자는 흡입 압력 및 유동 중 어느 것이 컴포트 영역(40) 단계 내부에서 더 선호되는지를 결정한다. 또한, 분말의 탈응집이 매우 부족하고 DPI A 및 DPI B의 심폐 전달 수행의 다른 최적화가 단계 150에서 INS의 전기-도스의 최적화와 함께 수행되는 것으로 고려될 수 있다.

Claims (37)

  1. 전기-분말로 구성되는 준비된 정량 전기-도스의 사용을 위해 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)를 최적화하는 방법으로서,
    도스 탈응집, 입자 크기 분포뿐만 아니라 압력 시간 및 유동과 함께 도스의 균일성의 분석을 포함하는, 건조 분말 흡입기(DPI)로부터 정량의 전기-도스의 전신 전달 또는 국부 폐 전달에 영향을 주는 파라미터의 측정을 위한 측정 셋-업을 정하는 단계;
    전신 전달 세팅에 대해서는 20 내지 60 리터/분 흡입 공기 유동 및 국부 폐 세팅에 대해서는 20 내지 80 리터/분 흡입 공기 유동을 갖는 DPI를 구비한 전신 또는 국부 폐 세팅을 위한 상기 DPI를 조정하는 단계;
    압력 강하 및 흡입 유동률을 최적화함으로써 DPI에 사용되는 0.1 및 6 와트 사이의 소망하는 탈응집 전력을 조정하는 단계;
    흡입의 시작에서 낮은 전력을 제거하기 위해 0.5 및 4 kPa 사이의 DPI 활성화 압력을 조정하는 단계;
    DPI가 DPI 활성 시간내의 타이밍과 함께 탈응집 전력 및 개시 압력을 고려하여 명세 세트를 충족하는 것을 확인하는 단계;
    도스의 균일성이 조절 요구를 충족하는 것을 확인하는 단계; 및
    EDPI의 명세를 충족하기 위해 DPI 및/또는 전기-도스를 조정함으로써 승인되지 않은 DPI를 확인하여 최적화하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 측정 셋업에서 물리적 입자 크기 측정을 위한 기계를 사용하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    표현 100[1 - 탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)]을 사용하여 퍼센트로 표현된 탈응집 차이가 50 %보다 많지 않은 것을 확인하는 단계를 더 포함하며, 여기서 Q1kPa는 1 kPa로 감소된 흡입기 장치를 통한 압력 강하를 나타내고 Q는 USP에 따른 압력 강하를 나타내는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서,
    도스의 전신 폐 전달을 위해 3 ㎛이거나 3 ㎛보다 작은 전기-분말 입자 크기의 도스 미세 입자 파편을 미리 정의하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서,
    도스의 국부 폐 전달을 위해 5 ㎛이거나 5 ㎛보다 작은 전기-분말 입자 크기의 공기역학적 매스 중간 직경을 미리 정의하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    25 %보다 작은 탈응집 차이를 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    10 %보다 작은 탈응집 차이를 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    90 내지 110 %를 충족하기 위해 도스의 균일성을 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  9. 제 1 항에 있어서,
    95 내지 105 %를 충족하기 위해 도스의 균일성을 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    25 %보다 많은 심폐 전달을 위해 도스 탈응집 DD3㎛을 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    25 %보다 많은 국부 폐 전달을 위해 도스 탈응집 DD5㎛을 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  12. 제 1 항에 있어서,
    50 %보다 더 큰 흡입기를 통한 전체 압력 강하와 비교되는 마우스피스 및 장치 부재를 통한 압력 강하를 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  13. 제 1 항에 있어서,
    포텐셜 차이로 인한 전계를 제거하기 위해 사용자 및 DPI 사이의 산일성 연결을 최적화하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  14. 제 1 항에 있어서,
    흡입의 끝에서 낮은 전력을 제거하기 위해 0.5 및 4 kPa 사이의 DPI 종료 압력을 정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 방법.
  15. 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 사용자의 완전한 흡입을 위한 시간 스팬에 관하여 전기-분말로 구성되는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법으로서,
    도스 전달 사이클의 시작을 위해 필요하지만 반드시 필요하지 않은 배타적인 조건을 정하는 단계로서, DPI를 통한 사용자의 흡입으로부터 생기는 DPI를 가로질러 세트 조정가능한 최소 압력 강하인 상기 조건을 정하는 단계;
    상기 도스는 DPI 내부에서 생긴 공기의 흐름에 의해 흡입 공기로 분산되기 시작하고 사용자의 흡입으로부터 생길 때까지, 사이클의 시작부터 시간 지연을 조정함으로써 도스 전달을 위한 전달 사이클내의 시간에서 적당한 시작점을 선택하는 단계; 및
    상기 도스가 DPI 내부에서 생긴 공기의 흐름에 의해 분산되고 사용자의 흡입으로부터 생기는 동안 시간을 조정함으로써 전달 사이클내의 도스 전달에 대한 시간 스팬을 조정하는 단계를 포함하는 것을 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법.
  16. 제 15 항에 있어서,
    공기의 집중된 흐름이 전체 도스를 분산시키기 위해 커버되어야 하는 도스 영역을 조정함으로써 도스 전달의 시간 스팬을 조정하는 단계를 더 포함하는 것을 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법.
  17. 제 15 항에 있어서,
    공기의 집중된 흐름이 도스 영역에 대해 이동하는 속도를 변화시킴으로써 도스 전달의 시간 스팬을 조정하는 단계를 더 포함하는 것을 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법.
  18. 제 15 항에 있어서,
    상기 도스에 의해 커버된 유닛 영역 당 분말의 양을 제어함으로써 도스 전달 사이클 동안의 시간에서 모든 포인트의 흡입된 분말의 양을 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법.
  19. 제 15 항에 있어서,
    공기의 집중된 흐름이 도스 영역에 대해 이동하는 속도를 변화시킴으로써 도스 전달 사이클 동안의 시간에서 모든 포인트의 흡입된 분말의 농도를 제어하는 단계를 더 포함하는 것을 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 제어하는 방법.
  20. 건조 분말 흡입기(DPI)에 의해 전기-분말로 구성되는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 위한 프로세스에 있어서,
    3차원에서 전체 매스 및 물리적 분포를 고려하여 미리-결정된 적당한 성질을 제공하는 전기-도스는 장치 부재의 미리-결정된 타킷 영역상의 도스 영역으로서 형성되며;
    최소 압력 강하는 DPI를 가로질러 0.5 및 4 kPa 사이에서 도스 전달 사이클을 트리거하는 필요하지만 반드시 필요하지 않은 조건으로 정의되고;
    미리-결정된 타이밍은 흡입의 전체 활성 시간(t 내지 T)내에서 전기-도스의 전달을 위해 세팅되는 것을 특징으로 하는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 위한 프로세스.
  21. 제 20 항에 있어서,
    도스 전달의 시간 스팬은 공기의 집중된 흐름이 전체 도스를 분산시키기 위해 커버되어야 하는 도스 영역을 조정함으로써 조정되는 것을 특징으로 하는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 위한 프로세스.
  22. 제 20 항에 있어서,
    상기 도스 전달 사이클 동안의 시간에서 모든 포인트의 흡입된 분말의 양은 도스에 의해 커버된 유닛 영역 당 분말의 양으로 정의되는 것을 특징으로 하는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 위한 프로세스.
  23. 제 20 항에 있어서,
    상기 도스 전달 사이클 동안의 시간에서 모든 포인트의 흡입된 분말의 농도는 공기의 집중된 흐름이 도스 영역에 대해 이동하는 속도를 세팅함으로써 정의되는 것을 특징으로 하는 준비된 정량 전기-도스의 도스 전달을 위한 프로세스.
  24. 전기-분말로 구성되는 준비된 정량 전기-도스의 사용을 위해 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기(EDPI)를 최적화하는 프로세스로서,
    도스 탈응집, 입자 크기 분포뿐만 아니라 압력, 시간 및 유동과 함께 도스-대-도스 균일성의 분석을 포함하는 DPI로부터 정량의 전기-도스의 전신 전달 또는 국부 폐 전달에 영향을 주는 파라미터의 측정을 위한 측정 셋-업을 정하며;
    전신 전달 세팅에 대해서는 20 내지 60 리터/분 흡입 공기 유동 및 국부 폐 세팅에 대해서는 20 내지 80 리터/분 흡입 공기 유동을 갖는 DPI를 구비한 몸 전의 또는 국부 폐 세팅을 위한 상기 DPI를 조정하며;
    압력 강하 및 흡입 유동률을 최적화함으로써 DPI에 사용되는 0.1 및 6 와트 사이의 소망하는 탈응집 전력을 조정하며;
    흡입의 시작에서 낮은 전력을 제거하기 위해 0.5 및 4 kPa 사이의 DPI 활성화 압력을 조정하며;
    DPI가 DPI 활성 시간내의 타이밍과 함께 탈응집 전력 및 개시 압력을 고려하여 세트 명세를 충족하는 것을 확인하며;
    도스의 균일성이 조절 요구를 충족하는 것을 확인하고;
    EDPI의 명세를 충족시키기 위해 DPI 및/또는 전기-도스를 조정함으로써 승인되지 않은 DPI를 확인하여 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  25. 제 24 항에 있어서,
    상기 측정 셋업에서 물리적 입자 크기 측정을 위한 기계를 사용하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  26. 제 24 항에 있어서,
    표현 100[1 - 탈응집(Q1kPa)/탈응집(Q)]을 사용하는 퍼센트로 표현된 탈응집 차이가 50 %보다 많지 않은 것을 확인하여 사용하며, 여기서 Q1kPa는 1 kPa로 감소된 흡입기 장치를 통한 압력 강하를 나타내고 Q는 USP에 따른 압력 강하를 나타내는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  27. 제 24 항에 있어서,
    도스의 전신 전달을 위해 3 ㎛이거나 3 ㎛보다 작은 전기-분말 입자 크기의 공기역학적 매스 중간 직경을 미리 정의하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  28. 제 24 항에 있어서,
    도스의 국부 전달을 위해 5 ㎛이거나 5 ㎛보다 작은 전기-분말 입자 크기의 공기역학적 매스 중간 직경을 미리 정의하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  29. 제 24 항에 있어서,
    25 %보다 작은 탈응집 차이를 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  30. 제 24 항에 있어서,
    10 %보다 작은 탈응집 차이를 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  31. 제 24 항에 있어서,
    90 내지 110 %를 충족하기 위해 도스의 균일성을 최적화하는 것을 특징으로하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  32. 제 24 항에 있어서,
    95 내지 105 %를 충족하기 위해 도스의 균일성을 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  33. 제 24 항에 있어서,
    25 %보다 많은 심폐 전달을 위해 도스 탈응집 DD3㎛을 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  34. 제 24 항에 있어서,
    25 %보다 많은 국부 폐 전달을 위해 도스 탈응집 DD5㎛을 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  35. 제 24 항에 있어서,
    50 %보다 더 큰 흡입기를 통한 전체 압력 강하와 비교되는 마우스피스 및 장치 부재를 통한 압력 강하를 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  36. 제 24 항에 있어서,
    포텐셜 차이로 인한 전계를 제거하기 위해 사용자 및 DPI 사이의 산일성 연결을 최적화하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
  37. 제 24 항에 있어서,
    사용되는 도스 부재에 관한 분말 스트립의 길이를 조정함으로써 사용자의 전체 흡입에 대한 시간에 관하여 연장된 도스 전달 시간을 조정하는 것을 특징으로 하는 정전기적으로 투여되는 건조 분말 흡입기를 최적화하는 프로세스.
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