KR20030020924A - 흡입용 마크로라이드 제제 및 기관지내 감염의 치료 방법 - Google Patents

Abstract

에어로솔화에 의한 송달을 위한 에리스로마이실아민 제제와 같은 마크로라이드 제제가 개시된다. 농축된 에리스로마이실아민 제제는 감수성균에 의해서 유발된 감염을 치료하기 위한 에리스로마이실아민의 유효량을 함유한다. 생리적으로 허용가능한 담체내에 마크로라이드 항생물질의 제제를 함유하는 용기를 가지는 단위 투여량 장치가 또한 개시된다. 우세하게 1 내지 5㎛ 의 평균 질량 공기역학적 직경을 가지는 에어로솔로서 송달된 제제(액체 용액, 현탁액, 또는 건조 분말)에 의한 폐 감염의 치료 방법이 또한 개시된다.

Description

흡입용 마크로라이드 제제 및 기관지내 감염의 치료 방법{MACROLIDE FORMULATIONS FOR INHALATION AND METHODS OF TREATMENT OF ENDOBRONCHIAL INFECTIONS}

Streptococcus pneumonia및 다른 정형적 또는 비정형적 병원균은 만성폐색성폐질환(COPD)를 앓고 있는 환자들의 폐내 기관지내 공간을 감염시킨다[S. Chodosh et al. Clinical Infectious Diseases 1998; 27:730-738]. COPD는 일반적으로 만성 기관지염(CB)이나 기종으로 확인되어진다.

만성기관지염은 염증과 폐조직의 점진적인 파괴를 특징으로 하는 폐질환이다. CB환자들에 있어서 폐 기능의 악화는 면역기능 저하 폐기능에 의해 야기되는 만성 기관지내 감염의 결과로 나타나는 만성적인 기침, 매일 증가되는 가래, 화농성 가래의 증가와 관련되어 있다. 만성 기관지염의 급성 악화(AECB)는 종종Streptococcus pneumonia이나H. influenzae또는Moraxella catai-rhalis에 의해 유발되는 잦아지는 기침, 화농성 가래, 및 임상 악화를 특징으로 한다. 폐렴은 또한 새로운 감염이나 COPD의 합병증으로 이러한 유기물에 의한 감염으로부터 결과된다. CB 및 특히 CB의 치료를 위한 항균성 요법의 적합성에 대한 논쟁에도 불구하고, Saint et al.(JAMA 1995; 273: 957-960)은 경구 항균성 요법이 전혀 치료가 없었던 경우에 비하여 일정정도의 임상 이점을 제공하였음을 증명하였다. 더욱이, 항균제의 투여는 재발 시기에 관련하여 중요하다. 따라서, 경구 항균제의 더 많은 투여량은 더 긴 평균 무감염 기간과 연관된다(S.Cohdosh et al., Clinical Infectious Disease 1998; 27-730-738).

현재, 정형적 혹은 비정형적 병원균에 대한 마크로라이드 및 플루오로퀴놀론활성제의 투여는 CB 에 대하여 선택적인 치료이다. 그러나, 마크로라이드 항생물질의 경구 투여는 부작용을 가진다. 경구/비경구 마크로라이드 항생물질의 치료와 연관된 가장 흔한 부작용은 설사/변비, 메스꺼움, 복통 및 구토증상의 치료와 연관된다(R. N. Brogden D. Peters, Drugs, 1994; 48:599-616 및 H.D.Langtry, R.N.Brogden Drugs 1997; 53:973-1004 및 그것에 포함된 참고문헌). 게다가, 위막성 대장염은 경구 마크로라이드 요법을 포함하는 경구 항생물질 요법과 연관된 심각한 부작용이다(S.H.Ahmad et al.Indian J. Pediatr. 1993, 60:591-594). 경구 투여후의 폐 조직으로의 마크로라이드의 침투는 투여량 및 조성물에 따라서 다양하다(R. N. Brogden D.Peters, Drugs, 1994; 48: 599-616 및 H.D.Langtry, R.N.Brogden Drugs 1997; 53:973-1004). 더욱이, 마크로라이드는 간의 시토크롬-기제 대사계와의 상호작용때문에, 테오필린과 같은 비관련 약물의 체내 농도에서의 변형과 연관된다. 이러한 약물-약물 상호작용은 종종 투여량 조정 또는 치료 섭생법에서의 한 성분의 제거를 요구한다.

에리스로마이실아민은 에리스로마이신 부류의 항생물질에 속하는 14-원 고리 마크로라이드이며 에리스로마이신 A, 및 유사 에리스로마이신 A 에 유사한 체외 항생물질 스펙트럼을 가지며, 정형적 및 비정형적 병원균에 대한 효과적인 치료제이다. 에리스로마이실아민은 에리스로마이신 A에서 발견되는 C-9 카르보닐기대신에 S-구조를 가지는 C-9 아미노 관능기를 가지고 있다. 에리스로마이실아민의 유의한 한계는 경구 흡착의 결실이므로, 유용한 치료적 농축을 달성하기 위하여 프로드럭인 디리스로마이신이 개발되었다. 에리스로마이실아민의 프로드럭인 디리스로마이신은 C-9 아미노와 C-11 히드록시기 사이에 연결된 아세탈 관능기를 특징으로 한다(도1참조). 고리형 아세탈은 비효소적 과정(반감기 약 30분)에 의해서 혈장에서 빠르게 가수분해된다. 디리스로마이신는 CB 환자들에게서 나타나는 악화증상을 성공적으로 치료하는 것으로 밝혀졌다(M.Cazzola et al., Respiratory Medicine; 1998;92:895-901). 에리스로마이실아민의 중요한 이점은 그 반감기에 있다.(30-44 시간)(R. N. Brogden D. Peters, Drugs, 1994; 48: 599-616). 불행하게도, 사람의 경우 디리스로마이신의 경구 생체이용율은 10-14%정도로, 62-81%가 흡수되지 못하고 에리스로마이실아민의 형태로 배출되어진다. 에리스로마이실아민은 흡수되어지지 않고 따라서 프로드럭인 디리스로마이신 또한 흡수율이 좋지 않기 때문에, 정형적 혹은 비정형적 세균에 의해 유발되는 폐질환의 치료를 위해서는 제한된 양의 활성 약물 물질이 체계적으로 이용되어야 한다. 충분한 양의 에리스로마이실아민은 감염부위에 농축되어 치료적 효과를 나타내지만 약물의 농축 정도는 제한적이다. 디리스로마이신의 경구 투여이나 더욱 빈번한 투여는 작용 부위에 있어서의 약물 농축을 증가시켜주지만, 그것의 부작용이 발생할 가능성이 높아지며, 환자 부담 및 탄성을 증가시킨다.

폐 질환의 치료를 취한 에어로솔화 항생물질을 사용하는 초기 연구중의 하나는 Lancet, 22:1377-9(1981)에 의해 보고되었다. 20명의 환자에 대하여 조정된 이중 맹검 연구는 카르베니실린의 에어로솔 투여와 아미노글리코시드 겐타마이신의 에어로솔 투여가 CF환자들의 건강을 증진시킬 수 있음을 입증하였다. 그 이후로 문헌의 몇몇 보고서들은 일반적으로 아미노글리코사이드 및, 특히 토바라마이신의 에어로솔 송달에 관한 연구 결과를 보고하였다(예를 들어, U.S. 특허번호 5,580,269). 그러나, 이러한 연구에 대한 평가 및 비교는 종종, 항생물질 제제, 호흡 기술, 분무기, 압박장치때문에 난점을 가진다. 게다가, 에어로솔 송달은 제제, 에어로솔 송달 장치, 투여량, 입자 크기, 섭생법등의 상이점 때문에 평가하는 것이 어렵다. 예로소, 평균 질량 공기역학적 직경(MMAD)은 5㎛보다 큰 경우에, 입자는 전형적으로 상부 기도에 침적되며, 하부 호흡관내의 감염 부위로 송달된 항생물질의 양을 감소시킨다. Arch. Dis. Child, 68:788(1993)에서 개시된 논문은 표준 치료 및 CF환자들에 대한 약물의 에어로솔 투여의 개선에 대한 필요성을 강조하고 있다.

현재, 효과적인 에어로솔 투여는 무첨가제 및 생리적으로 양립가능한 제제 의 결여 및 특히 작고 그리고 균일한 크기의 입자를 생성할 수 없는 어떤 분무기에 의해서 사용상 곤란하다. 기관지내 공간 및 말초 폐, 감염의 부위에 송달될 필요가 하는 에어로솔화 입자의 크기 범위는 바람직하게는 약 1-5㎛ 이다. 아미노글리코사이드를 포함하여 치료제를 에어로솔화하는 많은 분무기는 1 ㎛ 이상 5 ㎛ 이하의 크기를 가지는 많은 에어로솔 입자를 생성하는 것이다. 치료적 유효성을 위해서는, 에어로솔화 항생물질 입자 대부분은 5 ㎛ 보다 큰 MMAD 를 가져서는 안된다. 에어로솔이 5㎛ 보다 큰 MMAD 를 가지는 많은 입자를 함유하는 경우에, 더욱 큰-크기 입자는 상부 기도에 침적되고 하부 호흡기관내의 감염부위에 도달하는 항생물질의 양이 감소하게 된다.

최근의 제트 분무기, 진탕 다공성 플레이트 분무기, 초음파 분무기와 같은 3가지 형태의 분무기는 세균 감염에 의한 폐질환 치료에 바람직한 크기인 직경 1-5 ㎛ 사이의 에어로솔 입자를 생성시켜 감염 부위에 도달시킬 수 있게 하였다. 그러므로 제트, 진탕 다공성 플레이트, 초음파 분무기에 의해 에어로솔화 되는 마크로라이드 제제의 제공은 매우 유용한 일이다. 게다가, 기계적 배출 및 건조 분말 형태에서 치료제의 송달에 유용한 수동 및 활성화된 건조 분말 흡입기 양자를 포함하는, 새로운 에어로솔 생성 기술이 현재 개발되어 실용화 되고 있다.

허용가능한 제제에 대한 또 다른 요구는 적정한 유효기간이다. 일반적으로, 항생물질 및 특히, 정맥내 투여를 위한 항생물질 용액은 유효성을 유지하고 분해 산물의 생성을 최소화하기 위하여 페놀 또는 다른 방부제를 함유한다. 그러나, 페놀 및 다른 방부제는, 에어로솔화된 경우에, 만성 기관지염과 같은 폐 질환을 가진 환자에게서 기관지 경련, 원하지 않는 부작용을 유발시킬 수 있다.

에리스로마이실아민와 같이, 액상이나 건조 분말 에어로솔 형태로의 흡입을 위한 마크로라이드 항생물질의 투여는 프로드럭와 관련하여 양호하지 않은 경구 생체 이용율을 극복하는데 잇점이 있으나, 폐부에의 효과적인 항생물질 농축물의 제공은 경구 흡입이나 정맥주사를 통해서 달성될 수는 없다. 에리스로마이실아민의 에어로솔 송달의 또 다른 이점으로는 폐 조직의 본래의 고친화도 및 혈장 구획에 있어서의 지속성이다(장기간 혈장/조직 반감기) 고농축 에어로솔 송달, 장기간의 혈장/조직 반감기 및 폐와의 고친화도의 조합은 더욱 안전한 마크로라이드 요법을 가능하게 해주며, 이것은 1회 에어로솔 투여후의 기관지내 감염을 제거 또는 실질적으로 감소시킬 수 있다.

그러므로, 분해의 속도를 늦추거나 혹은 막을 수 있는 정도 수준의 pH에서 방부제를 함유하지 않으며, 환자에게 내성이 있으며, 시장 분배, 저장 및 사용에 적합한 유효기간을 제공할 수 있는 에리스로마이실아민 제제와 같은 마크로라이드 항생물질 제제를 제공하는 것이 매우 유리하다.

그러므로, 본 발명의 목적은 우세하게 1-5 ㎛ 범위의 에어로솔 입자 크기로 제트, 진탕 다공성 플레이트, 초음파 분무기 또는 건조 분말 흡입기등과 같은 분무기에 의해서 효과적으로 에어로솔화될 수 있는 형태로 마크로라이드의 항생물질의 효과적인 농축물을 함유하는, 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신, 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 농축된 제제를 제공하고자 함이다.

(발명의 개요)

본 발명에 따라서, 세균Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus,Moraxella catarrhalis및/또는 비정형 병원균Legionella pneumonia,Chlamydia pneumoniae, 및/또는Mycoplasma pneumoniae, 에 의한 감염과 같은 기관지내 감염을 앓고 있거나 또는 기관지내 감염에 대해 위험한 사람 및 비사람 동물 피험자는 에어로솔 제조에 적합한 액체 용액 또는 건조 분말내로 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 항균성 유효량을 흡입에 의해 피험자에게 투여함으로써 효과적이고 유효하게 치료될 수 있다는 것이 현재 밝혀졌다.

따라서, 본 발명의 한 양태는 세균성 폐 감염을 앓는 피험자 또는 그에 대한 위험이 있는 피험자의 기관지내 공간내로 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 흡입에 의한 효험있는 송달에 적합한 농축된 제제에 관한 것이다.

본 발명의 다른 양태는 세균Streptococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae,Staphylococcus aureus,Moraxella catarrhalis및/또는 비정형 병원균Legionella pneumonia,Chlamydia pneumoniae, 및/또는Mycoplasma pneumoniae폐 감염을 앓는 피험자의 기관지내 공간으로 에리스로마이실아민, 에리스로아미신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이시 또는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 유효한 송달에 적합한 제제를 제공한다.

본 발명의 다른 양태는Stretococcus pneumoniae,Haemophilus influenzae,

Staphylococcus aureus,Moraxella catarrhalis및/또는 비정형 병원균 Legionella pneumonia,Chlamydiapneumoniae, 및/또는Mycoplasma pneumoniae에 의해서 유발된 위험한 상태에 있는 환자에서 폐 감염의 위험을 예방하거나 실질적으로 감소시키기 위해서 피험자의 기관지내 공간으로 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 유효한 송달에 적합한 제제를 제공한다.

본 발명의 또 다른 양태는 25% 생리식염수 강도로 희석된 식염수와 같은 0.5 내지 5㎖ 의 생리적으로 허용가능한 담체내에 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 50 내지 750 mg의 마크로라이드 항생물질의 등량을 포함하는 액체 제제를 제공하고, 이 제제는 생리적으로 내성이 있는 삼투압, 염도 및 pH 를 가지고 에어로솔 흡입에 의하여 농축된 형태로 피험자에의 송달에 적합하다.

본 발명의 또 다른 양태는 에어로솔 흡입에 의하여 농축된 형태로 피험자에게 송달하기 위하여 생리적으로 허용가능한 건조 분말 담체내에 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 25 내지 250 mg 의 마크로라이드 항생물질의 등량을 포함하는 건조 분말 제제를 제공하고, 이 건조 분말 제제는 약 50 내지 90중량%의 마크로라이드 항생물질을 포함한다.

본 발명의 또 다른 양태는 생리적으로 양립가능한 액체 용액 또는 건조 분말 형태로 조제된, 에리스로마이실아민, 에리스로마이신 A, 록시스로마이신, 아지스로마이신 또는 클라리스로마이신과 같은 마크로라이드 항생물질의 항균성 유효량을 포함하는 에어로솔 제제를 흡입에 의해서 이러한 치료를 필요로 하는 피험자에게 여함으로써 감수성균에 의해서 유발된 폐 감염의 치료 방법을 제공하고, 에어로솔 제제에서 입자의 평균 질량 공기역학적 직경(MMAD)은 우세하게는 1 내지 5㎛ 사이이다.

다른 양태에서, 본 발명은 고효율 흡입 시스템과 연결하여 사용하기 위해 부착된 단위 투여 제제 및 장치를 제공하고, 이 단위 투여 장치는 상대적으로 소량의 본 발명의 마크로라이드 항생물질 제제를 보유 및 저장하고, 에어로솔 형태로 피험자에게 송달하기 위한 흡입 장치에 제제를 송달하도록 고안된 용기를 포함한다. 다른 양태에서, 본 발명의 단위 투여 장치는 생리적으로 허용가능한 액체 담체내에 약 50 내지 150 mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 약 2.0㎖ 미만의 액체 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 앰플과 같은 봉입된 용기를 포함한다. 대안으로, 단위 투여 장치의 용기는 약 1.5㎖ 미만, 또는 약 1.0㎖ 미만의 액체 마크로라이드 항생물질 제제를 함유할 수 있고, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 80 내지 약 180mg/㎖, 또는 약 90 내지 약 120mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 본 발명의 단위 투여 장치는 생리적으로 허용가능한 건조 분말 담체내에 약 20 내지 약 250mg의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 건조 분말 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 앰플과 같은 봉입된 용기를 포함한다. 바람직하게는 본 발명의 봉입된 단위 투여 용기는 마크로라이드 항생물질 제제를 에어로솔화 및 피험자에 의한 흡입을 위한 고효율 흡입 장치에 송달하도록 부착된다.

본 발명은 흡입에 의한 송달을 위한 에리스로마이실아민 제제과 같은 신규하고 개선된 마크로라이드 제제 및 감수성 급성 또는 만성 기관지내 감염의 개선된 치료방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 생리적으로 허용가능한 액체 용액 또는 건조 분말 형태로 적어도 하나의 농축된 마크로라이드 항생물질을 포함하는 제제에 관한 것이다. 제제는 폐 기관지내 기도 공간에 액체 에어로솔 또는 건조 분말 에어로솔 형태의 에리스로마이실아민과 같은 마크로라이드 항생물질 약물의 송달에 적합하며, 에어로솔된 비말의 실질적인 부분 또는 제제의 입자는 1 내지 5㎛의 평균 질량 공기역학적 직경을 가진다. 조제되고 에어로솔 송달된 마크로라이드의 유효량은 급성 및 만성 기관지내 감염, 및 폐렴, 특히Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae,및Mycoplasma pneumoniae에 의해서 유발된 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 신규한 제제는 작은 부피이지만 감염 부위에 마크로라이드 항생물질의 유효량을 송달한다. 더이상의 다른 양태에서, 본 발명은 에어로솔 흡입에 의한 송달을 위한 신규하고 개선된 마크로라이드 항생물질의 단위 투여량 제제에 관한 것이다.

전술한 양태 및 본 발명의 많은 부수적인 이점은 그것이 다음의 상세한 설명을 참고하여 더욱 잘 이해되는 것과 마찬가지로 수록된 도면과 결부시켜 이용할 때 더욱 쉽게 이해될 것이다.

도1은 에리스로마이실아민 및 디리스로마이신의 화학 구조를 도시한다.

도2는 실시예 4에 기술된 바와 같이, 4℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도3은 실시예 4에 기술된 바와 같이, 25℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도4는 실시예 4에 기술된 바와 같이, 40℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도5는 실시예 4에 기술된 바와 같이, 60℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도6은 실시예 4에 기술된 바와 같이, 60℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도7은 실시예 4에 기술된 바와 같이, 60℃ 에서 60, 100, 및 150 mg/㎖ 및 pH 5.0, 6.0, 및 7.0 인 액체 용액에서 에리스로마이실아민 염산염의 안정성에 대한 도식이다.

도8은 실시예 6에 기술된 바와 같이, 래트에서(n=3) 1회용 25mg/kg 정맥내 투여, 또는 30분동안 30 또는 60mg/㎖ 용액의 1회 흡입 투여(0.7 또는 1.77mg/kg 폐 투여) 다음의 에리스로마이실아민의 평균 혈장 농도를 도시한다.

도9는 실시예 6에 기술된 바와 같이, 래트에서(n=3) 1회 25mg/kg 정맥내 투여, 또는 30분동안 30 또는 60mg/㎖ 용액의 1회 흡입 투여(0.7 또는 1.77mg/kg 폐투여) 다음의 에리스로마이실아민의 평균 폐 농도를 도시한다.

도10은 실시예 7에서와 같이 래트(n=3)에 3일동안 매일 30분 흡입 투여후에 5mg/㎖(0.13mg/kg), 25 mg/㎖(0.27mg/kg), 및 50mg/㎖(1.3mg/kg) 흡입 투여와 비교하여,S. pneumoniae폐 감염 모델에서의 에리스로마이실아민의 효험을 도시한다.

도11은 실시예 8에서와 같이 래트(n=3)에 3일동안 매일 30분 흡입 투여후에 1mg/㎖(0.03mg/kg), 5.5 mg/㎖(0.13mg/kg), 및 25mg/㎖(0.27mg/kg) 흡입 투여와 비교하여,S. pneumoniae폐 감염 모델에서의 에리스로마이실아민의 효험을 도시한다.

도 12는 실시예 9에 기술된 바와 같이 개에 1회 투여, 60mg/㎖ 황산염 용액의 30 분 흡입 투여한 다음의 에리스로마이실아민의 평균 혈장 농도 및 전 폐 농도를 도시한다.

도 13은 실시예 9에 기술된 바와 같이 개에 1회 투여, 60mg/㎖ 황산염 용액의 30 분 흡입 투여한 다음에 각각의 폐엽에서의 에리스로마이실아민의 평균 폐 농도를 도시한다.

에리스로마이실아민 및 디리스로마이신은 도1에 도시된 화학 구조를 가지는 마크로라이드이다. 에리스로마이실아민의 프로드럭인 디리스로마이신은 AECB 및 폐렴의 치료에 사용된 광범위한 마크로라이드 항생물질이다. 본 발명에 유용한 마크로라이드 항생물질은 예를 들어, 에리스로마이실아민, 디리스로마이신(에리스로마이실아민의 프로드럭), 에리스로마이신 A, 클라리스로마이신(6-0-메틸 에리스로마이신), 아지스로마이신, 및 록시스로마이신을 포함한다. 케토라이드(예를 들어, ABT-773 (39^thICAAC(1999), 9월호 26-29, 요약서 F-2133-2141, 및 HMR-3647(Drugs of the Future, 23,591 (1998), 38^thICAAC (1998), 9월호 24-27, 요약서 A-49)), 및 안히드로라이드(J. Med. Chem., 1998,41,1651-1659 and 1660-1670참조)와 같은 더욱 신규한 마크로라이드가 또한 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 본 발명의 다른 양태에서, 본원에 개시된 에어로솔 제제에 사용된 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민 또는 디리스로마이신이다. 에리스로마이실아민 및 디리스로마이신은 도1에 도시된 화학 구조를 가진다.

본 발명에 따라서, 피험자에게 마크로라이드 항생물질 제제의 항균성 유효량을 흡입에 의해서 투여하는 것을 포함하는, 기관지내 감염을 앓는 피험자와 같은 치료를 필요로 하는 피험자의 치료방법이 제공된다. 본 발명의 양태는 감수성 미생물 감염을 치료하기 위하여 기관지내 공간으로 마크로라이드의 효과적인 송달에 바람직한 1 내지 5㎛ 의 마크로라이드 에어로솔 입자 크기를 생성시키기 위해서 소량, 호흡 작용, 고산출율 및 고효율 흡입기로 에어로솔화되는, 에리스로마이실아민과 같은 농축된 마크로라이드 제제에 특히 적합하다. 제제는 바람직하게는 최소량을 함유하지만 소량의 생리적으로 허용가능한 용액에서 제조된 마크로라이드의 유효량을 함유한다. 예를 들어, 마크로라이드 에어로솔 입자의 생성을 허용하도록 조정된 식염수를 가지는 액체 용액은 환자에게 상당한 내성이 있으나, 기관지 경련 및 기침과 같은 원하지 않는 제2의 부작용 발생을 예방한다. 예로서, 25% 생리 식염수 액체 용액이 이 목적에 유용하다. 본 발명에 의해서 제공된 마크로라이드 제제의 더욱 효과적인 투여에 의해서, 종래의 투여 섭생법보다 실질적으로 더욱 소량의 마크로라이드가 실질적으로 더욱 단기간에 투여됨으로써, 투여비용 및 약물 소모를 감소시키고, 유의하게 환자의 치료순응도의 가능성을 향상시킨다.

그러므로, 본 발명의 양태에 따라서, 약 50 내지 약 750mg 의 마크로라이드 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 분무된 에어로솔 제제의 투여량을 피험자에게 흡입을 통하여 투여하는 것을 포함하는, 감수성 기관지내 감염을 앓는 피험자와 같은 치료를 필요로 하는 피험자의 치료 방법이 제공된다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 실행에서 투여되는 에어로솔 제제는 약 50 내지 약 150 mg/㎖의 마크로라이드 항생물질, 바람직하게는 약 70 내지 약130 mg/㎖의 마크로라이드 항생물질, 및 더욱 바람직하게는 약 90 내지 약 110 mg/㎖의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 액체 제제일 수 있다. 바람직하게는, 소량의 에어로솔 제제가 피험자에 투여된다. 그러므로, 이러한 양태에서, 약 2.0㎖ 미만의 분무된 액체 에어로솔 제제 투여량이 피험자에 투여된다. 다른 양태에서, 약 1.5㎖ 미만의 분무된 에어로솔 제제의 투여량이 피험자에 투여된다. 또 다른 양태에서, 약 1.0㎖ 미만의 분무된 에어로솔 제제의 투여량이 피험자에 투여된다.

다른 양태에서, 본 발명의 마크로라이드 화합물은 에어로솔 송달을 위해서 건조 분말로서 조제될 수 있다. 본원에 사용될 때, 용어 "분말"은 입자가 폐에 도달하여 말초 기도에 침투 및 침적될 수 있도록, 자유 유동하며 흡입 장치에서 쉽게 분산되고 연속적으로 피험자에 의해서 흡입될 수 있는, 미세하게 분산된 고형 입자로 이루어지는 조성물을 의미한다. 그러므로, 본 발명의 분말 제제는 "호흡가능한것"으로 말하여진다. 바람직하게는, 평균 분말 입자 크기는 상대적으로 균일한 타원체 형태를 가진 직경 약 10㎛ 미만이다. 더욱 바람직하게는, 직경은 약 7.5㎛ 미만이고, 가장 바람직하게는 약 5.0㎛ 미만이다. 통상적으로 입자 크기 분포는 직경 약 0.1㎛ 내지 약 5㎛ 사이이고, 특히 약 1㎛ 내지 약 5㎛ 내이다. 본 발명의 건조 분말 제제는 입자가 에어로솔을 형성하기 위해서 흡입 장치에서 쉽게 분산될 수 있도록 수분 함량을 가진다. 수분 함량은 일반적으로 약 10중량%(%w) 미만의 물, 일반적으로 약 5중량% 미만의 물 및 바람직하게는 약 3중량% 미만의 물일 것이다.

본 발명의 건조 분말 조성물은 일반적으로 약제학적으로 허용가능한 담체와 함께 본 발명의 마크로라이드 화합물의 치료적 유효량을 포함한다. 본 발명의 건조 분말 제제는 약 25 내지 약 250 mg의 마크로라이드 항생물질, 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg의 마크로라이드 항생물질, 및 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 150 mg의 마크로라이드 항생물질을 포함한다. 본 발명의 한 양태에서, 건조 분말 제제는 약 50중량% 내지 약90중량%의 마크로라이드 항생물질, 바람직하게는 약 60중량% 내지 88 중량%의 마크로라이드 항생물질, 및 더욱 바람직하게는 약 75중량% 내지 약 85중량%의 마크로라이드 항생물질을 포함할 수 있다.

적합한 약제학적으로 허용가능한 담체는 예를 들어, 안정제, 충전제, 완충액, 염등을 포함하는, 폐에 유의한 독소적 부작용이 없는 환자의 폐내로 운반될 수 있는 담체를 포함한다. 그것을 필요로 하는 피험자에게 조성물의 균일한 폐 송달을 보장하기 위하여 충분한 양의 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용되어서, 원하는안정성, 분산성, 일관성 및 충전 특징을 얻을 수 있다. 사용된 약제학적으로 허용가능한 담체의 실제 양은 약 0.05중량% 내지 약 99.95중량% 일 수 있다. 더욱 바람직하게는, 약 5중량% 내지 약 95중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 것이다. 가장 바람직하게는, 약 10중량% 내지 약 90중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체가 사용될 것이다.

본 발명에서 담체로 사용가능한 약제학적 부형제는 사람 혈청 알부민(HSA)과 같은 안정제, 탄수화물, 아미노산 및 폴리펩티드와 같은 충전제; pH 조절제 또는 완충액; 염화나트륨과 같은 염등을 포함한다. 이러한 담체는 결정성 또는 무정형 형태로 또는 양자의 혼합물로 존재할 수 있다. 바람직한 충전제는 양립가능한 탄수화물, 폴리펩티드, 아미노산 또는 그것의 조합을 포함한다. 적합한 탄수화물는 갈락토스, D-만노스, 소르보스 등과 같은 단당류, 락토스, 트레할로스등과 같은 2당류, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 같은 고리형덱스트린; 및 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등과 같은 다당류; 만니톨, 자일리톨등과 같은 알디톨을 포함한다. 탄수화물의 바람직한 군은 락토스, 트레할로스, 라피노스, 말토덱스트린, 및 만니톨을 포함한다. 적합한 폴리펩티드는 아스파르탐을 포함한다. 아미노산은 알라닌 및 글리신을 포함하고, 바람직하게는 글리신이다. 본 발명의 건조 분말 제제에 소량 성분으로 포함될 수 있는 첨가제는 분사 건조동안 형태 안정성 및 분말의 분산성 개선을 위해서 포함될 수 있다. 이러한 첨가제는 트립토판, 티로신, 루신, 페닐알라닌등과 같은 소수성 아미노산을 포함한다. 적합한 pH 조절제 또는 완충액은 시트르산 나트륨, 아스코르브산 나트륨 등과 같은 유기산 및 염기로부터 제조된 유기염을 포함하고, 시트르산 나트륨이 바람직하다.

한 양태에서, 본 발명은 에어로솔화에 의해서 기관지내 공간으로의 마크로라이드의 효과적인 송달에 적합한, 농축된 에리스로마이실아민 제제와 같은 농축된 마크로라이드 제제에 관한 것이다. 본 발명은Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus Moraxella catarrhalis및Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, 및Mycoplasma pneumonie감염을 치료하기 위해서 기관지내 공간으로 에리스로마이실아민의 효과적인 송달에 바람직한 1 내지 5㎛ 의 에리스로마이실아민 에어로솔 입자 크기를 생성하기 위하여 제트, 진탕 다공성 플레이트, 초음파 또는 건조 분말 분무기에 의해서 에어로솔화되는 농축된 에리스로마이실아민의 제제에 적합하다. 제제는 바람직하게는 최소한이지만, 염도를 가지는 생리적으로 허용가능한 소량의 용액, 또는 건조 분말에서 제조되고, 환자에게 상당한 내성이 있으나 기관지 경련 및 기침과 같은 원하지 않는 제2의 부작용 발생을 예방하는, 에리스로마이실아민 에어로로솔의 생성을 허용하도록 조정된 마크로라이드의 유효량을 함유한다.

에어로솔화 제제에 대한 1차적인 요구는 그것의 안정성과 효험이다. 추가적인 이점은 낮은 치료 비용, 사용의 실용성, 장기간의 보존 수명, 분무기의 저장 및 최적화이다.

에어로솔 제제는 우세하게Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, 및Moraxella catarrhalis및 비정형 세균Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, 및Mycoplasma pneumonie 또는 다른감수성균이 만성 기관지염 및 폐렴을 가진 환자에서 서식하는 경우에 종말 및 호흡 세기관지에 송달될 수 있는 입자 크기로 분무된다.Streptococcus pneumoniae, Haemophilus ihfluezzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, 및Mycoplasma pneumoniae는 기관지, 세기관지 및 폐 실질을 포함하는 기도 전체에 현존한다. 그러나, 종말 및 호흡기 세기관지에서 가장 우세하다. 감염의 악화동안에, 세균은 또한 폐포염에 존재할 수 있다. 따라서, 한 양태에서, 본 발명은 종말 세기관지에 기관지내 세지(tree) 전체, 및 결과적으로 실질 조직에 송달될 수 있는 제제를 제공한다.

에어로솔화 에리스로마이실아민 제제는 폐 기관지내 공간에 에리스로마이실아민의 효과적인 송달을 위해서 조제된다. 특정의 제트, 진탕 다공성 플레이트 또는 초음파 분무기가 평균 질량 공기역학적 직경이 우세하게 1 내지 5 ㎛인 에리스로마이실아민 에어로솔 입자의 형성을 허용하도록 선택된다. 조제되고 송달된 에리스로마이실아민의 양은 기관지내 감염, 특히 세균Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, 및 Moraxella catarrllalis 및 비정형 폐렴Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae,및Mycoplasma pneumoniae에 의해서 유발된 감염의 치료 및/또는 예방에 효과적이다. 제제는 환자에게 상당히 내성이 있는 에리스로마이실아민 에어로솔의 생성을 허용하도록 염도가 조정된다. 더욱이 제제는 적합한 삼투압을 가진다. 제제는 에이로졸화가 가능한 소량이고, 감염 부위에 에리스로마이실아민의 유효량을 송달할 수 있다. 게다가, 에어로솔화 제제는 원하지 않는 부작용을 유발함으로써 기도의 기능을 부정적으로 방해하지 않는다.

항생물질 제제는 상대적으로 높은 에어로솔 산출량, 고방출 투여량 효율, 및 환자에 의해서 실제의 흡입 기간에 한정된 방출을 하는 흡입 장치의 사용으로 투여될 수 있다. 따라서, 종래의 공기-제트 분무기가 3㎕/분의 정도로 에어로솔 산출량을 나타내는 반면에, 본 발명의 실행에서의 사용에 유용한 흡입 장치는 전형적으로 약 5㎕/분 이상, 더욱 바람직하게는 6.5㎕/분 이상, 및 가장 바람직하게는 약 8㎕/분 이상의 에어로솔 산출율을 나타낼 것이다. 게다가, 종래의 공기-제트 분무기가 상대적으로 낮게 방출된 투여량 효율을 가지고 전형적으로서 규정 투여량의 약 55%(또는 그 이하)를 에어로솔로 방출하는 반면에, 본 발명의 실행에서의 사용에 유용한 흡입 장치는 적어도 약 75%, 더욱 바람직하게는 적어도 약 80% 및 가장 바람직하게는 적어도 약 85%의 부하된 투여량을 피험자에 의해 흡입되도록 에어로솔로 방출한다. 다른 양태에서, 종래의 공기-제트 분무기는 피험자가 호흡 주기의 흡입, 내쉼 또는 숨을 멈춘 상태에 있는지를 고려하지 않고, 전형적으로 송달 기간 전체를 통하여 에어로솔화 약물을 연속적으로 방출함으로써, 부하된 약물 투여량의 상당한 부분을 소모한다. 대조적으로, 본 발명에 사용되는 바람직한 흡입 장치는 호흡 작용될 것이고, 피험자의 실제의 흡입 기간에 제한적으로 마크로라이드 제제의 에어로솔화 입자의 송달을 한다. 상기 기준을 충족시키고 본 발명의 실시에서의 사용에 적합한 대표적인 흡입 장치는 Aerogen, Inc.,Sunnyvale, California 로부터 입수가능한 Aerodose^TM흡입기이다. Aerodose^TM흡입기는 압전 진동기에 의해 구동된다공성 멤브레인을 사용하여 에어로솔을 생성한다. 에어로솔 송달은 호흡 작용이고, 호흡 주기의 흡입 단계에 한정된다. 즉, 호흡 주기의 숨을 내쉬는 단계동안 에어로솔화는 발생하지 않는다. 기류 경로 설계는 호흡을-참는 흡입기에 비하여, 통상의 흡입-내쉼 호흡을 허용한다. 게다가, Aerodose^TM흡입기는 손에 잡기 쉽고, 자가 보유되고, 용이하게 수송되는 흡입기이다. 현재, Aerodose^TM흡입기와 같은 압전 진동기 에어로솔 발생기가 본 발명의 수행에서의 사용에 바람직하지만, 상기 시행 기준을 충족시키는 다른 흡입기 또는 분무기 장치가 사용될 수 있고, 상대적으로 단시간내에 상대적으로 고효율의 침적율로 본 발명의 소량의 투여량을 송달할 수 있다.

본 발명의 다른 양태에서, 상기에 개시된 것과 같은 발명의 방법에 따라서, 흡입기로 피험자에게 마크로라이드 항생물질 제제를 투여하기 위한 단위 투여량 제제 및 장치가 제공된다. 바람직한 단위 투여량 장치는 상대적으로 소량의 본 발명의 마크로라이드 항생물질 제제를 보유 및 저장하고, 에어로솔 형태로 환자에게 송달하기 위한 흡입 장치에 제제를 송달하도록 고안된 용기를 포함한다. 한 양태에서, 본 발명의 단위 투여량 용기는 본 발명의 마크로라이드 항생물질 제제로 채워지고, 무균 상태에서 봉입된 플라스틱 앰플을 포함한다. 바람직하게는, 앰플의 개봉 및 흡입 장치로의 마크로라이드 항생물질 제제의 송달을 위해서, 비틀어 여는 탭 또는 다른 손쉬운 개봉 장치를 가지는 단위 투여량 앰플이 제공된다. 약물 제제를 함유하는 앰플은 당업자에게 잘 알려진다(예를 들어, U. S. 특허번호5,409,125, 5,379,898, 5,213,860, 5,046,627, 4,995,519, 4,979,630, 4,951,822, 4,502,616 및 3,993,223 참조. 이것의 개시는 본원에 참고문헌으로 수록된다). 본 발명의 단위 투여량 용기는 흡입 장치 및 궁극적으로는 피험자에게로 함유된 마크로라이드 항생물질 제제의 송달을 위하여 본 발명의 흡입 장치에 직접 삽입되도록 설계될 수 있다.

본 발명의 양태에 따라서, 생리적으로 허용가능한 담체내에 약 50 내지 약 150mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는, 약 5.0㎖ 미만, 바람직하게는 약 3.0㎖ 미만 및 가장 바람직하게는 약 2.0㎖ 미만의 액체 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하며, 에어로솔화용 흡입 장치에 마크로라이드 항생물질 제제를 송달하도록 적합화된, 봉입된 용기를 포함하는 단위 투여량 장치를 제공한다. 본 발명의 양태와 연관된 사용을 위한 적합한 마크로라이드 항생물질은 상세하게 개시된, 상기 참조, 마크로라이드 항생물질을 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명의 단위 투여량 장치에 사용된 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민이다. 본 발명의 다른 양태에서, 본 발명의 단위 투여량 장치는 약 70 내지 약 130mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 액체 마크로라이드 항생물질 제제를 함유할 수 있다. 본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 단위 투여량 장치는 약 90 내지 약 110mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 액체 마크로라이드 항생물질 제제를 함유할 수 있다.

본 발명의 바람직한 액체 단위 투여량 제제에서, 생리적으로 허용가능한 담체는 환자에게 상당한 내성이 있으나, 기관지 경련 및 기침과 같은 원하지 않는제2의 부작용의 발생을 실질적으로 예방하는 에리스로마이실아민 에어로솔의 생성을 허용하도록 조정된 염도를 가지는, 25% 강도의 생리 식염수 용액과 같은 생리 식염수 용액을 포함할 수 있다.

본 발명의 또 다른 양태에서, 본 발명의 건조 분말 제제는 환자에게 건조 분말 흡입에 의해서 단위 투여량 치료용 본 발명의 마크로라이드 항생물질 화합물을 제공하기에 유효한 양으로, 적합한 단위 투여량 저장소내에 놓인다. 바람직한 건조 분말 단위 투여량 저장소는 에어로솔을 형성하도록 분산에 의해서 마크로라이드-기제 건조 분말 조성물을 가스 흐름으로의 에어로솔화 허용하고 그다음, 치료를 필요로 하는 피험자에 의해서 연속적인 흡입을 위해 부착된 마우스피스를 가지는 챔버에서 이렇게 생성된 에어로솔을 포획하는, 적합한 흡입 장치내에 끼워맞춰진다. 이러한 투여량 저장소는 가스(예를 들어, 공기)의 흐름이 건조 분말 제제를 분산시키도록 용기내로 향해지도록 하는 제거가능한 부분을 가진 젤라틴 또는 플라스틱 캡슐과 같은 당업계에 알려진 제제를 에워쌓는 어떤 용기를 포함한다. 이러한 용기는 U.S.특허번호 4,227,522, 4,192,309, 및 4,105,027 에 나타난대로 예증된다. 적합한 용기는 또한 Glaxo's Ventolin Rotohaler 브랜드 분말 흡입기 또는 Fison's Spinhaler 브랜드 분말 흡입기와 함께 상용된 것을 포함한다. 뛰어난 수분 장벽을 제공하는 다른 적합한 단위-투여량 용기는 알루미늄 호일 플라스틱 라미네이트로부터 제조된다. 마크로라이드 분말은 형식적인 호일내에서 중량 또는 부피로 압착되어 채워지고, 커버하는 호일-플라스틱 라미네이트로 밀폐 봉입된다. 분말 흡입 장치와의 사용을 위한 이러한 용기는 U.S.특허번호 4,778,054 에 개시되고, Glaxo'sDiskhaler. RTM.(U.S.특허번호4,627,432, 4,811,731; 및 5,035,237)과 사용된다. 모든 참고문헌은 본원에 참고문헌으로 수록된다.

본 발명의 양태에 따라서, 생리적으로 허용가능한 건조 분말 담체내에 약 25 내지 250 mg의 마크로라이드 항생물질, 바람직하게는 약 50 내지 약 200mg의 마크로라이드 항생물질, 및 더욱 바람직하게는 약 75 내지 약 150mg 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 건조 분말 제제를 함유하며, 에어로솔화를 위하여 흡입 장치에 마크로라이드 항생물질 제제를 송달하도록 적합화된, 봉입된 용기를 포함하는 단위 투여량 장치가 제공된다. 본 발명의 양태에서, 건조 분말 제제는 약 50중량% 내지 약 90중량%의 마크로라이드 항생물질, 바람직하게는 약 60중량% 내지 약 88중량%의 마크로라이드 항생물질, 및 더욱 바람직하게는 약 75중량% 내지 약 85중량%의 마크로라이드 항생물질을 포함할 수 있다.

에어로솔 에리스로마이실아민 제제

수성 용액에서 에리스로마이실아민의 안정성을 평가하기 위하여 3개의 염 형태의 항생물질을 제조했고 다양한 조건의 온도, 시간, 농도 및 pH 로 하였다. 에리스로마이실아민 농도를 HPLC 방법학으로 결정했다. 이러한 안정성 연구로부터의 데이타는 표2-7에 도시되고 몇몇의 중요한 발견을 보인다. 첫째로, 기대된 에리스마이실아민 염산염의 안정성은 용액의 온도에 직접적으로 비례하였다(도 2-5참조). 둘째로, 에리스로마이실아민 용액은 산성 pH 5 및 6 보다 중성 pH 에서 더욱 안정되었다(도 5). 결과는 마크로라이드 항생물질의 분해에 따라 pH 의 공지된 효과와 일치한다. 주요한 분해 경로 중 하나는 중성 당, 클라디노스의 손실이다(J. Chrom.A, 812m 1998,255-286참조). 셋째로, 에리스로마이실아민 아세테이트 용액은 동일한 pH 에서 상응하는 염산염 및 황산염보다 pH 6 및 7 에서 더욱 안정적이었다(도7과 도5 및 도6을 비교).

본 발명에 따른 액체 및 건조 분말 제제는 투여량당 에리스로마이실아민 아세테이트와 같은 약 50 내지 약 750 mg, 바람직하게는 약 75 내지 약 600 mg, 및 가장 바람직하게는 약 100 내지 약 500mg 의 마크로라이드 항생물질을 함유한다. 이것은 최소한의 양이지만, 기관지내 공간에서Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, and Mycoplasma pneumoniae감염을 억제하는 에리스로마이실아민의 유효양에 해당한다.

본 발명에 따른 현재 바람직한 액체 에어로솔 에리스로마이실아민 제제는 25% 생리 식염수의 1㎖ 당 약 90 내지 약 110mg 의 에리스로마이실아민 황산염을 포함한다. 이것은 AECB 의 세균 감염을 억제하는 에리스로마이실아민의 대표적인 유효량에 해당한다.

환자 및 에어로솔 생성 장치 모두 제제의 삼투압, pH 및 이온 강도에 민감하다. 현재 이 문제는 0.225%의 염화 나트륨을 함유하는 식염수인, 25% 생리식염수에서 에리스로마이실아민 용액을 조제함으로써 편리하게 해결되고, 25% 생리식염수는 기관지내 공간으로 에리스로마이실아민의 송달에 적합한 운반체라는 것이 밝혀졌다.

만성 기관지염 환자 및 만성 기관지내 감염을 가진 다른 환자는 높은 발병률의 기관지 연축성 또는 천식 기도를 가진다. 이러한 기도는 저삼투압 및 고삽투압 에어로솔, 침투성 이온의 농도, 특히 염화물과 같은 할로겐 화합물의 농도 뿐만 아니라 산성 또는 염기성인 에어로솔에 과민하다. 기도에 염증을 일으키는 효과는 기침 또는 기관지경련에 의해서 임상적으로 증명될 수 있다. 이러한 상황 모두 기관지내 공간으로 에어로솔화된 에리스로마이실아민의 효과적인 송달을 막을 수 있다.

25% 생리식염수의 ㎖ 당 60-100 mg 의 에리스로마이실아민을 함유하는 에리스로마이실아민 아세테이트, 염산염, 및 황산염 제제는 130-400 mOsm/kg 의 범위로 삼투압을 가진다. 이것은 만성 기관지염 환자에 투여된 안전한 에어로솔 범위내이다(표 1).

염 형태, pH, 및 농도의 함수로서 에리스로마이실아민 용액의 삼투압:실험 및 이론치 값
염	pH	농도(mg/㎖)	실험(mOsm/kg)	이론(mOsm/kg)
아세테이트	5.0	60	300	245
		100	518	408
		150	840	613
아세테이트	6.0	60	365
		100	639
		150	701
아세테이트	7.0	60	501
		100	891
		150	746
염산염	5.0	60	227	245
		100	382	408
		150	601	613
염산염	6.0	60	224
		100	382
		150	598
염산염	7.0	60	226
		100	386
		150	594
황산염	5.0	60	130	163
		100	239	272
		150	396	409
황산염	6.0	60	132
		100	238
		150	395
황산염	7.0	60	132
		100	241
		150	391

제제의 pH 는 에어로솔 송달에 똑같이 중요하다. 이미 언급된 대로, 에어로솔이 산성 또는 염기성인 경우에, 기관지경련 및 기침을 유발할 수 있다. pH 의 안정한 범위는 상대적이고; 다른 환자에서 기관지경련을 유발할 것이나, 어떤 환자는 약 산성 에어로솔에 내성이 있을 것이다. 4.5 미만의 pH 를 가진 에어로솔은 감염되기 쉬운 환자에서 기관지경련을 유도할 것이고; 4.5 내지 5.0 의 pH 를 가진 에어로솔이 때때로 이 문제를 유발할 것이다. 5.0 내지 7.0 의 pH 를 가진 에어로솔이 안정된 것으로 여겨진다. 10.0 보다 큰 pH 를 가진 어떤 에어로솔은 기관지경련을 초래하는 염증이 생길수 있기 때문에 피해진다. 에어로솔 제제에 최적의 pH 는 pH 5.0 내지 7.0 으로 결정되었다.

한 양태에서, 본 발명의 액체 제제는 바람직하게는 세균이 서식하는 종말 및 호흡기 세기관지 및 저부 기도로 약물의 송달을 허용하는 입자 크기로 우세하게 분무된다. 에어로솔에 의한 에리스로마이실아민의 폐 기관지내 기도 공간으로의 효과적인 송달을 위해서, 우세하게 약 1 내지 5 ㎛ 의 평균 질량 공기역학적 직경을 가지는 에어로솔 입자의 형성이 요구된다. 기관지내 감염, 특히 세균Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, 및Mycoplasma pneumoniae에 의해서 유발된 감염의 치료 및 예방을 위한 에리스로마이실아민의 조제되고 송달된 양은 기관지내 표면에 효과적으로 표적화되어여야만 한다. 제제의 송달된 투여량은 바람직하게는 감염 부위에 에리스로마이실아민의 유효량을 송달할 수 있는 실제의 에어로솔화가능한 최소량을 가진다. 바람직한 제제는 추가적으로 기도의 기능성에 부작용을 미치지 않는 조건을 제공한다. 결과적으로, 바람직한 제제는 원하지 않는 반응을 방지하면서, 그것의 유효한 송달을 허용하는 조건하에서 제제된 약물의 유효량을 함유한다. 본 발명에 따른 신규한 제제는 이러한 모든 요건을 충족시킬 것이다.

본 발명에 따라서, 에리스로마이실아민은 만성 기관지염 및 폐렴을 가진 환자에 의한 흡입 요법용으로 의도된 투여 형태로 조제된다. 환자가 전세계적으로 거주하기 때문에, 제제는 적당하게 장기간의 저장 수명을 가지는 것이 바람직하다. 따라서, 보관 상태 및 제제 안정성이 중요하다.

상기에 언급된 대로, 용액의 pH 는 중요하다. 5.0 내지 7.0 사이의 pH, 바람직하게는 약 6.0 의 pH 가 보관 및 더욱 장기간의 저장 수명의 관점에서 최적이다.

제제는 전형적으로 1 내지 2 ㎖ 저밀도 폴리에틸렌(LDPE) 바이알에서 보관된다. 바이알은 블로우-필(fill)-봉입 과정을 사용하여 무균으로 채워진다. 바이알은 호일 오버파우치(overpouch)로 봉입된다.

산화와 관련된 제제의 안정성이 또다른 매우 중요한 과제이다. 약제가 에어로솔화전에 분해된다면, 약제의 더 작은 양이 폐로 송달되어서 치료를 방해할 뿐만 아니라, 송달된 투여량이 너무 작을 것이기 때문에 에리스로마이실아민에 대한 내성의 발생을 유발할 수 있는 상태를 유발할 수 있다. 게다가, 에리스로마이실아민 분해 생성물은 기관지 경련 및 기침을 일으킬 수 있다. 에리스로마이실아민의 산화적 분해를 막고 허용가능한 안정성을 제공하기 위해서, 호일 오버파우치를 포함하는 산소-차단 패키징에서 LDPE 바이알, 오버파우치당 6개의 바이알을 패키징함으로써 저산소 함량을 가진 제품을 제조한다. 바이알을 채우기 전에, 혼합 탱크내의 용액은 질소 살포되고 환상의 오버파우치 상부는 질소정화된다. 이러한 방식으로, 에리스로마이실아민의 가수분해 및 산화가 방지된다.

II. 에어로솔화 장치

본 발명의 실행에 유용한 제트, 진탕 다공성 플레이트 또는 초음파 분무기와 같은 에어로솔화 장치는 일반적으로 1-5 ㎛의 범위로 우세하게 에어로솔 입자로 본 발명의 제제를 분무할 수 있다. 우세하게도, 이 장치 수단에서, 모든 생성된 에어로솔 입자의 적어도 70% 이지만 바람직하게는 90% 이상이 1-5㎛ 범위내이다.

Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcusaureus, Moraxella catafrhalis Legionella pneumonia, Chlamydia pneumoniae, 및Mycoplasma pneumoniae감염의 치료를 위한 최적의 입자 크기인 1 내지 5㎛의 입자를 생성하고 송달할 수 있는 제트, 초음파, 진탕 다공성 플레이트, 및 활성화된 건조 분말 흡입기와 같은 분무기가 현재 이용가능하거나, 공지된 방법 및 재료를 사용하여 제조될 수 있다. 제트 분무기는 액체 용액을 에어로솔 비말로 분해시키는 대기압에 의해서 작동한다. 진탕 다공성 플레이트 분무기는 다공성 플레이트를 통하여 용매 비말을 배출하도록 빠르게 진탕하는 다공성 플레이트에 의해서 생성된 초음파 진공을 사용하여 작동한다. 초음파 분무기는 액체를 작은 에어로솔 비말로 전단하는 압전 결정에 의해서 작동한다. 그러나, 이러한 장치는 제제의 pH 및 이온강도에 민감하기 때문에, 에리스로마이실아민의 어떤 제제만이 이러한 3개의 분무기에 의해서 효과적으로 분무될 수 있다.

다양한 장치가 이용가능하지만, 단지 제한된 수의 이러한 분무기가 본 발명의 목적에 적합하다. 본 발명에 사용가능한 바람직한 분무기는 예를 들어, AeroNeb^TM및 AeroDose^TM진탕 다공성 플레이트 분무기(AeroGen, Inc., Sunnyvale, California), Sidestream분무기(Medic-Aid Ltd., West Sussex, England), Pari LC Plus및 Pari LC Star제트 분무기(Pari Respiratory Equipment, Inc., Richmond, Virginia), 및 Aerosonic^TM(DeVilbiss Medizinische Produkte (Deutschland) GmbH, Heiden, Germany) 및 UltraAire(Omron Healthcare, Inc., Vernon Hills, Illinois) 초음파 분무기를 포함한다.

III. 에어로솔 약물 생체 반응학

에리스로마이실아민의 용액을 IV 및 흡입 경로로 래트에 투여하고 혈장 및 폐에서 약물 농도를 측정했다. 이러한 연구 데이타는 도8 및 9에서 도시된다. 2개의 투여량 수준을 흡입 송달 경로에 대하여 선택했고, 1.7 및 0.7 mg/kg 을 1회 정맥내 투여(25mg/kg)와 비교했다.

IV(25mg/kg), 흡입(1.7mg/kg), 및 (0.7mg/kg)에 대한 폐에서의 에리스로마이실아민의 투여량 표준 AUC 는 각각, 24.21, 1067.84 및 848.34 ㎍ㆍh/g 이다. 따라서, 흡입 경로로 폐에 에리스로마이실아민을 직접적으로 투여함으로써, 얻어진 폐 약물 수준은 정맥내 송달 투여에 의한 것에 비하여 mg 에 기초하여 약 40배 이상이었다. 따라서, 흡입에 의한 항생물질 요법은 경구 또는 IV 경로에 의한 치료보다 더욱 유효하다.

IV. 에어로솔 효험

에리스로마이실아민은 정맥내 및 에어로솔 투여 모두에 의해서 매우 효과적이었다. 최저의 투여량으로 시험된(1일당 10mg/kg) 정맥내 에리스로마이실아민은 실시예 7에서 도시된 대로S. pneumonia의 폐 부담을 검출 한계 이하로(폐의 10 CFU/g) 감소시킨다. 에어로솔은 또한 5mg/㎖ 에어로솔 용액(1일당 계산된 투여량 0.13mg/kg)으로S. pneumonia의 검출가능한 회복만으로 매우 유효하다(도10 참조). 게다가, 에리스로마이실아민은 3일동안 1회 매일 투여량에 요구되는 것보다 높은 농도에서 1회 에어로솔 투여량으로 투여된 경우에 매우 유효하다. 연속적으로 3일동안 0.13mg/kg(CFU/g 에서 5 정도의 대단한 감소)과 비교되었을 때, 0.13mg/kg 의 1회 투여량은 덜 효과적이었다(CFU/g 에서 2 정도의 대단한 감소).

그러나, 0.67 mg/kg 의 1회 투여량은 폐조직으로부터 유기물의 거의 완전한 제거를 획득하였고, 이 농도에서 제2의 및 제3의 투여는 중요성이 없었다는 것을 나타내면서, 다회 투여량 효험에 유사한 효과를 획득하였다.(도11 참조).

에어로솔화 에리스로마이실아민의 약물 생체 반응학 평가가 제안하고, 효험 데이타가 나타내는 것은 매일 다회 IV, 경구, 또는 에어로솔 투여에 대하여 등량인 폐 농도는 1회 에어로솔 투여에 의해서 이루어질 수 있고, 1회 투여량은 3번의 1일 투여량과 유사한 효험에 요구되는 것보다 약 3-5 배 이상일 것이다.

유용성

본 발명의 유용성의 한 양태는 에리스로마이실아민과 같은 소량, 고농축 제제의 마크로라이드 항생물질은 적합한 분무기와 함께 사용되어 마크로라이드 감수성균 또는 다른 감염에 의해서 유발된 만성 기관지염, 기관지확장증, 및 폐렴을 가진 사람에서 기관지 공간에 에리스로마이실아민의 유효한 투여량을 송달하는데 사용된다.

(실시예 1)

에리스로마이실아민 염 제조의 일반적인 공정: 에리스로마이실아민 아세테이트의 합성

냉욕에서 냉각된 100 ㎖ 의 MeOH 내의 10.0g(13.6mmol)의 에리스로마이실아민 용액에 1.56 ㎖(272.2mmol, 2.0eq)의 빙상 결정의 아세트산을 적하하였다. 용액을 30분 이상 대기 온도로 승온시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거했다. Et₂O(50㎖)를 첨가했고 슬러리를 농축시켰다. 이것을 반복하여, 11.52 g의 에리스로마이실아민 아세테이트 단일수화물을 백색분말로 제공하였다; IR(KBr, cm^-l) 1718,1560,1406,1168, 1080,1055,1012 ;¹H NMR (400 MHz, CD₃0D)δ 0.89(t, 3H, J=7.2 Hz), 1.06-1.32(m, 27H), 1.35-1.47(m, 4H), 1.52-1.66(m, 3H), 1.85-2.02 (m, 8H), 2.03-2.26(m, 2H), 2.45-2.49(m, 1H), 2.66-2.77(m, 5H), 2.91-3.09(m, 3H), 3.21-3.40(m, 6H), 3.58(d, 1H, J=7.0 Hz), 3.67(s, 1H), 3.78-3.83(m, 2H), 4.10-4.13(m, 1H), 4.59(d, 1H, J=7.0 Hz), 4.88-5.01(m, 12H); MS m/z 735.6(M⁺-2AcOH-2H₂0); KF 2.33 % H₂0.

C_4lH₈₀N₂0₁₇에 대한 분석치: C, 56.40; H, 9.24; N, 3.21. 실측치: C, 56.38; H, 9.21; N, 3.16.

(실시예 2)

에리스토마이실아민 황산염의 합성

냉욕에서 냉각된 100 ㎖ 의 MeOH 내의 10.0 g(13.6mmol)의 에리스토로마이실아민의 용액에 0.73㎖(13.6mmol, 1.0eq)의 농축된 술폰산을 적하하였다. 용액을 30분 이상 대기온도까지 승온시킨 다음 감압하에서 용매를 제거했다. Et₂O(50㎖)를 첨가했고 슬러리를 농축시켰다. 이것을 반복하여 11.13 g(96.1%)의 에리스로마이실아민 황산염 단일수화물을 백색 분말로 제공하였다; IR (KBr, cm^-1) 1718, 1384, 1168,1122,1078,1012 ;¹H NMR(400 MHz, CD₃0D) δ 0.89(t, 3H, J= 7.2Hz), 1.08-1.32(m, 27H), 1.45-1.63(m, 7H), 1.89-2.04(m, 2H), 2.23-2.31(m, 2H), 2.44-2.47(m, 1H), 2.84-2.89(5H), 2.99-3.07(m, 3H), 3.30-3.49(m, 6H), 3.58(d, 1H, J=7.0 Hz), 3.69(s, 1H), 3.78-3.86(m, 2H), 4.09-4.11(m, 1H), 4.60 (d, 1H, J=6.8 Hz), 4.87-4.99(m, 12H); MS m/z 735.7 (M⁺-H₂SO₄-2H₂0); KF 2.93 % H₂0.

C₃₇H₇₄N₂O_l6S 에 대한 계산치: C, 52.22; H, 8.76; N, 3.29. 실측치: C, 52.55; H, 8.91; N, 3.27.

(실시예 3)

에리스로마이실아민 염산염의 합성

냉욕에서 냉각된 100 ㎖ 의 MeOH 내의 10.0 g(13.6mmol)의 에리스로마이실아민 용액에 2.34㎖(27.2mmol, 2.0eq)의 37% 염산을 적하하였다. 용액을 30 분 이상 대기온도로 승온시킨 다음, 감압하에서 용매를 제거했다. Et₂O(50㎖)를 첨가했고 슬러리를 농축시켰다. 이것을 반복하여 11.24g(97.9%)의 에리스로마이실아민 염산염 2수화물을 백색분말로 제공하였다; IR(KBr, cm^-1)1718, 1466, 1383, 1170, 1078, 1055, 1011;¹H NMR(400 MHz, CD30D)δ 0.87-0.91(m, 3H), 1.10-1.31(m, 27H), 1.43-1.65(m, 7H), 1.89-2.01(m, 2H), 2.25-2.27(m, 2H), 2.45-2.48(m, 1H), 2.82-3.10(m, 8H), 3.34-3.42(m, 8H), 3.57-3.58(m, 1H), 3.67(s, 1H), 3.80-3.82(m, 2H), 4.08-4.11(m, 1H), 4.61-5.00(m, 13H); MS m/z 735.6 (M⁺-2HCI-2H₂0); KF 4.38 % H₂0.

C₃₇H₇₆C_l2N₂O_l2에 대한 분석치: C, 52.65; H, 9.08 ; N, 3.32. 실측치: C, 52.21; H, 9.18; N, 3.20.

(실시예 4)

에리스로마이실아민 염의 수성 제제 및 안정성

용액의 제조

에리스로마이실아민(9.0g, 12.2mM) 유리 염기를 용기 중량 100mL Erlenmeyer 플라스크에 첨가하였다. 탈이온수(25mL)를 자석 교반기로 교반하면서 플라스크에 첨가하였다. 교반하면서, 1N 황산(24.5mL, 2당량)을 점진적으로 첨가하였다. 용액을 제거한 경우에, 교반 플레이트로부터 제거하고 다시 무게를 재었다. 탈이온수를 적하하여 62.9g 의 최종 용액 중량을 얻었다. 용액을 3개의 20mL 부분으로 분배하였고, pH 미터로 모니터하면서 1N 수산화나트륨 또는 황산을 적하 첨가하여 pH 를 원하는 값(5.0, 6.0, 또는 7.0)으로 조정하였다. 상기 과정을 사용하여 에리스로마이실아민(6.0g 및 3.0g)의 중량 및 1N 황산(16.3 및 9.8mL)의 부피를 조정함으로써 100mg/mL 및 60mg/mL 로 용액을 제조하였다. 1N 아세트산 및 1N 염산(2당량)을 첨가하여 염을 제조하여 pH 를 조정한다는 것을 제외하고는, 상기에 개시된 대로 150, 100 및 60 mg/㎖ 의 에리스로마이실아민 아세테이트 및 염산염의 용액을 제조하였다.

각 농도 및 각 pH 에서의 각 염형태의 알리쿼트를 4, 40, 및 60℃, 및 대기온도에서 저장하였다.

안정성 결정

8일에 실질적으로 분해된 것으로 보이는 샘플을 연속적인 분석으로부터 제외했다는 것을 제외하고는, 제조 직후(t=0) 및 제조후 24시간, 48시간, 8일, 15일 및 22일에서 모든 용액을 분석했다.

냉동된 샘플 및 가열된 샘플을 샘플 제조 전 적어도 1시간동안 대기온도와 평형되도록 하였다. 모든 샘플에 대한 최종 희석양은 10mL 였다. 모든 샘플에 대한 희석제는 pH 6.5 의 50mM 인산염 완충액 및 아세톤니트릴의 80:20(v/v) 혼합물로 이루어진다.

샘플의 적당한 양(150mg/mL 용액에 대하여 40㎕, 100mg/mL 용액에 대하여 50㎕, 60mg/mL 용액에 대하여 100㎕)을 20mL 신틸레이션 바이알에 옮겼다. 10mL 의 희석제를 바이알에 첨가하였고, 완전히 혼합하였다.

표준 제조

표준을 이중으로 제조했고, 최대 3일동안 사용했다. 에리-아민 유리 염기(30mg)을 용기 중량 50 ㎖ 메스 플라스크에 옮기고, 정확한 중량을 기록했다. 샘플 희석제(45㎖)를 첨가하고 잠시동안 음파처리하여 분해한다. 표준을 냉각시키고 희석제를 가진 양으로 희석시켰다.

샘플 및 표준 분석

샘플 및 표준을 역상 고속 액체 크로마토그래피로 분석했다. 5 마이크론 입자 크기를 가진 250×4.6mm Phenomenex Luna CN 컬럼을 사용하여 분리를 수행했다. 모든 분석을 Agilent Technologies HP 1100 크로마토그래피 시스템에서 수행했고, 데이타를 얻었고, Agilent Technologies ChemStation 데이타 시스템을 사용하여 저장했다. 분석 매개변수는 하기의 표 2에 도시된다.

유동율	1.0㎖/분
컬럼 온도	30℃
주사량	20μL
검출기	200nm 에서 UV 흡광도
전개 시간	10분
이동상 A	50mM 인산염 pH 2.1
이동상 B	아세토니트릴
제제	80/20 A/B

(실시예 5)

에리스로마이실아민 염 용액의 삼투압

에리스로마이실아민 HCl 염(0.6g, l.Og 및 1.5g)의 3 부분을 중량을 달아서 10 ㎖ 메스 플라스크로 분리했다. Easypure UV 물(8 ㎖)을 각 플라스크에 첨가했고, 완전하게 용해될 때까지 초음파처리한 다음, 희석하여 양을 잰다. 에리스로마이실아민 황산염 및 아세테이트에 대하여 이 과정을 반복하였다. 각 용액의 pH 및 삼투압을 측정하였고, 측정된 삼투압을 이론치와 비교하였다.

실시예 4에서 제조된 염(4℃)을 실내 온도와 평형을 유지하도록 허용하였고, 삼투압을 측정하였다. 결과는 표 3에 보여진다.

에리스로마이실아민 염 삼투압 연구에리스로마이실아민 HCl 염 Lot# TEM-702-171 2수화물 mw=843.91 g/m
표적 중량(g)	실제 중량(g)	이론 삼투압	실제 삼투압	pH	설명
0.600	0.59957	279	213	7.57	wh.cloudy
1.00	1.00443	474	357	7.59	wh.cloudy
1.50	1.50258	733	534	7.60	wh.cloudy
에리스로마이실아민 황산염 염 Lot# TEM -702-169 단일수화물 mw=883.14g/m
0.600	0.60368	146	137	77.62	wh.cloudy
1.00	1.00430	258	227	77.63	wh.cloudy
1.50	1.49941	408	340	77.61	wh.cloudy
에리스로마이실아민 아세테이트 염 Lot# TEM-702-167 단일수화물 mw=873.08g/m
0.600	0.60189	195	207	6.62	sl.cloudy
1.00	1.00713	345	346	6.67	sl.cloudy
1.50	1.50178	552	516	6.62	sl.cloudy
((g 내 wt./분자 wt)*종의 수)/0.01L)*(1000mOsm/1Osm)=XmOsm

(실시예 6)

래트에 대한 에리스로마이실아민의 에어로솔 송달:

에어로솔 약물 생체 반응학의 특성결정

IV 약물생체 반응학:DI수 5mL에 에리스로마이실아민 (250 mg)을 용해시키고 농축 황산 12 mL을 첨가하였다. 묽은 황산(1:10 v/v)을 용액에 점차 첨가하여 약물을 완전해 용해시켰다. 묽은 황산 용액을 첨가하여 용액의 pH가 6.8-7.2가 되도록 하였다. DI수를 첨가함으로써, 용액의 총 부피가 8 mL이 되도록 하였다. 에리스로마이신 황산염(25 mg/kg) 200 ㎕ 용액을 외측 꼬리 정맥을 통한 정맥내 투여에 의하여 숫컷 Sprague-Dawley 래트 (Simonsen Laboratories, 1180 C Day Road, Gilroy, CA 95020)에 송달하였다. 동물을 1-4 % 이소플루란으로 마취시킨 후, 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 및 24 시간 경과 후에 혈 샘플을 3 마리의 래트로부터 채취하였다. 혈 샘플은 항응고제로서 헤파린을 사용하여 심장 천자를 통하여 채혈하였다. 혈 샘플 채혈 후 폐를 외과적으로 제거하고 기관지와 기관을 제거하여 버렸다. 남은 폐 조직은 하기와 같이 처리하였다. 폐와 혈 샘플 모두를즉시 얼음에 위치시키고, 혈 샘플은 채취한 후 즉시 원심분리하여 혈장 샘플을 얻었다. 폐와 혈장 샘플을 검정하기 전까지 -80 ℃에서 저장하였다.

혈장과 (폐 조직 그람당) 폐내 에리스로마이실아민의 농도를 유효한 LC-MS 방법을 사용하여 측정하였다. 추출 전에 혈장 샘플 (100 ㎍)을 올리앤도마이신(내부 표준, 1 ㎍/mL)으로 스파이킹 하였다. 혈 샘플(100 ㎕)을 3.3 % 트리클로로아세트산(TCA)으로 단백질제거 하였다. 샘플을 원심분리한 후(10,000rpm, 10 분), 상청액을 원심분리를 위하여 (10,000rpm, 10 분) HPLC 원심필터로 옮겼다. 이동상은 유속 0.5 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (70:30, v/v, pH=3.2) 용액 통과 후, 유속 0.8 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (60:40, v/v) 로 구성되었다. 스텐레스 스틸 분석 컬럼 (5 ㎛ Phenomenex 카트리지 가드 컬럼을 구비한 Zorbax SB-C18, 2.1 mm ID x 150.0 mm)을 고정상으로서 사용하였다. 컬럼 온도는 50 ℃였다. 에리스로마이실아민의 정량은 HP 1100 LC/MSD API Electrospray System을 사용하여 수행하였다. 데이터 수집은 선택적 이온 모니터링 모드에서 세팅되었다. 방법은 농도 범위 0.01 내지 50 ㎍/ml에서 선형 (r > 0.9990) 이었다. 절대 회수율은 95.0 ± 2.19 % 였다.

폐 샘플은 DI수로 파쇄하였다. 올리앤도마이신을 내부 표준으로서 샘플에 첨가하였다. 파쇄물을 0.9 M TCA로 단백질제거 하였다. 샘플을 10,000 rpm 에서 10 분간 원심분리한 후 상청액을 원심분리를 위하여 HPLC 원심필터로 옮겼다. 이동상은 유속 0.5 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (70:30, v/v, pH=3.2) 용액 통과 후, 유속 0.8 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (60:40,v/v) 로 구성되었다. 스텐레스 스틸 분석 컬럼 (5 ㎛ Phenomenex 카트리지 가드 컬럼을 구비한 Zorbax SB-C18, 2.1 mm ID x 150.0 mm)을 고정상으로서 사용하였다. 컬럼 온도는 50 ℃였다. 에리스로마이실아민의 정량은 HP 1100 LC/MSD API Electrospray System을 사용하여 수행하였다. 데이터 수집은 선택적 이온 모니터링 모드에서 세팅되었다. 방법은 농도 범위 0.1 내지 200 ㎍/g에서 선형 (r > 0.9990) 이었다. 추출 효율은 93.8 ± 2.54 % 였다.

약물 생체 반응학 매개변수, 곡선하에서의 면적 (AUC) 및 평균 체류시간 (MRT)을 WinNonlin^TMProfessional Version 2.0 소프트웨어 (Pharsight Corporation)을 사용하여 통계학적 적률 이론에 기초하여 추산하였다. 정점 농도(C_max) 는 추산하지 않았지만 관찰하였다.

흡입 약물 생체 반응학:60 mg/mL 용액에 대하여, 3.191 g (4.08 mmol) 에리스로마이실아민 (94 % 순도) 을 50 mL 부피 플라스크 중의 43 mL DI수와 4.27 mL (4.27 mmol) 1 M 황산에 첨가하였다. 그 후 용액에 추가적 53 ㎕(0.053 mmol)의 1 M 황산을 첨가하여 pH 6.5로 조정하였다. DI수를 첨가하여 부피가 50 mL가 되도록 하였다. 60 mg/mL 용액을 1/2 일반 식염수로 희석하여 30 mg/mL 용액을 제조하였다. 결과의 용액의 삼투압은 Advanced^TMMicro-Osmometer Model 3300 (Advanced Instruments, Inc., Norwood, Mass.)를 사용하여 측정하였을 때, 148 mOsm 이었다.

32-구멍 코-전용 설치류 노출 시스템 (Battelle, Richland, WA) 에서의 흡입을 통하여 에리스로마이실아민 황산염의 30 또는 60 mg/mL 용액에 래트를 한 차례30 분 동안 노출시켰다. Battelle 시스템의 코-전용 설치류 노출 시스템은 Cannon Flow-Past Nose only system (Am. Ind Hyg Assoc J 1983 Dec; 44 (12) 923-8) 에 기초하며, 4 개의 적층 가능 스텐레스 스틸 층과 총 32 구멍으로 구성되어 있다. 이 시스템은 입구와 배출류 모니터링을 포함하고, Battelle에 의하여 제공되는 NORES version 1.1.4 소프트웨어를 사용하여 제어 및 에어로솔 데이터가 수집되었다. 에리스로마이실아민 용액을 PARI LC STAR^TM분무기를 사용하여 에어로솔화하였다. 평균 에어로솔 농도는 노출의 시작 후 10 및 20 분에서 취하여진 필터 샘플의 비중계 분석에 의하여 측정하였다. 평균 에어로솔 농도는 30과 60 mg/mL 용액에 대하여 각각 0.54 ± 0.06과 1.36 ± 0.30 mg/L 였다.

폐와 혈 샘플을 상기된 바와 같이 투여후 0.083, 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8 및 24 시간 경과 후에 3 마리의 래트로부터 채취하였다. 흡입 연구에 대한 샘플 채취와 취급 방법은 정맥내 연구에 대한 것과 동일하였다.

흡입 연구에 대한 생물학적 분석 검정 방법은 정맥내 연구에 대한 것과 동일하였다. 계산된 폐내 침적된 투여량(폐투여량)은, 30 분 동안 30 또는 60 mg/mL 에리스로마이실아민 용액 흡입 투여 후에 각각 약 0.70 또는 1.77 mg/kg이었다. 허파에서 폐투여량은 다음과 같이 계산하였다:

LDD = MAC x MV x DE x FLD÷MBW

식 중,

LDD = 폐 침적 투여량

MAC = 평균 에어로솔 농도 = 30 과 60 mg/mL 용액에 대하여 각각 0.54 과 1.36 mg/L.

MV = 분 부피 = 0.1 L/분

DE = 노출 기간 = 30 분

FLD = 폐 침적비 = 0. 1

MBW = 평균 체중 = 0.23 kg

에리스로마이실아민의 정맥내 및 흡입 투여 후 폐에서의 약물 생체 반응학 매개변수는 하기 표 4에 요약된다:

래트(n=3)에서 1회 정맥내 또는 2회 흡입 투여 후에 폐에서의 에리스로마이실아민의 약물생체 반응학 매개변수
약물 투여 경로 및 투여량
약물 생체 반응 매개변수	정맥내 25mg/kg	흡입 30mg/mL(폐 투여량:0.7mg/kg)	흡입 60mg/mL(폐 투여량: 1.77mg/kg)
Cmax(㎍/g)	68.99	89.33	155.24
AUC(㎍ㆍh/g)1	605.19	854.27	1357.35
AUC(㎍ㆍh/g)2	24.21	1220.39	766.86
MRT(h)3	10.8	10.5	11.2
1. 투여후 0-24 시간 후에 측정된 커브아래 영역2. 1mg/kg 으로 투여 표준화된 커브아래 영역3. 투여후 0-24시간 후에 측정된 평균 체류 시간n.e. 무측정

(실시예 7)

S. Pneumonia 래트 폐 감염 모델에서 에리스로마이실아민의 에어로솔 및 IV 효험

방법

수컷 Sprague-Dawley 래트를 한천 비드에서 제조된S. pneumoniaeA66(균주# PGO 4716)의 50-100㎕로 기관지내 투여에 의해서 감염시켰다. 접종물을 용해된 한천에서 PGO 4716 의 육즙 배양물을, 세균를 함유하는 한천의 작은 비드를 생성하도록 혼합하면서 무균 미네랄 오일에 한천 현탁액을 현탁함으로써 제조했다. 비드를 원심분리로 회수하고, 무균 식염수에 재현탁하고, 폐로의 직접 주사에 의해서 기관 절개를 통하여 각 동물에 투여한다.

에리스로마이실아민 용액을 무균 식염수에서 제조한다. 항생물질을 꼬리 정맥으로의 정맥내 주사 또는 에어로솔 노출에 의해서 투여하였다. 에어로솔 노출을 In-Tox Aerosol Exposure System(모델 번호 04-1100)를 사용하여 단지 코의 노출만으로 달성하였다. 이 시스템은 한 말단에서(코 부분) 시스템에 대하여 개방되고, 반대편은 시스템 완전성을 유지하기 위하여 봉입된, 플라스틱 튜브에 감금된 설치류에 노출되도록 설계된 폐쇄성 에어로솔 송달 시스템이다. 에어로솔을 분당 약 6.5 ℓ의 유출량으로 Pari LC Star^TM공기-제트 분무기로 생성한다. 진공을 분당 9ℓ로 고정하여 희석제 공기를 가진 시스템을 통한 총 유출량이 분당 7.5 ℓ가 되도록 한다.

감염 24 시간 후에 치료를 개시하고 매일 1회씩 3일동안 계속하였다. 에어로솔을 매일 30분동안 투여하였다. 감염 후 4일째 및 마지막 투여후 12시간에, 동물을 희생시키고 폐를 외과적으로 제거한다. 제거후에, 폐를 균질화하고 희석하고 정량적으로 혈 한천상에 도말하였다. 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이션시키고,S. pneumoniae의 콜로니를 계수하여 세균 부하를 결정한다. 결과는 표 5에 보여진다.

래트 폐렴 모델에서S.pneumoniae에 대한 에리스로마이실아민의 영향
경로	투여량(매일 mg/kg)	CFU/g 회수
IV	0	8.5 x 107
	10	BQL*
	20	BQL*
	40	BQL*
에어로솔	0	4.1 x 107
	0.13	3.5 x 102
	0.67	BQL*
	1.33	BQL*
BQL*= 정량 한계 이하

(실시예 8)

에리스로마이실아민의 1회 투여후에 S. Pneumonia 래트 폐 감염 모델에서 에리스로마이실아민의 에어로솔 효험

수컷 Sprague-Dawley 래트를 실시예 7에 기술된 바와 같이 감염시켰고, 에어로솔 치료에 노출시켰다. 감염 24시간 후에, 30분동안 지시된 투여량으로 에어로솔 투여하면서 1회 치료를 개시하였다. 더이상의 치료를 하지 않고, 수술전까지 동물을 관찰하였다. 감염 후 4일째에(투여후 3일), 동물을 희생시켰고, 그들의 폐를 외과적으로 제거하였다. 제거후에, 폐를 균질화하고, 희석하고 정량적으로 혈 한천상에 도말하였다. 플레이트를 24 시간 동안 인큐베이션시키고,S. pneumoniae의 콜로니를 계수하여 세균 부하를 결정한다. 1회 투여량 투여 후의 결과가 도11에 도시된다. 더이상의 결과는 표 6에 보여진다.

래트 폐렴 모델에서 S.뉴모니 (S. pneumonie)에 대한 에리스로마이실아민의 영향
투여 횟수	투여량(mg/kg/일)	회수된CFU/g
3	0	4.1 x 107
3	0.13	3.5 x 107
3	0.67	BQL
3	1.33	BQL
BQL=정량 한계 이하

(실시예 9)

개에 대한 에리스로마이실아민의 에어로솔 송달

에어로솔 약물생체 반응학의 특성결정

흡입 약물 생체 반응학:60 mg/mL 용액에 대하여, 3.191 g (4.08 mmol) 에리스로마이실아민 (94 % 순도) 을 50 mL 부피 플라스크 중의 43 mL DI수와 4.27 mL (4.27 mmol) 1 M 황산에 첨가하였다. 그 후 용액에 추가적 53 ㎕(0.053 mmol)의 1 M 황산을 첨가하여 pH 6.5로 조정하였다. DI수를 첨가하여 부피가 50 mL가 되도록 하였다. 흡입 마스크 노출 시스템 (Inveresk Research, Scotland, UK)을 통하여 에리스로마이실아민 황산염의 30 또는 60 mg/mL 용액에 개를 30 분 동안 한차례 노출시켰다.

개를 대기 구역의 우리로부터 가지고 와서 투여 실험실로 옮겼다. 투여 동안 동물은 사육사나 사슬/가죽끈 시스템에서 속박하였다. 흡입 투여는 투여 실행 전에 적당하게 특성 결정된 분무기에 연결된 폐쇄 안면 마스크를 사용하여 수행하였다. 투여 기구는 분무기 기구에 연결된 연동 튜브에 부착된 안면 마스크와 마우스피스를 포함하였다. 마우스피스는 동물의 구강내, 혀 위에 위치하였고, 안면 마스크는 고무 소매를 통하여 개의 주둥이 주위에 밀착시킨다. 마스크로부터의 배출 밸브를적출 시스템에 연결시켰다. 투여 장치가 원전히 조립되고 개에게 끼워졌을 때, 개에 대한 연동 튜브 작용을 통한 에어로솔의 이동에 의하여 흡입이 나타난다.

폐 샘플을 두 마리의 개로부터 투여 후 2, 24, 48, 72, 96 및 120 시간 경과 후에 채취하였다. 폐는 개로부터 외과적으로 적출하였고 각 엽(우미, 좌미, 우두, 좌두, 우중간, 및 부속물)을 검정을 위하여 분리하였다. 혈장 샘플을, 투여 후 2, 24, 48, 72, 96 및 120 시간 후에 모든 생존 동물로부터 채취하였다.

혈장과 (폐 조직 그람당) 폐내 에리스로마이실아민의 농도를 LC-MS 방법을 사용하여 측정하였다. 추출 전에 혈장 샘플 (100 ㎍)을 올리앤도마이신(내부 표준, 1 ㎍/mL)으로 스파이킹 하였다. 혈 샘플(100 ㎕)을 3.3 % 트리클로로아세트산(TCA)으로 단백질 제거 하였다. 샘플을 원심분리한 후(10,000rpm, 10 분) 상청액을 원심분리를 위하여 (10,000rpm, 10 분) HPLC 원심필터로 옮겼다. 이동상은 유속 0.5 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (70:30, v/v, pH=3.2) 용액 통과 후, 유속 0.8 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (60:40, v/v) 로 구성되었다. 스텐레스 스틸 분석 컬럼 (5 ㎛ Phenomenex 카트리지 가드 컬럼을 구비한 Zorbax SB-C18, 2.1 mm ID x 150.0 mm)을 고정상으로서 사용하였다. 컬럼 온도는 50 ℃였다. 에리스로마이실아민의 정량은 HP 1100 LC/MSD API Electrospray System을 사용하여 수행하였다. 데이터 수집은 선택적 이온 모니터링 모드에서 세팅되었다. 방법은 농도 범위 0.01 내지 50 ㎍/ml에서 선형 (r > 0.9990) 이었다. 절대 회수율은 90 % 였다.

폐 샘플은 DI수로 파쇄하였다. 올리앤도마이신을 내부 표준으로서 샘플에 첨가하였다. 파쇄물을 0.9 M TCA로 단백질제거 하였다. 샘플을 10,000 rpm 에서 10 분간 원심분리한 후 상청액을 원심분리를 위하여 HPLC 원심필터로 옮겼다. 이동상은 유속 0.5 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (70:30, v/v, pH=3.2) 용액 통과 후, 유속 0.8 ml/분으로 3 분간 0.1 % 아세트산-아세토니트릴 (60:40, v/v) 로 구성되었다. 스텐레스 스틸 분석 컬럼 (5 ㎛ Phenomenex 카트리지 가드 컬럼을 구비한 Zorbax SB-C18, 2.1 mm ID x 150.0 mm)을 고정상으로서 사용하였다. 컬럼 온도는 50 ℃였다. 에리스로마이실아민의 정량은 HP 1100 LC/MSD API Electrospray System을 사용하여 수행하였다. 데이터 수집은 선택적 이온 모니터링 모드에서 세팅되었다. 방법은 농도 범위 2 내지 100 ㎍/g에서 선형 (r > 0.99) 이었다. 추출 효율은 90 % 였다.

약물 생체 반응학 매개변수, 곡선하에서의 면적 (AUC) 및 평균 체류시간 (MRT)과 반감기 (T_1/2) 를 WinNonlin^TMProfessional Version 2.0 소프트웨어 (Pharsight Corporation)을 사용하여 통계학적 적률 이론에 기초하여 추산하였다. 정점 농도(C_max) 는 추산하지 않았지만 관찰하였다.

개에서 에리스로마이실아민의 투여 후 폐와 혈장에서의 약물 생체 반응학 매개변수는 하기 표7 및 도13과 14에 요약된다:

개에서 60mg/mL 용액의 30분 흡입 투여후 폐 및 혈장에서 에리스로마이실아민의 약물 생체 반응학 매개변수
약물 생체 반응 매개변수(단위)
기질	Cmax(㎍/g)	AUC(0-120h)(㎍ㆍh/g)1	t1/2(h)	MRT(h)1
전 폐	69	2085	27	29
혈장	1.0	29	n.e.	37
우미	77	2078	26	26
좌미	68	2000	26	28
우두	87	2517	24	27
좌두	54	1857	29	31
우 중간	48	1979	30	34
부속물	68	2256	31	31
1. 평균 체류 시간n.e. 무측정

(실시예 10)

에리스로마이실아민의 액체 에어로솔 송달

pH 7.0 의 25% 생리 식염수에서 에리스로마이실아민 황산염 용액(100mg/㎖)을 전술한 실시예의 일반 과정에 따라서 제조한다. 1.0㎖ 용액 투여량이 AeroGen Aerodose^TM흡입기를 사용하여 만성 기관지염의 급성 악화(AECB)를 앓는 사람 피험자에게 10분 미만으로 에어로솔 흡입으로 투여된다.

(실시예 11)

에리스로마이실아민의 건조 분말 에어로솔 송달

에리스로마이실아민 황산염(100mg)의 건조 분말 제제 및 건조 분말 담체(같은 비율의 락토스, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린, 만니톨 및 아스파르탐; 총중량 25mg)를 제조한다. 제제를 Glaxo Ventolin Rotohale^TM흡입기를 사용하여 만성 기관지염의 급성 악화(AECB)를 앓는 사람 피험자에게 2분 미만으로 에어로솔 흡입에 의해서 투여한다. AECB 및 AECB의 증후와 연관된 세균의 감소가 관찰된다. .

본 발명의 바람직한 구체예가 예시 및 기술되었지만, 본 발명의 취지 및 범위를 벗어나지 않는 범위내에서 다양한 변형이 이루어질 수 있다는 것이 이해될 것이다.

Claims (38)

1. 기관지내 감염을 앓는 피험자의 기관지내 공간에서의 감수성균의 억제를 위한 에어로솔 제제로서, 이 제제는 1 내지 5㎛ 크기로 평균 질량 공기역학적 직경을 가지는 에어로솔 입자를 생성할 수 있는 제트 분무기, 초음파 분무기, 진탕 다공성 플레이트 분무기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 에어로솔 형태로 투여될 수 있는, 약 50mg 내지 약 750mg 의 마크로라이드 항생물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 제제.
2. 제 1 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민, 디리스로마이신, 에리스로마이신 A, 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 및 록시스로마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
3. 제 1 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
4. 제 1 항에 있어서, 5.0 내지 7.0 범위의 pH 를 가지는 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
5. 제 1 항에 있어서, 분무기는 제트 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
6. 제 1 항에 있어서, 분무기는 초음파 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
7. 제 1 항에 있어서, 분무기는 진탕 다공성 플레이트 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
8. 제 1 항에 있어서, 감수성 균은Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae,및Mycoplasma pneumoniae로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
9. 제 8 항에 있어서, pH 는 6.0 인것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
10. 제 9 항에 있어서, 분무기는 제트 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
11. 제 1 항에 있어서, 분무기는 초음파 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
12. 제 1 항에 있어서, 분무기는 진탕 다공성 플레이트 분무기인 것을 특징으로 하는 에어로솔 제제.
13. 1 내지 5㎛ 크기로 평균 질량 공기역학적 직경을 가지는 에어로솔 입자를 생성할 수 있는 제트 분무기, 초음파 분무기, 진탕 다공성 플레이트 분무기 또는 건조 분말 흡입기를 사용하여 에어로솔 형태로 투여될 수 있는, 약 50mg 내지 약 750mg 의 마크로라이드 항생물질 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 에어로솔 제제를 치료를 필요로 하는 피험자에게 투여함으로써, 감수성균의 기관지내 감염을 치료하는 방법.
14. 제 13 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민, 디리스로마이신, 에리스로마이신 A, 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 및 록시스로마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
15. 제 13 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민인 것을 특징으로 하는 에어로솔 방법.
16. 제 13 항에 있어서, 5.0 내지 7.0 범위의 pH 를 가지는 것을 특징으로 하는 에어로솔 방법.
17. 제 13 항에 있어서, 분무기는 제트 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
18. 제 13 항에 있어서, 분무기는 초음파 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
19. 제 13 항에 있어서, 분무기는 진탕 다공성 플레이트 분무기인 것을 특징으로 하는 방법.
20. 제 13 항에 있어서, 감수성 균은Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus, Moraxella catarrhalis, Legionella pneumophila, Chlamydia pneumoniae,및Mycoplasma pneumoniae로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
21. 제 13 항에 있어서, 약 50 내지 약 150mg/ml 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 2.0ml 미만 투여량의 분무된 액체 에어로솔 제제가 약10분 미만으로 피험자에게 투여되는 것을 특징으로 하는 방법.
22. 제 21 항에 있어서, 투여량은 약 1.5㎖ 미만의 분무된 에어로솔 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
23. 제 21 항에 있어서, 투여량은 약 1.0㎖ 미만의 분무된 에어로솔 제제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
24. 제 20 항에 있어서, 에어로솔 제제는 약 70 내지 약 130 mg/㎖의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
25. 생리적으로 허용가능한 액체 담체내에 약 50 내지 약 150 mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 약 2.0 ㎖ 미만의 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 용기를 포함하는 단위 투여량 장치.
26. 제 25 항에 있어서, 약 1.5 ㎖ 미만의 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
27. 제 25 항에 있어서, 약 1.0 ㎖ 미만의 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
28. 제 25 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 70 내지 약 130 mg/㎖ 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
29. 제 25 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 90 내지 약 110 mg/㎖의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
30. 제 25 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민, 디리스로마이신, 에리스로마이신 A, 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 및 록시스로마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
31. 제 25 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이신인 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
32. 제 25 항에 있어서, 약 20 내지 약 200mg/㎖ 의 에리스로마이실아민을 포함하는 약 2.0㎖ 미만의 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
33. 생리적으로 허용가능한 건조 분말 담체내에 약 25 내지 약 250 mg 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 마크로라이드 항생물질 제제를 함유하는 용기를 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
34. 제 33 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 50 내지 약 200 mg 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
35. 제 33 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 75 내지 약 150 mg 의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
36. 제 33 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이실아민, 디리스로마이신, 에리스로마이신 A, 클라리스로마이신, 아지스로마이신, 및 록시스로마이신으로 이루어지는 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
37. 제 33 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질은 에리스로마이신인 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.
38. 제 33 항에 있어서, 마크로라이드 항생물질 제제는 약 50중량% 내지 약 90중량%의 마크로라이드 항생물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 단위 투여량 장치.