KR20030015828A - 벤조산 치환된 벤조피란을 포함하는 아테롬성 동맥경화증치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공한다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 하기 명세서에서 정의되는 바와 같다.

Description

벤조산 치환된 벤조피란을 포함하는 아테롬성 동맥경화증 치료용 약학 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF ATHEROSCLEROSIS CONTAINING BENZOIC ACID SUBSTITUTED BENZOPYRANS}
본 발명은 치료 효과량의 LTB4길항제, 바람직하게는 치환된 벤조피란 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하는, 인간을 포함한 포유동물의 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따라 제조된 치환된 벤조피란은 "아테롬성 동맥경화증 치료용 벤조산 치환된 벤조피란"이란 명칭으로 2001년 6월 28일자로 출원된 미국 가출원 일련번호 제 60/301,712 호, 미국 특허 제 5,552,435 호 및 제 6,096,906 호; 및 PCT 국제 출원 공개 제 WO 96/11925 호, 제 WO 96/11920 호 및 WO 93/15066 호에 개시된 것들을 가리킨다. 상기 미국 출원 및 특허, 및 국제 출원 공개는 각각 전체적으로 본원에 참고로 인용된다.
아테롬성 동맥경화 병변의 형성은 이행(migration), 지질 축적, 염증성 세포의 동원(recruitment), 혈관 평활근 세포의 증식 및 세포외 기질 침착과 같은 5개의 중첩 단계로 발생할 수 있다. 상기 각각의 단계는 인간 및 동물 모델의 아테롬성 동맥경화증에서 발생할 수 있지만, 상기 병변의 병리학 및 임상적 유의성에 대한 각각의 상대적 기여도는 불명확하다.
단핵세포의 동원 및 활성화는 진행성 아테롬성 동맥경화 병변의 하나의 양상이다(문헌[Gerrity, R. G., Cellular Events In Early Atherogenesis In Swine, In Swine In Biomedical Research, p.1497-1509, M. E. Tumbleson, Editor, Plenum Press: New York, 1985] 참조). 단핵 세포 동원은 아라키돈산 대사 산물 류코트리엔 B4(LTB4)를 포함하는 세포-특이적 화학 주성 인자에 의해 제어된다. LTB4및 B4이소류코트리엔은 호중구, 호산구, 대식 세포와 같은 염증성 세포상에서 발현되는 고친화성 LTB4수용체(BLTR)에 결합함으로써 효과를 야기한다(문헌[Yokomizo T, et al.,Nature,387, 620-624, 1997] 참조). BLTR 길항제는 실험성 자가면역 뇌염, 콜라겐 유도된 관절염 및 동종 이식과 같은 잠복기 질환 모델에서 호중구, 호산구, 대식 세포의 동원을 억제하는 것으로 나타났다(문헌[Weringer E. J., et al.,Transplantation,67(6), 808-815, 1999], [Griffiths R, et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,92, 517-521, 1995] 및 [Showell H. J., et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,273, 176-184, 1995] 참조). 그러므로, LTB4수용체에 결합하는 LTB4또는 기타 리간드는 아테롬 생성전에 역할을 할 수도 있다.
본 발명자들은특이적인 LTB4수용체 길항제, 예를 들어 벤조산 치환된 벤조피란이 아테롬성 동맥경화증의 몇 개의 쥐 모델에서 병변 진행을 지연시킴을 본원에서 입증한다.
따라서, 본 발명의 목적은 아테롬성 동맥경화 병변 형성의 진행을 효과적으로 감소시키는 LTB4길항제, 바람직하게는 소분자, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 벤조피라닐 기를 포함하는 소분자를 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R3이 치환된 벤조산 부분은 벤조피란 고리의 6 또는 7번 탄소에 부착하고;
R1은 -(CH2)qCHR5R6(여기서, q는 0 내지 4이다)이고;
R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬(예: 메틸), (C1-C6)알킬옥시(예: 메톡시), 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 구성된 군에서 선택되며, 이때, R2및 R3의 알킬 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, R2및 R3의 페닐 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R5는 수소, (C1-C6)알킬(예: 메틸) 또는 페닐이며, 이때, R5페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬(예: 메틸), (C1-C6)알킬옥시(예: 메톡시), 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)(예: (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐 또는 (C1-C6)알킬설포닐)으로 구성된 군에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때, 페닐 치환기에 존재하는 경우마다 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐 치환기에 존재하는 경우마다 페닐설피닐 및 페닐설포닐 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고;
R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때, R6페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬(예: 메틸), (C1-C6)알킬옥시(예: 메톡시), 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)(예: (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐 또는 (C1-C6)알킬설포닐)으로 구성된 군에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 페닐 치환기에 존재하는 경우마다 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐 치환기에 존재하는 경우마다 페닐설피닐 및 페닐설포닐 부부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않으며,
5 내지 10원 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬(예: 메틸), (C1-C6)알킬옥시(예: 메톡시), 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)(예: (C1-C6)알킬티오, (C1-C6)알킬설피닐 또는 (C1-C6)알킬설포닐)으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 5 내지 10원 헤테로아릴 치환기에 존재하는 경우마다 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 5 내지 10원 헤테로아릴 치환기에 존재하는 경우마다 페닐설피닐 및 페닐설포닐 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 달리 언급되지 않으면, 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 달리 언급되지 않으면, 직쇄, 분지쇄 또는 이들의 조합을 갖는 포화 1가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "알킬옥시"는 위에서 정의된 "알킬"의 O-알킬 기를 포함한다.
본원에 사용된 용어 "아릴"은 달리 언급되지 않으면, 페닐 또는 나프틸과 같은, 방향족 탄화수소에서 수소 1개를 제거하여 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 달리 언급되지 않으면, 단환식 또는 이환식 탄소환 고리(예: 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 비사이클로[2.2.1]헵타닐, 비사이클로[3.2.1]옥타닐 및 비사이클로[5.2.0]노나닐 등)를 가리키며, 임의로 1 또는 2개의 이중결합을 가질 수 있으며, 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-C4)알콕시, (C6-C10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 (C1-C4)알킬, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 및 메톡시와 같은 적합한 치환기 1 내지 3개로 치환되거나 치환되지 않는다.
본원에 사용된 용어 "헤테로아릴"은 달리 언급되지 않으면, 피리딜, 푸릴, 티에닐, 이소퀴놀릴, 피리미디닐 및 피라지닐과 같은 방향족 헤테로환식 화합물에서 수소 1개가 제거되어 유도된 유기 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "거울상이성질체"는 달리 언급되지 않으면, 하기 1a의화합물을 포함한다:
상기 식에서,
R1, R2및 R3은 앞에서 정의된 바와 같다.
본원에 사용된 용어 "라세미체"는 달리 언급되지 않으면, 화학식 1의 화합물 및 그의 거울상이성질체의 혼합물을 포함하며, 이때, "거울상이성질체"는 앞에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 약학 조성물에 사용되는 화학식 1의 화합물은 키랄 중심을 가지므로 상이한 거울상이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 본 발명의 화합물의 모든 광학이성질체, 입체이성질체 및 이들의 라세미체와 같은 이들의 혼합물에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "서방성"은 약 3 내지 약 21일의 기간동안 화학식 1의 화합물을 방출하도록 설계된 투여 형태를 가리킨다. 또한, 본 발명의 "서방성" 투 여 형태로서 보다 오랜 기간에 걸친 방출을 달성하고자 의도한다.
본 발명에 사용된 용어 "치료하기"는 이 용어가 적용되는 질환 또는 상태의 진행, 또는 그러한 질환 또는 상태의 증상을 반전시키고, 완화하고, 억제하거나 예방하는 것을 가리킨다. 본원에 사용된 용어 "치료"는 바로 앞에서 정의된 바의 치료의 행위를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "LTB4수용체 길항제"는 앞에서 정의된 화학식 1의 화합물을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "아테롬성 동맥경화증"은 이행, 지질 축적, 염증 세포의 동원, 혈관 평활근 세포의 증식 및 세포외 기질 침착과 같은 5가지 중첩 단계에서 아테롬성 동맥경화성 병변의 형성을 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "LTB4길항제"는, DNA, RNA, 안티센스(antisense) 또는 센스 올리고뉴클레오티드, 모노클로날 또는 폴리클로날 항체 또는 소분자(small molecule)와 같은 표준 검정법(예: 화학 주성 검정법 또는 직접 결합 검정법)으로 측정하였을 때 LTB4에 대하여 요구되는 활성을 소유하는 화학 또는 약학 분자를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "소분자"는 분자량 2000g/mol, 바람직하게는 500g/mol 미만인 비-DNA, 비-RNA, 비-폴리펩티드 및 비-모노클로날 항체 분자를 가리킨다. 바람직한 소분자는 페닐 또는 벤조피라닐을 포함한다. 가장 바람직한 소분자는 머크(Merck)의 물질 L-651,392가 속하는 페노티아진-3-온 유형; 노바티스(Novartis)의 물질 CGS-25019가 속하는 아미디노 화합물 유형; 온타졸라스트가 속하는 벤즈옥사올아민 유형; 뵈링커(Boehringer)의 물질 BIIL 284/260이 속하는 벤젠카복스이미드아미드의 유형; 릴리(Lilly)의 물질 LY-233,569가 속하는2-(치환)-N-하이드록시-N-알킬신남아미드의 유형; 엡셀렌이 속하는 화합물의 유형; 리나졸라스트가 속하는 화합물의 유형; 바이엘(Bayer)의 물질 Bay-x-1005가 속하는 화합물의 유형; 레오 덴마크(Leo Denmark)의 물질 ETH-615가 속하는 화합물의 유형; 머크의 MAFP가 속하는 화합물의 유형; 테루모(Terumo)의 물질 TMK-688이 속하는 화합물의 유형; 다나베(Tanabe)의 물질 T-0757이 속하는 화합물의 유형; 릴리의 물질 LY-213024, LY-210073, LY-223982, LY-233469, LY-255283, LY-293111, LY-264086 및 LY-292728이 속하는 화합물의 유형; 오노(ONO)의 물질 ONO-LB457, ONO-4057 및 ONO-LB448이 속하는 화합물의 유형; 시오노기(Shionogi)의 물질 S-2474가 속하는 화합물의 유형; 칼시트롤이 속하는 화합물의 유형; 써얼(Searle)의 물질 SC-53228, SC-41930, SC-50650 및 SC-51146이 속하는 화합물의 유형; 워너 램버트(Warner Lamber)의 물질 BPC-15가 속하는 화합물의 유형; 스미스클라인 비참(SmithKline Beecham)의 물질 SB-209247이 속하는 화합물의 유형; 또는 에스케이앤드에프(SK&F)의 물질 SKF-104493이 속하는 화합물의 유형이다.
본원에 사용된 용어 "병변"은 본원에 참조로서 도입된 로스(Ross, R.)의 문헌[THE PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS IN HEART DISEASE 1106-1124, E. Braunwald ed., W. B. Saunders Company 1992]에 기술된 바를 가리킨다.
본원에 사용된 용어 "플라크" 또는 "플라크 안정성"은 본원에 참조로서 도입된 로스(Ross, R.)의 문헌[THE PATHOGENESIS OF ATHEROSCLEROSIS IN HEART DISEASE 1106-1124, E. Braunwald ed., W. B. Saunders Company 1992]에 기술된 바를 가리킨다.
본원에 사용된 표현 "화학 주성 검정법으로 측정할 때 약 20nM 미만, 바람직하게는 약 10nM 미만의 LTB4IC50"은 도어티(Doherty) 등의 문헌[The In Vitro and In Vivo Pharmacologic Activity of the Potent and Selective Keukotriene B4 Receptor Antagonist CP-105,696, J. Pharm. and Exp. Ther. 273:176-184, 1995] 및 쇼웰(Showell) 등의 문헌[Characterization of The Pharmacological Profile of The Potent LTB4 Antagonist CP-105,696 on Murine LTB4 Receptor In Vitro, Br. J. Pharmacol., 117:1127-1132, 1996]에 기술된 바를 가리키며, 이들 문헌은 본원에 참조로서 도입된다.
본원에 사용된 용어 "약학적으로 허용되는"은 조성물의 성분들과 상용성이고 그의 수용물(recipient)에 유독하지 않은 담체, 부형제, 희석제, 보형제(excipient) 및/또는 염을 가리킨다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 지질 병변의 진행을 억제한다. 이하에 예시되는 바와 같이, 벤조산이 치환된 벤조피란은 포유동물에서 지질 병변의 진행을 억제한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 R1은 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질 또는 펜에틸이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물에 있어서의 R2는 수소 또는 플루오로이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물에 있어서의 R3-치환된 벤조산 부분은 벤조피란 고리의 7번 탄소에 부착되고, 이때 R3-치환된 벤조산 부분은 2-카복시페닐, 2-카복시-5-클로로페닐, 2-카복시-4-클로로페닐, 2-카복시-3-플루오로페닐, 2-카복시-5-플루오로페닐, 2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-카복시-4-플루오로페닐, 2-카복시-6-플루오로페닐 또는 3-카복시페닐이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물에 있어서의 R1은 벤질이고, R2는 수소이고, R3-치환된 벤조산 부분은 2-카복시-5-플루오로페닐이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물에 있어서의 R1은 4-페닐벤질이고, R2는 수소이고, R3-치환된 벤조산 부분은 2-카복시-5-플루오로페닐 또는 2-카복시-4-클로로페닐이다.
본 발명의 바람직한 특정 양태에서, 화학식 1의 화합물은
(3S,4R)-7-(2-카복시페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-5-클로로페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-4-클로로페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-3-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-4-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-5-플루오로페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란;
(3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란; 및
(3S,4R)-7-(3-카복시페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란으로 구성된 군에서 선택된다.
본 발명의 가장 바람직한 양태에서, 화학식 1의 화합물은 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란이다.
전술한 바의 하나의 양태에서, 화학식 1의 양은 0.5 내지 1,000mg/일이다.
전술한 바의 하나의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 경구로 투여된다.
전술한 바의 추가의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 금속, 플라스틱 또는 생분해성 중합체일 수 있는 스텐트(stent)(예를 들어, 혈관내 스텐트) 내에 함침된다. 이들이 형성될 수 있는 이식 장치 및 생합성 물질에 관한 일반적 논의는 문헌 [H. Kambic et al., "Biomaterials in Artificial Organs",Chem. Eng. News, 30, 1986]을 참조할 수 있으며, 이 문헌은 본원에 참조로 도입된다.
전술한 바의 추가의 양태에서, 혈관내 스텐트와 같은 상기 스텐트 내로 함침된 화학식 1의 화합물은 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란이다.
본 발명에 유용한 스텐트는 서방성 투여 형태를 내부에 분산시킨 생분해성 피복물 또는 다공성 비-생분해성 피복물을 포함할 수 있다. 다른 양태에서, 생분해성 스텐트는 또한 내부, 즉 스텐트 기질 내로 함침된 화학식 1의 화합물을 가질 수 있다. 내부에 함침된 화학식 1의 화합물을 갖는 생분해성 스텐트의 이용할 경우 내부에 분산된 서방성 투여 형태를 갖는 생분해성 피복물 또는 다공성-생분해성 피복물로 추가로 피복된다. 본 발명의 이러한 양태는 화학식 1의 화합물의 상이한 방출 속도(즉, 피복물로부터 화학식 1의 화합물이 더욱 빠르게 방출된 후 스텐트 기질이 분해되자마자 스텐트 기질 내에 함침된 화합식 I의 화합물의 지연된 방출이 따름)를 제공할 것이다.
전술한 바의 추가의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 내부에 분산된 화학식 1의 화합물의 서방성 투여 형태를 갖는 생분해성 피복물 또는 다공성-생분해성 피복물로 추가로 피복된 상기 스텐트(예를 들어, 혈관내 스텐트) 내에 함침된다.
또한, 본 발명은 아테롬성 동맥경화 병변 형성의 진행을 효과적으로 감소시키는 치료 효과량의 LTB4길항제, 바람직하게는 소분자, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 벤조피라닐 기를 포함하는 소분자를 포유동물 대상에게 투여함을 포함하는, 상기 병변을 갖는 상기 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 양태에서, 본 발명은 전염병 안정성을 개선함으로써 전염병 안정성을 효과적으로 개선하는 치료 효과량의 LTB4길항제, 바람직하게는 소분자, 더욱 바람직하게는 페닐 또는 벤조피라닐 기를 포함하는 소분자를 아테롬성 동맥경화 병변을 갖는 포유동물 대상, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 LTB4수용체에 대한 항체 및 유전자에 대한 안티센스로 구성된 군에서 선택된 치료 효과량의 LTB4길항제를 아테롬성 동맥경화 병변을갖는 포유동물 대상, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
다른 양태에서, 본 발명은 화학 주성 분석으로 측정시 약 20nM 미만, 바람직하게는 약 10nM 미만의 LTB4IC50을 나타내는 치료 효과량의 LTB4길항제를 아테롬성 동맥경화 병변을 갖는 포유동물 대상, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 상기 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태로, 본 발명은 화학 주성 분석으로 측정시 약 20nM 미만, 바람직하게는 약 10nM 미만의 LTB4IC50을 나타내는 치료 효과량의 소분자를 아테롬성 동맥경화 병변을 갖는 포유동물 대상, 바람직하게는 인간에게 투여함을 포함하는, 이들 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 양태로, 본 발명은 아테롬성 동맥경화 병변 형성의 진행을 감소시키는 효과량의 LTB4길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 상기 변병을 갖는 인간을 포함한 포유동물 대상의 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바의 추가의 양태에서, 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란은 (a) 류코트리엔 생합성 억제제: 질레우톤; ABT-761; 펜레우톤; 테폭살린; 아보트(ABBott)-79175; 아보트-85761; N-(5-치환된)티오펜-2-알킬설폰아미드; 2,6-디-3급-부틸페놀 하이드라존; 제네카(Zeneca) ZD-2138을 포함하는 메톡시테트라하이드로피란의 유형; SB-210661 및 이를 포함하는 유형; L-746,530이 속하는 2-시아노퀴놀린 화합물의 유형; 및 MK-591, MK-886 및 BAY ×1005가 속하는 인돌 및 퀴놀린 화합물의 유형으로부터 구성된 군에서 선택된 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제 및 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (b) L-651,392가 속하는 화합물의 페노티아진-3-온 유형; CGS-25019가 속하는 아미디노 화합물의 유형; 온타졸라스트가 속하는 벤즈옥사올아민의 유형; 빌(BIIL) 284/260이 속하는 벤젠카복스이미드아미드의 유형; 및 자피르루카스트, 아브루카스트, 몬테루카스트, 프란루카스트, 베르루카스트(MK-679), RG-12525, Ro-245913, 이라루카스트(CGP 45715A) 및 BAY ×7195가 속하는 화합물의 유형으로 구성된 군에서 선택된 류코트리엔 LTB4, LTC4및 LTE4에 대한 수용체 길항제; (c) 이소형 PDE4D의 억제제를 포함하는 PDE4 억제제; (d) 5-리폭시게나제(5-LO) 억제제; 또는 5-리폭시게나제 활성화 단백질(FLAP) 길항제; (e) 5-리폭시게나제(5-LO)의 이중 억제제 및 혈소판 활성화 인자(PAF)의 길항제; (f) LTB4, LTC4, LTD4및 LTE4의 길항제를 포함하는 류코트리엔 길항제(LTRA); (g) 세티리진, 로라타딘, 데스로라타딘, 펙소페나딘, 아스테미졸, 아젤라스틴 및 클로르페니르아민을 포함하는 항히스타민 H1수용체 길항제; (h) 위 보호성 H2수용체 길항제; (i) 프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 슈도에페드린, 나프아졸린 하이드로클로라이드, 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드 및 에틸노르에피네프린 하이드로클로라이드를 포함하는, 충혈 완화제 사용을 위해 경구 또는 국부 투여되는 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제 혈관 수축 신경제 교감 신경 흥분제; (j) 5-리폭시게나제(5-LO)의 억제제와 혼합한 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 작용제; (k) 이프라트로퓸 브로마이드; 티오트로퓸 브로마이드; 옥시트로퓸 브로마이드; 피렌제핀 및 텔렌제핀을 포함하는 항콜린 작용제; (l) 메타프로테렌올, 이소프로테렌올, 이소프레날린, 알부테롤, 살부타몰, 포르모테롤, 살메테롤, 테르부탈린, 오르시프레날린, 비톨테롤 메실레이트 및 피르부테롤을 포함하는 β1내지 β4-아드레날린 수용체 길항제; (m) 테오필린 및 아미노필린을 포함하는 메틸크산타닌; (n) 나트륨 크로모글리케이트; (o) 무스카린성 수용체(M1, M2 및 M3) 길항제; (p) COX-1 억제제(NSAID); 로페콕십을 포함하는 COX-2 선택성 저해제, 및 산화질소 NSAID; (q) 인슐린과 같은 성장 인자 유형 I(IGF-1) 유사체; (r) 시클레소나이드; (s) 프레드니손, 플루니솔리드, 트리암시놀론 아세토나이드, 베클로메타손, 디프로피오네이트, 부데소나이드, 플루티카손 프로피오네이트 및 모메타손 푸로에이트를 포함하여 전신성 부작용이 감소된 흡입된 글루코코르티코이드; (t) 트립타제 억제제; (u) 혈소판 활성화 인자(PAF) 길항제; (v) 내생 염증성 실체에 대해 활성인 단클론성 항체; (w) IPL 576; (x) 에타네르셉트(Etanercept), 인플릭시맵 및 D2E7을 포함하는 항-종양 괴사 인자(TNFα) 작용제; (y) 레플루노미드(Leflunomide)를 포함하는 DMARD; (z) TCR 펩타이드; (aa) 인터류킨 전환 효소(ICE) 억제제; (bb) IMPDH 억제제; (cc) VLA-4 길항제를 포함하는 유착 분자 억제제; (dd) 카텝신; (ee) MAP 키나제 억제제; (ff) 글루코스-6 포스페이트 데하이드로게나제 억제제; (gg) 키닌-B1- 및 B2-수용체 길항제; (hh) 다양한 친수성 기와 함께 아우로티오 기의 형태의 금; (ii) 면역 억제제, 예를 들어 사이클로스포린, 아자티오프린 및 메토트렉세이트; (jj) 항-통풍제, 예를 들어 콜키신; (kk) 크산틴 옥시다제 억제제, 예를 들어 알로푸리놀; (ll) 요산뇨증제, 예를 들어 프로베네시드, 설핀피라존 및 벤즈브로마론; (mm) 항종양제, 특히 빈블라스틴 및 빈크리스틴과 같은 빈카 알칼로이드를 포함하는 세포분열 저지성 약물; (nn) 성장 호르몬 분비 촉진제; (oo) 기질 메탈로프로테아제(MMP)의 억제제, 즉 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제 뿐만 아니라 아그레카나제; 특히 콜라게나제-1(MMP1), 콜라게나제-2(MMP-8), 콜라게나제-3(MMP-13), 스트로멜리신-1(MMP-3), 스트로멜리신-2(MMP-10) 및 스트로멜리신-3(MMP-11); (pp) 형질전환 성장 인자(TGFβ); (qq) 혈소판-유래 상장 인자(PDGF); (rr) 섬유아 세포 성장 인자, 예를 들어 염기성 섬유아 세포 성장 인자(bFGF); (ss) 과립구 대식세포 콜로니 자극 인자(GM-CSF); (tt) 캡사이신 크림; (uu) NKP-608C, SB-233412(탈네탄트) 및 D-4418로 구성된 군에서 선택된 타키키닌 NK1및 NK3수용체 길항제; (vv) UT-77 및 ZD-0892로 구성된 군에서 선택된 엘라스타제 억제제; (ww) 로바스타틴(Lovastatin)과 같은 HMG CoA 환원 효소 억제제; (xx) 리피터(Lipitor); (yy) 시프로피브레이트 및 클로피브레이트와 같은 피브르산(Fibric Acid); (zz) 콜레스티르아민 및 콜레스티폴과 같은 담즙산 결합제; (aaa) 니코틴산; 및 (bbb) 프로부콜(Probucol)과 같은 지질 친화성 항-산화제로 구성된 군에서 선택된 1종 이상과 혼합하여 투여된다.
전술한 바의 추가의 양태에서, 화학식 1의 화합물은 화학식 1의 화합물의 전구약물로서 투여된다. 유리 아미노, 아미도, 하이드록시 또는 카복실 기를 갖는 화학식 1의 화합물은 전구약물로 전환될 수 있다. 전구약물로는 아미노산 잔기 또는 2개 이상(예를 들어, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기가 화학식 1의 화합물의 유리 아미노, 하이드록시 또는 카복실산 기에 펩타이드 결합을 통해 공유 결합된 화합물이 포함된다. 아미노산 잔기는 일반적으로 3개의 문자 기호로 표시된 20 개의 천연 아미노산을 포함하고, 또한 4-하이드록시프롤린, 하이드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린, 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 설폰을 포함한다. 또한, 전구약물로는 탄산염, 카바메이트, 아미드 및 알킬 에스테르가 카보닐 탄소 전구약물 측쇄를 통해 상기 화학식 1의 치환기에 공유 결합된 화합물이 포함된다.
아테롬성 동맥경화증을 치료하는 본 방법의 LTB4수용체 길항제, 적합하게는 벤조산 치환된 벤조피란의 투여에 있어서, 다양한 통상적인 경로가 사용될 수 있다. 적합한 경로는 경구, 비경구(예를 들어, 정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하), 구강, 직장, 비강내 및 경피가 포함된다. 일반적으로, 본 발명의 화합물(이하, 활성 화합물로도 지칭함)은 약 0.5 내지 1,000mg/일의 투여량으로 투여될 수 있다.
바람직하게는, 활성 화합물은 경구로 투여될 수 있다. 그러나, 투여량에 있어서의 편차는 치료하는 대상의 조건에 따라 필연적으로 발생할 수 있다. 투여 책임자는 여하튼 간에 개개의 대상에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다.
활성 화합물은, 일반적으로 본 발명의 효과량의 화합물은 약 5.0 내지 약 70 중량%의 농도 수준으로 상기 투여 형태에 존재하는 매우 다양한 종류의 투여 형태로 투여될 수 있다.
본 발명의 화합물, 이성질체, 전구약물 및 약학적으로 허용되는 염은 포유 동물, 더욱 바람직하게는 인간 환자의 아테롬성 동맥경화증을 치료하는데 유용한 약학 조성물을 제공하기 위해 약학적으로 허용되는 담체, 부형제(vehicle) 또는 희석제와 혼합물로서 합해질 수 있다. 상기 약학 조성물에 적용된 특정 담체, 부형제 또는 희석제는 목적하는 투여의 유형, 예를 들어 정맥내, 경구, 국소, 좌제 또는 비경구, 바람직하게는 경구투여에 따라 매우 다양한 형태를 가질 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물, 이성질체, 전구약물 및 이들의 염은 개별적으로 투여되거나, 예를 들어 경구, 비경구, 직장 또는 경피 투여 형태와 같은 임의의 통상적인 투여 형태로 함께 투여될 수 있다.
경구 투여에 있어서, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산 나트륨, 탄산 칼슘, 인산 이칼슘 및 글라이신과 같은 다양한 부형제를 포함하는 정제는, 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립 결합제와 함께, 전분(바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알진산 및 특정 착체 규산염과 같은 다양한 붕해제와 함께 적용될 수 있다. 또한, 스테아르산 마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제는 목적물을 정제화하는 데 매우 유용한 경우가 많다. 또한, 유사형의 고형 조성물은 젤라틴 캡슐에 충전재로서 적용될 수 있으며, 이와관련하여 바람직한 물질로는 락토스 또는 유당 뿐만 아니라 고분자 폴리에틸렌 글리콜이 포함된다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르(elixir)가 경구 투여를 목적으로 할 경우, 활성 성분은 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 다양한 혼합물과 같은 희석제와 함께 다양한 감미료 또는 풍미제, 색소 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제로 합해질 수 있다. 동물의 경우에 있어서, 이들은 5 내지 5000 ppm, 바람직하게는 25 내지 500 ppm의 농도로 동물 사료 또는 식수중에 유리하게 포함된다.
비경구 투여(정맥내, 근육내, 복강내 또는 피하 사용)에 있어서, 활성 성분의 멸균 주사용 용액이 일반적으로 제조된다. 본 발명의 화합물의 용액은 참기름 또는 낙화생유이거나 수성 프로필렌 글리콜로 적용될 수 있다. 이러한 수용액은 적합하게 조정되고 pH 8 초과에서 완충되어야 하고, 필요에 따라 액체 희석제는 먼저 등장액으로 되어야 한다. 이렇게 제조된 수용액은 적합한 정맥내 주사 용도이다. 오일성 용액은 정맥내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 상기 모든 용액의 제조는 멸균 조건하에 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 조제 기술에 의해 용이하게 수행된다. 동물의 경우에 있어서, 화합물은 하루에 체중 1kg 당 약 0.1 내지 50mg, 유리하게는 0.2 내지 10mg의 투여량의 단일 투여 또는 3 이하의 분할 투여로 근육내 또는 피하 투여될 수 있다.
구강 투여에 있어서, 조성물은 통상적인 방법으로 제형화된 정제 또는 함당정제의 형태로 제조될 수 있다.
직장 투여에 있어서, 또한, 본 발명의 활성 화합물은, 예를 들어 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 통상적인 좌제 기재를 포함하는 좌제 또는 보유 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.
비강내 투여 또는 흡입 투여에 있어서, 본 발명의 활성 화합물은 환자에 의해 압착되거나 펌프 작용되는 펌프 분무 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 운반되거나, 또는 적합한 추진제, 예를 들어 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 기타 적합한 가스를 사용하여 압입된 용기 또는 분무기로부터 에어로졸 분무 형태로서 편리하게 운반된다. 압입된 용기 또는 분무기는 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용되는 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 본 발명의 화합물과 적합한 분말 기재(예를 들어 락토스 또는 전분)의 분말 혼합물을 포함하여 제형화될 수 있다.
경피 투여에 있어서, 널리 공지된 약물 전달 기술에 따라 제조된 경피 패치는 제조되어 동물, 바람직하게는 인간 또는 개의 피부에 적용되어 활성제가 제형화된 용해도 특성의 이유로 인해 표피를 통과하여 원하는 장시간에 걸쳐 활성 성분의 전신성 분포를 궁극적으로 제공하는 일반적인 순환의 부분으로서 흡수되는 피부의 경피층내로 이입한 후 치료할 수 있다. 또한, 피부의 표피층 아래에, 즉 치료할 환자 피부의 표피와 진피 사이에 놓인 삽입물이 포함된다. 이러한 삽입물은 잘 공지된 원리 및 운반 기술에 통상적으로 사용되는 물질에 따라서 제형화될 것이며, 활성 성분의 제어된-, 지속적인- 및/또는 지연된-방출을 환자의 체순환내로 제공하는 상기 방법으로 제조될 수 있다. 상기 표피하(각피하)의 삽입물은 경피 패치와동일한 설치 시설 및 운반 효율을 제공하지만, 환자 피부의 상부층상에 노출된 결과로서 분해, 손상 또는 사고 제거되기 쉬운 제한은 없다.
포유동물, 특히 쥐의 아테롬성 동맥경화증에 대한 화학식 1의 화합물, 바람직하게는 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란의 효과를 확인하기 위해 수행된 실험은, 하기 실시예 단락에서 상세히 설명된다.
또한, 본 발명은 표적 세포로 LTB4수용체 길항제의 서방성을 포함하는 방법 및 투여 형태 제시한다. 적합하게는, 표적 세포는 혈관 평활근 세포, 암세포, 질환 상태를 개선하기 위해 변형을 필요로 하는 체세포, 및 투여 형태의 국소 투여에 의해 접근하기 용이한 면역 체계-매개된 질환에 관련된 세포이다. 따라서, 본 발명의 상기 양태의 방법 및 투여 형태는 혈관 평활근 세포의 활성을 억제하지만 세포, 및 선택적으로 혈관 평활근 세포 결합성 단백질을 죽이지 않는 LTB4수용체 길항제를 적용하는 포유동물 숙주의 상기 세포를 억제하는데 유용하다. 또한, 서방성 투여 형태는 본 방법의 실시에 적용될 수 있다.
생체내 약학적-활성 화합물의 제어 방출을 위한 제형은 필름-형성 중합체, 왁스, 지방, 실리카 등으로 피복되거나 정제화된 활성 성분의 고형 입자를 포함한다. 상기 물질은 생체내에서 활성 성분의 용해, 분산 또는 흡수를 억제하는 것으로 의도된다. 하이드록시프로필메틸 셀룰로스는 활성 성분의 느린 또는 제어된 방출을 제공할 수 있는 성분의 한 예이다. 또한, 화합물은 삽입된 서방성 투여 형태로부터 경피적 운반, 피하 삽입물, 주입 펌프 또는 방출에 의해 패치를 통하여 운반될 수 있다.
본 발명의 방법의 다른 양태는 1주 내지 2년 이상의 기간에 걸쳐 본 발명의 LTB4수용체 길항제를 방출할 수 있는 부형제 기질을 적용하는, 스텐트와 같은 혈관내 장치의 표면으로부터 서방성 방법에 관한 것이다. 제품의 표면 피복 및 함침된 형태는 생분해성 또는 비-생분해성 중합체이거나, 또는 상기 장치의 기증을 손상시키는 섬유근 세포의 증식 및/또는 지질 축척을 억제할 수 있는 투여량 속도로 본 발명의 LTB4수용체 길항제를 서서히 방출할 수 있는 세라믹 물질일 수 있다. 섬유근 세포의 축적 및 그의 관련 기질은, 포말 세포를 포함하는 지질과 함께, 혈류량이 위태롭게 손상되고 장치가 기능적으로 실패할 수 있는 범위까지 스텐트의 관강(lumen)의 면적을 감소시킬 수 있다. 상기 증식의 억제는 환자에게 스텐트의 임상적인 기능 수명을 확장시키고 임상적으로 유리할 수 있다.
본 발명의 양태의 서방성 투여 형태는 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위해 장치 표면에 바로 가까이 인접한 세포를 노출하기 위해 충분한 항-증식, 적합하게는 세포 증식 억제 투여량을 전달할 필요가 있다. 이는 세포 부착, 이행 및 근섬유 세포 및 포말 세포의 증식을 억제할 것이다. 상기 투여량은 다양한 양의 본 발명의 LTB4수용체 길항제 및 중합체 부형제의 변형으로 혈관내로 특정 장치를 삽입함으로써 경험적으로 결정할 수 있으며, 이들 둘 모두는 세포 증식 분열 억제제 투여량을 달성하기 위해 필요한 약물 방출의 속도 및 지속 기간에 영향을 미칠 것이다. 스텐트는 영구적으로 삽입된 장치로 간주되고, 그러나 이는 장치로부터 연속적으로 방출되는 활성제를 가질 필요는 없다. 스텐트가 정지 조직에 의해 둘러싸이고 완전한 내피로 덮일 때까지 과도한 증식이 억제된다면 LTB4수용체 길항제의 연속 방출이 불필요할 수 있음은 초기 관찰에서 나타난다.
본 발명의 서방성 투여 형태는 적합하게는 비-분해성 미세입자 또는 극미세입자이거나 생분해성 미세입자 또는 극미세입자이다. 더욱 적합하게는, 미세입자 또는 극미세입자는 무작위 비효소 가수분해성 분열에 의해 생물 분해하는 기질을 포함하는 중합체로부터 형성된다. 적합한 구조는 열가소성 폴리에스테르(예를 들어, 폴리락티드 또는 폴리글리콜리드)의 혼합물 또는 락티드 및 글리콜리드 성분의 공중합체로부터 형성된다. 락티드/글리콜리드 구조는 생물 분해하여 포유동물의 정상적인 대사산물인 젖산 및 글리콜산을 형성하는 추가의 이점을 갖는다.
본 발명의 서방성 투여 형태는 지속적인 시간에 걸쳐서 LTB4수용체 길항제를 표적 세포로 운반하는 능력을 나타낸다. 본 발명의 투여 형태는 상기 목적에 적합한 임의의 구성일 수 있다. 적합한 서방성 투여 형태는 다음과 같은 하나 이상의 특성을 나타낸다:
1. 미세입자(예를 들어, 직경 약 0.5 내지 약 100마이크로미터, 적합하게는 약 0.5 내지 약 2마이크로미터) 또는 극미세입자(직경 약 1.0 내지 약 1000나노미터, 바람직하게는 약 50 내지 약 250나노미터) 유리 유동성 분말 구조;
2. 약 3 내지 약 180일, 바람직하게는 약 10 내지 약 21일의 기간에 걸쳐 생물 분해하도록 설계된 생분해성 구조, 또는 약 3 내지 약 180일, 바람직하게는 약 10 내지 약 21일의 기간에 걸쳐 발생하는 LTB4수용체 길항제의 확산을 야기하는 비-생분해성 구조;
3. 생체 상용가능한 생분해성 생성물을 포함하여 투여 형태가 투여되는 표적 조직 및 국소 생리학적 환경과의 생체 상용성;
4. 하기 경로의 한 가지 또는 두 가지 모두를 통하여 일어나는 LTB4 수용체 길항제를 유리함으로써, LTB4 수용체 길항제의 안정하고 재생가능한 분산을 촉진하여 LTB4 수용체 길항제-중합체 기질을 형성하기에 적합함:
(1) 투여 형태(LTB4 수용체 길항제가 투여 형태를 형성하는 중합체 또는 중합체 혼합물에 가용성인 경우)를 통한 LTB4 수용체 길항제의 확산; 및
(2) 생분해성 투여형태로서 LTB4 수용체 길항제의 유리; 및 세포성 및/또는 간질성 기질 에피토프의 1종 이상과 결합하는 능력, 적합하게는 약 1 내지 약 10,000 결합 단백질/펩타이드-투여 형태 결합, 더욱 적합하게는 입자 표면적의 150평방 옹스트롬당 최대 약 1 결합 펩타이드-투여 형태를 갖는 능력. 결합된 총수는 사용된 입자의 치수에 따른다. 결합하는 단백질 또는 펩타이드는 본원에 기술한 바와 같이 공유 결합 샌드위치 또는 비공유결합 양식을 통하여 미립자 투여 형태에 결합할 수 있다.
예를 들면, 화학식 1의 화합물을 포함하는 극미세입자는, 1) n-용매 유화-증발 기술 또는 2) 유화-침전 기술의 어느 하나를 사용한, 폴리(D,L-락트산)PLA, 폴리(D,L-락트산-글리콜산-공중합체)PLGA, 메타크릴산 공중합체, 폴리(엡실론-카프롤락톤)을 포함하는 생분해성 중합체를 사용하여 제조될 수 있다. 이들 방법은 유기 용매(예: 아세톤 또는 벤질 알코올) 중에서, 공용매와 함께, 전형적으로 메틸렌 클로라이드, 또는 공용매 없이, 중합체의 분산을 포함한다. 화학식 1의 화합물은 유기 용매 중에 포함된다. 일부 경우에, 용매를 혼합한 후, 안정화 하이드로콜로이드(예: 폴리(비닐 알코올) 또는 젤라틴) 포함 수용액에 적가하고 기계적 교반 또는 초음파 처리한다(즉, 수중유 형태). 안정한 유화액 형성후, 교반 유화액의 증발을 통하여 염소화 용매를 제거하여 극미세입자를 생성시키고, 이때 이 극미세입자는 경사여과(tangential filtration) 또는 원심분리/재현탁에 의해 반복 세척함으로써 유기 용매를 제거할 수 있다. 이어서, 생성된 수성 현탁액을 사카라이드 또는 다른 동해방지제와 함께, 또는 이들이 없이 냉동시키고 동결건조하여 단순히 교반하거나 초음파처리하여 생리학적 염 용액에 재현탁될 수 있는 극미세입자를 생성시킨다.
또 다르게는, 수성 용액을 교반 또는 초음파처리하여 염소화 용매가 없는 유기상 용매에 첨가하고(즉, 유중수 유화액), 이어서 수용액을 추가로 첨가하여 상 전환을 달성하여 극미세입자를 침전시킨다. 또 다르게는, 수성 용매 중에 염석출제(salting-out agent)를 첨가하여 침전을 증대시킬 수 있다. 전형적으로, 유화-증발 기술의 경우에는, PLGA 750mg을 메틸렌 클로라이드 30ml에 용해시킬 수 있다. 적합하게는, 화학식 1의 화합물 75mg을 포함하는 메틸렌 클로라이드 5ml가 첨가된다. 이 유기상을 15 내지 55와트 출력으로, 예를 들면 10분동안 초음파처리기로초음파처리하면서 2.5% 폴리(비닐 알코올)(PVP)(분자량 20 내지 70kD)을 포함하는 수성 용액 180ml에 적가하여 가용성 유화액을 형성시킨다. 초음파처리는 빙욕에서 15℃를 초과하지 않는 온도에서 수행된다. 이어서, 유화액을 실온에서 24시간동안 추가로 교반하여 염소화 용매가 증발되도록 한다. 생성된 극미세입자를 100mm 기공 폴리올레핀 카트리지 필터가 장착된 여과장치를 이용하여 추가로 정제한다. 유화-침전 기술의 경우에는, 수성 PMP(10 내지 30%w/w) 10μl를 10 내지 15%w/w 중합체 PLA 또는 PLGA, 및 화학식 1의 화합물 10 내지 15%w/w를 포함하는 벤질 알코올 5mL에 첨가한 후, 5분에 걸쳐 수중유 유화액 형성을 진행시킨다. 이어서, 물(160mL)을 첨가하여 상전환을 일으켜서, 뒤이은 10분동안 유기 용매가 물 내로 확산되도록 하고 동시에 고체 극미세입자로서 중합체가 침전되도록 한다.
아테롬성 동맥경화 병변의 형성은 하기 5 단계로 발생할 수 있다:
1. 이행
건강한 혈관에서 대부분 또는 모든 평활근 세포(SMC)는 혈관 매질에 포함되어 있다. 그러므로, 병변 형성중 확대된 혈관내막(intima)에 SMC의 출현은 혈관의 매질로부터 내막으로의 SMC의 이행을 필요로 한다. 이러한 SMC 이행의 억제는 병변의 성질을 유의성있게 변화시키고 병변 형성과 관련된 병리상태를 개선시킬 수 있다.
2. 지질 축적
건강한 혈관 벽에서 매질 SMC는 지질을 유의성있게 축적시키지 않는다. 그러나, 내막 SMC는 리피드 포획 및 저정에 대한 증대된 능력을 갖는다. 증대된 수준의 순환하는 지질에 노출되는 경우에, SMC는 지방 지질로 포화되어 사망하게 될 것이다.지질 축적은, 병변의 응괴형성성 회저성 핵을 형성하므로, 병변이 임상적 유의성을 띄도록 진행하는 데 필수적이다. SMC에서 지질 축적의 억제는 병변 진행을 감소 또는 예방하며, 그러므로 아테롬성 동맥경화증 및 그에 따른 심근경색을 감소 또는 예방할 수 있다.
3. 염증 세포의 동원
인간 병변은 많은 대식세포 유래 세포를 포함한다. 동원의 방법, 이들 세포의 기능 및 이의 병리학에 대한 기여는 불명료하다. 한 가지 제안된 간략한 메카니즘에 따르면 대식세포는, 혈관벽으로부터 지질을 제거하기 위하여, 병변에서 지질 축적에 민감하다. 대식세포 유래 세포의 동원을 억제하면 병변 병리상태를 감소시키는 한편, 또한 지질-충전된, 파열-성향을 갖는 상태로의 진행을 가속화할 것이다.
4. 증식
혈관내막 SMC 축적은 많은 경우에 내측 막박화(thinning)를 수반한다. 그러므로 총 SMC 수는 병변 부위에서 유의성 있게 증가하지 않는다. 더욱이, 아테롬성 동맥경화증의 만성적 성질로 인하여 이들 병변에서의 증식의 자극을 검출해내기 어렵다.
5. 세포외 기질 축적
또한 아테롬성 동맥경화성 병변은 세포외 기질(ECM)에, 특히 콜라겐 섬유에 풍부하다. ECM 합성이 증가되면 플라크 안정성이 증가된다. 심근 경색을 일으키는 초기 플라크 파열은 낮은 ECM 침착 및 그 결과로서의 병변의 회저성(necrotic) 지질-풍부 핵(core)에 중첩되는 섬유성 캡의 약화와 연관된다.
따라서, 아테롬성 동맥경화증은 다양한 과정의 복합적 상호작용을 수반하지만, 이들중 일부는 아직 확인되지 않았다. 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 노력에서 단일 과정의 표적화는 인지된 병리상태에 대한 각 과정의 상대적 기여에 대한 지식에 의존한다. 이러한 이유로, 협동적 전략이 적합하다. 그러한 전략의 예로는 ECM 침착을 증가시키는 가능한 유리한 노력과 함께, SMC 이행, 지질 축적 및 증식의 억제가 포함된다.
본 발명의 아테롬성 동맥경화증의 치료용 약학 조성물에 유용한 화학식 1의 화합물은 하기 반응식에 예시된 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 반응식 및 후속의 설명에서 달리 언급하지 않으면 R1, R2, R3, R5및 R6은 앞에서 정의된 바와 같다. 하기 반응식 및 후속의 설명은 화학식 1 내지 화학식 XIX의 화합물의 제조를 기술한다. 하기 반응식 및 후속의 설명은 또한 화학식 1 내지 화학식 XIX의 화합물의 거울상이성질체에도 적용된다.
전체적으로, 반응식 1의 합성 순서는 R1-포함 화합물 I에 키랄 보조물 Xc의 부착(단계 1), 알데히드 III과의 비대칭성 알돌 축합(단계 2 또는 2'), 알돌 IV로부터 키랄 보조물의 환원성 제거(단계 3), 디올 V의 염기-매개 환화(단계 4), 할로벤조피라놀 VI의 리튬 첨가(lithiation) 및 붕산 처리(boration)(단계 5), 아릴 할라이드 또는 설포네이트 VIII와 붕산 VII의 결합(단계 6), 및 에스테르 IX의 가수분해(단계 7)를 포함한다.
반응식 1의 단계 1은, 대략 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -78 내지 -55℃에서 약 20분 내지 약 1시간동안 에테르성 용매와 같은 비양성자성 용매 중에서 알킬리튬 염기, 바람직하게는 부틸리튬과 같은 적합한 강 염기로 처리하여 키랄 보조물HXc을 상응하는 음이온으로 전환시키는 반응을 예시한다. 치환기 Xc는 비대칭성 알돌 반응에서 상대적 및 절대적 입체화학을 조절하는 데 적합한 키랄 보조물이다. HXc의 예로는 (R)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (S)-4-벤질-2-옥사졸리디논, (4R,5S)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온 및 (4S,5R)-4-메틸-5-페닐-옥사졸리딘-2-온이 포함된다. 생성된 음이온을 대략 -80 내지 0℃, 바람직하게는 약 -75℃에서 약 1시간동안 동일한 용매 중에서 아실화제 I(여기서, 기 W는 할로, 바람직하게는 클로로이고, R1은 앞에서 정의된 바와 같다)로 처리한 후, 대략 -20 내지 20℃, 바람직하게는 약 0℃로 승온시키고, 이어 수성 후처리, 바람직하게는 수성 중탄산 나트륨으로 처리하여 아실화된 키랄 보조물 II를 수득한다.
반응식 1의 단계 2는 문헌[Evans, D. A.; Bartroli, J.; Shih, T. L.,J. Am. Chem. Soc. 191, 103, 2127] 및 문헌[Gage, J. R.; Evans, D. A.,Org. Syn. 1989, 68, 83]에 기술된 조건에 유사한 조건하에서 수행되는 "에반스 알돌" 반응을 예시하며, 이들 문헌은 본원에 참조로서 도입된다. 특히, 반응식 1의 단계 2에서는, 아실화된 키랄 보조물 II를 루이스 산, 염기 및 치환된 벤즈알데하이드 III으로 처리하여 고도의 입체선택성으로 알코올 IV를 수득한다. 벤즈알데하이드 III을 단계 4의 환화중 이탈기로 역할하는 오르토 치환기 Y, 단계 6의 결합중 아릴 측쇄에 의해 치환되는 기 X(또는 반응식 2, 특히 반응식 2의 단계 4의 결합반응의 경우에 X') 및 앞에서 정의된 바의 치환기 R2로 치환시킨다. 치환기 X(또는 반응식 2의경우에 X')를 벤즈알데하이드 III의 페닐 부분의 4 또는 5위치에 부착시킨다. 이탈기 Y는 전형적으로 할로 또는 니트로 기이고, X는 할라이드( 및 반응식 2의 경우에 X'는 할라이드 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트이다)이다. 아실화된 키랄 보조물 II를 약 -78 내지 40℃, 바람직하게는 -5℃에서 약 20분에 결쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 또는 디에틸 에테르, 바람직하게는 디클로로메탄과 같은 비양성자성 용매 중에서 디알킬보론 설포네이트, 바람직하게는 디부틸보론 트리플레이트와 같은 보론 할라이드 또는 설포네이트로 처리하고, 이어서 약 -78 내지 40℃, 바람직하게는 -5 내지 5℃에서 약 1시간에 걸쳐 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민, 바람직하게는 트리에틸아민과 같은 3급 아민 염기로 처리하여 알돌 생성물 IV를 제조한다. 이 반응물을 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -70℃에서 약 30분에 걸쳐 치환된 벤즈알데하이드 III으로 처리한다. 이 혼합물을 약 1시간에 걸쳐 약 -20 내지 25℃, 바람직하게는 약 -10℃로 승온시킨 후, 약 15℃ 미만에서 양성자성 산화성 급냉(quench) 용액으로 처리하여, 바람직하게는 pH 7 완충액, 메탄올 및 과산화수소수를 연속적으로 첨가하여 알코올 IV를 수득한다.
반응식 1의 단계 2'는 티탄-포함 루이스 산을 이용하여 알코올 IV를 제공하는 또 다른 바람직한 방법을 예시한다. 반응식 1의 단계 2'에서는, 아실환 키랄 보조물 II을 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -70℃에서 약 30분에 걸쳐 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄 또는 톨루엔과 같은 비양성자성 용매 중에서 티탄(IV) 할라이드, 바람직하게는 티탄 테트라클로라이드로 처리하고 추가로 약 30분동안 교반한 후, -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃에서 약 30분에 걸쳐 트리에탈아민 또는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민, 바람직하게는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민과 같은 3급 아민 또는 3급 디아민 염기로 처리한다. 이어서, 선택적으로 바람직하게는 -80 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃에서 1-메틸-2-피롤리디논, 디메틸포름아미드, 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2(1H)-피리미디논, 트리에틸포스페이트 또는 2,2'-디피리딜, 바람직하게는 1-메틸-2-피롤리디논과 같은 공여 리간드로 처리하고 약 30분간에 걸쳐 교반한다. 이 혼합물을 -100 내지 0℃, 바람직하게는 -80 내지 -65℃에서 약 30분에 걸쳐 치환된 벤즈알데하이드 III으로 처리하고 약 1 내지 24시간동안 -30 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃로 승온시켰다. 이 혼합물을 -30 내지 30℃, 바람직하게는 0 내지 25℃에서 양성자성 급냉 용액, 바람직하게는 수성 암모니움 클로라이드로 처리하여 알코올 IV을 수득한다. 공여 리간드 처리가 완료된 후 일부 경우에는 알코올 IV가 공여 리간드와 의 결정형 용매화물로서 제공된다. 급냉시킨 반응 혼합물을 약 20℃에서 약 12시간동안 셀라이트(Celite(등록상표))와 같은 고체 지지체와 교반하여 반응 혼합물을 여과하여 티탄 부산물을 제거한다.
반응식 1의 단계 2'의 티탄 알돌 조건은, 루이스 산 디부틸보론 트리플레이트의 제조시 자동발화성 시약인 트리부틸보란, 부식성 시약인 트리플산(triflic acid) 및 이들의 발열성 조합물을 피할 수 있다는 점에서 반응식 1의 단계의 보론 알돌 조건보다 바람직하고 실시가 간편하다.
더욱이, 문헌[Evans, D. A.; Rieger, D. L.; Bilodeau, M. T.; Urpi, F.,J.Am. Chem. Soc. 1991, 113, 1047]과 같은 공지 문헌상에 기술된 티탄 알돌 반응과는 대조적으로, 반응식 1의 단계 2'의 티탄 알돌 조건은 알데하이드 III 2당량 미만으로 높은 선택성을 제공한다. 바람직하게는, 이 단계에서 알데하이드 III 약 1당량을 사용한다. 본원에서 알데하이드 III 또는 화학식 R11C(O)H(청구의 범위에서 사용됨)사용된 표현 "약 1당량"은 이들 화합물의 1.5당량 미만을 의미한다. 전술한 에반스(Evans) 등의 문헌에는 반응식 1의 단계 2'에 유사한 티탄 알돌 반응에 알데하이드 2당량이 요구된다고 보고하였다.
화학식 X의 화합물의 제조에 유용성을 가질 뿐만 아니라, 반응식 1의 단계 2'의 티탄 알돌 조건은 영국 특허 출원 제 2,270,914 호(공개일: 1994. 3. 30) 및 도어시(B. D. Dorsey) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1993, 34(12), 1851]에 기술된 HIV 프로테아제 억제제 화합물의 제조에도 사용될 수 있다. 반응식 4의 반응은 이 영국 특허 출원에 기술된 HIV 프로테아제 억제제 화합물(여기서, R11은 C1-C9알킬 또는 C2-C9알케닐, 바람직하게는 3-사이클로헥실프로페닐이다)의 제조에 사용될 수 있다. 특히, 반응식 4는 알데하이드 XVIII(여기서, R11은 C1-C9알킬, C2-C9알케닐 또는 2위치에 Y가, 4 또는 5위치에 X가, 그리고 페닐 부분의 나머지 위치에 R2가 치환된 페닐기이다(여기서, Y, X 및 R2는 앞에서 정의된 바와 같다). 반응식 4의 반응 조건은 반응식 1의 단계 2'에 대하여 기술된 바와 같다. 알데하이드XVIII는 반응식 1의 알데하이드 III를 포함하고, 알코올 XIX는 반응식 1의 알코올 IV를 포함한다.
하기 표 1은 반응식 1의 단계 2'의 생성물(또는 반응식 4의 생성물)이 사용된 반응 조건에 따라 어떻게 변화되는가를, 특히 EMEDA의 양을 1.2에서 3당량으로 증가시킴으로써 또한 NMP 2당량을 첨가함으로써 부분입체이성질체 선택성이 어떻게 증가되는지를 예시한다. 표 1을 참조하면, 각 반응에 알데하이드 RCHO 1.0당량을 사용하였고, x 및 y는 각각 염기 및 NMP의 당량을 나타내고, NMP는 1-메틸-2-피롤리디논을 의미하고, TMEDA는 N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민을 의미하고, NEtiPr2는 디이소프로필에틸렌아민을 의미하고, 부분입체이성질체의 비율은 HPLC로 결정하였다. 알돌 이성질체는 문헌[Van Draanen, N. A.; Arseniyadis, S.; Crimmins, M. T.; Heathcock, C. H., J. Org. Chem. 1991, 56, 2499] 및 문헌[Gage, J. R.; Evans, D. A., Org. Syn. 1989, 68, 83]에 기술된 방법과 유사한 방법에 따라 LiOH/H2O2로 가수분해하여 분리 및 공지의 카복실산 이성질체로 전환시킴으로써 확인하였다. 바람직한 이성질체는 굵게 표시하였다. 하기 반응식 5는 하기 표 1에 대한 반응식이다:
반응식 1의 단계 3에서는, 본원에 참조로서 도입된, 문헌[Penning, T. D.;Djuric, S. W.; Haack, R. A.; Kalish, V. J.; Miyashiro, J. M.; Rowell, B. W.; Yu, S. S.,Syn. Commu. 1990, 20, 370]에 기술된 방법에 유사한 방법에 따라, 임의로 회수되어 단계 1에 재사용될 수 있는 키랄 보조물 Xc의 제거, 및 화합물 IV(산 상태)의 목적하는 알코올 V로의 환원을 예시한다. 이 공정에서, 알코올 IV는, 약 -78℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 0℃ 내지 실온(20 내지 25℃)에서, 전형적으로 물, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 양성자성 용매를 포함하는, THF, 디이소프로필 에테르 또는 메틸 t-부틸 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 에테르성 용매 중에서 리튬 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드, 소디움 보로하이드라이드 또는 칼슘 보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 환원제, 바람직하게는 리튬 보로하이드라이드로 처리된다. 1 내지 24시간, 전형적으로 12시간후, 반응을 물 및 임의로 과산화수소를 후속적으로 첨가하여 급냉시킨다. 선택적 침전법, 즉 디이소프로필 에틸 또는 에틸 아세테이트 및 헥산의 혼합물과 같은 유기 용매 중의 디올 V 용액 중의 HXc를 수성 산, 바람직하게는 염산으로 추출한 후 수성 산성 추출물을 염기로 중화시키고 HXc를 유기 용매로 추출함으로써 키랄 보조물 HXc를 회수하여 단계 1에 재사용할 수 있다.
반응식 1의 단계 4는, 디올 V의 1급 하이드록실이 오르토 이탈기 Y를 치환하여 VI의 벤조피란 고리 시스템을 생성하는 분자내 방향족 치환을 예시한다. 특히, 디올 V(여기서, 이탈기 Y는 할로 또는 니트로 기, 바람직하게는 플루오로 기이다)을, 실온 내지 130℃, 바람직하게는 약 70℃에서 1 내지 24시간동안, 전형적으로약 4시간동안 THF, 디메틸 설폭사이드 또는 1-메틸-2-피롤리디논, 바람직하게는 THF와 같은 비양성자성 용매 중에서 임의로 구리 염의 존재하에 칼륨 t-부톡사이드, 나트륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 칼륨 비스(트리메틸실릴)아미드, 세슘 카보네이트 또는 나트륨 하이드라이드, 바람직하게는 칼륨 t-부톡사이드와 같은 염기로 처리하여 벤조피라놀 VI를 생성시킨다. 벤조피라놀 VI에서, 치환기 X(또는 반응식 2의 경우에 X')가 벤조피란 고리의 6 또는 7위치에 부착된다.
반응식 1의 단계 5는 벤조피라놀 VI의 치환기 X의 리튬, 이어서 보론산(boronic acid) 기로의 전환을 예시한다. 리튬 첨가의 경우에, 바람직하게 벤조피라놀 VI를 우선 메틸 리튬으로 처리하여 리륨 알콕사이드를 형성시키고, 이어서 부틸 리튬을 처리하여 아릴 리튬을 형성시킨다. 이 공정에서, 벤조피라놀 VI(여기서, X는 할라이드, 바람직하게는 브롬 또는 요오드이다)를, -78 내지 0℃, 바람직하게는 -70 내지 65℃에서 약 1시간동안 에테르성 용매, 바람직하게는 THF 중에서 알킬 리튬 2당량으로, 바람직하게는 우선 메틸 리튬 1당량으로, 이어서 부틸 리튬 1당량으로 처리하고, 이어서 -78 내지 0℃, 바람직하게는 -70 내지 -65℃에서 약 30분에 걸쳐 보란-테트라하이드로푸란 착물, 트리이소프로필 보레이트 또는 트리메틸 보레이트, 바람직하게는 보란-THF 착물과 같은 붕산화제(borating agent)로 처리하고, 이어서 물 또는 임의의 산 수용액으로 약 -65℃ 내지 실온, 바람직하게는 약 0℃로 급냉시킴으로써, 보론산 부분이 벤조피란 고리의 6 또는 7위치에 부착된 보론산 VII을 생성시킨다.
반응식 1의 단계 6은 보론산 VII과 화합물 VIII의 스즈키(Suzuki) 결합으로화합물 IX의 비아릴 결합을 형성하는 반응을 예시한다. 화합물 VIII에서, Z는 할라이드 또는 설포네이트, 바람직하게는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로메탄설포네이트이고, R4는 C1-C6알킬이고, R3은 앞에서 정의된 바와 같다. 이 과정은, 본원에 참조로 도입된, 문헌[Miyamura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. 1995, 95, 2457]에 기술된 과정과 유사하다. 이 과정은 대량으로 유기아연을 제조하는 것이 어렵고 유기주석 화합물의 독성으로 인하여, 아연 또는 주석 종류의 결합(coupling)에 바람직하다. 이 공정에서 보론산 VII, 아렌 VIII, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 2량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 탄소상 10% 팔라듐, 바람직하게는 탄소상 10% 팔라듐과 같은 팔라듐 촉매, 및 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 중탄산 나트륨, 탄산 세슘, 인산 삼칼륨, 불화 칼륨, 불화 세슘 또는 테트라부틸암모니움 플루오라이드, 바람직하게는 불화 칼륨과 같은 염기 또는 불화 염기의 혼합물을, 실온 내지 130℃, 바람직하게는 환류 온도에서 약 1 내지 약 24시간동안, 바람직하게는 약 3시간동안 에탄올, 디메톡시에탄 또는 톨루엔, 바람직하게는 에탄올과 같은, 임의로 물을 포함하는, 용매 중에서 교반시켜 비아릴 IX(여기서, 벤질 에스테르 부분은 벤조피란 고리의 6 또는 7위치에 부착된다)를 생성시킨다.
반응식 1의 단계 7은 에스테르 IX를, 40 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 약 1 내지 24시간동안, 바람직하게는 약 6시간동안 이소프로필 알코올과같은 알코올 용매 중에서 수성 수산화 나트륨과 같은 수성 하이드록사이드 염기로 처리하는 방법을 예시한다. 이 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 수성 염기와 헥산 및 이소프로필 에테르의 혼합물과 같은 유기 용매에 분배한다. 수성 용액을 산성화시키고 최종 화합물 X를 에틸 아세테이트와 같은 유기 용매 중으로 추출해낸다. 화합물 X를 유기 용매로 추출하는 이 방법은 중성 불순물을 제거하며 이는 본 합성방법의 마지막 단계에 특히 유리하다.
카복실산 X의 취급을 용이하게 하기 위하여, 이 화합물을 톨루엔과 같은 용매 중에서 화학식 NHR5R6(여기서, R5및 R6은 앞에서 정의된 바와 같다)의 2급 아민으로 처리하여 하기 화학식 2의 암모니움 카복실레이트를 형성시킬 수 있다:
상기 식에서,
R1, R2, R3, R5및 R6은 앞에서 정의된 바와 같다.
암모니움 카복실레이트 2는 0℃ 내지 실온에서 30분 내지 3시간동안, 바람직하게는 1시간동안 에틸 아세테이트, 톨루엔 또는 메틸렌 클로라이드, 바람직하게는 에틸 아세테이트와 같은 용매 중에서 염산 또는 황산, 바람직하게는 염산과 같은 수성 산으로 처리하여 카복실산 X를 제공할 수 있다.
반응식 2는 반응식 1의 단계 5 및 6의 결합 반응의 또 다른 공정이다. 반응식 2의 공정이 바람직하다. 반응식 2의 단계 1은 카복실산 XI(여기서, R3은 앞에서 정의된 바와 같다)의 알코올 R4OH(여기서, R4는 앞에서 정의된 바와 같다)와의 에스테르화에 의해 에스테르 XII를 생성하는 반응이다. 이 공정에서, 카복실산 XI를 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 1시간 내지 24시간동안, 전형적으로 4시간동안 톨루엔, 디클로로메탄 또는 디클로로에탄, 바람직하게는 톨루엔과 같은 용매 중에서 알코올 R4OH, 바람직하게는 2,2-디메틸-프로필 알코올과 같은 1급 또는 2급 알코올, 및 황산, 염산, 메탄설폰산, 톨루엔설폰산 또는 캠퍼 설폰산, 바람직하게는 황산과 같은 산으로 처리하여 에스테르 XII를 제공한다.
반응식 2의 단계 2는 에스테르 XII를 염기로 처리하고 생성된 오르토 금속화된 종류를 트리알킬보레이트로 포착하여 붕산화 에스테르 XIII을 생성시킨다. 반응식 2의 단계 3에서 붕산화 에스테르 XIII을 당해 기술분야에 공지인 방법에 따라 상응하는 보론산 XIV로 가수분해시킨다. 반응식 2의 단계 2 및 3에서는 에스테르 XII를 약 -78℃ 내지 실온(20 내지 25℃), 바람직하게는 0℃에서 THF, 디이소프로필 에테르, 디옥산 또는 메틸 t-부틸 에테르, 바람직하게는 THF와 같은 에테르성 용매 중에서 트리이소프로필보레이트, 트리에틸보레이트 또는 트리메틸보레이트, 바람직하게는 트리이소프로필보레이트와 같은 트리(C1-C4알킬)보레이트의 존재하에 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘또는 비스(2,2,6,6-테트라메틸피페리디노)마그네슘, 바람직하게는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 금속 아미드 염기로 처리한다. 10분 내지 5시간후, 전형적으로 1시간후 반응물을 수성 산으로 급냉시켜 보론산 XIV를 수득한다.
반응식 2의 단계 4를 수행하기 전에 보론산 XIV의 취급을 용이하게 하기 위하여, 반응식 3에 예시한 바와 같이 아미노디올로 처리할 수 있다. 반응식 3에서, 보론산 XIV를 0℃ 내지 환류 온도, 바람직하게는 실온에서 15분 내지 10시간동안, 바람직하게는 10시간동안 이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 헥산, 톨루엔 또는 이들 용매의 조합물, 바람직하게는 이소프로판올과 같은 용매 중에서 아미노디올 XV(여기서, R8, m 및 n은 앞에서 정의된 바와 같다)로 처리하여 아민 착물 XVI를 수득한다. 반응식 2의 단계 4를 진행하기 위하여, 아민 착물 XV를 당해 업계에 공지인 방법에 따라 보론산 XIV로 가수분해한다. 이러한 방법은 염산과 같은 수성 산의 사용을 포함한다.
반응식 2의 단계 4는 보론산 XIV와 벤조피라놀 VI의 스즈키 결합으로 비아릴 결합 화합물 IX를 형성하는 반응을 예시한다. 이 공정에서는, 보론산 XIV, 벤조피라놀 VI, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 팔라듐(II) 아세테이트, 알릴팔라듐 클로라이드 2량체, 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0) 또는 탄소상 10% 팔라듐, 바람직하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매, 탄산 나트륨, 트리에틸아민, 중탄산 나트륨, 탄산 세슘, 인산 삼칼륨, 불화 칼륨, 불화 세슘, 수산화 나트륨, 수산화 바륨또는 테트라부틸암모니움 플루오라이드, 바람직하게는 탄산 나트륨과 같은 염기 또는 불화 염, 및 임의로 물을 포함하는 톨루엔, 에탄올, 디메톡시에탄, 바람직하게는 물을 포함하는 톨루엔과 같은 용매의 혼합물을 제조한다. 반응식 1에 따라 제조된 벤조피라놀 VI에서, 벤조피란 고리의 6 또는 7위치에 부착되는 X'는 할라이드 또는 C1-C4퍼플루오로알킬설포네이트, 바람직하게는 브롬, 요오드 또는 트리플루오로에탄설포네이트를 나타낸다. 이 혼합물을 실온 내지 환류 온도, 바람직하게는 환류 온도에서 약 10분 내지 약 6시간동안, 바람직하게는 1시간동안 교반하여 비아릴 IX를 수득한다.
반응식 2의 단계 5는 반응식 1의 단계 7에 대하여 기술한 바와 같이 에스테르 IX를 가수분해하여 카복실산 X를 제공하는 반응을 예시한다.
화학식 1의 화합물의 염은 통상의 방법으로 알칼리 금속 수산화물, 예를 들면 수산화 나트륨 또는 알칼리 토금속 수산화물, 예를 들면 수산화 마그네슘과 같은 염기와 반응시켜 제조될 수 있다.
실시예
본 발명은 하기 구체적 실시예를 참조하여 더 쉽게 이해될 수 있을 것이다.
마우스계 유도.본 연구에 사용된 유전학적으로 변형된 아포지단백 E-결핍(ApoE-/-), 저밀도 지단백(LDL) 수용체-결핍, 및 단핵 세포 화학 주성 단백-1-결핍(MCP-1-/-) 마우스는 이전에 기술되고 특징이 밝혀져 있다(문헌[Rutledge, B. J. et al.,J. Immunol., 1995;155:4838-4843] 및 문헌[Nakashima Y, et al.,Arterioscler. Thromb., 1994;14(1):133-140] 참조). ApoE 및 MCP-1(ScyA2) 무표지(null) 대립형질 모두에 동종접합성인 마우스를 얻기 위하여, C57B/6 배경의 수컷 ApoE-/-마우스 및 C57B/6 배경의 이종접합성 암컷 MCP-1-/+마우스를 교배시켰다. 생성된 ApoE-/-x MCP-1-/+자손을 서던 블로팅(Southern blot) 분석법으로 동정하고 순계교배(inbred)시켜 ApoE-/-x MCP-1-/-(C57E-/-x MCP-1-) 및 대조 ApoE-/-x MCP-1+/+(C57E-/-) 마우스를 생산하였다. 혼합된 유전적 배경 1290la x C57B/6(129E-/-)의 ApoE-/-마우스는 집단 내에서 사육되었고 남매간 교배로부터 유도되었다. 모든 마우스는 21일에 젖을 떼고 12시간의 낮/밤 주기로 유지시키고, 고형사료 또는 웨스턴형(Western-type) 규정식(문헌[Bourassa, P. K., et al.,Proc. Natl Acad. Sci.USA, 1996;93:10022-10027] 참조)을 공급하였다.
화합물의 투여.화학식 1의 화합물, 바람직하게는 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란을, 35일간 치료 방법을 이용하여 나이가 비슷한 마우스군(희생시 15 내지 30주령)에서 병변의 진행에 미치는 영향에 대하여 평가하였다. 마우스의 아군은 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란으로 더 짧은 기간동안(7 내지 14일) 처리하여 하기 표 및 도면 범례에 나타낸 바와 같이 조직 유전자 발현에서 급성 변화를 평가하였다. 모든 시험군에서, 화합물은 PBS 중의 0.6% 트윈(Tween) 80 + 0.25% 메틸세룰로스로 구성된 부형제에 혼합하여 위관영양법으로 투여하였다.마우스는 부형제 단독, 화학식 1의 화합물 30mg/kg/일 또는 100mg/kg/일을 투여받았다.
CD11b FACs 분석. 처리기간후, 마우스를 케타민:자일라진:PBS(1:1:2)로 마취시키고 복부 대동맥으로부터 EDTA 7.5% 함유 진공채혈관으로 취하였다. 공지의 문헌[Showell, H. J., et al.,Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 1995;273:176-184]에 기술된 방법에 따라 혈액 단핵 세포 CD11b 발현을 측정을 수행하였다. 온화하게 원심분리(1200rpm, 2분)하여 세포를 펠렛화하고 형광물질-접한된 래트 항-마우스 CD11b IgG(파밍젠(Pharmingen)사 제조) 50μg/ml와 함께 실온에서 30분동안 배양하였다. 비특이적 결합을 대조하기 위하여, 이중 시료를 형광물질-접한된 래트 IgG 50μg/ml와 함께 배양하였다. 30분동안 배양후, 세포를 HiFAZ 완충액 1ml로 세척하고, 펠렛화하고 적혈구를 용혈 완충액(미국 캘리포니아주 마운틴 뷰 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조)으로 실온에서 10분간 용혈시켰다. 이어서, 세포를 2회 세척하고 HiFAZ 완충액에 재현탁시키고, 형광도를 FACs 유식세포측정기(flow cytometer) 상에서 측정하였다. 일람표 양식으로 자료를 수집하고, 측면 비산 도트 블로트 대 전방 비산 도트 블로트로 대식세포 관문(gate)을 정의하였다.
혈장 지단백 및 지질. 속성 단백 지질 크로마토그라피(FPLC, 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재의 파마시아 엘케이비 바이오테크놀러지 인코포레이티드(Pharmacia LKB Biotechnology, Inc.) 제조)를 이용하여 이전에 기술된 공지의 문헌[Bourassa, P. K., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA,1996;93:10022-10027] 등의 방법에 따라 혈장 지단백의 분리를 수행하였다. 시판 콜레스테롤/HP(뵈링거-만하임(Boehringer-Mannheim)사 제조) 및 트리글리세라이드 G(와코 케미칼(Wako Chemical)사 제조) 키트를 이용하여 열량측정법으로 총 혈장 콜레스테롤 및 트리글리세라이드를 측정하였다.
대동맥 가지(tree) 분석. 일부 실시예에서, 마우스를 4% 포름알데하이드로 관류-고정시키고, 상완두동맥 부위 및 경동맥, 쇄골하 및 대퇴 분지 동맥을 포함하는 전체 대동맥 가지를 제거하였다. 조직 외막을 세정하고 폴리스티렌 조각편에 펼쳐놓고 복사대에 부착된 CDC 사진기를 이용하여 디지털 이미지를 얻었다. 경동맥 및 쇄골하 분지를 제거하고 상완두동맥 부위를 추가의 공정을 위해 단리하였다. 이전에 기술된 방법에 따라 엔 페이스 조제물(En face preparation)을 이용하여 대동맥 가지의 나머지 부분에서 병변에 의해 덮인 대동맥 표면의 백분율을 결정하였다(문헌[Bourassa, P. K., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996;93:10022-10027] 참조). 트리니트론 모니터 상에 직접 이미지 포착 및 디스플레이에 의해 각 대동맥에서 병변 면적을 평가하였다. 이미지프로(ImagePro) 3.1 이미지 분석기(미국 매사추세츠주 워번 소재의 이미지 프로세싱 솔루션스(Image Processing Solutions)사 제조)를 이용하여 염색되지 않은 조직에서 병변 면적을 측정하였다. 외막 세정된 대동맥에서 아테롬성 동맥경화성 플라크의 면적은 반투명의 비-병변 면적에 비하여 황백색 불투명으로서 나타난다. 이 면적을 암흑(배경), 회색(정상 조직) 및 백색(병변 지역)으로서 수동적으로 경계역(threshold)을 설정하여 정량하였다.
병변 분석. 횡단면 병변 지역을 측정하기 위하여, 공지의 방법에 따라, 심장을 4% 포름알데하이드 중에 관류-고정시키고 4℃에서 24시간동안 30% 수크로스 검으로 침윤시키고, OCT 화합물에 함침시키고 -18℃에서 10μm 두께로 절편하고(문헌[Borgeat P., et al., J. Biol. Chem., 1979; 254:2643-2646] 참조), 절편을 오일 레드(Oil red) O(미국 뉴욕주 베이 쇼어 소재의 폴리사이언티픽 (Polyscientific)사 제조)로 염색하고 길(Gill) III 헤마톡실린(hematoxylin)(미국 미주리주 세이트 루이스 소재의 시그마(Sigma)사 제조)으로 대조염색하였다. 각 대동맥 판막의 절편에서 트리니트론 RGB 모니터에 디스플레이되는 라이쯔 래버룩스(Leitz Laborlux) S(라이카(Leica)사 제조) 광학 현미경에 부착된 RGB 사진기로 직접 이미지 포착에 의해 오일 레드 O 염색 지역을 평가하였다. 공지의 기술된 방법에 따라 이미지프로 3.1 소프트웨어를 이용하여 이미지 분석을 수행하였다(문헌[Bourassa, P. K., et al.,Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1996;93:10022-10027] 참조). 결과는 절편당 평균 병변 치수로서 또는 오일 레드 O로 염색된 총 횡단면 혈관벽의 백분율로서 나타내진다. 각 실험동물의 경우에, 12 내지 16 절편의 평균 병변 지역을 측정하고 데이터를 병변 치수, 즉 평균 병변 지역 백분율±표준편차로 나타낸다.
대식 세포의 면역조직화학 염색. 포름알데하이드로 고정되고, OCT 함침된 대동막 판막의 연속 절편을 MOMA-2(바이오소오스(BioSource)사 제조) 및 CD11b(파밍겐사 제조)에 대한 래트 단일클로날 항체(IgG2b)를 이용하여 대식 세포에 대하여면역염색을 하였다. 각 절편을 각각 아비딘/바이오틴 용액(벡터 라보라토리즈 (Vector Laboratories)사 제조), 및 1% 소의 혈장 중의 0.3% H2O2와 함께 배양하여 내인성 바이오틴 및 퍼옥시다제 활성을 차단하였다. 래트, 항-마우스 MOMA-2를 25μg/ml의 농도로 적용하고, 래트-항-마우스 CD11b를 5μg/ml의 농도로 적용하였다. 1차 항체와 배양하고 이어서 바이오틴화된 동키(donkey) 항-래트 2차 항체 IgG(1.4μg/ml, 잭슨 이뮤노리서치(Jackson ImmunoResearch)사 제조)와 배양하고, 양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제-접합된 스트렙타비딘(1:500)과 배양하였다. 음성 대조군으로 비특이적 래트 IgG2b 항체(파밍겐사 제조)를 사용하였다. DAB(벡터 라보라토리즈사 제조)로 항체 결합을 가시화시키고, 모든 단편을 길 III 헤마토실린으로 대조염색하였다. 결과는 DAB로 염색된 총 횡단면 혈관벽 면적(정상+병 면적/루멘을 제외한 절편)의 백분율로서 나타낸다.
복막 대식 세포 화학 주성 검정. 본 실험의 종결시에 각 군으로부터의 마우스의 일부분을 멸균 6% 카세인을 복막내 주입하고, 4일후 1% 소 태 혈청(Fetal Bovine Serum: FBS)을 보충한, 행크스 평형 염 용액(Hanks Balanced Salt Solution: HBSS)(라이프 테크놀러지즈(Life Technologies)사 제조)으로 복강을 세척하여 복막 삼출 세포를 수확하였다. 이어서, 복막 세포를 0.1% 소 혈청 알부민(BSA)를 보충한 RPMI-1640으로 3회 세척하였다. 화학주성시험을 위하여, 세포를 화학주성 완충액(0.1% BSA 및 20mM HEPES(pH 7.4)를 보충한 RPMI-1640)에 2x106세포/ml의 농도로 현탁시켰다. 세포 현탁액을 48-웰 마이크로택시스 챔버의상부 챔버에 적재하였다. 쥐(murine) MCP-1(10nM) 또는 LTB4(10nM)를, 5㎛ 폴리카보네이트 막으로 상부 챔버와 분리된 하부 챔버에 첨가하였다. 막의 하측면에 부착된 복막 대식 세포를 고정시키고 디프-퀵(Diff-Quick) 염색세트(스위스 소재의 다데 베링 인코포레이티드(Dade Behring Inc.)사 제품)를 이용하여 염색하였다. 결과는 3개의 복제 시료에서 4개의 고 강도 지역(20배)에서 이행된 세포의 평균수로서 나타낸다.
통계 분석. 통계학적 유의성은 스타트뷰(StatView) 통계 프로그램(미국 캘리포니아주 버클리 소재의 아바쿠스 컨셉츠, 인코포레이티드(Abacus Concepts, Inc.) 제작)을 사용한 스튜던츠 티(Student`s t) 단일(unpaired) 평가법에 의해 결정하였다. 결과는 평균±표준편차로 보고된다.
아테롬성 동맥경화증에 대한 화학식 1의 화합물, 특히 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란의 활성을 하기 표 2 내지 4에 도표로 나타낸다.
표 2를 참조하면, 혼합 129Io/B6(129E-/-) 또는 C57BI/6 배경(C57E-/-) 상의 아포지단백 E-결핍 마우스, 및 마우스 동종접합 저밀도 리포단백 수용체 결핍 마우스 LDLR-/-마우스를 35일동안 표에 나타낸 투여량으로 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란을 경구투여하였다. LDLR-/-는 웨스턴 규정식을 공급하였고, 다른 모든 주들은 고형사료를 유지하였다. 대동맥 공동(aortic sinus) 및 판막 부위의 10㎛ 절편에서 병변 면적의 평균 백분율을 오일 레드 O에 따라 계산하고, 그 값을 평균±표준편차로 보고된다. 용어 "ND"는 측정하지 않음으로 정의된다. 용어 "TCP"는 총 혈장 콜레스테롤로 정의된다. 용어 "TG"는 트리글리세라이드로서 정의된다. 용어 "공동(sinus)"은 대동맥 판막 첨판(aortic valve cusp)의 첫 출현에서 시작하며, 관강(lumen)을 3개의 개별 지역으로 분할하는, 심장의 기부(base)로부터 위로 이동하는 대동맥 판막의 부위로서 정의된다. 공동에서 대동맥 벽은 팽창하고 불규칙적이다. 용여 "판(valve)"은 공동 부위가 끝나는 곳에서 시작하는 대동맥 판의 부위로서 정의되며, 판 부위는 판막 첨판이 관강을 더 이상 분할하지 않고 대동맥 벽이 더 둥글고 뚜렷한 곳에서 시작한다. 판막 부위는 판막 첨판이 더 이상 나타나지 않고 벽이 매우 둥글게 되는 곳에서 끝난다.
표 3을 참조하면, 고형사료 급식을 유지한 암컷 아포지단백 E-결핍 마우스(129E-/-) 및 웨스턴 규정식을 유지한 수컷 LDL 수용체(LDLr-/-) 결핍 마우스를 35일동안 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란(30mg/kg/일)을 경구 처치하였다. 결과는 병변 면적 및 CD11b에 대한 양성 염색된 병변의 평균 백분율의 평균±표준편차(각 군당 8개체)로 보고된다. 용어 "CD11b"는 다른 세포 단백질, CD-18과 결합되었을 때 MAC-1을 형성하는 세포에서 초기에 발견되는 단백질로서 정의되며, MAC-1은 유착시 수반되는 단핵 세포 표면의 수용체이다.
표 4를 참조하면, C57BI/6 배경(C57E-/-) 상의 단핵 세포 화학 주성 단백-1(MCP-1-) 및 아포지단백 E(ApoE-/-)의 무표지(null) 대립형질에 대한 마우스 동종접합성(MCP-1-/-x ApoE-/-) 마우스에게 35일동안 0, 30 또는 100mg/kg의 투여량으로 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란(30mg/kg/일)을 경구투여하였다. 대동맥 공동 및 판막 부위의 10㎛ 절편에서 병변 면적의 평균 백분율을 오일 레드 O에 따라 계산하고, 그 값을 평균±표준편차로 보고한다. 용어 "ND"는 측정하지 않았음으로 정의된다. 용어 "TCP"는 총 혈장 콜레스테롤로 정의된다. 용어 "TG"는 트리글리세라이드로서 정의된다. 용어 "공동"은 대동맥 판막 첨판의 첫 출현에서 시작하며, 관강을 3개의 개별 지역으로 분할하는, 심장의 기부로부터 위로 이동하는 대동맥 판막의 부위로서 정의된다. 공동에서 대동맥 벽은 팽창하고 불규칙적이다. 용여 "판막"은 공동 부위가 끝나는 곳에서 시작하는 대동맥 판의 부위로서 정의되며, 판 부위는 판막 첨판이 관강을 더 이상 분할하지 않고 대동맥 벽이 더 둥글고 뚜렷한 곳에서 시작한다. 판막 부위는 판막 첨판이 더 이상 나타나지 않고 벽이 매우 둥글게 되는 곳에서 끝난다.
본 발명의 약학 조성물에 사용된 화학식 1의 화합물은 하기 제조예에서 예시된 바와 같이 합성될 수 있지만, 본 발명이 이들 구체적 개시내용으로 한정되는 것은 아니다. 하기 제조예에 사용된 용어 "실온"은 약 20 내지 25℃를 의미한다.
제조예 1
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산
이소프로필 알코올(9L) 중의 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르(897g, 1.93mol) 및 10% 수산화 나트륨(980mL, 2.72mol)의 혼합물을 6시간동안 환류가열하고 실온으로 냉각시키고 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물(13.5L), 헥산(9L) 및 이소프로필 에테르(4.5L)로 희석하였다. 수성 층을 분리하고 헥산(9L) 및 이소프로필 에테르(4.5L)로 추출하고, 2N 염산으로 pH 2로 조정하고 에틸 아세테이트(8L 및 4L)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 물(6L)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축하여 짙은 황갈색 오일을 수득하고 톨루엔(2L)으로 희석하고 다시 농축하여 오일을 수득하였다. 이 오일을 60℃에서 톨루엔(4.2L) 중에 용해시키고 헥산(8.8L)을 50℃를 초과하는 온도를 유지하는 속도로 첨가하였다. 몇시간에 걸쳐 실온으로 서서히 냉각시켜 침전시킨 황갈색 고체를 여과하고2:1 헥산/톨루엔(2L)으로 세척하였다. 이 고체를 60℃에서 톨루엔(5L) 중에 용해시키고 다르코(Darco(등록상표)) G-60으로 처리하고 여과하고 톨루엔으로 세척하고 진공농축하여 약 4.0L를 수득하였다. 이 혼합물을 50 내지 60℃로 가열하고 헥산(8.6L)을 적가하여 처리하고, 냉각시키고 50℃에서 1 내지 20시간동안 과립화하였다. 생성된 고체를 여과하고 2:1 헥산/톨루엔(2L)로 세척하고 습윤 케이크를 헥산(4L)과 함께 30분동안 환류교반하였다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고 1시간동안 과립화하고 여과하고 생성된 고체를 진공하에서 하룻밤 건조하여 회백색 고체로서 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 450g(55%)을 수득하였다. 융점: 142℃.
제조예 1의 출발 물질 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르는 하기와 같이 제조하였다:
A. (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온
테트라하이드로푸란(9L) 중의 (R)-(+)-4-벤질-2-옥사졸리디논(910g, 5.14mol) 및 지시제로서 2,2'-디피리딜 500mg의 용액에 -78℃에서 30분에 걸쳐 헥산(2.03L, 5.14mol) 중의 BuLi 2.5M 용액을 첨가하였다. 첨가중 반응 혼합물의 온도를 -55℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 -75℃로 냉각시키고 5분에 걸쳐하이드로시나모일 클로라이드(950g, 5.63mol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온되도록 방치한 후 반응 혼합물을 박층 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 확인하여 반응이 완결된 것으로 판정하였다. 10% 수성 중탄산 나트륨(3.6L) 및 물(3.6L)을 첨가하여 반응물을 급냉시켰다. 수성상을 분리하고 에틸 아세테이트(3L)로 추출하였다. 모은 유기층을 5% 수성 탄산 나트륨(3.6L) 및 포화 수성 염화 나트륨(2L)으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축하여 점성 황색 현탁액 약 2L를 수득하였다. 이 슬러리를 에틸 아세테이트(3L) 중에 용해시키고 농축하여 고체로 만들고, 50℃에서 에틸 아세테이트 중에 용해시켰다. 헥산(10.7L)을 첨가하고 혼합물을 10℃로 서서히 냉각시켜 고체를 침전시키고 이를 10℃에서 30분동안 교반하였다. 고체를 여과하여 수집하고 헥산으로 세척하고, 실온에서 공기건조시켜 미황색 침상결정체로서 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온 1.4kg(88%)을 수득하였다. 융점: 102 내지 104℃.
B. [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온
디클로로메탄(5.6L) 중의 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(1064g, 3.44mol)의 용액에 -5℃에서 디부틸보론 트리플레이트(1133g, 4.13mol)를 20분에 걸쳐 첨가한 후 반응 온도를 5℃ 미만으로 유지하며트리에틸아민(719mL, 5.16mol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 -70℃로 냉각시키고 디클로로메탄(2L) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(699g, 3.44mol)의 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간에 걸쳐 -10℃로 승온시킨 후 박층 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 확인하여 반응이 완결된 것으로 판정하였다. 이 반응물을 인산 칼륨 일염기-수산화 나트륨 pH 7 완충액(3.5L)을 30분에 걸쳐 첨가하여 급냉시킨 후, 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지시키며 메탄올(1.8L) 및 35% 수성 과산화수소(1.8L)를 1.5시간에 걸쳐 첨가하였다. 유기층을 분리하고 포화 수성 중탄산 나트륨(6.7L)로 세척하고 무수 에탄올(4L) 및 25% 수성 중아황산 나트륨으로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(4L)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축하여 고점성 황갈색 오일로서 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온 1818g(103% - 조질 생성물 중량)을 수득하였다.
C. [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물
디클로로메탄(180L) 중의 (R)-4-벤질-3-(3-페닐-프로피오닐)-옥사졸리딘-2-온(12.0kg, 38.8mol)의 용액에 -70 내지 -80℃에서 30분에 걸쳐 티탄 테트라클로라이드(8.8kg, 46.6mol)을 첨가하여 진한 현탁액을 수득하고 -70 내지 -80℃에서 추가로 30분동안 교반하였다. N,N,N',N'-테트라메틸에틸렌디아민(17.6L, 116.4mol)을 30분에 걸쳐 첨가하여 더 유동성의 반응 혼합물을 생성시켰다. 1-메틸-2-피롤리디논(7.6kg, 77.6mol)을 첨가하고 반응 혼합물을 30분동안 교반하였으며, 이때 모두 반응 온도는 -65℃ 미만으로 유지시켰다. 디클로로메탄(38L) 중의 4-브로모-2-플루오로-벤즈알데하이드(7.9kg, 38.8mol)의 용액을 반응 온도를 -68℃ 이하로 유지시키며 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 8시간에 걸쳐 20℃로 승온되도록 방치하고 10℃로 냉각시키고 물(11L) 중의 암모니움 클로라이드(5.0kg)의 용액으로 급냉시켜 백색 침전을 유도하고 28℃로 발열되었다. 셀라이트(등록상표)(12kg)을 첨가하고 반응 혼합물을 20℃에서 12시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 대기중에서 오일로 농축하고 헥산(120L)으로 처리하고 약 50L로 농축하고 서서히 0℃로 냉각시키고 24시간동안 과립화하였다. 조질 생성물 24.3kg을 여과하여 단리하고 디클로로메탄 110L 중의 2번의 유사 반응물로부터 얻은 조질 생성물과 합하고 헥산 320L로 처리하고 대기중에서 농축하여 약 250L(증류 온도 65℃)의 최종 부피를 얻고, 인증된 생성물을 접종하고 20℃에서 18시간동안 과립화하고 서서히 냉각시켰다. 여과하여 밝은 황갈색 과립화 고체로서 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물 67.4kg(94%)을 수득하였다. 융점: 80 내지 83℃.
D. (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올
테트라하이드로푸란(1.7L, 3.4mol) 중의 리튬 보로하이드라이드 2M 용액을 테트라하이드로푸란(1.7L)으로 희석하고 15분에 걸쳐 물(61mL, 3.4mol)로 조심스럽게 처리하였다. 이 혼합물을 수소 방출이 중지될 때까지(05. 내지 1시간) 실온에서 교반한 후, 테트라하이드로푸란(8.75L) 중의 [4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤 질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온(1.75kg, 3.4mol)의 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 첨가하였다. 질성된 유백색 현탁액을 12시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 후, 박층 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 확인하여 반응이 완결된 것으로 판정하였다. 반응 혼합물을 15℃로 냉각시키고 물(5.25L)로 15분에 걸쳐 급냉시키고 추가로 10분동안 교반한 후 20분에 걸쳐 35% 수성 과산화수소(2.6L)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 15분동안 교반한 후 에틸 아세테이트(5.3L) 및 물(4L)로 희석하였다. 유기층을 분리하고 물(5.3L), 5% 수성 중아황산 나트륨(5.25L) 및 50% 포화 수성 염화 나트륨(7.5L)으로 세척하였다. 유기층에서 과산화물이 검출되어 5% 수성 중아황산 나트륨(5L) 및 50% 포화 수성 염화 나트륨(6L)으로 추가로 세척하였다. 유기층을 진공농축하여 오일을 수득하고 이를 에틸 아세테이트(4L) 및 헥산(13L)으로 희석하고 1N 수성 염산(6회, 17L)으로 세척하여 (R)-(+)-4-벤질-옥사졸리디논을 제거하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨(5.3L)으로 세척하고 톨루엔(2L)으로 희석하고 lsrhdshd축하여 오일로서 (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올 1138g(98%)을 수득하였다.
E1. (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올
테트라하이드로푸란(6.55L, 6.56mol) 중의 소디움 비스(트리메틸실릴)아미드의 1M 용액을 실온에서 20분에 걸쳐 디메틸 설폭사이드(9.88L) 중의 (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올(1975g, 5.82mol)의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 흡입기 진공하에서 서서히 60℃로 가열하여 반응 혼합물로부터 테트라하이드로푸란을 displace 시킨 후, 흡입기 진공하에서 60 내지 65℃에서 5시간동안 가열하고 박층 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트, 2:1)로 확인하여 반응이 완결되었음을 판정하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(10L)과 이어서 1N 수성 염산(10L)을 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 황갈색 현탁액을 여과하고 물(2L)로 세척하고 에틸 아세테이트(12L)에 용해시켰다. 이 용액을 물(2회, 12L)로 세척하고 적은 부피로 농축시키고, 이소프로필 에테르 중에 용해시키고, 50 내지 60℃, 대기압하에서 농축시켜 고체가 침전되기 시작하였다. 생성된 현탁액을 실온으로 냉각시키고, 12시간동안 교반하고, 절반의 부피로 농축시키고 0 내지 5℃로 냉각시키고 여과하여 백색 고체로서 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올916g(49%)를 수득하였다. 여액을 짙은색 오일로 농축시키고, 이소프로필 에테르(1.5L) 중에 환류하에서 용해시키고 실온으로 냉각시키고 교반학 여과하여 추가로 고체 82g을 수득하였다. 여액을 농축하고, 실리카겔 상에서 3:1의 헥산/에틸 아세테이트로 용출시켜 크로마토그라피하였다. 생성물-풍부 분획을 농축하고 이소프로필 에테르로부터 재결정시켜 추가로 고체 82g을 수득하였다. (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올의 총수율은 1080g(58%)이었다. 융점: 143.5 내지 144℃.
E2. (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올
또 다른 방법으로서, 표제 화합물을 하기와 같이 제조할 수 있다: 테트라하이드로푸란(185L) 중의 (1R,2S)-2-벤질-1-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-프로판-1,3-디올([4R-[3(2R,3R)]]-4-벤질-3-[2-벤질-3-(4-브로모-2-플루오로-페닐)-3-하이드록시프로피오닐]-옥사졸리딘-2-온, 1-메틸-2-피롤리디논 용매화물 33.5kg(54.8mol)로부터 제조하였으며, 단리하지 않음)의 용액에 칼륨 t-부톡사이드(12.9kg, 115mol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간동안 환류가열하고 박층 크로마토그라피(헥산/에틸 아세테이트, 3:1)로 반응이 완결되었음을 확인하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(170L)로 급냉시키고, 에틸 아세테이트(83L)로 희석하고 진한 염산(7.5L)으로 pH 5.3(수성층)으로 산성화시켰다. 유기층을 진공농축하여 슬러리 약 38L를 얻고 이를 이소프로필 에테르 76L로 희석하고 승온시켜 고체를 용해시키고 서서히 0℃로 냉각시키고 0℃에서 12시간동안 과립화하였다. 여과하여 백색 고체로서 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올 5.1kg을 단리하였다. 모액을 포화 수성 염화 나트륨 4L로 세척하고 최종 부피 57L로 농축시키고 0℃에서 12시간동안 과립화하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올의 2차 수확물 4.3kg을 수득하였다.
2차 동일 반응 혼합물을 전술한 바와 같이 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 희석하고 산성화시켰다. 유기층을 황산 마그네슘 10kg으로 건조시키고 대기중에서 슬러리 약 30L로 농축시키고, 이소프로필 에테르 38L로 희석시키고, 약 57L로 농축시키고, 서냉시키고 0 내지 10℃에서 12시간동안 과립화하였다. 여과하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올 8.7kg을 단리하였다. 모액을 1차 반응의 2차 수확물의 모액과 합하고, 오일상으로 농축시키고 냉각시켜 고체화하고 20℃에서 12시간동안 및 0℃에서 2시간동안 이소프로필 에테르 6L 중에서 과립화시키고 여과하고 차가운 이소프로필 에테르로 세척하여 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피 란-4-올 6.3kg을 수득하였다. 양 반응물로부터 모은 수확물을 건조시켜 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올 20.8kg(59%)을 수득하였다.
F. (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-보론산
테트라하이드로푸란(5.6L) 중의 (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올 (377g, 1.18mol)의 용액에 에테르(1.6L, 2.37mol) 중의 메틸리튬 1.48M 용액을 반응 온도를 -65℃ 미만으로 유지시키면서 45분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을-65℃ 미만에서 1시간동안 교반한 후, 헥산(440mL, 1.3mol) 중의 부틸리튬 2.5M 용액을 15분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 -65℃ 미만에서 1시간동안 교반한 후, 테트라하이드로푸란(5.9L, 5.9mol) 중의 보란-테트라하이드로푸란 착물 1.0M 용액을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 0℃로 승온시키고 물(4.4L)을 첨가하여 급냉시키고, 1N 수성 염산(4L)으로 pH 2로 조정하고 이소프로필 에테르(4L)로 추출하였다. 수성층을 이소프로필 에테르(4L)로 추출하고 모은 유기층을 0.5N 수성 수산화 나트륨(7.2L)을 세척하였다. 수성층을 1N 수성 염산(5.5L)을 이용하여 pH 3으로 조정하고 에틸 아세테이트(5.4L 및 2.7L)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 층을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 진공농축하여 황색 발포체로서 (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-보론산 304.5g(91%)을 수득하였다.
G. (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르
에틸 2-요오도-4-트리플루오로메틸-벤조에이트(723g, 2.1mol), (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-보론산(627g, 2.2mol), 불화 칼륨(366g, 6.3mol), 탄소상 10% 팔라듐(157g, 50% 흡습) 및 무수 에탄올(6.27L)의 혼합물을 3시간동안 환류가열하고, 박층 크로마토그라피(톨루엔/아세트산 5:1)을 시행한 결과 반응이 완결되었음을 나타냈다. 반응 혼합물을 이소프로필 에테르(8L)로 희석하고, 셀라이트(등록상표)로 여과하오 10% 수성 중탄산 나트륨(1.5L)으로 세척하였다. 수성층을 분리하고 이소프로필 에테르(3L)로 추출하였다. 모은 유기층을 물(6L)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 실온에서 다르코(등록상표) G-60(1.0kg) 및 실리카겔(1kg, 70 내지 230메쉬)로 처리하였다. 이 혼합물을 실리카겔 패드(70 내지 230메쉬)로 여과하고 진공농축하여 짙은 색 오일 922g을 수득하였다. 이 오일을 에틸 아세테이트(1L)로 희석하고 실리카겔(2kg) 컬럼을 통해 에틸 아세테이트로 용출시켜 밝은 황갈색 용액을 수득하고 이를 농축하여 밝은 황갈색 오일로서 (3S,4R)-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 에틸 에스테르 897g(92%)을 수득하였다.
제조예 2
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산
이소프로필 알코올(23mL) 중의 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(2.34g, 4.69mmol)의 용액을 10% 수성 수산화 나트륨 용액(2.34mL, 6.4mmol)로 처리하고 3시간동안 환류가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(34mL)에 붓고 헥산(23mL) 및 이소프로필 에테르(13mL)로 추출하고 6N 수성 염산으로 pH 2로 조정하고, 에틸 아세테이트(2회, 40mL)로 추출하였다. 모은 에틸 아세테이트 추출물을 염수(40mL)로세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 백색 발포체를 얻고 이를 톨루엔 /헥산으로 재결정하였다. 생성된 고체를 여과하고 헥산을 세척하고 습윤 케이크를 헥산(20mL)과 함께 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고 생성된 고체를 진공건조하여 백색 고체로서 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 1.01g(50%)을 수득하였다.
제조예 2의 출발 물질 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르는 하기와 같이 제조된다:
A. 4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
톨루엔(500mL) 중의 4-트리플루오로메틸-벤조산(75.0g, 394mmol) 및 2,2-디메틸-프로필 알코올(70.5g, 800mmol)의 현탁액에 진한 황산(3.0mL)을 첨가하였다. 혼합물을 4시간동안 환류교반하고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 탄산 나트륨(250mL)에 붓고 층을 분리하였다. 유기층을 포화 수성 탄산 나트륨(250mL) 및 염수(100mL)로 세척하고 농축하여 황색 액체로서 4-트리플루오로메틸-벤조산, 2,2-디메틸-프로필 에스테르(102g, 99%)를 수득하였다. Rf: 0.66(에틸 아세테이트/헥산 25/75).
B. 2-(2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸-벤젠보론산
테트라하이드로푸란(40mL) 중의 4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(4.225g, 16.23mmol)의 용액에 트리이소프로필보레이트(9.0mL, 39.0mmol)을 첨가하였다. 이 용액을 -78℃로 냉각시키고 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/헵탄 2.0M 용액 12.0mL, 24mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 붉은 용액을 30분동안 교반하고 0℃로 승온시키고 1N 염산(50mL)을 서서히 첨가하여 급냉시켰다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 30분동안 교반하고 헥산(200mL)에 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 2N 염산(100mL로 2회), 물(100mL) 및 염수(50mL)로 연속하여 세척하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축하여 오일을 수득하였다. 조질 생성물을 헵탄(40mL)으로 결정화시켜 백색 고체로서 2-(2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸-벤젠보론산(3.037g, 수율: 62%)을 수득하였다. 융점: 159 내지 160℃;
C. (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
툴루엔(15mL) 및 물(9mL) 중의 2-(2,2-디메틸-프로폭시카보닐)-5-트리플루오로메틸-벤젠보론산(1.72g, 5.66mmol), (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-올 (1.80g, 5.63mmol), 탄산 나트륨(1.82g, 17.2mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(12mg, 0.19mol%)의 2상 용액을 100분동안 환류교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고 물(40mL)에 붓고 디이소프로필(75mL)로 추출하였다. 유기 추출물을 염수(50mL)로 세척하고 다르코(등록상표) G-60으로 처리하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 셀라이트(등록상표)로 여과하고 농축하였다. 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그라피(에틸 아세테이트/헥산 20/80)로 정제하여 백색 발포체로서 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(2.35g, 수율: 84%)를 수득하였다. Rf: 0.32(에틸 아세테이트/헥산 25/75).
제조예 3
(3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산
에틸 아세테이트(25mL) 중의 (3S,4R)-디사이클로헥실암모니움-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트(2.37g, 3.89mmol) 및 1N 염산(25)의 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트(20mL)에 붓고 수성층을 제거하였다. 유기층을 물(6회, 50mL)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 농축하여 (3S,4R)-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조산(1.66g, 수율: 100%)을 수득하였다.
제조예 3의 출발 물질 에틸 아세테이트(25mL) 중의 (3S,4R)-디사이클로헥실암모니움-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트를 하기와 같이 제조하였다:
A. 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르
테트라하이드로푸란(250mL) 중의 에틸 아세테이트(25mL) 중의 4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(35.8g, 138mmol)의 용액에 트리이소프로필보레이트(73.0mL, 316mmol)를 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 리튬 디이소프로필아미드(테트라하이드로푸란/헵탄 2M 용액 73.ml)를 20분에 걸쳐 적가하고 붉은 용액을 추가로 30분동안 교반하였다. 헥산(200mL)과 이어서 1N 염산(200ml)을 첨가하였다. 혼합물을 10분동안 교반하고 헥산(200)에 부었다. 유기층을 1N 염산(2회 150mL) 및 염수(100mL)로 세척하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 약 200mL로 농축시켰다. 이소프로필 알코올(100mL) 및 이에탄올아민(15.95g, 151.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10동안 교반하였다. 고체를 여과해고 이소프로필 알코올(15mL) 및 헥산(30mL)의 혼합물로 세척하여 백색 고체로서 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(37.83g, 74%)를 수득하였다.
융점: 233 내지 234℃;
B. (3S,4R)-디사이클로헥실암모니움-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트
톨루엔(45mL) 중의 2-[1,3,6,2]디옥사자보로칸-2-일-4-트리플루오로메틸-벤조산 2,2-디메틸-프로필 에스테르(7.04g, 18.9mmol) 및 1.5N 염산(45mL)의 혼합물을 실온에서 45분동안 교반하였다. 수성층을 제거하고 탄산 나트륨(2.73g, 25.8mmol), (3S,4R)-3-벤질-7-브로모-벤조피란-4-옥(5.47g, 17.1mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24.0mg, 20.8μmol) 및 물(20mL)을 첨가하였다. 2상 용액을 100분동안 환류교반하고 실온으로 냉각시키고 물(50mL)에 부었다. 층을 분리하고 유기층을 다르코(등록상표) G-60으로 처리하고 여과하고 농축하였다. 저질 에스테르를 이소프로필 알코올(80m)에 용해시키고 10% 수성 수산화 나트륨(8.0mL)을 첨가하였다. 이 용액을 3시간동안 환류가열하고 실온으로 냉각시키고 물(120mL)에 붓고 헥산(80mL) 및 이소프로필 에테르(40mL)로 추출하였다. 수성층을 헥산(80mL) 및 이소프로필 에테르(40mL)로 세척하고 6N 염산으로 pH를 2로 조정하고 메틸 t-부틸 에테르(2회 75ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 조질 생성물을 메틸 t-부틸 에테르(40mL)에 용해시키고 사이클로헥실아민(4.10mL, 20.6mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 하룻밤 교반하고 고체를 여과하고 메틸 t-부틸 에테르(20mL)로 세척하여 (3S,4R)-디사이클로헥실암모니움-2-(3-벤질-4-하이드록시-벤조피란-7-일)-4-트리플루오로메틸-벤조에이트(7.32g, 수율: 70%)를 수득하였다. 융점: 209 내지 210℃;
제조예 4
3S,4R-7-(3-카복시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란
에스테르 가수분해(Saponificatin): 메탄올 10mL 중의 덜 극성인 4R,3S N-알파-t-부톡시카보닐-L-트립토판-7-[(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸]-벤조피란-4-일]에스테르(840mg, 1.08mmol)의 용액을 교반시키며 2M NaOH 용액을 첨가하였다. 혼합물을 8시간동안 환류시키고 냉각시키고 1M HCl을 사용하여 pH 4로 조정하였다. 흐린 유탁액을 에틸 아세테이트 20ml로 3회 추출하고 모은 유기 분획을 염수로 세척하고 MgSO4상에서 건조시킨다. 진공하에서 여과 및 용매를 제거하여 황색 발포체를 수득하였다. 크로마토그라피(실리카 겔-에틸 아세테이트:헥산:아세트산, 35:75:1)하여 생성물 210mg을 수득하였다. 융점: 210 내지 212℃.
더 극성인 3R,4S 트립토판-에스테르(700mg)을 위와 같이 에스테르 가수분해하여 3R,4S 거울상이성질체를 수득하였다. 융점: 209 내지 211℃.
트랜스-3-페닐메틸-4-하이드록시-7-(3-카복시페닐)-2H-1-벤조피란
트랜스 고리 이성질체를 전술한 바와 같이 에스테르 가수분해하여 상응하는 산을 수득하였다. 융점: 210 내지 211℃.
제조예 4의 출발물질 N-알파-부톡시카보닐-L-트립토판-7-[(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸]-벤조피란-4-일]-에스테르를 하기와 같이 제조하였다:
A. 2,4-디하이드록시-3-클로로프로피오페논
레조르시놀(200g, 1.82mol) 및 3-클로로피온산(200g, 1.84mol)의 혼합물을 교반하면서 트리플루오로메탄설폰산(1kg)을 한 번에 첨가하였다. 이 용액을 45분에 걸쳐 80℃로 서서히 가열한 다음, 15분에 걸쳐 실온으로 냉각시키고 클로로포름(4.0L)에 부었다. 유기 부분을 물(4.0L)에 서서히 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름(2회 2.0L)으로 추출하였다. 모은 유기층을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공농축하여 오렌지색 반고형물(244.1g)을 수득하여, 다음 단계에 조질로서 사용하였다.
B. 7-하이드록시벤조피란-4-온
2N 수산화 나트륨(10.0L)의 냉각(5℃) 용액에 단계 A의 화합물(244.1g)을 한 번에 첨가하였다. 이 용액을 온수욕을 이용하여 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시킨 후, 다시 50℃로 냉각시키고 6M 염산(1.2L)으로 pH를 2로 저정하였다. 이 혼합물을 에틸 에세테이트 3.0L로 3회 추출하고, 염수(1회, 2.0L)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공농축하여 황갈색 고체를 수득하였다. 헥산으로 연화시키고 여과하여 표제 화합물 173.7g(수율: 58%)을 수득하였다. 융점: 136 내지 137℃.
C. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-벤조피란-4-온
메틸렌 클로라이드(3.0) 중의 7-하이드록시벤조피란-4-온(173.7g, 1.05mol)의 용액을 -78℃에서 교반하면서 트리에틸아민(320g, 3.16mol) 및 디메틸아미노피리딘(2.5g)을 첨가하였다. 총 용해후, 트리플루오로메탄 설폰산 무수물(327g, 1.16mol)을 20분에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 30분동안 교반한 후, 2시간에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 이 반응 혼합물을 포화 암모니움 클로라이드 용액(2.5L)에 붓고 층을 분리하였다. 수성층을 메틸렌 클로라이드 2.0L로 2회 추출하였다. 모은 유기 분획을 물(1회, 1.0L)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공농축하여 붉은색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그라피에서 헥산:에틸 아세테이트(8:1)로 용출시키고 용매를 제거하여 표제 물질 211.1g(수율: 69%)을 수득하였다. 융점: 43 내지 44℃
D. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
메탄올 183mL 중의 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-벤조피란-4-온(27g, 91.2mmol)의 용액을 교반하면서 벤즈알데하이드(11.g, 109mmol)을 첨가하고 이어 피롤리딘(9.1mL, 109mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하고 0℃로 냉각시키고 여과하였다. 고체를 빙냉 메탄올 50mL로 한 번 세척한 후 진공건조시켜 표제 물질 35.2g(수율: 75%)을 회수하였다. 융점: 133 내지 135℃.
E. 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
500mL들이 파(Parr) 진탕 플르스크에 담긴 에틸 아세테이트 250mL 중의 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온(26.6g, 69.2mmol)의 용액에 탄소상 10% 팔라듐 촉매(1.3g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 약 3시간후 수소 포획이 중지될 때까지 40psi에서 수소화시켰다. 이혼하물을 셀라이트(등록상표)로 여과하여 팔라듐 촉매를 제거하고 실리카 겔 상에서 크로마토그라피(헥산/에테르)하여 표제 물질 25.1g(수율: 94%)을 수득하였다. 융점: 56 내지 58℃.
F. 7-(트리플루오로메틸스태닐)-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
디옥산 200mL 중의 7-[(트리플루오로메틸설포닐)옥시]-3-페닐메틸-벤조피란-4-온(9.20g, 25.0mmol)의 용액을 교반하면서 염화 리튬(3.20g, 75.0mmol), Pd(PPh3)(1.15g, 1.0mmol), 부틸화 하이드록시톨루엔 결정 3개 및 헥사메틸디틴(9.0g, 27.5mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간동안 환류가열하고 실온으로 냉각시키고 포화 수성 염화 암모니움 150mL에 부었다. 이 혼합물을 디에틸에테르 150mL로 3회 추출하여 모은 유기 분획을 염수로 세척하고 황산 나트륨 상에서 건조시키고 여과하였다. 진공증발시켜 황색 반고형물을 수득하고 이를 실리카겔 크로마토그라피(5:1 헥산:에테르)하여 표제 물질 8.90g(수율: 89%)을 수득하였다. 융점: 84 내지 86℃.
G. 7-(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸-벤조피란-4-온
디메틸포름아미드(DMF)(35mL) 중의 7-(트리메틸스태닐)-3-페닐메틸-벤조피 란-4-온(7.0g, 17.5mmol)의 용액을 교반하면 Pd(PPh3)2Cl2(490mg, 0.7mmol), BHT 결정 3개 및 메틸-3-요오도벤조에이트(5.0g, 19.1mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 1.5시간동안 환류교반하고 실온으로 냉각시키고 포화 염화 암모니움 수용액 150Ml에 부었다. 이 혼합물을 디에틸 에테르 150Ml로 3회 추출하고 모은 추출물을 물 100mL로 2회 및 이어 염수로 세척하였다. 이 용액을 황산 마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고 진공증발시켜 황색 오일을 수득하였다. 실리카겔 크로마토그라피(4:1 헥산:에테르 용출)하여 점성 오일로서 표제 화합물 6.51g을 수득하였다.
H. 7-(3-카보메톡시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란
메탄올 35mL 중의 7-(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸-벤조피란-4-온(6.50g, 17.5mmol)의 용액을 실온에서 교반하면서 소디움 보로하이드라이드(940mg, 26.0mmol)을 한 번에 첨가하였다. 짙은 색 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반한 후, 포화 염화 암모니움 수용액(75mL)에 붓고 디에틸 에테르 75mL로 3회 추출하였다. 모은 추출물을 염수로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조시키고 여과하고 진공농축하여 약한 황색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 크로마토그라피로 4:1 헥산:에테르로 용출시켜 점성 오일로서 1차로 표제 화합물의 시스 고리 이성질체 3.26g을, 이어서 표제 화합물의 트랜스 이성질체 1.98g을 수득하였다(총 수율: 81%)
I. N-알파-t-부톡시카보닐-L-트립토판-7-[(3-카보메톡시페닐)-3-페닐메틸]-벤조피란-4-일]-에스테르
메틸렌 클로라이드 70mL 중의 7-(3-카보메톡시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-벤조피란(2.5g, 6.7mmol)의 용액을 교반하면서 DMAP(897mg, 7.34mmol, 1.1당량), DCC(1.51g, 7.34mmol, 1.1당량) 및 N-t-Boc-L-트립토판(2.4g, 8.01mmol, 1.2당량)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간동안 교반하고 여과하고 진공농축하였다. 크로마토그라피(실리카겔, 3:1 사이클로헥산:에테르)하여 덜 극성인 부분입체이성질체(Rf=0.3) 860mg 및 더 극성인 이동성 부분입체이성질체(Rf=0.2) 700mg을 수득하였다.
제조예 5
하기 표 5에 나타낸 화합물을 제조예 4에 기술된 과정에 따라 에스테르 가수분해에 의해 제조하였다.
제조예 6
제조예 4에 따라 상응하는 에스테르를 에스테르 가수분해시켜, 융점 158 내지 160℃(시스) 및 173 내지 175℃(트랜스)를 갖는 7-(4-하이드록시--3-카복시페닐)-4-하이드록시-3-페닐메틸-2H-1-벤조피란을 형성시켰다.
본 발명을 소정의 구체적인 양태를 참조하여 설명하고 예시하였지만, 당해 기술분야의 숙련자들은 본 발명의 기술사상과 범위를 벗어나지 않고서 방법 및 프로토콜의 다양한 적용, 변경, 변형, 치환, 삭제 또는 첨가를 수행할 수 있음을 인식할 것이다. 그러므로, 본 발명은 첨부한 청구의 범위에 의해 정의되며 이 청구의 범위는 합당한 한 가능한 한 넓은 범위로서 해석되어야 한다.
본 발명에 따른 LTB4수용체 길항제, 예를 들어 벤조산 치환된 벤조피란은 아테롬성 동맥경화증의 병변 진행을 유의성있게 지연시키는 우수한 약리 효과를 가지므로, 본 발명은 이들 LTB4수용체 길항제를 포함하는 아테롬성 동맥경화증의 치료에 유용한 새로운 약학 조성물을 제공한다.

Claims (14)

  1. 하기 화학식 1의 화합물, 그의 거울상이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R3이 치환된 벤조산 부분은 벤조피란 고리의 6 또는 7번 탄소에 부착하고;
    R1은 -(CH2)qCHR5R6(여기서, q는 0 내지 4이다)이고;
    R2및 R3은 각각 독립적으로 수소, 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 구성된 군에서 선택되며, 이때, R2및 R3의 알킬 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, R2및 R3의 페닐 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 수소, (C1-C6)알킬 또는 페닐이며, 이때, R5페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 구성된 군에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때, 페닐에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 알킬 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 페닐 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R6은 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C8)사이클로알킬, 페닐 및 5 내지 10원 헤테로아릴로 구성된 군에서 선택되며, 이때, R6페닐은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 구성된 군에서 선택된 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 페닐에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 알킬 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 페닐에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 페닐 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 5 내지 10원 헤테로아릴은 플루오로, 클로로, (C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬옥시, 페닐설피닐, 페닐설포닐 및 (C1-C6)알킬-S(O)n-(여기서, n은 0 내지 2이다)으로 구성된 군에서 선택된 1 또는 2개의 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 이때 5 내지 10원 헤테로아릴에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 알킬 부분은 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않고, 5 내지 10원 헤테로아릴에 치환되거나 치환되지 않는 치환기에서 페닐 부분은 존재하는 경우마다 독립적으로 1 내지 3개의 플루오로 기로 치환되거나 치환되지 않는다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    식중 R1이 벤질, 4-플루오로벤질, 4-페닐벤질, 4-(4-플루오로페닐)벤질 및 펜에틸로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    식중 R2가 수소 또는 플루오로인 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    식중 R3이 치환된 벤조산 부분이 벤조피란 고리의 7번 탄소에 부착하고, 2-카복시페닐, 2-카복시-5-클로로페닐, 2-카복시-4-클로로페닐, 2-카복시-3-플루오로페닐, 2-카복시-5-플루오로페닐, 2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐, 2-카복시-4-플루오로페닐, 2-카복시-6-플루오로페닐 및 3-카복시페닐로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    식중 R1이 벤질이고, R2가 수소이고, R3이 치환된 벤조산 부분이 2-카복시-5-플루오로페닐인 약학 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    식중 R1이 4-페닐벤질이고, R2가 수소이고, R3이 치환된 벤조산 부분이 2-카복시-5-플루오로페닐 또는 2-카복시-4-클로로페닐인 약학 조성물.
  7. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란인 약학 조성물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화합물이 스텐트에 함침된 약학 조성물.
  9. 제 8 항에 있어서,
    화합물이 (3S,4R)-7-(2-카복시-5-트리플루오로메틸페닐)-4-하이드록시-3-벤질-2H-1-벤조피란인 약학 조성물.
  10. LTB4길항제 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    LTB4길항제가 LTB4수용체에 대한 항체 및 LTB4유전자에 대한 안티센스로 구성된 군에서 선택된 약학 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서,
    LTB4길항제가 화학 주성 검정법으로 측정할 때 LTB4IC50이 약 20nM 미만을 나타내는 약학 조성물.
  13. 아테롬성 동맥경화증 병변의 형성의 진행을 유효하게 감소시키는 소분자 및 약학적으로 허용되는 담체를 포함하는, 아테롬성 동맥경화증 병변을 가진 포유동물에서 아테롬성 동맥경화증을 치료하기 위한 약학 조성물.
  14. 제 13 항에 있어서,
    소분자가 화학 주성 검정법으로 측정할 때 LTB4IC50이 약 20nM 미만을 나타내는 약학 조성물.
KR1020020036449A 2001-06-28 2002-06-27 벤조산 치환된 벤조피란을 포함하는 아테롬성 동맥경화증치료용 약학 조성물 KR20030015828A (ko)

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