KR20020084254A - 상승효과가 있는 암치료 방법 및 조성물 - Google Patents

상승효과가 있는 암치료 방법 및 조성물 Download PDF

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KR20020084254A
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Abstract

본 발명은 1) 세포독성제 및 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 (2) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 상승효과가 있는 치료유효량을 치료가 필요한 포유동물종에게 투여하는 것을 포함하는 상승효과가 있는 암치료방법을 제공한다. 본 발명은 또한 항증식성 세포독성제 및 항증식성 성장억제제, 화학식(I)의 화합물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 상승효과가 있는 암치료용 제약조성물을 제공한다.
<화학식 I>

Description

상승효과가 있는 암치료 방법 및 조성물{SYNERGISTIC METHODS AND C0MPOSITIONS FOR TREATING CANCER}
수술 및(또는) 방사선 치료와 함께 또는 종종 결합되는, 혈액순환계를 통해 신체를 구석구석 돌아다니는 항종양제의 전신투여, 즉 화학요법은 여러해동안 다양한 암의 치료에 폭 넓게 이용되어 왔다. 불행하게도, 이용 가능한 화학요법용 약물은 많은 건강한 세포를 죽여서, 의사들이 투여할 수 있는 투여량을 제한하는 심각한 부작용을 일으키기 때문에 종종 환자의 치료가 실패할 수 있다.
특히, 암종양은 그것이 증식성 암세포 및 비증식성 암세포 모두를 포함하고 있기 때문에 치료하기 어렵다. 암종양이 성장함에 따라, 혈관발생은 종종 악성 세포집단의 빠른 증식을 따라갈 수 없다. 결과적으로, 고형 암종양 덩어리는 전형적으로, 정상 조직의 혈관과는 달리, 최적 성장을 위해 암종양세포에 적절한 영양 원조를 제공할 수 없는 비정상 혈관 망상조직을 나타낸다. 대부분의 고형 암종양에서는 비증식성 종양세포가 총 종양세포 집단의 대부분을 구성한다. 게다가, 종양이 커지면, 비증식성 종양세포의 비율 역시 비례하여 증가한다. 대부분의 현존 항암제가 증식성 세포를 대상으로 하고 있기 때문에, 비증식성 종양세포 집단은 종양성 질환의 치료를 위해 단독 또는 함께 사용되는 화학요법 또는 방사선요법의 실패에 주요한 기여인자로 연루되어 왔다.
상기에 언급한 것처럼, 종양이 커지면, 그것은 전형적으로 대부분 화학요법에 더욱 내성을 갖는다. 따라서, 많은 종양 제거 과정은 항종양제의 투여전에 종양의 크기를 줄이기 위해 감용적(debulking) 단계를 포함한다. 그러나, 감용적은 심지어 강력한 화학요법과 같이 사용할 경우에도 항상 종양을 제거하지는 않는다. 따라서, 이 분야에서는 악성을 치료하기 위해 증식성 암세포 및 비증식성 암세포 모두를 대상으로 하는 새로운 치료법에 대한 필요가 있다.
PCT출원공개 제 WO 98/54966 호는 암치료에 유용할 수 있는 프레닐-단백질 전이효소의 저해제와 함께 방사선 요법 또는 항종양제를 사용하는 복합요법을 개시했다. 그러나, PCT 출원공개 제 WO 98/54966호는 본 발명의 화학식(I)의 화합물의 사용을 개시하지는 않았다.
미국 특허 제 6,011,029호는 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 개시하고, 그들은 항암제로서 사용하는 방법을 제공했다. 게다가, 그 특허는 화학식(I)의 화합물이 다른 암치료법과 복합하여 유용할 수 있다는 것을 일반적으로 개시했다. 그러나, 미국특허 제 6,011,029호는 어떠한 특정의 복합 치료도 개시하지 않았고, 항암 치료로서 상승효과가 있게 작용하는 복합 치료를 개시하거나 암시하지도 않았다.
따라서, 본 발명의 목적은 상승효과가 있는 암치료방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 목적은 또한 상승효과가 있는 암치료용 제약조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 이러한 목적 및 다른 목적은 이하의 설명으로부터 명확해질 것이다.
본 발명은 암 치료를 위한 치료법, 특히 항증식 세포독성 및 성장억제 활성을 갖는 두개 이상의 항암제의 상승효과가 있는 사용에 관한 것이다.
도 1 은 누드 마우스에서 키우는 HCT116 고형 인간 결장직장암 모델에서 종양 세포의 거의 대부분이 비증식성(Go) 성장단계에 있음을 보여준다. 피하에서 키우는 HCT-116 인간 결장암 고형 종양 중에 존재하는 비증식성 세포가 연속 주입에 의한, 연장된 BrdUrd 라벨링(24시간)에 의해 확인되었다. 고형 종양으로부터 분산된 종양 세포의 총 집단의 불과 20%만이 증식성 세포를 선택적으로 라벨링하는 BrdUrd에 대해 양성으로 염색되었다.
도 2 는 화합물 2가 시험관내에서 비증식성 HCT-116 종양 세포를 선택적으로 표적화하는 것을 보여준다. 지수적인 성장을 하는 종양세포(제2일째의 비컨플루언트(non-confluent) 상태의 매우 증식성인 세포)는 성장의 정지기의 종양세포(제8일째의 컨플루언트(confluent) 상태의 비증식성인 세포)보다 화합물 2 에 대해 > 44 배 덜 민감하다(IC90 = 0.3 μM).
도 3 은 화합물 6이 시험관내에서 비증식성 HCT-116 종양세포를 선택적으로 표적화하는 것을 보여준다. 지수적인 성장을 하는 종양세포(제2일 비컨플루언트 상태의 매우 증식성인 세포)는 성장의 정지기의 종양세포(제8일의 컨플루언트 상태의 비증식성인 세포)보다 화합물 6 에 대해 ~67 배 덜 민감하다(IC90 = 1.04 μM).
도 4 는 화합물 4가 시험관내에서 비증식성 HCT-116 종양세포를 선택적으로 표적화하는 것을 보여준다. 지수적인 성장을 하는 종양세포(제2일째의 비컨플루언트 상태의 매우 증식성인 세포)는 성장의 정지기의 종양세포(제8일째의 컨플루언트 상태의 비증식성인 세포)보다 화합물 4 에 대해 ~91.2 배 덜 민감하다(IC90 = 1.05 μM).
도 5는 화합물 2 및 그와 같은 종류의 것과는 달리, 파클리탁셀같은 항증식성 약제가 시험관내에서 증식성 HCT-116을 선택적으로 표적화하는 것을 보여준다. 지수적인 성장을 하는 암세포(제2일째의 비컨플루언트 상태의 매우 증식성인 세포)는 성장의 정지기의 종양세포(제8일째의 컨플루언트 상태의 비증식성인 세포)보다 파클리탁셀에 대해 >> 10 배 더 민감하다(IC90 = 17.8 nM).
도 6은 다른 종류의 항종양 항증식성 약제인 에포틸론이 증식성 세포를 선택적으로 표적화하는 것을 보여준다. 이 실시예에서 지수적인 성장을 하는 HCT116 암세포(제2일째의 비컨플루언트 상태의 매우 증식성인 세포)는 성장의 정지기의HCT116세포(제8일째의 컨플루언트 상태의 비증식성인 세포)보다 에포틸론 B에 대해 >> 83배 더 민감하다(IC90=1.3 nM).
도 7 은 인간 결장암 세포주 HCT116 에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 복합 화학요법의 결과를 보여준다. 이 데이타는 시험관내 HCT116 암세포의 치료에서 화합물 2 및 파클리탁셀의 복합처리의 사용이 명백히 상승효과가 있는 항암활성을 나타냄을 보여준다. 두 약제의 순서는 상승작용이 일어날지를 결정하는 데 중요한 것으로 나타났다. 파클리탁셀을 먼저 20시간동안 투여하고 이어 화합물 2(0.33μM)을 다음 20시간동안 투여하는 것은 명백히 상승효과가 있고, 두 약제를 표시된 농도로 20시간동안 동시에 처치한 것도 마찬가지이다. 이에 비해, 화합물 2(0.3μM)를 먼저, 그 후에 파클리탁셀을 사용한 복합은 길항작용을 나타내는 것으로 밝혀졌다.
도 8 은 인간 결장암세포주 HCT116에서의 화합물 1 및 화합물 2의 복합화학요법의 결과를 보여준다. 이 데이타는 시험관내 HCT116 암세포의 처리에서 화합물 1 및 화합물 2의 복합처리의 사용이 명백히 상승효과가 있는 항암 활성을 나타냄을 나타낸다. 화합물 1을 먼저 20시간동안 투여하고, 이어 화합물 2(1μM)을 다음 20시간의 처리기간동안 투여했다.
도 9 및 10은 또한 화합물 2 및 화합물 1을 사용한 복합 화학요법의 상승작용을 나타낸다. 상승작용은 일정 범위의 화합물 1 및 화합물 2 농도에서 얻어지고, 복합에 사용되는 각 약제의 한 특정 농도에 의존하지 않는 것으로 보인다. 화합물 2의 경우, 1 μM (도 8), 0.33 μM (도 9) 및 0.11 pM (도 10) 농도 모두 화합물 1의 다양한 농도와 상승효과가 있는 상호작용을 나타냈다. 이 실험에서 화합물 1을먼저 20시간동안 투여하고, 이어 화합물 2를 다음 20시간의 처리기간동안 투여했다.
도 11은 누드 마우스에서 키우는 인간 종양 이종이식편 (HCT116 인간 결장암)에서 화합물 2 및 파클리탁셀을 사용한 복합화학요법 후에 얻어진 생체내 상승작용을 보여준다. 이 실험에서 화합물 2는 125 mg/kg의 투여량으로 연장된 iv 주입(24시간)으로 주어졌다. 파클리탁셀은 화합물 2의 주입기간이 끝나고 24 mg/kg의 투여량으로 ip 투여되었다 (동시 투여인 것으로 고려됨).
도 12는 누드 마우스에서 키우는 파클리탁셀 내성 인간 종양 이종이식편(Pat-7 인간 난소암)에서 화합물 2 및 파클리탁셀을 사용한 복합화학요법 후에 얻어진 생체내 상승작용을 보여준다. 파클리탁셀 및 화합물 2는 동시에 투여된다; 파클리탁셀은 iv경로로 투여되고, 화합물 2는 ip 경로로 투여된다. 제시된 데이타는 최대내용량임: 파클리탁셀 (36 mg/kg, iv, q3dx3) ; 화합물 2 (350 mg/kg, ip, q3dx3).
도 13은 누드 마우스에서 키우는 다제내성 인간 종양 이종이식편(HCTVM45 인간 결장암)에서 화합물 2 및 화합물 1을 사용한 복합화학요법 후에 얻어진 생체내 상승작용을 보여준다. 화합물 1은 24 시간 iv 투여되고 그 후 화합물 2가 ip 투여되었다. 제시된 데이타는 최대내용량임 : 화합물 1 단독 (15 mg/kg, q4dx3), 화합물 2 단독 (400 mg/kg, q4dx3), 복합 (6 mg/kg의 화합물 1 에 이어 400 mg/kg의 화합물 2).
도 14는 누드 마우스에서 키우는 다제내성 인간 종양 이종이식편(HCTVM46 인간 결장암)에 대해 생체내에서의 화합물 2 및 화합물 1의 복합의 순서 의존성을 보여준다. 상기에 기술된 다른 보고된 순서와는 다르게, 화합물 1의 투여 1일 전의 화합물 2의 투여는 치료적 상승효과를 보이지 않았다. 제시된 데이타는 최대내용량임 : 화합물 1 단독 (10 mg/kg, iv, q4dx3), 화합물 2 단독 (400 mg/kg, ip, q4dx3), 복합 (300 mg/kg 의 화합물 2에 이어 10 mg/kg의 화합물 1).
도 15는 누드 마우스에서 키우는 진행된 (300-500 mg) 인간 결장암 HCT116에서 화합물 2 및 CPT-11의 복합화학요법이 상승효과가 있는 항암활성를 보임을 보여준다. CPT-11 은 화합물 2 투여 1시간 전에 투여했다. CPT-11 은 30 mg/kg/inj로 그의 MTD에서 또는 그 근처에서 IV로 투여했다. 화합물 2는 두가지 다른 투여 수준으로 주어졌다 : 60 및 80 mg/kg/inj, IV.
도 16 (A) 는 겜시타빈(겜) + 화합물 2의 복합화학요법이 인간 결장암 HT-29의 종양 성장의 저해를 향상시키는 것을 보여준다.
도 16 (B) 는 겜시타빈 및 화합물 2 치료의 복합으로부터 얻어지는 상승효과가 있는 항종양 활성이 종양 퇴화가 종양 반응의 종결점으로서 사용되었을 때도 역시 이용될 수 있음을 보여준다. 겜은 화합물 2 투여 1시간 전에 투여되었고, 겜은 두가지 투여 수준, 즉 24 및 36mg/kg/inj, Q2D x 4 (MTD = 36mg/kg/inj.)에서 IV로 투여되었다. 화합물 2는 두가지 다른 투여 수준, 즉 60 및 80 mg/kg/inj, IV로 투여되었다.
도 17 (A) 는 파클리탁셀 (Ptxl)+ 화합물 2 의 복합화학요법이 인간 결장암 HCT116에 대해 상승효과가 있는 항종양 활성을 보임을 종양 성장의 면에서 나타낸다. 도 17 (B)는 파클리탁셀 및 화합물 2의 복합 치료로부터의 상승효과가 있는 항종양 활성이 종양 퇴화 및 치유율이 종양 반응의 종결점으로 사용될 때도 역시 이용될 수 있음을 나타낸다. 파클리탁셀은 화합물 2 투여 3시간 전에 투여되었다. 파클리탁셀은 20 mg/kg/inj, Q7D x 4로 IV 투여되었다. 화합물 2는 두가지 다른 투여 수준, 즉 40 및 80 mg/kg/inj, IV으로 투여되었다.
도 18A-18G 는 단독사용 또는 복합사용된 다양한 항종양제의 항암 효과를 보여준다. 결과는 화합물 2 및 Her-1 저해제 (화합물 8)가 복합 사용되었을 때, Her-1 활성화된 SAL-2 암세포주에 대해 시험관내에서 상승효과가 있는 세포독성효과를 보인다는 것을 보여준다(도 18B와 도 18D 비교). 도 18A는 지시된 농도에서 20시간동안 파클리탁셀에 노출시킨 후의 SAL-2 세포주의 클로노제닉 생존율을 나타낸다. 도 18B는 지시된 농도에서 20시간동안 화합물 2에 노출시킨 후의 SAL-2 세포주의 클로노제닉 생존율을 나타낸다. 도 18C는 파클리탁셀과 Her-1 저해제인 화합물 8간의 길항적 상호작용을 나타낸다. SAL-2 세포는 먼저 화합물 8에 20시간동안 노출된 후, 파클리탁셀에 추가적으로 20시간동안 노출되었다. 도 18D는 화합물 2와 Her-1 저해제인 화합물 8간의 상승효과가 있는 상호작용을 나타낸다. SAL-2 세포는 먼저 화합물 9에 20시간동안 노출시킨 후, 화합물 2에 추가적으로 20시간동안 노출시켰다. 화합물 2 는 누드 마우스에서의 Her-1 과다 발현 A431 인간 편평세포암 이종이식편 모델에서 Her-1(EGFR) 저해제인 이레사(등록상표)의 항종양 활성을 증가시킨다. 도 18E는 이레사(등록상표) (200 mg/kg/adm, PO, Q1 D x 11) 및 화합물 2 (60 mg/kg/inj., IV, Q2D x 5)의 복합의 효과를 나타낸다. 이레사(등록상표) 치료는 화합물 2의 치료시작 3일 전에 시작했다. 도 18F는 이레사(등록상표) (200 mg/kg/adm, PO, Q1D x 11) 및 화합물 2 (80 mg/kg/inj., IV, Q2D x 5)의 복합의 효과를 나타낸다. 도 18G는 이레사(등록상표)(200 mg/kg/adm, PO, Q1 D x 11) 및 파클리탁셀 (24 mg/kg/inj., IV, Q2D x 5)의 복합의 효과를 나타낸다.
도 19 는 화합물 2 및 헤르셉틴의 복합 처리가 BT474 인간 유방암 세포주에 대해 상승효과가 있는 항증식성 활성을 보이는 것을 나타낸다. 헤르셉틴(등록상표) 처리는 도면에서 표시된 것처럼 화합물 2 투여 2일 전에 시작되었다.
도 20은 화합물 2가 누드 마우스의 MCF-7 에스트로겐 의존성 인간 유방암 이종이식편 모델에서 타목시펜의 항종양 활성을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 타목시펜은 PO, Q2D x 14로 투여되었다. 화합물 2는 도에서 표시된 것처럼 2가지 경로로, Q1 D x 10, PO 주입되었다.
도 21은 화합물 2가 누드 마우스의 안드로겐 의존성 인간 전립선암 이종이식편 모델 MDA-PCa-2에서 외과적 거세의 항종양 활성을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 외과적 거세는 종양 이식후 21일째에 실시했다. 화합물 2 및 파클리탁셀 처리는 외과적 거세 3일 후에 시작했다. 화합물 2는 PO, Q1D x 10으로 투여되고, 파클리탁셀은 IV, Q2D x 5로 투여되었다.
도 22는 화합물 2가 누드 마우스의 안드로겐 의존성 카소덱스(등록상표) 반응성 인간 전립선암 이종이식편 모델 MDA-PCa-2b-Al에 대해 안드로겐 수용체 저해제 카소덱스(등록상표)의 항종양 활성을 증가시킨다는 것을 나타낸다. 카소덱스(등록상표)는 PO, Q1D x 10으로 투여되었고, 화합물 2 치료는 카소덱스(등록상표) 투여 3일 후에 시작되었다. 화합물 2는 PO, Q1D x 10으로 투여되었다.
도 23 은 CDK 저해제 (CDKI)인 화합물 9와 화합물 2 의 복합이 시험관내에서 A2780 인간 난소암 세포에 순서의존적이며 상승효과가 있는 세포살상 효과를 나타냄을 보여준다. 1.5 uM의 화합물 9 (무효과량)로 4시간 처리하는 것과 농도를 증가시키면서 화합물 2로 20시간 처리하는 것을 복합했다. 세포군 형성을 10일째 평가했다. 판넬 A : CDKI 처리를 화합물 2 처리보다 먼저 했다. 판넬 B : 화합물 2처리를 CDKI 처리보다 먼저 했다.
발명의 상세한 설명
이롭게, 본 발명은 (1) 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 (2) 화학식(I)의 화합물의 상승효과가 있는 치료유효량을 치료가 필요한 포유동물종, 바람직하게는 인간에게 투여하는 것을 포함하는 상승효과가 있는 암 치료 방법을 제공한다.
놀랍게도,(1) 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 (2) 화학식(I)의 화합물의 사용은 이들이 복합 사용될 때 상승효과가 있는 암 치료방법을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 본 출원에서 사용되는 "상승효과가 있는"이란 용어는 본 발명의 조성물 및 방법에 의해 달성되는 효과가 본 발명의 조성물 및 방법에 사용되는 양의 세포독성제(들) 또는 성장억제제들, 및 본 발명의 화학식(I)의 화합물을 개별적으로 포함하는 조성물 및 방법으로부터 얻어지는 효과의 합보다 큰 것을 의미한다. 이롭게도, 활성 성분간에 그러한 상승작용은 하나 또는 두가지 모두의 활성 성분을 보다 더 적은 양으로 사용할 수 있게하고(하거나), 보다 더 낮은 양의 항종양제 또는 항종양제들 또는 방사선 요법의 이용을 가능하게 하고, 같은 양으로 더 높은 효과를 제공하고(하거나), 다중약물내성의 생성을 늦춘다.
이전에 개시된 방법보다 나은 다른 장점은 화학식(I)의 화합물, 및 성장억제제(들) 및 세포독성제(들)로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 약제의 본 발명의 복합이 치료해야 하는 암세포의 성질에 따라 개별적으로 변화될 수 있다는 것을 포함한다. 본 발명의 조성물의 치료효과는 만약 그러한 항종양제 및 화학식(I)의 화합물이 단독으로 투여될 경우 요구되는 것보다 적은 양의 세포독성제(들) 또는 성장억제제(들) 및 화학식(I)의 화합물로 달성될 것으로 또한 기대된다. 이러한 접근은 같은 치료 효과를 달성하는 데 충분한 양의 방사선 요법 또는 화학식(I)의 화합물 또는 항종양제(들)의 단독 투여로부터 발생할 수 있는 비메카니즘 기반의(non-mechanism based) 해로운 독성효과를 피한다. 본 발명의 즉석 복합물은 상승효과가 있는 치료효과를 달성하고, 단독으로 투여되었을 때의 어떠한 방법이나 화합물성분의 효과보다도 뛰어난 예기치 않은 치료이익을 보인다.
본 발명의 방법을 구성하는 두개 이상의 항암제의 선택 범위는 하나의 항종양제를 사용하는 이전에 개시된 암 치료방법보다 좋은 치료 이익을 제공한다. 특히, 보충적이고 본질적으로 중첩되지 않는 활성을 갖는 둘 이상의 독립적인 제약학적 활성 성분의 사용은 본 발명의 치료방법을 이용하는 사람이 특별한 제약학적 활성 프로필을 갖는 단일의 약을 합성해야 할 필요없이 복합의 활성을 독립적으로 및 정확하게 변화시키는 것이 가능하도록 한다. 특히, 그러한 복합은 효과적으로 증식성 세포 및 비증식성 세포 모두를 대상으로 해야한다.
방사선 요법을 포함하는 항증식 세포독성제(들)는 화학식(I)의 화합물과 동시에 또는 그보다 먼저 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 항증식 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 요법은 화학식(I)의 화합물보다 먼저 투여된다. 본원에서 사용하는 "동시" 또는 "동시에"는 항증식 세포독성제(들) 또는 방사선 요법 및 화학식(I)의 화합물이 서로 24시간내에, 바람직하게는 12시간내에, 더 바람직하게는 6시간내에, 가장 바람직하게는 3시간 이하내에 투여되는 것을 의미한다.
상기 설명된 항증식 세포독성제(들) 및 방사선 요법에 더하여, 본원에서 "항증식 성장억제제" 또는 "정지제"로 언급되는, 세포를 "비증식성"이 되게 하거나 또는 "정지"하게 하는 약제는 임의적으로 그것을 필요로 하는 환자에게 투여될 수 있다. 항증식 성장억제제는 세포독성제(들) 또는 방사선 요법 또는 화학식(I)의 화합물과 동시에 또는 연이어 투여될 수 있다.
본 발명은 이하의 것을 포함하나 그에 한정되지 않는 다양한 암에 대해 상승효과가 있는 치료 방법을 제공한다 : 방광암(가속된 및 전이 방광암을 포함함), 유방암, 결장암(대장직장암을 포함함), 신장암, 간암, 폐암(소세포폐암, 비소세포폐암 및 선암종을 포함함), 난소암, 전립선암, 고환암, 비뇨기 종양, 임파계암, 직장암, 후두암, 췌장암(외분비 췌장암을 포함함), 식도암, 위암, 담낭암, 자궁경부암, 갑상선암 및 피부암(편평세포암을 포함함);
백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프모세포성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호킨스 림프종, 비호킨스 림프종, 모상 세포 림프종, 조직구성 림프종 및 버키트 림프종을 포함하는 림프계열의 조혈 종양;
급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수 이형성 증후군, 골수 백혈병 및 전골수성 백혈병을 포함하는 골수계의 조혈 종양;
별아교세포종, 신경모세포종, 교모세포종 및 기타 신경초종을 포함하는 중추 및 말초신경계의 종양;
섬유육종, 횡문근육종 및 골육종을 포함하는 간엽기원 종양; 및
흑색종, 색소성 건피증, 카라토악탄토마, 정상피종, 갑상선여포암 및 기형암을 포함하는 기타 종양.
가장 바람직하게는, 본 발명은 가속된 또는 전이 방광암, 췌장암, 전립선암, 비소세포폐암, 대장직장암 및 유방암의 치료에 사용된다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 상승효과가 있는 암종양 치료 방법이 제공된다. 이롭게는, 본 발명의 상승효과가 있는 방법은 포유류 숙주의 종양 발달을 감소시키거나, 종양의 양을 감소시키거나 또는 종양 퇴화를 일으킨다.
본 출원에서 사용되는, "방사선 요법"은 빔과 같은 외부 공급원으로부터 또는 소형 방사능원의 이식에 의해 전달되는 x-선 또는 감마선을 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 방사선 요법은 또한 항증식 세포독성제로 생각될 수도 있다.
본 출원에서 사용하는 "항종양제"는 "화학요법제"와 동의어이고, 암세포가 증식하는 것을 막는 화합물(즉, 항증식제)을 말한다. 일반적으로 본 발명의 약제는 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제 두가지 종류로 나뉜다. 세포독성제는 암세포가 증식하는 것을: (1) 세포의 DNA 복제능을 간섭하고 (2) 세포 사멸 및(또는) 암세포에서의 아파토시스를 유도하여 막는다. 항증식 성장억제제 또는 정지제는 세포 증식을 조정하는 세포 신호전달 과정을 조절, 간섭 또는 방해하여 작동한다. 화학요법제의 대다수는 세포독성제이고, 증식성 세포를 대상으로 한다.
항증식성 세포독성제로 사용될 수 있는 화합물의 종류는 이하의 것을 포함한다 :
알킬화제 (질소겨자, 에틸렌이민 유도체, 알킬 설포네이트, 니트로소우레아 및 트리아젠을 포함하나 그에 제한되지는 않음) : 우라실 겨자, 클로르메틴, 시클로포스파미드(시톡산(등록상표)), 이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 피포브로만, 트리에틸렌-멜라민, 트리에틸렌티오포스포르아민, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 스트렙토조신, 다카르바진 및 테모졸로미드;
항대사물질(폴산 길항제, 피리미딘 유사체, 푸린 유사체 및 아데노신 데아미나제 저해제를 포함하나 그에 제한되지는 않음): 메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 플록수리딘, 시타라빈, 6-머캅토푸린, 6-티오구아닌, 플루다라빈 포스페이트, 펜토스타틴 및 겜시타빈;
천연 생성물 및 그의 유도체 (예를 들면, 빈카 알칼로이드, 항종양 항생제, 효소, 림포카인 및 에피포도필로톡신) : 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 블레오마이신, 닥티노마이신, 다우노루비신, 독소루비신, 에피루비신, 이다루비신, 아라-씨, 파클리탁셀 (파클리탁셀은 탁솔(등록상표)로 판매된다), 미트라마이신, 데옥시코-포르마이신, 미토마이신-씨, L-아스파라기나제, 인터페론(특히 IFN-a), 에토포시드 및 테니포시드.
다른 항증식 세포독성제는 나벨벤, CPT-11, 아나스트라졸, 레트라졸, 카페시타빈, 렐록사핀, 시클로포스파미드, 이포사미드 및 드롤록사핀이다.
미세소관 영향인자는 세포 유사분열을 간섭하고, 항증식 세포독성 활성을 갖는 것으로 이 분야에서 잘 알려져 있다. 본 발명에서 유용한 미세소관 영향제는 이하를 포함하나 그에 제한되지는 않는다 : 알로콜키신(NSC 406042), 할리콘드린 B (NSC 609395), 콜키신 (NSC 757), 콜키신 유도체 (예를 들면, NSC 33410), 돌라스타틴 10 (NSC 376128), 마이탄신 (NSC 153858), 리족신 (NSC 332598), 파클리탁셀 (탁솔(등록상표), NSC 125973), 탁솔(등록상표) 유도체 (예를 들면, NSC 608832), 티오콜키신 NSC 361792), 트리틸 시스테인 (NSC 83265), 빈블라스틴 설페이트 (NSC 49842), 빈크리스틴 설페이트 (NSC 67574), 에포틸론 A, 에포틸론 B 및 디스코더몰리드(서비스(Service)의 문헌[(1996) Science, 274:2009]참고)를 포함하나 그에 한정되지 않는 천연 및 합성 에포틸론, 에스트라무스틴, 노코다졸, MAP4 및 기타등등. 그러한 약제의 예는 과학문헌 및 특허문헌에 또한 기술되어 있다. 예를 들어 문헌[불린스키(Bulinski) (1997) J. Cell Sci. 110 : 3055 3064 ; 판다(Panda) (1997) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94 : 10560-10564 ; 무흐라트(Muhlradt) (1997) Cancer Res. 57 : 3344-3346 ; 니콜라우(Nicolaou) (1997) Nature 387 : 268-272 ; 바스쿠(vasquez) (1997) Mol. Biol. Cell. 8 : 973-985 ; 판다(Panda) (1996) J. Biol. Chem 271 : 29807-29812]을 참고한다.
본 출원에서 사용하는 "파클리탁셀" 이란 용어는 탁솔(등록상표) (NSC 번호 : 125973)로 판매되는 약을 말한다. 탁솔(등록상표)는 세포분열에 적절한 구조로재조직화할 수 없는 안정화된 미세소관 다발로의 투불린 잔기의 중합을 증진시켜 진핵세포 복제를 저해한다. 입수가능한 많은 화학요법제 중에서도 파클리탁셀 난소암 및 유선암을 포함하는 약물 내성 종양에 대한 임상실험에서의 효과 때문에 관심을 끌어왔다 (호킨스(Hawkins) (1992) Oncology, 6 : 17-23, 호르비츠(Horwitz) (1992) Trends Pharmacol. Sci. 13 : 134-146, 로윈스키(Rowinsky) (1990) J. Natl. Canc. Inst. 82 : 1247-1259).
특히 바람직한 항증식 세포독성제는 파클리탁셀 유사 활성을 갖는 화합물이다. 이것은 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 (파클리탁셀 유사 화합물) 및 유사체를 포함하나 이에 한정되지는 않는다. 파클리탁셀 및 그의 유도체는 판매된다. 게다가, 파클리탁셀 및 파클리탁셀 유도체 및 유사체의 제조방법은 당업자에게는 잘 알려져있다(예를 들면, 미국특허 제 5,569,729 호; 5,565,478호; 5,530,020호; 5,527,924호; 5,508,447호; 5,489,589호; 5,488,116호; 5,484,809호; 5,478,854호; 5,478,736호; 5,475,120호; 5,468,769호; 5,461,169호; 5,440,057호; 5,422,364호; 5,411,984호; 5,405,972호; 및 5,296,506호 참고).
따라서, 본 발명의 조성물 및 방법에 사용하기에 적합한 항증식 세포독성제는 파클리탁셀 (또한 탁솔(등록상표)로 알려짐), 도세탁셀 (또한 탁소테레(등록상표)로 알려짐), 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀 (미국특허 제 5,646,176호에 개시됨), 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀 (2000년 2월 3일자로 출원된 USSN60/179,965 및 본 출원 실시예 17에서 공개됨), C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀 (PCT국제 출원 제 WO 94/14787호에 개시됨), 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7-11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (PCT출원 제WO 99/02514호에 개시됨), [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4-17-디옥사바이시클로[14.1.0]-헵타데칸-5,9-디온 (2000년 2월 17일자로 출원된 제USSN 09/506,481호 및 본 출원의 실시예 7 및 8에 개시됨)및 그의 유도체와 같은 미세소관 안정화제 및 미세소관 장애제를 포함하나 그에 한정되지는 않는다.
또한 이하와 같은 세포독성제도 적합하다: 에피도필로톡신; 항종양효소; 토포이소머라제 저해제; 프로카르바진; 미톡산트론; 시스플라틴 및 카르보플라틴같은 백금 배위 착물; 생물학적 반응 조정제; 성장 저해제; 항호르몬치료제; 류코보린; 테가푸르; 및 조혈 성장인자.
추가적인 항증식성 세포독성제는 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티아타파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신, 토포테칸, 비칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌 유도체, 인터페론 및 인터루킨을 포함한다. 항증식 세포독성제의 바람직한 종류는 EGFR 저해제, Her-2 저해제, CDK 저해제 및 헤르셉틴(등록상표)(트라스투주맙)이다. 특히,바람직한 항증식 성장억제제의 일부는 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에포틸론, 겜시타빈, CPT-11, 5-플루오로우라실, 테카푸르, 류코보린, 및 이레사(Iressa)(등록상표) (ZD 1839, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린 및 OSI-774 (4-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린)과 같은 EGFR 저해제가다.
본 발명의 한 실시태양에서, 증식성 암세포는 저해제 치료에 의해 본 발명의 치료 전 또는 도중에 비증식성으로 된다. 본 출원에서 사용하는 "성장억제제"는 "정지제"의 동의어이고, 세포가 비증식성이 되도록 하기 위해 또는 그들의 거동이 비증식성 세포와 유사해지도록 하기 위해 세포 분열 또는 종양 성장 속도를 늦추는 수단을 의미한다. 본 발명의 예시적인 항증식성 성장억제제 또는 "정지제"는 다음과 같은 호르몬 및 스테로이드(합성 유사체를 포함함)을 포함하나 그에 한정되지는 않는다: 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 테스톨락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 흘로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스.
성장억제제 용도로 적합한 것은 또한 기질 금속단백질분해효소 저해제와 같은 혈관형성차단제이고, ZD6474 및 SU6668과 같은 작은 분자 및 항-VEGF 항체와 같은 다른 VEGF 저해제도 또한 포함된다. 제네텍(Genetech)으로부터의 항-Her2 항체도 또한 이용될 수 있다. 적절한 EGFR 저해제는 EKB-569 (비가역성 저해제)이다. 또한 EGFR에 면역특이성인 임결장(Imclone) 항체 C225 및 src 저해제를 포함한다.
또한 항증식성 성장억제제 용도로 적합한 것은 안드로겐 의존성 암종양을 비증식성으로 만드는 카소덱스(Casodex)(등록상표)(비칼루타미드, 아스트라제네카(AstraZeneca))이다. 그러나, 성장억제제의 다른 예는 에스트로겐 의존성 유방암의 성장 또는 증식을 저해하는 항에스트로겐 타목시펜이다. 세포 증식신호 전달의 저해제는 성장억제제가다. 예를 들면 표피성장인자 저해제, Her-2 저해제, MEK-1 키나제 저해제, MAPK 키나제 저해제, PI3 저해제, Src 키나제 저해제 및 PDGF 저해제가다.
언급한 것처럼, 성장억제제는 또한 고형암으로의 혈류를 차단하여 영양을 제거하여 암세포가 정지하게 하는 혈관형성차단제 및 항혈관제를 포함한다. 안드로겐 의존성 암종양을 비증식성으로 만드는 거세가 또한 사용될 수 있다. 혈류의 외과적 차단외의 방법에 의한 기아도 성장억제제의 다른 한 예이다. 항혈관 성장억제제의 특히 바람직한 종류는 콤브레타스타틴이다. 다른 예시적 성장억제제는 MET 키나제 저해제, MAP 키나제 저해제, 티로신 키나제 수용체 및 비수용체의 저해제, 인테그린 시그날링의 저해제 및 인슐린 유사 성장인자 수용체의 저해제를 포함한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 본 발명의 방법은 둘 이상의 항종양제의 복합 투여를 포함한다. 예를 들어, 본 출원에서 제시된 데이타는 화학식(I)의 화합물로 처리하기 전에 숙주동물을 외과적으로 거세함에 의해 인간 전립선암 MDA-PCa-2b 이종이식편이 정지된다는 것을 보여준다.
이러한 화학요법제의 대부분의 안전하고 효과적인 투여 방법은 당업자에게 알려져있다. 또한 그 방법은 표준 문헌에서 설명되어 있다. 예를 들면, 다수의 화학요법제의 투여는 문헌["Physicians' 데스k Reference" (PDR), 예를 들면, 1996년판 (Medical Economics Company, Montvale, NJ 07645-1742, USA)]에 설명되어 있고, 그 개시를 본 출원에서 모두 인용한다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은
R1은 Br, 또는 CN이고 ;
R2는 임의적으로 치환된 벤질이고 ;
R3은 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고 ;
R4는 수소 또는 메틸이고 ;
Z1은 CO, SO2, 또는 SO2N(R5)-이고;
R5는 임의적으로 치환된 저급알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐이고;
n 은 1인 것들이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 더 바람직한 화학식(I)의 화합물은
R1은 CN이고 ;
R2는 임의적으로 치환된 벤질이고 ;
R3는 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고 ;
R4는 수소 또는 메틸이고 ;
Z 는 CO 또는 SO2이고 ;
n 은 1인 것들이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 가장 바람직한 화학식(I)의 화합물은
R1은 CN이고 ;
R2는 벤질이고 ;
R3은 n-프로필, n-부틸, 3-메톡시프로필, 2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 페닐, 4-메톡시페닐, 또는 1-피페리디닐이고 ;
R4는 수소이고 ;
Z 는 S02이고 ;
n 은 1인 것들이다.
본 발명의 방법 및 조성물에 특히 유용한 화학식(I)의 화합물은
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 ;
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소부틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-4-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-4-(부틸설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(1-피페리디닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀 ;
(R)-4-(3-메톡시프로필설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 ; 및 그 제약학적으로 허용되는 염을 포함한다.
(R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴의 메탄설폰산염이 본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 특히 적절하다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서, 항증식 세포독성제는 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 및 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로 구성된 그룹에서 선택되고, 화학식(I)의 화합물은 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
다른 바람직한 실시태양에서, 세포독성제는 파클리탁셀이고, 화학식(I)의 화합물은 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
본 발명의 다른 바람직한 실시태양에서, 세포독성제는 [1S- [1R*,3R*(E),7R*,1OS*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온이고, 화학식(I)의 화합물은 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염이다.
이레사(등록상표), 헤르셉틴(등록상표), 타목시펜 및 외과적 또는 화학적 거세로 구성된 그룹으로부터 선택된 성장 저해제를 사용한 방법이 본 발명의 복합 방법에 사용하기에 특히 적절하다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, "저급알킬" 또는 "저급 알크" (다른 기의 일부로서)란 것은 1 내지 6개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소원자를 갖는 비치환된 알킬기를 말한다.
"아랄킬"이란 용어는 저급알킬기에 직접 결합된 아릴기를 말한다. 바람직한 아랄킬기는 벤질이다.
"아릴"이란 용어는 6 내지 12개의 탄소원자를 고리위치에 갖는 모노시클릭 또는 바이시클릭 방향족탄화수소기를 말한다. 본 출원에서 아릴의 예는 페닐, 나프틸 및 바이페닐기이다.
"헤테로시클로"라는 용어는 완전 포화된 또는 불포화된 방향족 또는 비방향족 시클릭기로, 하나 이상의 탄소원자 함유 고리에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 바이시클릭 또는 10 내지 15원 트리시클릭고리계를 말한다. 헤테로원자를 포함한 헤테로시클릭기의 각 고리는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1,2,3 또는 4개의 헤테로원자를 가질 수 있고, 질소 및 황 헤테로원자는 임의적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 임의적으로 4차화될 수 있다. 헤테로시클로기는 헤테로원자 또는 탄소원자에 어느 것으로도 부착될 수 있다.
예시적인 모노시클릭 헤테로시클로기는 피롤리디닐, 피롤릴, 인돌릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤리디닐, 2-옥사제피닐, 아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, N-옥소-피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 테트라히드로티오피라닐, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 설폭시드, 테트라히드로티오피라닐설폰, 티아모르폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔란, 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 디옥사닐, 이소티아졸리디닐, 티에타닐, 티이라닐, 트라아지닐, 트리아졸릴 등등을 포함한다.
예시적인 바이시클릭 헤테로시클로기는 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 벤조티에닐, 퀴놀리닐, 퀴놀리닐-N-옥시드, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 크로모닐, 코우마리닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예:푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,1-b]피리디닐 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예:3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 벤즈이소티아졸릴, 벤즈이속사졸릴, 벤조디아지닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오피라닐, 벤조트리졸릴, 벤즈피라졸릴,디히드로벤조푸릴, 디히드로벤조티에닐, 디히드로벤조티오피라닐, 디히드로벤조티오피라닐설폰, 디히드로벤조피라닐, 인돌리닐, 이소크로마닐, 이소인돌리닐, 나프티리디닐, 프탈라지닐, 피페로닐, 푸리닐, 피리도피리딜, 퀴나졸리닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 티에노푸릴, 티에노피리딜, 티에노티에닐 등등을 포함한다.
어떤 기가 임의적으로 치환되었다고 말할 때는, 그 기는 1 내지 5개, 바람직하게는 1 내지 3개의 다음 치환체에 의해 치환될 수 있다: F, Cl, Br, I, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 히드록시, 저급 알콕시, 시클로알콕시, 헤테로시클로옥시, 옥소, 저급 알칸올, 아릴옥시, 저급 알카노일옥시, 아미노, 저급알킬아미노, 아릴아미노, 아랄킬아미노, 시클로알킬아미노, 헤테로시클로아미노, 이치환 아민(여기서, 두 아미노 치환체는 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택됨), 저급 알카노일아미노, 아로일아미노, 아랄카노일아미노, 치환된 저급 알카노일아미노, 치환된 아릴아미노, 치환된 아랄킬아노일아미노, 티올, 저급알킬티오, 아릴티오, 아랄킬티오, 시클로알킬티오, 헤테로시클로티오, 저급알킬티오노, 아릴티오노, 아랄킬티오노, 저급알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄킬설포닐, 설폰아미드 (예를 들면, SO2NH2), 치환된 설폰아미드, 니트로, 시아노, 카르복시, 카르바밀 (예를 들면, CONH2), 치환된 카르바밀 (예를 들면, CONH-저급알킬, CONH-아릴, CONH-아랄킬, 또는 질소원자의 두 치환체가 저급알킬, 아릴 또는 아랄킬로부터 독립적으로 선택된 경우), 저급 알콕시카르보닐, 아릴, 치환된 아릴, 구아니디노 및 헤테로시클로 (예를 들면, 인돌릴, 이미다졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 피롤리딜, 피리딜, 피리미딜 등등). 상기에서 언급된 치환체가 더 치환된 경우, 그것은 F, Cl, Br, I, 임의적으로 치환된 저급알킬, 히드록시, 임의적으로 치환된 저급 알콕시, 임의적으로 치환된 아릴, 또는 임의적으로 치환된 아랄킬로 치환될 것이다.
본 발명의 화학식(I)의 화합물의 모든 입체이성체가 혼합물 형태 또는 순수한 형태 또는 실질적으로 순수한 형태로 고려된다. 화학식(I)의 화합물의 정의는 모든 가능한 입체이성체 및 그들의 혼합물을 포함한다. 매우 특히는, 화학식 (I)의 정의는 특정의 활성을 갖는 분리된 광학 이성체 및 라세미형태를 포함한다.
화학식(I)의 화합물은 미국 특허 제 6,011,029호에서 설명된 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 출원에서 언급되는 모든 출원 및 특허는 인용문헌으로 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 다양한 제약학적으로 허용되는 염 형태에서 유용하다. "제약학적으로 허용되는 염"이란 용어는 제약학자들에게 잘 알려져있는 염 형태로, 실질적으로 비독성이고, 원하는 약동학적 성질, 기호성, 흡수성, 분포, 신진대사 또는 분비를 제공하는 것이다. 더욱 실질적이고, 선택에서 또한 중요한 다른 인자는 원료물질의 비용, 생성되는 벌크약의 결정화 용이성, 수율, 안정성, 흡수성 및 유동성이다. 편리하게는, 제약 조성물은 활성성분 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 제약학적으로 허용되는 담체와 조합하여 제조할 수 있다.
본 발명의 방법 및 조성물에 사용하기에 적합한 화학식(I)의 화합물, 세포독성제 및 성장억제제의 제약학적으로 허용되는 염은 염산, 히드록시메탄설폰산, 브롬화수소산, 메탄설폰산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 말레산, 벤젠설폰산, 톨루엔설폰산, 설팜산, 글리콜산, 스테아르산, 락트산, 말산, 파모산, 설파닐산, 2-아세톡시벤조산, 푸마르산, 톨루엔설폰산, 메탄설폰산, 에탄디설폰산, 옥살산, 이세톤산같은 다양한 유기 및 무기산의 염형태를 포함하나 이에 한정되지는 않고, 다양한 다른 제약학적으로 허용되는 염, 예를 들면, 니트레이트, 포스페이트, 보레이트, 타르트레이트, 시트레이트, 숙시네이트, 벤조에이트, 아스코르베이트, 살리실레이트 등등을 포함한다. 4급 암모늄이온같은 양이온도 음이온 잔기에 대한 제약학적으로 허용되는 대이온으로 예상된다.
화학식(I)의 화합물의 바람직한 염은 염산염, 메탄설폰산염 및 트리플루오로아세트산염이고, 메탄설폰산염이 더 바람직하다. 게다가, 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염은 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리금속; 칼슘 및 마그네슘같은 알칼리토금속; 디시클로헥실아민, 트리부틸아민 및 피리딘같은 유기염기; 및 아르기닌, 리신 등등과 같은 아미노산과 형성될 수 있다.
본 발명의 제약학적으로 허용되는 염은 통상적인 화학 방법에 의해 합성될 수 있다. 일반적으로 염은 유리 염기 또는 산을 당량 또는 과량의 원하는 염형성 무기 또는 유기 산 또는 염기와 적절한 용매 또는 용매의 혼합물에서 반응시켜 제조한다.
본 발명은 제약학적으로 허용되는 캐리어 또는 희석제와 함께, 또는 그것이 없이, 치료 유효량의 본 발명의 복합물의 투여를 포함하는 암치료에 유용한 제약학적 조성물을 포함한다. 본 발명의 상승효과가 있는 제약 조성물은 임의적인 항증식 세포독성제(들), 임의적인 정지제, 화학식(I)의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 캐리어를 포함한다. 그 방법은 화학식(I)의 화합물과 복합하여 세포독성제 및(또는) 성장억제제를 사용하는 것을 필요로한다. 본 발명의 조성물은 더욱이 하나 이상의 알럼, 안정제, 항미생물제, 완충액, 색소, 향료, 보조제 등 같은 제약학적으로 허용되는 추가성분(들)을 포함할 수 있다. 항종양제, 임의적인 성장억제제 (화학물질이면), 화학식(I)의 화합물 및 본 발명의 조성물은 경구로 또는 정맥내, 근육내, 복강내, 피하, 직장 및 국소 투여경로를 포함하는 비경구로 투여될 수 있다.
경구 용도를 위해, 항종양제, 성장억제제, 화학식(I)의 화합물 및 본 발명의 조성물이 예를 들어, 타블렛 또는 캡슐, 파우더, 부유성 그래뉼 또는 카세제의 형태로 또는 수용액 또는 현탁액으로 투여될 수 있다. 경구 용도의 타블렛의 경우, 락토즈, 옥수수 전분, 마그네슘 카르보네이트, 탈크 및 설탕을 포함하여 통상 사용되는 캐리어 및 마그네슘 스테아레이트같은 활제가 통상 사용된다. 캡슐형태로 경구 투여하기 위해 유용한 캐리어는 락토즈, 옥수수 전분, 마그네슘 카르보네이트 탈크 및 설탕을 포함한다. 수성 현탁액이 경구 투여를 위해 사용될 때, 유화제 및(또는) 현탁제가 통상 첨가된다. 게다가, 감미제 및 향료가 경구 조성물에 첨가될 수 있다. 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내 용도의 경우, 활성성분(들)의 멸균 용액이 통상 사용되고, 그 용액의 pH는 적절히 조절되고 완충되어야 한다. 정맥내 용도의 경우, 용질(들)의 총 농도는 제제가 등장성이 되도록 조절되어야 한다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 정맥내 투여를 위해 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염은 설포부틸에테르-7-β-시클로덱스트린 또는 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린과 함께 제제화된다.
본 발명에 따른 좌약의 제조를 위해서, 지방산 글리세리드 혼합물 또는 코코아 버터같은 저융점 왁스가 먼저 용융되고, 활성성분을 왁스내에 예를 들면 교반으로 균질하게 부유시킨다. 용융된 균질 혼합물을 알맞은 크기의 틀에 붓고 냉각시켜 고화시킨다.
액체 제제는 용액, 현탁액 또는 유화액을 포함한다. 그러한 제제는 예를들어 비경구형 주사를 위한 물 또는 물/프로필렌글리콜 용액이다. 액체 제제는 또한 비내 투여를 위한 용액을 포함할 수 있다. 흡입에 적합한 에어로졸 제제는 불활성 압축가스와 같은 제약학적으로 허용되는 캐리어와 조합될 수 있는 파우더 형태의 고체 및 용액을 포함할 수 있다.
경구 또는 비경구 투여를 위해 사용직전에 액체제로의 전환을 의도하는 고체 제제가 또한 포함된다. 그러한 액체 형태는 용액, 현탁액 및 유화액을 포함한다.
본 출원에서 설명된 화학식(I)의 화합물 및 세포독성제 및 성장억제제는 경피투여로 전달될 수 있다. 경피투여 조성물은 크림, 로션, 에어로졸 및(또는) 유화물의 형태를 가질 수 있고, 이 목적을 위해 당분야에서 통상적인 매트릭스 또는 저장기 유형의 경피 패치내에 포함될 수 있다.
본 발명의 복합물은 치료되는 상태에 대한 특별한 유용성때문에 선택된 다른 잘 알려진 치료법과 함께 사용될 수 있다.
고정 투여량으로 조제되면, 본 발명의 복합 조성물의 활성 성분들은 하기에 설명하는 투여량 범위내에서 이용된다. 별법으로, 세포독성제, 성장억제제, 및 화학식(I)의 화합물은 하기에 설명된 투여량 범위에서 별도로 투여될 수 있다. 본 발명의 바람직한 실시태양에서, 항종양제는 하기에 설명된 투여량 범위의 화학식(I)의 화합물의 투여보다 먼저 하기에 설명된 투여량 범위내에서 투여된다.
표 I 은 본 발명의 방법에 사용하기 위한 바람직한 화학치료 복합물 및 예시적인 투여량을 나타낸다. 여기서 "화학식(I)의 화합물"이 나타난 경우, 본출원에서 언급된 화학식(I)의 다양한 변형들 중 어떠한 것이라도 화학치료 복합물에 사용하기 위한 것으로 여겨진다. 바람직하게, 화합물(2)가 사용된다.
<표 I>
화학치료 복합물 투여량 mg/m2(매 투여당)
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 시스플라틴 5-150 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 카르보플라틴 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 방사선 조사 200-8000 cGy
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ CPT-11 5-40Q mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 파클리탁셀 40-250 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 파클리탁셀 40-250 mg/m2
+ 카르보플라틴 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+5FU 및 임의적으로 5-5000 mg/m2
+ 류코보린 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 에포틸론 1-500 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 겜시타빈 100-3000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ UFT 및 임의적으로 50-800 mg/m2
+ 류코보린 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 겜시타빈 100-3000 mg/m2
+ 시스플라틴 5-150 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+UFT 50-800 mg/m2
+류코보린 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 시스플라틴 5-150 mg/m2
+ 파클리탁셀 40-250 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 시스플라틴 5-150 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 옥살리플라틴 5-200 mg/m2
+ CPT-11 4-400 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ CPT-11 및 임의적으로 4-400 mg/m2
+ 류코보린 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ 방사선 조사 200-8000 cGy
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 방사선 조사 200-8000 cGy
+ 5FU 5-5000 mg/m2
+ 시스플라틴 5-150 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 옥살리플라틴 5-200 mg/m2
+ 5FU 및 임의적으로 5-5000 mg/m2
+ 류코보린 5-1000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 파클리탁셀 40-250 mg/m2
+ CPT-11 4-400 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ 파클리탁셀 40-250 mg/m2
+ 5-FU 5-5000 mg/m2
화학식(I)의 화합물 2.5-750 mg/m2
+ UFT 50-800 mg/m2
+ CPT-11 및 임의적으로 4-400 mg/m2
+ 류코보린 5-1000 mg/m2
상기 표 I 에서, "5FU"는 5-플루오로우라실을 나타내고, "류코보린"은 류코보린 칼슘으로 사용될 수 있고, "UFT"는 1:4 몰비인 테가푸르:우라실이고, "에포틸론"은 바람직하게 PCT출원 제 WO 99/02514호 또는 제 WO 00/50423호에 설명된 화합물이고, 두 문헌 전체를 본출원에서 인용문헌으로 포함한다.
표 I이 본 발명의 화학식(I)의 화합물 및 특정 항암제의 예시적 투여량 범위를 제공하지만, 본 발명의 제약학적 조성물을 조제할 때, 임상학자는 치료받는 환자의 상태에 따라 결정된 바람직한 투여량을 이용할 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물인 화합물 2는 바람직하게는 치료가 필요한 동안 매 3주마다 약 25-500 mg/m2의 투여량 범위로 투여될 수 있다. 시스플라틴의 바람직한 투여량은 약 75-120 mg/m2를 매 3주마다 투여하는 것이다. 카르보플라틴의 바람직한 투여량은 약 200-600 mg/m2의 범위내 또는 약 0.5-8 mg/ml x 분의 AUC이다 ; 가장 바람직한 것은 약 4-6 mg/ml x 분의 AUC이다. 사용된 방법이 방사선 조사를 이용할 때는, 바람직한 투여량은 약 200-6000 cGY의 범위내이다. CPT-11의 바람직한 투여량은 1주에 1회 약 100-125 mg/m2의 범위내이다. 파클리탁셀의 바람직한 투여량은 매 21일마다 약 130-225 mg/m2이다. 겜시타빈의 바람직한 투여량은 매주 약 80-1500 mg/m2범위내이다. 류코보린 투여과 복합될 때 UFT는 바람직하게는 1일 약 300-400 mg/m2의 범위내에서 사용된다. 류코보린의 바람직한 투여량은 매주 약 10-600 mg/m2이다.
사용된 실제 투여량은 환자의 요건 및 치료 상태의 심한 정도에 따라 변할 수 있다. 특별한 상황에 따른 적절한 투여량의 결정은 당 분야의 기술에 속한다. 일반적으로 치료는 그 화합물의 최적 투여량보다 적은 투여량으로 시작한다. 그런 후, 투여량을 그 상황하에서 최적 효과가 달성될 때까지 소량씩 증가시킨다. 편하게는, 필요하면, 총 1일 투여량을 분할해서 당일에 조금씩 투여할 수 있다. 단속적인 처방(예를 들면 3주 중 1주 또는 4주 중 3주) 역시 사용될 수 있다.
특정 암은 화학식(I)의 화합물 및 복수의 항암제로 효과적으로 치료될 수 있다. 그러한 삼중 및 사중 복합은 더 큰 효과를 제공할 수 있다.
삼중 및 사중 복합이 사용될 때는, 상기 설명된 투여량이 사용될 수 있다. 상기 표 I의 다른 복합은 따라서 (1) 미톡산트론 + 프레드니손 ; (2) 독소루비신 + 탁산 ; 또는 (3) 헤르셉틴 + 탁산과 복합한 "화합물 2"를 포함할 수 있다. 상기 복합에서 5-FU가 UFT로 대체될 수 있다.
본 발명의 방법 또는 조성물을 사용할 때, 진토제와 같이 임상적세팅(clinical setting)에서 종양 성장 또는 전이의 조절에 사용되는 다른 약제 역시 원하는 대로 투여될 수 있다.
본 발명의 복합 화합요법을 사용한 임상 연구 역시 실시될 수 있다. 그러한 연구에 특히 바람직한 것은 3주 간격으로 탁솔(등록상표)(135 mg/m2) 약 3시간 주입과 이어 화합물 2 (50 mg/m2) 약 1시간 주입에 의한 투여이다. 다른 프로토콜에서는, 탁솔(등록상표) (80 mg/m2) 는 약 1시간 동안 주입되고, 이어 화합물 2 (80 mg/m2)의 주입이 이어진다. 이 프로토콜은 매주 투여를 필요로 한다. 다른 프로토콜은 약 3시간의 탁솔(등록상표) 주입 (135 mg/m2)에 이어 약 20분간의 카르보플라틴 주입 (AUC = 6)을 포함하는 삼중 복합 투여를 포함하며, 탁솔(등록상표) 및 카르보플라틴은 이러한 방법으로 매 3주마다 투여된다. 이 프로토콜에서 화합물 2는 환자에게 매주 약 1시간 주입으로 80mg/m2이 투여된다.
본 발명은 세포독성제 및(또는) 성장억제제 및 화학식(I)의 화합물이 동시에 또는 순차적으로 투여되는, 상승효과가 있는 암 치료방법을 포함한다. 따라서, 항종양제(들) 및 화학식(I)의 화합물을 포함하는 제약학적 제제가 하나의 특정 치료를 위한 복합 투여에 유리할 수 있지만, 세포독성제 또는 성장억제제(들)의 사전 투여가 다른 치료에서는 유리할 수 있다. 항종양제(들) 및 화학식(I)의 화합물의 본 발명의 복합은 방사선 요법 및 외과적 방법을 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 암(바람직하게는 암종양) 치료방법과 결합하여 사용될 수 있다는 것 역시 이해할 수 있다. 성장억제제,(만약 있다면)가 다른 상승효과가 있는 요법의 일부 또는 모두에 연이어 또는 그와 동시에 투여될 수 있다는 것도 이해될 수 있다.
본 발명의 복합은 또한 치료되는 상태에 대한 특별한 유용성때문에 선택된 다른 잘 알려진 치료제와 함께 투여될 수도 있다. 별법으로, 본 발명의 복합은 다중 복합 제제 부적절할 때는 알려진 제약학적으로 허용되는 제제(agent(s)에 연이어 사용될 수 있다.
화학요법제(들) 및(또는) 방사선 요법은 이 기술분야에서 잘 알려진 치료 프로토콜에 따라 투여될 수 있다. 화학요법제(들) 및(또는) 방사선 요법의 투여는 치료할 질병 및 그 질병에 대한 화학요법제(들) 및(또는) 방사선 요법의 알려진 효과에 따라 변화할 수 있다는 것은 당업자들에게 명백하다. 또한, 숙련된 임상학자의 지식에 따라, 치료 프로토콜(예를 들면, 투여량 및 투여횟수)는 환자에 대해 관찰된 투여된 치료제(즉, 항종양제(들) 또는 방사선 조사)의 효과 및 투여된 치료제에 대한 질병의 관찰된 반응에 비추어 변할 수 있다.
본 발명의 방법에서, 화학식(I)의 화합물은 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 조사 및(또는) 성장억제제와 동시에 또는 그에 뒤이어 투여된다. 따라서, 화학요법제(들) 및 화학식(I)의 화합물, 또는 방사선 조사 및 화학식(I)의 화합물은 동시에 또는 본질적으로 동시에 투역될 필요는 없다. 동시에 또는 본질적으로 동시에 투여하는 경우의 장점은 숙련된 임상학자의 결정내에 있다.
또한, 일반적으로 화학식(I)의 화합물, 임의적인 성장억제제, 및 임의적인 세포독성제(들)은 동일한 제약학적 조성물로 투여될 필요는 없고, 다른 물리적 및 화학적 특성때문에, 다른 경로로 투여되어야만 할 수도 있다. 예를 들어, 화학요법제(들)은 혈관내 투여될 수 있는 반면, 화학식(I)의 화합물은 좋은 혈액 수준을 만들고 유지하기 위해 경구적으로 투여될 수 있다. 동일한 제약 조성물에서 투여 방법의 결정 및 투여의 적부는, 가능한 경우, 숙련된 임상학자는 알 수 있다. 초기 투여는 당 분야에 알려진 정착된 프로토콜에 따라 행해질 수 있고, 관찰되는 효과에 기초하여, 투여량, 투여 방법 및 투여횟수는 숙련된 임상학자에 의해 변화될 수 있다.
화학식(I)의 화합물 및 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 조사 및(또는) 성장 저해제의 특별한 선택은 담당 의사의 진단 및 환자의 상태 및 적절한 치료 프로토콜에 대한 그들의 판단에 따른다. 화학식(I)의 화합물 및(또는) 세포독성제(들) 및(또는) 성장억제제 및(또는) 방사선 조사는 증식성 질병의 성질, 환자의 상태 및화학식(I)의 화합물과 함께 (즉, 단일 치료 프로토콜로) 투여되는 화학요법제(들) 및(또는) 성장억제제 및(또는) 방사선 조사의 실제 선택에 따라 동반 (예를 들면, 동시에, 또는 본질적으로 동시에 또는 동일한 치료 프로토콜로) 투여되거나 또는 연이어 투여될 수 있다.
만약 화학식(I)의 화합물 및 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 조사 및(또는) 성장억제제가 동시에 또는 실질적으로 동시에 투여되지 않는다면, 화학식(I)의 화합물 및 화학요법제(들) 및(또는) 성장억제제 및(또는) 방사선 조사의 초기 순서는 변할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 화학식(I)의 화합물이 먼저 투여되고, 이어 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 조사 투여가 이어지거나; 또는 세포독성제(들) 및(또는) 방사선 조사가 먼저 투여되고 화학식(I)의 화합물의 투여가 이어질 수 있다. 이러한 번갈아 하는 투여는 단일 치료 프로토콜동안 반복될 수 있다. 치료 프로토콜중의 각 치료제의 투여 순서 및 각 치료제의 투여 반복횟수의 결정은 환자의 상태 및 치료될 질병의 평가후에 숙련된 의사의 지식에 달려 있다. 예를 들면, 특히 만약 세포독성제가 사용될 경우 성장억제제(들) 및(또는) 방사선 조사가 처음에 투여될 수 있다. 이 치료는 치료 프로토콜이 끝날 때까지 화학식(I)의 화합물의 투여 및 뒤이어, 임의적으로 성장억제제의 투여로 계속할 수 있다.
따라서, 경험 및 지식에 따라, 실무 의사는 치료가 진행됨에 따라 개별 환자의 필요에 따라 치료 성분(치료제-즉, 화학식(I)의 화합물, 성장억제제, 세포독성제(들) 또는 방사선 조사)의 투여에 대한 각 프로토콜을 변화시킬 수 있다.
투여된 투여량에서 치료가 효과적인지 여부를 판단함에 있어서, 의사는 질병연관 증세의 경감, 종양 성장의 저해, 종양의 실질적 축소 또는 전이의 저해같은 더욱 명확한 징후 뿐만 아니라 환자의 일반적인 행복도 고려할 것이다. 종양의 크기는 방사선 연구(예를 들면, CAT 또는 MRI스캔)와 같은 표준 방법에 의해 측정될 수 있고, 성공적인 측정은 종양의 성장이 지연되거나 역전되었는지를 판단하는 데 사용될 수 있다. 통증과 같은 질병 연관 증세의 경감 및 전체적 증상의 호전은 치료의 효과를 판단하는데 도움을 주기 위해 사용될 수 있다.
본 발명은 (1) 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 (2) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 상승효과가 있는 치료유효량을 치료가 필요한 포유동물종에게 세포독성제 및(또는) 성장억제제를 화학식(I)의 화합물과 동시에 또는 화학식(I)의 화합물보다 먼저 투여하는 것을 포함하는 상승효과가 있는 암치료방법을 제공한다.
(여기서, R1은 Cl, Br, CN, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜이고 ;
R2는 임의적으로 치환된 저급알킬 또는 임의적으로 치환된 아랄킬이고;
R3및 R5는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클로이고 ;
R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
Z1은 CO, SO2, C02또는 S02N(R5)-이고;
n 은 1 또는 2 임).
본 발명은 또한 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제, 및 화학식(I)의 화합물, 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 상승효과가 있는 암치료용 제약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 바람직한 실시태양에서는, 세포독성제 또는 성장억제제가 화학식(I)의 화합물 투여전에 투여된다. 본 발명의 다른 실시태양에서는, 세포독성제 또는 성장억제제가 화학식(I)의 화합물과 동시에 투여된다.
본 발명에 대한 깊은 이해를 돕기 위해서, 이하의 실시예는 주로 그의 더욱 명확한 상세를 설명할 목적으로 제시되었다. 본 발명의 범위는 실시예에 의해 한정되는 것이 아니고, 청구항을 정의한 전체 주제를 포함한다.
실험 프로토콜
화합물 :
이하의 명칭은 실시예 전반에 걸쳐 실험 화합물을 나타내기 위해 사용된다:
화합물 1 : [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8, 8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온
화합물 2 : (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴, 염산염
화합물 3 : (R)-4-(부틸설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 염산염
화합물 4 : (R)-4-(3-메톡시프로필설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 염산염
화합물 5 : (R)-4-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 염산염
화합물 6 : (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(1-피페리디닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀, 염산염
화합물 7 : (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀, 염산염
화합물 8 : 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-비스(메톡시)퀴나졸린
화합물 9 : N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]- 2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복사미드
약물 투여 :
설치류에 화합물 (I) (에포틸론)을 투여하기 위해, 두 개의 다른 부형제가 사용되었다 : (1) 에탄올/물 (1 : 9, v/v) 및 (2) 크레모포르(Cremophor)(등록상표)/에탄올/물 (1 : 1 : 8, v/v). 화합물(I)을 먼저 에탄올 또는 크레모포르(등록상표)/에탄올 (50 : 50)의 혼합물에 녹였다. 요구되는 투여강도로의 최종 희석은 약물 투여 1시간 미만전에 이루어졌다. 비경구 투여 (IV)의 경우, 투여 용액이 상기 설명한 명시된 부형제 조성을 포함하도록 하기 위해 물로 희석했다. 경구 투여(PO)의 경우, 0.25 M 인산나트륨 완충액(pH=8.0)으로 30/70(v/v)의 비율로 희석했다. 파클리탁셀을 에탄올 및 크레모포의 50/50 혼합물에 녹이고 4℃에서 보관했다; 약물투여 바로 전에 NaCl 0.9%로 파클리탁셀을 최종 희석했다. 주입된 모든 화합물의 부피는 마우스는 0.01 ml/g, 래트는 0.005 ml/g이다.
클로노제닉 세포 세포군 생성 분석:
화합물이 시험관내에서 클로노제닉 종양세포(무한히 분열하여 세포군을 형성할 수 있는 세포)를 죽이는 효농은 클로노제닉 분석으로 평가되었다. 16시간의 약물 노출후, 0.05% 트립신에 37℃에서 5분간 세포를 노출시켜 단층 세포배양물을 분리했다. 세포를 완전 배지(10% FBS를 포함함)에서 재부유하고, 코울터 채널라이저(Coulter Channelyzer)로 계수하고, 희석하고, 희석때마다 5개의 리플리케이트를 플라스틱 조직 배양 페트리접시에 놓았다. 세포를 습기가 있는 분위기내에서 37℃에서 10일간 인큐베이션했다. 세포군을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고 세포군당 50개가 넘는 세포를 갖는 세포군을 기록했다. 클로노제닉 HCT-116 인간 결장암세포의 90%를 죽이기 위해 요구되는 농도(즉, IC90)을 결정했다.
비동기적으로 성장하는 종양의 BrdUrd 라벨링 :
BrdUrd를 살균한 포스페이트 완충 염수(PBS), pH 7.4 에 녹이고 100mpk의 투여량으로 마우스의 꼬리 정맥을 통해 연장된 주입(24h)을 통해 투여했다. 종양을 가진 마우스를 주입기간이 끝나면 희생시키고 종양을 BrdUrd/DNA분석을 위해 절개했다.
종양 소산(消散) 및 세포 염색 :
종양을 가위로 절개하고 잘게 자르고, 0.025% 콜라게나제 (시그마 케미칼코.(Sigma Chemical Co.), 미국 미주리주 세인트루이스), 0.05% 프로나제(칼바이오켐(Calbiochem), 미국 캘리포니아주 라졸라) 및 0.04% DN아제 (시그마(Sigma))로 구성된 효소 칵테일을 이용하여 37℃에서 1시간동안 해리했다. 세포 부유물을 70㎛ 나일론 스크린을 통과시켜서 부스러기를 제거한 후,그 세포를 PBS에서 세척하고, 계수하고, 75% 메탄올에 재부유시켰다. 고정된 세포를 분석할 때까지 4℃에서 냉장보관했다.
분석하는 날, 75% 메탄올에 고정된 세포를 PBS에서 한번 세척하고, 2N HCl(0.2mg/ml)중의 펩신에 재부유시키고, 37℃에서 20분간 인큐베이션했다. 그런 후 세포를 0.5% 소 태아 혈청(FBS) 및 0.5% 트윈 80을 포함하는 PBS 1ml로 2회 세척했다. 두번 세척한 후, 세포를 2% FBS를 포함하는 PBS 1ml중에 재부유시키고 20분간 실온에서 인큐베이션했다. 세포를 스핀 다운(spin down)하고, 펠렛을 100㎕의 항-BrdUrd-FITC(10㎍/ml) (뵈링거 만하임)중에 재부유시켰다. 45분간의 인큐베이션 후에, 세포를 0.5% FBS 및 0.5% 트윈80을 포함하는 1ml의 PBS중에서 세척했다. 세척된 세포를 1ml의 RN아제(1mg/ml)중에 재부유시키고, 상온에서 30분간 인큐베이션시켰다. 마지막으로 프로피듐 요오다이드(시그마)를 PBS중의 10㎍/ml의 농도로 첨가했다.
생체내 항종양 시험
인간 종양 이종이식편을 Balb/c nu/nu 누드 마우스에 유지시켰다. 종양을 도너 생쥐로부터 얻은 종양 단편을 이용하여 적절한 마우스 계통하에서 피하 이식으로 전파하였다.
의미있는 반응을 감지하는데 필요한 요구되는 수의 동물(6-10)를 실험을 시작할 때 풀(pool)하고, 각각에게 13-게이지의 트로카로 종양 단편(~50mg)의 피하 이식을 했다. 초기 단계 종양의 치료를 위해, 다양한 치료군 및 대조군으로 분배시키기 전에 동물을 다시 풀했다. 진행된 단계의 질병을 가진 동물의 치료를 위해, 종양이 미리 정해진 크기의 윈도우까지 자라도록 방치하고(그 범위를 넘는 종양은 제외함), 동물들을 다양한 치료군 및 대조군으로 고르게 분배시켰다. 각 동물의 치료는 각각의 체중에 기초했다. 치료에 연관된 독성/치사율에 대해 치료된 동물을 검사했다. 동물의 각 군을 치료시작 전에 무게를 측정하고(Wt1) 및 마지막 치료투여후에 무게를 측정했다(Wt2). 체중의 차이를 치료에 연관된 독성의 측정을 제공했다.
종양 반응은 종양이 미리 정해진 0.5 또는 1.0g의 "표적"크기에 도달할때까지 매주 2회 캘리퍼로 종양을 측정함으로써 결정했다. 종양의 무게(mg)은 아래의 식으로 추정했다.
종양 무게 = (길이 x 폭2) / 2
최대 내용량 (MTD)은 그 투여량 수준 바로 위에서 과도 독성(즉, 1개체 초과의 개체가 치사)이 발생하는 투여량으로 정의된다. MTD는 최적 투여량(OD)와 일치하는 경우가 빈번하다. 활성은 OD로 설명된다. 종양이 표적 크기에 도달하게 하기 전에 죽은 치료된 마우스는 약물 독성으로 죽은 것으로 생각했다. 표적 크기보다 작은 종양을 갖는 대조군의 쥐는 죽지 않았다. 약물 독성으로 인해 1개 초과의 개체가 치사한 치료군은 과도한 독성 치료를 갖는 것으로 생각했고, 그들의 데이타는화합물의 항종양 효과의 평가에 포함시키지 않았다.
종양 반응의 종결점은 치료된 종양(T)이 미리 정해진 표적 크기에 도달하는 데 걸리는 시간(일)과 대조군(c)의 그것과의 차이로 정의되는 종양 성장 지연(T-C값)으로 표현된다.
종양 세포 사멸을 추정하기 위해, 종양 부피 배가 시간(TVDT)를 이하 식으로 처음 계산했다:
TVDT = 대조군 종양이 표적 크기에 도달하는 데 걸린 평균 시간(일) - 대조군 종양이 표적 크기의 절반에 도달하는 데 걸린 평균 시간(일)
및, LCK(log cell kill) = T-C / (3.32 x TVDT)
연구 종료시(종양 이식후 75일 이후)에 질병이 감지되지 않았을 때 종양은 "치유된 것"으로 정의했다; 연구 종결과 약물 치료 종결간의 간격은 항상 모든 특정의 종양 유형의 부피 배가 시간의 10배를 초과했다.
모든 치료군 및 대조군에서 군 크기는 전형적으로 8마리의 마우스로 구성되었다. 반응 데이타의 통계적 분석은 게한(Gehan)의 일반화된 윌콕손(Wilc옥소n) 시험을 이용하여 실시했다.
실시예 1
종양은 증식성 및 비증식성 세포 집단을 모두 포함한다
종양이 성장하면서, 혈관 발달이 종종 악성 세포집단의 빠른 증식을 따라가지 못한다. 결과적으로 고형종양 덩어리는 전형적으로 비정상적인 혈관망상 조직을 나타내고, 이것은 정상 조직의 혈관과는 달리 종양 세포에 최적 성장을 할 수 있는적절한 영양공급을 제공하지 못한다. 따라서, 고형 종양은 증식성 및 비증식성 종양세포를 모두 포함한다. 대부분의 고형 종양에서는, 비증식성 종양세포가 전체 종양 세포집단의 대부분을 구성한다. 현재의 항암제는 증식성 세포의 생화학과정을 표적으로 하고 있다. 비증식성 종양세포 집단 및(또는) 정지형(stationary) 세포는 그러한 약제로는 오직 최소한의 영향만 받을 뿐이다. 따라서, 종양 질환을 치유하기 위한 방사선 조사 또는 화학요법의 실패의 주요 기여인자는 이러한 화합물이 정지 종양세포 집단을 표적으로 하지 못한다는 점이다.
연장된(24h) 주입에 의한 BrdUrd법을 이용한, HCT116 인간 결장암 이종이식편에서, 생체내 다양한 종양 중 증식성 세포 분획은 총 세포집단의 극히 작은 양에 지나지 않는 것으로 평가되었다. 200-300 mg HCT-116 종양에서 세포 집단의 약 20%만이 증식성 세포를 포함하였고, 나머지 80%는 비증식성 세포를 포함하였다.(도 1). 많은 다른 종양에 대해서 시험했고, 각각의 경우 비증식성 세포가 종양에 존재하는 세포의 대부분을 구성한다 (표 2)
종양 조직학 종양 크기(mg) 증식성 세포(%) 비증식성 세포(%)
HCT116 결장암 200-300 20 80
San1 편평세포암 200-300 41 59
MDA-Pca-2b 전립선암 200-300 35 65
Pat-21 유방암 200-300 31 69
San1 편평세포암 200-300 44 56
배양 배지의 성장 조건을 조절함으로써 시험관내 세포 배양에서 고형 종양의 영양이 제한된 미세 환경을 재현할 수 있다. 따라서, 영양공급을 고갈시킴으로써(제 8일 배양) 종양 세포는 비증식 또는 정지(정지상태, 약 90% 비증식성 세포)로유도될 수 있는 반면, 최적의 영양 조건하에서는(제 3일 배양), 실질적으로 모든 종양 세포가 지수적(지수기, 약 90% 증식성세포)으로 증식한다.
실시예 2
본 발명의 조성물은 선택적으로 비증식성 종양세포를 죽인다
화합물 2가 클로노제닉 종양 세포(무한히 분열하여 세포군을 형성할 수 있는 세포)를 죽일 수 있는 효능을 시험관내에서 클로노제닉 분석에 의해 평가했다. 16시간의 약물 노출후에, 세포를 0.05% 트립신에 37℃에서 5분동안 노출시켜 단층 세포 배양물을 해리했다. 세포를 완전 배지(10% FBS를 포함함)에서 재부유시키고, 코울터 채널라이저로 계수하고, 희석하고, 플라스틱 조직 배양 페트리 접시에 희석당 5 리플리케이트에 놓았다. 세포를 37℃에서 10일간 습기가 있는 분위기내에서 인큐베이션시켰다. 세포군을 크리스탈 바이올렛으로 염색하고, 세포군당 50개가 넘은 세포를 갖는 것들을 표시했다. 클로노제닉 HCT-116 인간 결장암 세포를 90% 죽이는데 필요한 농도를 결정했다.
화합물 2 및 유사체는 증식성(지수기) 세포에 비해 비증식성(정지성기) HCT116 인간 결장암 세포를 선택적으로 죽였다 (도 2-4 및 표3). 증식성 및 비증식성 집단간의 감수성 차이의 정도(배)는 2.7-181의 범위이다.
IC90(μM) 비증식성 세포 선택성비(배)
화합물 정지상기 지수기
화합물 3 0.36 65 181.0
화합물 4 1.05 91.2 86.9
화합물 5 1.08 84.7 78.4
화합물 6 1.04 66.8 64.2
화합물 2 0.96 36.7 44.2
화합물 7 9.6 26 2.7
대부분 항암 약물은 DNA합성 또는 그의 기능에 영향을 줌으로써 작용하고, 그리하여 정지상 세포는 만약 그 세포가 약물에 노출된 후 바로 분열하지 않는다면 그대로 놔두고 증식성 세포를 표적으로 한다. 결과적으로 항암 약물의 효과는 이러한 종양세포의 불응 분획에 의해 종종 제한된다. 예를 들어, 화합물 2와 대조적으로 통상적으로 사용되는 암치료제, 예를 들면 파클리탁셀, 에포틸론 B 및 5-플루오로우라실은 증식성 종양 세포에 대해 선호적으로 세포독성이 있으나, 비증식성 세포에 대해서는 본질적으로 효과가 없다 (도 5 및 6, 및 표 4)
표 4
IC90 비증식성 세포 선택성비(배)
화합물 정지상기 지수기
파클리탁셀 > 162 nM 17.8 nM < 0.1
에포틸론 B > 108 nM 1.3 nM < 0.01
5-플루오로우라실 4.6 ug/ml > 162 ug/ml < 0.03
실시예 3
본 발명의 화합물과 복합된 항증식성 약제는 시험관내에서 종양 세포를 죽이는 데 상승효과가 있게 작용한다
상기에 논의된 것처럼, 메카니즘 연구는 화합물 2가 비증식성 종양세포에 대해 선택적으로 세포독성이 있다는 것을 강하게 제시한다. 이러한 독특한 특성은 주로 증식성 종양 세포를 표적으로 하는 현재의 항암약물과의 상승효과가 있는 복합치료의 전망을 높인다. 예를 들면, 파클리탁셀은 시험관내에서 지수기 HCT-116세포에 대해 높은 세포독성을 나타내어(도 5) 17.8 nM의 IC90값을 보인다. 그러나, 비증식성 정지상 세포집단에 대해서는 162nM정도의 높은 농도에서도 전혀 독성이 없었다(도 5). 에포틸론 B에서도 증식성 세포 및 비증식성 세포에 대해 각각 IC90이 1.3 및 >108 nM로서(표 3) 유사하게 심한 차이가 관찰되었다(도 6). 시험관내에서, 화합물 2와 파클리탁셀의 복합은 상승효과가 있는 세포독성을 나타내어, 그 복합은 합산한 것보다 더 높은 세포 살상을 나타내었다(도 7). 게다가, 이러한 상승효과가 있는 복합을 관찰하기 위해서는, 두 개의 약제가 특정한 순서에 따라 투여되어야 한다는 것이 밝혀졌다. 상승작용은 세포가 두개의 약제가 동시에 또는 파클리탁셀을 화합물 2보다 먼저 투여해서 처리될 때 관찰되었다. 화합물 2가 파클리탁셀보다 24시간 먼저 투여되면, 길항작용이 관찰되었다. 유사한 상승작용 및 순서 의존성이 화합물 2 및 화합물 1의 복합에서도 관찰되었다 (도 8-10).
실시예 4
본 발명의 화합물과 복합되는 항증식성제는 인간 종양 이종이식편에서 종양 세포를 죽이는 데 상승효과가 있게 작용한다
주입에 의한 화합물 2와 정맥내 볼루스(bolus)에 의한 파클리탁셀의 복합 치료는 sc HCT-116 종양 모델을 이용하여 실시했다 (도 11). 각 약제가 단독으로 주어졌을 때는 불활성이지만 (화합물 2 및 파클리탁셀은 각각 0.4 및 0.6 LCK를 나타냄), 복합은(화합물 2, 125 mpk 24h 정맥내주입 및 파클리탁셀, 24mg/kg 정맥내)은 상승효과를 나타내어 1.8 LCK를 보인다.
볼루스 투여에 의한 파클리탁셀과 화합물 2의 복합 화학요법은 또한 탁솔(등록상표)에 내성을 보이는 암환자로부터 채취한 인간 난소암세포에서 상승작용을 보여주었다. 각각 최대 내용량으로 주어진 파클리탁셀 및 화합물 2는 단독 약제 치료로는 이 내성 종양 모델에 대해 1 LCK 미만의 종양 반응을 보였다. 그러나, 최대 내용량의 화합물 2 및 파클리탁셀의 복합은 치료적 상승작용을 보여 1.7 LCK의 현저한 항암 활성을 나타냈다 (도 12). 상승효과가 있는 항암 활성은 또한 HCT116 인간 결장암 이종이식편에서도 관찰되었다 (도 13). 인간 환자에서 관찰되는 것과 유사한 전신 노출을 보이는 투여 수준(20-80uM. hr)에서 화합물 2는 파클리탁셀의 항암 작용과 상승작용한다는 것을 나타냈다.
또한 화합물 1 및 화합물 2의 복합의 경우도 다중약물 내성의 인간 결장암 이종이식편 HCT/VM46에 대해 생체내에서 치료적 상승작용을 명확하게 나타내었다. 화합물 1 및 화합물 2 모두 이 모델에서 단독 약물치료로는 중간정도의 항암 활성을 갖는다 (도 13). 두 약제 모두 1 LCK가 넘는 종양 반응(각각 1.6 및 1.1 LCK)을 보이지만, 종양 치료를 유발하지는 않았다. 그러나, 두 약물이 복합 투여되면 (화합물 1 투여 24시간 후에 화합물 2 투여) 항암활성이 극적으로 향상 된다는 것이 관찰되었다. 주목할 것은, 향상된 치료효과를 포함하는 종양 성장 지연의 매우 중요한 증가(3.7LCK)가 7 마리의 마우스 중 3마리에서 관찰되었다(도 13).
복합의 순서 의존성이 입증되었다. 화합물 2가 화합물 1보다 24시간 먼저 투여되었을 경우, 복합은 단독으로 주어진 화합물 1 처럼 작용할 뿐이어서, 치료적 상승작용이 관찰되지 않았다(도 14).
실시예 5
본 발명의 화합물은 인간 고형암에 대한 토포이소머라제 I 저해제 CPT-11의 생체내 항종양 활성을 증가시킨다
CPT-11은 가역적 한 가닥 절단에 의해 DNA의 비틀림 변형을 덜어주는 효소 토포이소머라제 I과 특이적으로 상호작용하는 항증식성 세포독성 항암제이다. CPT-11의 세포독성은 DNA합성중에 복제 효소가 토포이소머라제 I-DNA, 및 CPR-11 또는 그의 활성 대사산물 SN-38에 의해 생긴 삼원 복합체와 상호작용을 할 때 생기는 이중 가닥 DNA 손상에 기인한다. 따라서, CPT-11은 활성 DNA 합성을 하는 증식 세포에 대해 선택적으로 작용한다.
본 발명자들은 이 실시예에서 진행된(300-500mg) HCT116 인간 결장암 이종이식편을 갖는 마우스의 화합물 2 투여 1시간 전에 CPT-11을 투여하는 복합치료가 단독으로 각 약제를 투여했을 때보다 훨씬 뛰어난 상승효과가 있는 항암 활성을 보인다는 것을 증명했다. (도 15A 및 15B)
이 연구에서, CPT-11을 MTD 또는 30mg/kg/inj의 그에 가까운 양으로 정맥내 투여했다. 화합물 2는 두개의 다른 투여 수준으로 주어졌다: 60 및 80 mg/kg/inj(정맥내). 화합물 2의 이러한 투여량은 그들이 임상학적으로 달성가능한 노출과 근사한 약물 노출을 보이기 때문에 선택되었다. 도 15A 및 15B에 나타낸 것처럼, 화합물 2의 두가지 투여 수준은 CPT-11과 복합되었을 때가 각 약제가 단독으로 주어질 때 보다 뛰어나게 높은 항암 활성을 나타냈다. 게다가 복합은 약제만을 단독으로 사용한 경우보다 매우 높은 부분적 및 완전한 종양 퇴화율을 나타냈다.
진행된 HCT116 인간 결장암에 대한 CPT-11 및 화합물 2의 복합 화학요법의 항암 활성
약물 치료1 투여량(mg/kg/inj) 종양 반응2
LCK3 PR(%)4 CR(%)5
CPT-11 30 1.5 50 0
화합물2 80 1.0 25 0
60 0.6 0 0
CPT-11 + 화합물2 30+80 >3.0 100 88
CPT-11 + 화합물2 30+60 >3.0 100 62
1약물 치료은 IV, Q2D x 5임. CPT-22는 화합물 2 투여 1시간 전에 주어짐.2치료 개시시 종양은 300-500(평균~200mg)의 범위임3LCK = log cell kill4PR = 부분 반응, 평균 종양 크기가 50%이상 감소5CR = 완전 반응, 모든 측정가능한 종양이 치료에 의해 박멸된 것으로 정의됨. 종양은 35mg미만 일때 측정불가능한 것으로 정의됨. 완전 반응은 이후에 종양 성장으로 이어질 수 있는 미세하거나 보이지 않은 종양이 남아있을 수도 있다는 점에서 치유와는 다름.
실시예 6
본 발명의 화합물은 고형 인간 종양에 대한 겜시타빈(GEMZAR)의 생체내 항암 활성을 향상시킨다
겜시타빈은 세포주기의 상 특이성을 보이는 항대사산물형의 항증식 세포독성 화학요법제이다. 이 약제는 주로 DNA 합성(S-기)을 하고 있는 세포를 죽이고, 또한 G1/S-기 경계에서 세포의 성장을 막는다. 따라서, 겜시타빈은 활발하게 분열 또는 증식하는 세포에 대해 선택적으로 독성을 보인다. 본 발명자들은 화합물 2와 겜시타빈의 복합(겜시타빈을 화합물 2 투여 1시간 전에 투여함)이 누드 마우스의 진행된 HT-29 인간 결장암 이종이식편에 대해 향상된 항암 활성을 보인다는 것을 보였다(도 16A 및 16B). 의미있는 것은, 향상된 항암 활성이 성장 지연(LCK) 항목에서관찰될 뿐만 아니라 더욱 중요하게는 반응율(종양 퇴화)에서도 현저한 개선을 보였다는 것이다. 따라서, 단독 약제 화합물 2가 12.5%의 PR을, 단독 약제인 겜시타빈이 24 및 36 mg/kg/inj 투여량에서 0 및 25%의 반응률을 보인 반면에, 겜시타빈과 화합물 2의 복합은 처리된 모든 마우스에서 100% PR을 나타냈다 (도 16B).
실시예 7
본 발명의 화합물과 복합된 파클리탁셀은 인간 결장암 이종이식편을 죽이는 데 상승효과가 있게 작용한다
파클리탁셀은 세포 분열 주기의 유사 분열기에 들어가는 종양 세포를 죽인다. 따라서, 팍라탁셀은 증식성 세포에 대해 선택적으로 독성을 보인다 (도 5). 본 발명자들은 파클리탁셀과 화합물 2와의 복합이 누드 마우스의 인간 결장암 모델 HCT116에 대해 상승효과가 있는 항종양 활성을 나타낸다는 것을 증명하였다. 도 17A 및 17B는 파클리탁셀 (20 mpk, 주당 X 4)의 정맥내 투여 2시간 후 40 또는 80 mpk의 화합물 2의 정맥내 투여가 단독 사용한 어느 약제보다도 극적으로 향상된 항종양 효과를 나타낸다는 것을 보여준다; 치료 이득의 정도는 만약 두 개의 제제가 단지 합산한 항종양 활성을 나타낸다면 생길 치료이득을 명백히 능가하였다. 이러한 상승효과가 있는 상호작용은 단지 종양 성장 지연 뿐만 아니라, 임상적으로 더 관련된 종양 반응 수치, 즉 부분 및 전체 종양 퇴화 (또는 반응, 각각 PR 및 CR) 및 종양 치유에서도 관찰된다. 이것을 표 6 및 도 17C에 나타냈다.
진행된 HCT116 인간 결장암에 대한 파클리탁셀 및 화합물 2의 복합 화학요법의 항종양 활성
약물 처리1 투여량(mg/kg/inj) 종양 반응2
LCK3 PR(%)4 CR(%)5 치유(%)6
파클리탁셀 20 2.5 20 0 0
화합물 2 80 1.1 0 0 0
화합물 2 40 0.3 0 0 0
파클리탁셀 + 화합물 2 20+80 >3.3 0 100 60
파클리탁셀 + 화합물 2 20+40 >3.3 40 30 30
1약물 처리법은 IV, Q7D x 4임. 파클리탁셀은 화합물 2 투여 3시간 전에 주어짐2치료 개시시 종양은 130-300(평균~200mg)의 범위임3LCK = log cell kill4PR = 부분 반응, 종양 크기가 50%이상 감소함5CR = 완전 반응, 모든 측정 가능한 종양이 치료에 의해 박멸된 것으로 정의됨. 종양은 35mg미만일때 측정불가능한 것으로 정의됨. 완전 반응은 이후에 종양 성장으로 이어질 수 있는 미세하거나 보이지 않은 종양이 남아있을 수도 있다는 점에서 치유와는 다름6치유 - 종양 이식후 77일째 관찰될 수 있는 질병의 증거가 없는 것으로, 해부에 의해 결정됨
실시예 8
본 발명의 화합물과 복합된 Her-1 저해제 (화합물 8)는 SAL-2 암세포를 시험관내에서, A431 편평세포암을 생체내에서 죽이는 데 상승효과가 있게 작용했다
표피성장인자(EGF, 또는 Her-1) 수용체는 많은 인간 상피세포 및 편평세포암과 관련되어 있다. 종양 세포에서 EFG와 그 수용체와의 결합은 단백질 티로신 키나제 활성의 활성화 및 티로신 자동인산화를 일으킨다. 이어, 이러한 현상은 암세포의 세포분열유발 (증식성) 신호전달과정에 관계된 생화학 반응 캐스케이트의 활성화를 일으킨다. 민감한 세포중에서 EGF 수용체 결합의 저해는 세포증식, 세포주기 어레스트(arrest) 및 아파토시스의 저해를 일으킨다는 것이 알려져 있다. 따라서, EFG 또는 Her-1 저해제는 선택적으로 증식성 세포를 표적으로 할 수 있고, 세포 분열 유발 신호전달과정에 간섭하여 암세포를 비증식성으로 만든다. 비증식성 세포를표적으로 하는 본 발명의 화합물의 선택성이 주어졌으므로, 본 발명자들은 Her-1 저해제의 이 특별한 작용방식을 이용할 수 있고, 이러한 작용방식이 암세포를 비증식성 상태로 유도하여 그들이 본 발명의 화합물 2 및 유사한 화합물의 프로-아파토시스 활성(pro-apoptotic activity)에 "민감"하도록 만들 것이라는 개념을 제안한다. 이 가설은 시험관내 및 생체내 실험 조건하에서 사실로 밝혀졌다. 시험관내에서 화합물 2와 Her-1 저해제의 복합의 치료 효과를 평가하기 위해, 구조적으로 Her-1 수용체의 활성화 형태를 과다 발현하는 SAL-2 종양세포를 이용하여 실험이 실시되었다. 이 목적을 위해, Her-1 저해제인 화합물 8을 사용했다. 참고로, 파클리탁셀은 오직 증식성 세포만를 표적으로 하고, 본 발명자들의 가설에 따르면 본 실험 조건, 즉 순차적인 약물 노출(먼저 세포 정체를 위해 Her-1 저해제에, 그 후에 화합물 2 또는 파클리탁셀에 노출)에서 잘 작동하지 않을 제제의 예로 사용했다. 도 18 A - 18G에서 보여지듯이, 실험결과는 단일 제제로 각각 투여되었을 때는 지수적으로 성장하는 SAL2 암세포가 화합물 2 및 파클리탁셀에 대해 비교적 내성을 나타냄을 보여준다. 본 발명자들의 가설에 의해 예측된 것처럼, Her-1 저해제'832에 이은 파클리탁셀의 순차적인 복합은 길항효과를 보였다(도 18C). 대조적으로, Her-1 저해제(화합물 8) 및 뒤이어 화합물 2의 순차적인 복합은 상승작용을 보였다(도 18D)
생체내에서 본 발명의 화합물과 Her-1 저해제와의 복합의 효과를 증명하기 위해, Her-1 수용체를 과다발현하는 것으로 알려진 인간 편평세포암 A431에 대해 화합물 2와 복합하여 Her-1 저해제인 이레사(등록상표)를 사용했다. 도 18E 및 F에서 보여지듯이, 이레사(등록상표)와 복합하여 사용될 때 화합물 2의 두 투여량 수준은 단독으로 사용된 각각에 비교할 때 향상된 항암 활성을 보였다. 이레사가 매일 처리법, Q1 D x 11 으로 투여되고, 그 처리가 화합물 2 처리 시작보다 3일 먼저 시작되었다는 것을 주의해야 한다. 화합물 2는 Q2D x 5 스케쥴로 투여되었다.
중요한 것은, 이 순차적인 약물 처리법(즉, 이레사(등록상표)가 먼저 투여됨)은 파클리탁셀과는 잘 맞지 않았다 (도 18G). 이레사(등록상표)와 파클리탁셀의 복합은 각 약제가 단독으로 사용된 어느 경우와도 매한가지인 항종양 효과를 나타냈다.
실시예 9
Her-2에 의한 항체 헤르셉틴과 화합물 2의 복합은 Her-2 과다발현 인간 유방암세포의 성장에대해 상승효과가 있는 저해 효과를 나타냈다
HER-2 (또는 c-erbB2) 원형암유전자(proto-oncogene)는 상피세포 성장인자 수용체 또는 Her-1과 구조적으로 관련있는 185 kDa의 막통과 수용체 단백질을 코팅한다. HER-2 단백질 과다발현은 원발성 유방암의 25%-30%에서 관찰된다. 헤르셉틴(등록상표)는 Her-2 단백질의 세포외 도메인에 선택적으로 결합하는 재조합 DNA 유도 인간화 모노클로날항체이다. 헤르셉틴(등록상표)는 시험관내 분석 및 동물내에서 Her-2를 과다발현하는 인간 종양세포의 증식을 저해하는 것으로 알려져있다. 따라서, 본 발명에서 제시된 개념에 따르면, 헤르셉틴(등록상표)는 암세포를 비증식성으로 만들고, 그에 의해 종양 세포를 비증식성 세포를 선택적으로 표적으로 하는 본 발명의 화합물의 항암작용에 민감하도록 하는 것에 의해 작용하는 약제 부류의한 예이다. 따라서, 이 실시예에서, Her-2를 과다발현하는 인간 유방암세포주 BT-474의 화합물 2에 의한 처리전 2일간의 전처리는 암세포 성장에 대해 상승효과가 있는 항증식 효과를 보였다 (도 19).
실시예 10
본 발명의 화합물과 복합된 타목시펜은 에스트로겐 의존성 인간 유방암 이종이식편에서 암세포를 죽이는 데 있어서 상승효과가 있는 작용을 한다
대다수의 인간 유방암세포는 성장 및 종양 진행을 위해 에스트로겐을 필요로 한다(에스트로겐 의존성). 타목시펜같은 항에스트로겐제로 에스트로겐 의존성 유방암을 치료하는 것은 시험관내 및 생체내 모두에서 종양 세포 증식을 저해한다는 것이 알려져있다. 인간 유방암 모델에서의 본 발명의 복합 항암제의 효과를 평가하기 위해, MCF-7 이종이식편을 누드 마우스에서 키우고, 본 출원에서 설명한 것처럼 처리했다. 화합물 2 및 타목시펜을 사용한 복합 화학요법은 향상된 항종양 활성을 나타냈다. 정말로, MCF-7 인간 유방암 이종이식편 모델에서 8마리의 마우스중 3마리에서 종양 관해가 관찰되었다. 도 20은 단독 약제로 투여된 화합물 2가 종양 성장에 매우 보통의 효과를 나타낼 뿐임을 보여준다.
타목시펜 단독은 이 모델에서 대략 에스트라디알 펠렛 제거 정도의 효과로 두드러지게 더욱 활성을 보였으나, 그럼에도 불구하고, 타목시펜으로 처리 또는 펠렛 제거후에 모든 종양이 다시 성장하고 치유는 관찰되지 않았다. 이에 비해 화합물 2 (po, 100 mpk, qdx10, 두 경로)와 복합한 40mpk의 타목시펜은 위에 언급한 치유이외에 평균 종양 무게의 극적인 감소를 보였다.
실시예 11
안드로겐 절제 치료법(수술적 또는 화학적)은 종양 세포에 비증식 상태(휴지상태)를 유도하여 화합물 2에 대한 안드로겐 의존성 인간 전립선압의 민감성을 높인다
이미 언급한 것처럼, 세포는 다양한 생물학적 조건하에서 비증식성 또는 "유지상태"로 변한다. 인간 전립선암 치료의 통상적인 접근은 화학적 거세이다. 본 발명이 특정 이론 또는 메카니즘에 의존하는 것은 아니지만, 안드로겐 의존성 전립선암에서, 호르몬 절제는 종양 증식에 치명적인 성장 자극을 제거하여 프로 휴지제(pro-quiescence agent)로서 작용한다고 믿어진다. 따라서, 본 발명의 항암제의 효율은 따라서 인간 전립선암 이종이식편 모델에서 평가했다.
안드로겐 의존성 sc MDA-Pca-2b 인간 전립선암 이종이식편 모델에서, 화합물 2 단독(400 mpk, po, q1dx10) 처리는 도 21에서 보여지듯이 종양 성장에 보통의 효과를 보였다. 안드로겐 절제 치료 (외과적 거세) 역시 종양 성장율을 낮췄으나 퇴화를 나타내지는 않았다. 데이타가 보여주듯이 (도 21) 거세 3일 후 화합물 2의 투여는 급속한 종양퇴화를 보였다.
안드로겐 의존성 전립선암세포를 비증식성으로 만드는 다른 방법은 카소덱스(Casodex)(등록상표)와 같은 화학적 항안드로겐제의 사용이다. 정말로, 일부 전립선암은 심지어 그들이 점점 더 안드로겐 비의존성이 된 후에도 여전히 카소덱스 치료에 민감하고 그 역도 마찬가지인 것으로 밝혀냈다. 이러한 현상은 안드로겐 및 항안드로겐 수용체 결합에 차별적으로 영향을 주는 안드로겐 수용체에서의특정 돌연변이 때문에 일어난다고 가정할 수 있다. 카소덱스와 화합물 2의 복합의 항종양 효율을 시험하기 위해, 카소덱스(등록상표) 반응성이나 안드로겐 비의존성인 인간 전립선암 모델 Pca-2b-Al를 사용했다. 도 22에 보여진 것처럼, 카소덱스(등록상표)와 화합물 2의 복합의 효과는 이 종양 모델에서 각 약제가 단독으로 사용되었을 때의 효과에 비해 매우 컸고, 두가지 모두 그들의 최대 내용량 및 섭생법으로 투여되었다(화합물 2의 경우에는 600 mpk, po, q1D x10; 카소덱스(등록상표)의 경우에는 150 mpk, po, q1D x 4). 따라서, 당연히 카소덱스(등록상표) 및 화합물 2의 복합은 각 약제의 단독 사용하는 경우를 능가하는 상승효과가 있는 항종양 활성을 보였다.
실시예 12
cdk 저해제 (화합물 9)와 복합된 화합물 2는 엄격한 순서 의존적 방법으로 상승효과가 있는 세포 살상효과를 나타냈다 (도 23)
포유류 세포의 유사분열은 시클린 의존성 키나제(CDKs)라고 알려진, 세린/트레오닌 단백질 키나제족의 조율된 활성을 요구한다. CDKs의 저해제, 특히 CDK2는 세포 증식을 저해하고 세포주기의 G1/S경계에 세포를 어레스트하는 것으로 알려져있다. CDKs 저해제(CDK1)와 본 발명의 화합물의 복합 화학치료법의 효과를 결정하기 위해서 지수적으로 증식하는 A2780s 인간 난소암 세포를 4시간동안 1.5uM의 선택적 CDK2 저해제로 처리하는 연구를 실시했다. 화합물 9 (무효과 투여량)을 화합물 2의 농도를 증가시키면서 행하는 20시간동안의 처리와 복합했다. 두가지 처리 순서가 사용되었다: (1) 화합물 9로 4시간 동안 처리한 후, 화합물 2로 20 시간동안 처리, 또는 (2) 화합물 2로 20 시간 처리한 후 화합물 9로 4시간 동안 처리. 도 23에 보여진 것처럼, CDKI가 먼저 투여된 경우에는 상승효과적인 세포 살상이 관찰되었지만, 화합물 2가 먼저 투여된 경우에는 효과가 관찰되지 않았다. 이것은 CDK1이 먼저 투여됨으로써, 세포가 비증식성으로 되고, 이것이 다시 그것을 화합물 2의 세포살상 작용에 민감케한다는 가설을 뒷받침한다.
실시예 13
에포틸론 B 에서 에포틸론 F로의 전환
(i) 1.98 g (3.90 mmol)의 에포틸론 B 을 아르곤하에 놓고 60 mL 건조 CH2Cl2에 녹였다. 이 용액에 720g mCPBA (4.17 mmol, 1.07 당량)를 첨가했다. 혼합물을 25℃에서 5.5시간동안 교반하도록 방치했다. 반응 혼합물을 60 mL NaHCO3로 퀀칭시키고 3x75 mL 의 CHCl3로 추출했다. 유기상을 100 mL의 물, 및 이어 70 mL 의 5% Na2SO3(aq) 및 그런 후 70 mL 염수로 세척했다. 유기상을 Na2SO4로 건조했다. 조반응생성물을 CHCl3중의 2% MeOH로 용출시키며 실리카겔로 크로마토그래피하여 0.976 g 의 N-옥시드(48%)를 백색 플러피 고체로 얻었다.
(ii) 아르곤하에서 재밀봉 가능한 관에, 35 mL 건조 CH2Cl2,2,6-루티딘(1.73 mL, 14.88 mmol, 8 당량) 및 (CF3CO)20 (1.84 mL, 13.02 mmol, 7 당량)0.976 g 중에 녹인 0.976g의 N-옥시드 (1.86 mmol)를 첨가했다. 그 관을 밀봉하고 70℃에서 25분간 가열했다. 그 혼합물을 냉각하도록 방치하고 용매는 아르곤 흐름하에서 제거하고, 이어서 진공하에서 수 ml의 암황색 용액으로 농축했다. 그 반응을 25 mL MeOH 로 희석하고 2.9 ml의 28% NH40H (aq)을 첨가했다. 혼합물을 20분간 45℃까지 가열시킨 후, 실온까지 냉각했다. 조 생성물을 회전 증발기에서 농축하고 CHCl3중의 4% MeOH로 용출시키며 실리카겔로 크로마토그래피하여 0.815g의 에포틸론 F (84%)을 얻었다.
실시예 14
[1S-[1R * ,3R * (E),7R * ,10S * ,11R * ,12R * ,16S * ]]-3-[2-[2-(아지도메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로 [14.1.0]헵타데칸-5,9-디온의 제조
20.0 mL 테트라히드로푸란 중의 상기 실시예 13으로부터의 에포틸론 F (957 mg, 1.83 mmol)의 교반된 용액에 0℃, 아르곤하에서 0.47mL 디페닐포스포릴 아지드(604 mg, 2.19 mmol, 1.2 당량)를 첨가했다. 그 혼합물을 대략 3분간 교반했다. 1,8-디아자바이시클로[5.4.0]운데스-7-엔 (0.27 mL, 278 mg, 1.83 mmol, 1 당량)을 첨가하고 그 혼합물을 0 ℃에서 교반했다. 2시간 후에, 그 혼합물을 25℃까지 덥히고 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 150 mL 에틸 아세테이트로 희석하고, 50 mL H20로 세척했다. 수상층을 35 mL 에틸 아세테이트로 추출했다. 모은 유기상을 Na2SO4로 건조하고 진공하에서 농축했다. 조물질을 헥산중의 50% 에틸 아세테이트로 용출시키며 실리카겔로 크로마토그래피 하여 913 mg (91%) 의 21-아지도-에포틸론 B을 투명하고 무색인 오일로 얻었다. MS (ESI+) : 549.3 (M+H)+;1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 6.59 (bs, 17-H), 7.04 (s, 19-H), 4.63 (s, 21-H2) ; HRMS (DCI) ; C27H40N4O6S : [M+] 계산값 549.2747, 실험값 549.2768.
실시예 15
[1S-[1R * ,3R * (E),7R * ,10S * ,11R * ,12R * ,16S * ]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로 [14.1.0]헵타데칸-5,9-디온의 제조
린들라 촉매 18.0mg을 H2분위기에서 500 gL의 에탄올에 부유시키고 포화시켰다. 그런 후 상기 실시예 14 로부터의 21-아지도-에포틸론 B 15.9 mg (29.0 umol)를 에탄올-메탄올 혼합물 중에 용해시키고, 첨가했다. 실온에서 30분간 교반시킨 후에 그 부유액을 규조토여과기로 여과하고 에틸 아세테이트로 세척했다. 용매를 유기상으로부터 제거하고 고진공에서 건조했다.
조 생성물의 정제는 PSC (용매 : CH2Cl2/메탄올 90:10)를 통해 이뤄졌다, 여기서 12.3 mg (81%) 의 21-아미노-에포틸론 B 및 1 mg (6%) 의 석출물을 얻었다.
1H-NMR (300 MHz, CDCl3) ; δ = 6.58 (bs, 17-H), 7.05 (s, 19-H), 4.15 (s, 21-H2) ; HRMS (DCI) ; C27H42N2O6S : [M+H+] 계산값 522.2764, 실험값 522.2772.
실시예 16
[1S-[1R * ,3R * (E),7R * ,10S * ,11R * ,12R * ,16S * ]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로 [14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 (별법)의 제조
30.0 mL 테트라히드로푸란중의 21-아지도-에포틸론 B (실시예 14) (1.070 g, 1.950 mmol)의 교반된 용액에 아르곤하에서 0.22 mL 의 트리메틸포스핀(0.163 g, 2.145 mmol, 1.1 당량)을 첨가했다. 그리고, H20 (5.5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 25℃에서 교반하며 방치했다. 3 시간후에 그 아지드는 완전히 소비되고 3 mL 의 28% NH40H 수용액을 첨가하여 포스포릴 이민의 아민으로의 전환을 완전히 끝냈다. 25℃에서 1시간동안 교반한 후에, 용매를 진공하에서 제거했다. 조물질을 CHCl3중의 1 %Et3N, 2.5% MeOH로 용출시키며 실리카겔을 이용해 크로마토그래피 하여 924 mg (91 %)의 21-아미노에포틸론 B을 백색 고체로 얻었다. MS (ESI+) : 523.3 (M+H)+
실시예 17
(+)-cis-4-tert-부틸-1-tert-부틸옥시카르보닐-3-트리에틸실릴옥시-아제티딘-2-온의 제조
트리메틸아세트알데히드 (20.3 mL, 1.25 당량) 을 실온에서 무수 디클로로메탄(250 mL)중의 파니시딘 (18.4 gm, 0.150 몰) 및 무수 Na2SO4(150 gm)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 2시간후에, 이것을 여과하고, 고체를 추가의 무수 디클로로메탄으로 세척했다. 용매를 여과액으로부터 제거하고 결정 잔류물을 무수 디클로로메탄 (750 mL)에 녹이고, 질소분위기하에 놓았다. 트리에틸아민(48.0 mL, 2.3 당량) 을 첨가하고 반응물을 -78 ℃까지 냉각했다. 벤질옥시아세틸 클로리드 (27.2 mL, 1.15 당량)을 적가하고, 반응을 실온까지 덥혀지도록 방치했다. 24시간 후에, 이것을 0.5 M HCl (2회), 포화 NaHC03수용액, 염수로 세척하고 건조했다(Na2SO4). 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼(0 내지 20% EtOAc를 포함하는 헥산중 20% 디클로로메탄으로 구배 용출)에서 크로마토그래피하여 (+)-cis-4-tert-부틸-3-벤질옥시-1-p-메톡시벤질-아제티디논을 결정 고체 (46.9 gm, 92%)로 얻었다. :1H NMR(CDCl3) δ 1.09 (s, 9H), 3.81 (s, 3H), 4.15 (d, 1H, J=5.5 Hz), 4.77 (d, 1 H, J=11, 9 Hz), 4.81 (d, 1 H, J=5.5 Hz), 5.03 (d, 1 H, J=11.9 Hz), 6.87-7.43 (m, 9 Hz) ; LRMS (ESI) 340 ([M+H]+). 물 900 mL중의 세릭 암모늄 니트레이트 용액(60.4 gm, 3.6 당량)을 아세토니트릴 (600 mL)중의 아제티디논 (10.38 gm, 30.6 mmole)의 잘 교반된 용액중에 1시간에 걸쳐 얼음조에서 첨가했다. 반응을 EtOAc (2회)로 추출하고 모은 유기추출물을 포화 NaHC03수용액(2회), 20% NaHSO3수용액, 포화 NaHC03수용액 및 염수로 세척했다. 건조후에 (Na2SO4), 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼(10 내지 40% EtOAc를 포함하는 헥산으로 구배 용출)으로 크로마토그래피하여 5.64 gm 의 약간 순수하지 않은 (+)-cis-3-벤질옥시-4-tert-부틸-아제티딘-2-온을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (s, 9H), 3.51 (d, 1H, J=5.2 Hz), 4.71 (m, 2H), 4.96 (d, 1H, J=11.9 Hz), 6.10 (brs, 1 H), 7.35 (m, 5H). 이 물질(5.54 gm, 23.8 mmole) 및 2.5 gm의 무수 EtOH (100 mL)중의 10% Pd/차콜 을 23시간동안 수소화했다 (34 psi H2, 파(Parr) 반응기). 추가로 2 gm 의 Pd촉매를 첨가하고 50 psi H2에서 추가로 17시간동안 수소화를 했다. 촉매를 여과로 제거하고 용매를 여과액으로부터 제거하여 조(+)-cis-3-히드록시-4 -(tert-부틸)-아제티딘-2-온을 얻었다. :1H NMR (CDCl3+ D20 한 방울) δ1.05 (s, 9H), 3.48 (d, 1 H, J=5.0 Hz), 4.98 (d, 1 H, J=5.0 Hz). 이 물질을 건조한 N,N-디메틸포름아미드 (40mL) 및 이미다졸 (3.24 gm, 2 당량)에 녹이고 트리에틸실릴 클로리드 (4.0 mL, 1 당량)을 첨가했다. 10분 후에, 반응물을 물과 EtOAc/헥산 (1 : 1)의 혼합물로 분별했다. 유기상을 물(2회), 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)했다. 용매를 제거하고 잔류물을 실리카겔 칼럼에서 크로마토그래피(헥산중 20에서 25% EtOAc로 구배용출) 하여 (+)-cis-4-tert-부틸-3-트리에틸실릴옥시-아제티딘-2-온(3.86 gm)을 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 0.70 (m, 6H), 0.98 (m, 18H), 3.39 (d, 1 H, J=5.0 Hz), 4.88 (dd, 1 H, J = 2.1, 5.0 Hz), 6.08 (brs, 1 H). 건조된 디클로로메탄(24 mL)중의 상기 아제티디논(2.04 gm, 7.92 mmole), 디이소프로필에틸 아민 (1.66 mL, 1.2 당량), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.90 gm, 1.1 당량) 및 p-디메틸아미노피리딘 (194 mg, 0.2 당량)을 3시간동안 실온에서 교반했다. 반응혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 염수로 세척하고 건조(Na2SO4)했다. 용매의 제거에 이어 실리카겔 크로마토그래피(헥산중 0 에서 20% EtOAc로 구배용출)하여 2.71 gm (96%) 의 표제화합물을 오일로 얻었다:1H NMR (CDCl3) δ 0.70 (m, 6H), 1.00 (m, 9H), 1.09 (s, 9H), 1.53 (s, 9H), 3.90 (d, 1H, J=6.5Hz), 4.93 (d, 1 H, J = 6.5 Hz).
실시예 18
박카닌 유도체 A의 제조
무수 N,N-디메틸포름아미드(DMF) (500 ml)중의 10-데스아세틸박카틴 (47.4 g, 87 mmol)의 용액에 주위온도에서 이미다졸 (47g, 691 mmol)을 첨가했다. 용액을 투명한 용액이 관찰될 때까지 10-15분 교반했다. 디이소프로필디클로로실란(58 mL, 322 mmol)을 반응혼합물에 적가했다. 반응 혼합물을 주위온도에서 16시간동안 교반했다. 추가의 디이소프로필디클로로실란 (6 mL)을 용액에 첨가하고 반응 혼합물을 60분간 교반했다. 이 점에서 HPLC로 반응종결을 확인했다. 메탄올(36 mL)을 혼합물에 첨가하고 그 용액을 60분간 교반했다. 반응을 멈추고 ter-부틸 메틸 케톤(TBME) (500 mL) 및 물 (200 mL)의 혼합물로 희석했다. 층을 분리하고 유기상을 염수(250 mL)로 세척하고, 건조(황산나트륨)하고 증발시켜 트리실릴화 박카틴 유도체 A (91 g, > 100% 수율)을 백색 무정형 화합물로 얻었고 이를 다음 단계에서 더 정제없이 사용하였다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C50H84O13Si3: 977. 실험값 977
실험값 19
박카틴 유도체 B의 제조
DMF (500 mL)중의 박카틴 유도체 A (90 g, 92 mmoi) 용액에 0 ℃에서 이미다졸 (22 g, 320 mmol)을 첨가했다. 디메틸클로로실란 (35 mL, 320 mmol)을 0℃에서 적가했다. 이 때 화합물의 침전이 관찰되었다. 반응 혼합물(슬러리)를 0℃에서 0.5 시간동안 교반했다. 고체를 여과하고 차가운 DMF(3X150 mL)로 세척햇다. 공기 건조후에, 고체를 TBME (700 mL)에 다시 녹이고, 그 용액을 물 (3 X 200 mL), 염수 (250 mL)로 세척하고 건조했다(황산나트륨). 용액을 짧은 실리카 패드로 여과했다. 용매를 진공하에서 제거하여 B를 77% 수율(70 g)로 얻었다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C50H90O13Si4: 1035. 실험값 1035
실시예 20
박카틴 유도체 C의 제조
톨루엔 (680 mL) 중의 B (66.3 g, 64 mmol)의 교반한 용액에 레드-알(등록상표)(50 mL, 160 mmol, 톨루엔중의 소듐 비스(2-메톡세이톡시)알루미늄 히드리드 65 wt% 용액)를 -34℃에서 10분간 적가했다. 반응 혼합물을 -25℃까지 덥히고, 1.5시간동안 교반했다. 메탄올 (62 mL)을 내부 온도를 -20 내지 -25℃로 유지하며 반응 혼합물에 적가했다. 용액을 TBME (500 mL)로 희석하고 이어 1N 수산화 나트륨 수용액(60 mL) 및 염수(60 mL)로 희석했다. 용액을 30 분간 교반했다. 규조토 (12 g)을 혼합물에 첨가하고 10분간 교반한 후, 규조토 패드로 여과했다. 층을 분리하고 유기층을 물, 염수로 세척하고 건조(황산 나트륨)했다. 그런 다음 용액을 짧은 실리카 패트로 통과시키고 용매를 제거했다. 혼합물을 백색 고체로 얻었다. 97% 수율(62 g).
LRMS (ESI) M+ 계산값 C50H88O12Si4: 993. 실험값 993
실시예 21
박카틴 유도체 D의 제조
(D)
아르곤 분위기하에서, 무수 테트라히드로푸란 (THF) (600 mL)중의 박카틴 유도체 C(62 g, 62 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (125 mL, 125 mmol, THF중의 1M 용액)를 -60℃에서 적가했다. 용액을 15분간 교반하고 메틸 클로로포르메이트(9 mL, 116 mmol)를 첨가했다; 용액의 내부 온도는 -60℃로 유지했다. 반응물을 서서히 0℃까지 덥히고 혼합물을 3시간동안 교반했다. 반응이 끝난 후,포화 염화 암모늄 (300 mL)을 첨가했다. 반응 혼합물을 TBME (100 mL)로 추출했다. 유기층을 포화 염화 암모늄(200 mL), 물 (200 mL), 염수 (200 mL)로 세척하고 건조 (황산 나트륨)건조한 후 증발시켜 D를 오일 (67 g, > 100%)로 얻었다. 조물질은 더 이상의 정제없이 다음 단계에서 사용했다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C52H90O14Si4: 1051. 실험값 1051.
실시예 22
박카틴 유도체 E의 제조
(E)
건조 THF (260 mL)중의 박카틴 유도체 D (62 g, 59 mmol)의 용액에 트리에틸아민ㆍ플루오르화수소산 콤플렉스 (56 mL, 344 mmol)를 주위온도에서 첨가했다. 반응물을 3시간동안 교반했따. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (350 mL)로 희석하고 물 (200 mL), 염수(200 mL)로 세척하고 건조(황산 나트륨)한 후 증발시켜 E (43 9, > 100% 조수율)를 얻었다. 조 화합물을 뜨거운 에틸 아세테이트 (350 mL) 및 헥산(50 mL)의 혼합물에서 재슬러리화하여 순수한 E를 90% 수율로 얻었다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C29H36O11: 560. 실험값 560.
실시예 23
박카틴 유도체 F의 제조
박카틴 유도체 E (32 g, 57 mmol) 및 이미다졸 (DMF(220 mL)중 11.7 g, 172 mmol)의 교반된 용액에 디이소프로필디클로로실란(26.8 mL)을 아르곤하 -65℃에서 첨가했다. 반응 혼합물의 온도는 -60℃에서 유지하고 그 혼합물을 2시간동안 교반했다. 반응이 종결된(HPLC)후, 메탄올중의 이미다졸 (35 mL 메탄올중 녹은 11.7 g 이미다졸)을 첨가하고 용액을 0℃에서 30 분간 교반했다. 혼합물을 TBME (500 mL)로 추출했다. 유기상을 물 (4x150 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고, 증발시켜 조 F (45 g)를 얻었다. 조물질을 아세토니트릴 (150 mL)에 녹이고 용액을 헥산(3X100 mL)으로 세척했다. 아세토니트릴을 제거하여 순수한 F를 백색고체(34 g, 84% 수율)로 얻었다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C36H52O12Si : 704. 실험값 704.
실시예 24
4-데아세틸-7-[비스이소프로필(메톡시)]실릴옥시-4-메톡시카르보닐-박카틴
DMF (200 mL)중의 박카틴 유도체 F (33.2 g, 47 mmol)의 용액에 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드(61.2 mL, 61.2 mmol, THF중 1M 용액)를 -43℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 15 분간 교반하고 이어 무수아세트산(5.8 mL, 63 mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 30분간 -40 ℃에서 교반했다. 아세트산(3.6 mL)을 첨가하고 냉각조를 제거햇다. 반응 혼합물을 TBME (300 mL)로 추출했다. 유기층을 분리하고 물 (3x150 mL), 염수(150 mL)로 세척하고, 건조(황산 나트륨)하고 증발시켜 조 생성물을 얻었다. 이 화합물의 정제는 THF : 헵탄 (1 : 6)의 혼합물에서 결정화로 실시했다. 40g을 넣어 결정화된 표제화합물 21g (60% 수율)을 얻었다.
LRMS (ESI) M+ 계산값 C38H54O13Si : 746. 실험값 746.
실시예 25
3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀의 제조
건조 THF (100 mL)중의 (+)-cis-4-tert-부틸-1-(tert-부틸옥시카르보닐)-3-트리에틸실릴옥시-아케티딘-2-온 (2.71 gm, 5 당량) 및 4-데아세틸-7-[비스이소프로필(메톡시)] 실릴옥시-4-메톡시카르보닐-박카틴 (1.13 gm, 1.52 mmole)을 N2하에서 -50℃까지 냉각시키고 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드 (1.97 mL, 1.3 당량, THF중 1.0M 용액)용액을 첨가했다. 5분후에 이것을 조로 옮기고 20시간동안 -35 내지 -30℃로 유지하고 24시간동안 25℃로 유지했다. 그 반응을 포화 NH4Cl 수용액으로 퀀칭하고 EtOAc 및 헥산 (1 : 1)의 혼합물로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)했다. 용매를 제거하고 잔류물을 크로마토그래피(6mm 실리카겔 플레이트에서 래디알 크로마토그래피; 헥산중 5 에서 20% EtOAc로 구배용출)하여 1.55 gm의 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-7- [비스이소프로필(메톡시)]실릴옥시-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-0-메톡시카르보닐-2'-트리에틸실릴옥시 파클리탁셀을 2',3'-부분입체이성질체로 얻었다. 이 혼합물을 건조 THF (60 mL)에 녹이고 트리에틸아민 트리히드로플루오리드 (0.92 mL 4 당량) 을 첨가했다. 실온에서 22시간 후에 반응 혼합물을 포화 NaHCO3수용액으로 중화시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 용매를 제거했다. 잔류물을 크로마토그래피(래디알 크로마토그래피; 2 mm 실리카겔 플레이트; 헥산중 10 에서 50% EtOAc로 구배용출)하여 (용출순서에 따라) : 210 mg (18%)의 2'S,3'R-3'-tert-부틸-3-'N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀 {1H NMR (CDCl3) δ 1.04 (s, 9H), 1.13 (s, 3H), 1.20 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.65 (s, 1H), 1.66 (s, 3H), 1.84-1.93 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 2, 55 (m, 3H), 3.00 (d, 1 H, J = 6.5 Hz), 3.74 (d, 1H, J = 10.8 Hz), 3.79 (d, 1H, J = 6.9 Hz), 3.92 (s, 3H), 4.16 (d, 1H, J= 8.5 Hz), 4.33 (d, 1H, J = 8.5 Hz), 4.42 (m, 1 H), 4.54 (d, 1H, J = 6.5 Hz) 4.87 (d, 1 H, J = 10.6 Hz), 5.01 (d, 1 H, J = 7.7 Hz), 5.68 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 5.76 (m, 1 H), 6.32 (s, 1 H), 7.44-8.05 (m, 5H) ; LRMS (ESI) 846 [(M+H)+]} 및 668 mg (56%)의 표제 화합물 {1H NMR (CDCl3) δ1.07 (s, 9H), 1.14 (s, 3H), 1.24 (s, 3H), 1.33 (s, 9H), 1.66 (s, 4H), 2.23 (s, 3H), 2.38-2.59 (m, 4H), 3.11 (d, 1 H, J = 5.8 Hz), 3.77 (d, 1 H, J = 11.1 Hz), 3.82 (d, 1 H, J = 7.0 Hz), 3.96 (s,. 3H), 4.20 (d, 1 H, J = 8.6 Hz), 4.33 (d, 1H, J=8.6Hz), 4.39 (m, 1H), 4.53 (d, 1H, J=5.4Hz) 4.88 (d, 1H, J=10.6Hz), 4.98 (d, 1 H, J = 7.9 Hz), 5.69 (d, 1 H, J = 7.1 Hz), 6.03 (m, 1H), 6.28 (s, 1H), 740-811 (m, 5H) ; LRMS (ESI) 846 [(M+H)+]}.
본 발명은 상기에 특정하여 기술한 실시태양에 한정되는 것이 아니고, 출원된 청구 범위에서 벗어남 없이 변화 및 변형이 가능하다.

Claims (53)

  1. (1) 항증식 세포독성제 및 항증식 성장억제제로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 약제 및 (2) 화학식(I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 상승효과가 있는 치료유효량을 치료가 필요한 포유동물종에게 세포독성제 및(또는) 성장억제제를 화학식(I)의 화합물과 동시에 또는 그보다 먼저 투여하는 것을 포함하는 암치료방법.
    <화학식 I>
    (여기서, R1은 Cl, Br, CN, 임의적으로 치환된 페닐 또는 임의적으로 치환된 2-, 3- 또는 4-피리딜이고 ;
    R2는 임의적으로 치환된 저급알킬 또는 임의적으로 치환된 아랄킬이고;
    R3및 R5는 각각 독립적으로 임의적으로 치환된 저급알킬, 임의적으로 치환된 아릴 또는 임의적으로 치환된 헤테로시클로이고 ;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    Z1은 CO, SO2, C02또는 S02N(R5)-이고;
    n 은 1 또는 2 임).
  2. 제 1항에 있어서, 세포독성제를 화학식(I)의 화합물보다 먼저 투여하는 치료방법.
  3. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 방사선 요법을 포함하는 치료방법.
  4. 제 1항에 있어서, 성장억제제를 화학식(I)의 화합물보다 먼저 투여하는 치료방법.
  5. 제 1항에 있어서, 고형 암종양에 대해 상승효과가 있는 치료방법.
  6. 제 1항에 있어서, 세포 독성제가 미세소관 안정화제, 미세소관 장애제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항종양효소, 토포이소머라제 저해제, 프로카르바진, 미톡산트론 및 백금 배위 착물로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료방법.
  7. 제 1항에 있어서, 세포 독성제가 안트라시클린 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코더몰리드, 프테리딘 약물, 디인넨, 아로마타제 저해제 및 포도필로톡신으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료방법.
  8. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀, 도데탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르히로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 겜시타빈, 사이토신 아라빈노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신, 에스트라무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민, 티오탑파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 바이칼루타미드, 플루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌, 인터페론 및 인터루킨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료방법.
  9. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 탁산 및 에포틸론으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료방법.
  10. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸-파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 및 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택된 치료방법.
  11. 제 1항에 있어서, R1이 Br 또는 CN이고, R2가 임의적으로 치환된 벤질이고, R3이 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고, R4가 수소, 또는 메틸이고, Z 가 CO, SO2, 또는 SO2N(R5)-이고, R5가 임의적으로 치환된 저급 알킬 또는 임의적으로 치환된 페닐이고, n 이 1인 치료방법.
  12. 제 1항에 있어서, R1이 CN이고, R2가 임의적으로 치환된 벤질이고, R3이 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고, R4가 수소, 또는 메틸이고, Z 가 CO, 또는 SO2이고, n 이 1인 치료방법.
  13. 제 1항에 있어서, R1이 CN이고, R2가 벤질이고, R3이 n-프로필, n-부틸,3-메톡시프로필, 2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 페닐, 4-메톡시페닐, 또는 1-피페리디닐이고, R4가 수소이고, Z 가 SO2이고, n 이 1인 치료방법.
  14. 제 1항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1 H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소부틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-(부틸설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(1-피페리디닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-(3-메톡시프로필설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 제 14항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염이 염산염, 메탄술폰산염 및 트리플루오로아세트산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 10항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  17. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀이고, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  18. 제 1항에 있어서, 세포독성제가 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로 [14.1.0] 헵타데칸-5,9-디온이고, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  19. 제 1항에 있어서, 포유동물종이 인간인 방법.
  20. 제 1항에 있어서, 성장억제제가 외과적 거세, 화학적 거세, 타목시펜, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린, 4-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린, 호르몬, 스테로이드, 스테로이드 합성 유사체, 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스탄놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스, 혈관형성차단제, 기질 금속단백질분해효소 저해제, VEGF 저해제, ZD6474, SU6668, 항-Her2 항체, EGFR 저해제, EKB569, 임결장 항체 C225, src 저해제, 비칼루타미드, 표피성장인자 저해제, Her-2 저해제, MEK-1 키나제 저해제, MAPK 키나제 저해제, P13 저해제, PDGF 저해제, 콤브레타스타틴, MET 키나제 저해제, MAP 키나제 저해제, 티로신 키나제 수용체 및 비수용체의 저해제, 인테그린 시그날링의 저해제, 및 인슐린 유사 성장인자 수용체의 저해제로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  21. 제 1항에 있어서, 성장억제제가 비칼루타미드, 타목시펜, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린, Her-1 저해제, 및 트라스투주맙으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 방법.
  22. 성장억제제 및 세포독성제 둘 다 또는 하나를 포함하고, 또한 제 1항에서 설명된 화학식(I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 상승효과가 있는 암치료용 제약조성물.
  23. 제 22항에 있어서, 상승효과가 있는 암 고형종양 치료용 조성물.
  24. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 미세소관 안정화제, 미세소관 장애제, 알킬화제, 항대사물질, 에피도필로톡신, 항종양효소, 토포이소머라제 저해제, 프로카르바진, 미톡산트론 및 백금 배위 착물로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제인 조성물.
  25. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 안트라시클린 약물, 빈카 약물, 미토마이신, 블레오마이신, 세포독성 뉴클레오시드, 탁산, 에포틸론, 디스코더몰리드, 프테리딘 약물, 디인넨, 아로마타제 저해제 및 포도필로톡신으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제인 조성물.
  26. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀, 도데탁셀, 7-O-메틸티오메틸파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 및 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온, 독소루비신, 카르미노마이신, 다우노루비신, 아미노프테린, 메토트렉세이트, 메토프테린, 디클로로-메토트렉세이트, 미토마이신 C, 포르히로마이신, 5-플루오로우라실, 6-머캅토푸린, 겜시타빈, 사이토신 아라빈노시드, 포도필로톡신, 에토포시드, 에토포시드 포스페이트, 테니포시드, 멜팔란, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 류로시딘, 빈데신, 류로신, 에스트라무스틴, 시스플라틴, 카르보플라틴, 시클로포스파미드, 블레오마이신, 이포사미드, 멜팔란, 헥사메틸 멜라민,티오탑파, 시타라빈, 이다트렉세이트, 트리메트렉세이트, 다카르바진, L-아스파라기나제, 캄프토테신, CPT-11, 토포테칸, 아라-C, 바이칼루타미드, 흘루타미드, 류프롤리드, 피리도벤조인돌, 인터페론 및 인터루킨으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제인 조성물.
  27. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 탁산 및 에포틸론으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 세포독성제인 조성물.
  28. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀, 도세탁셀, 7-O-메틸티오메틸-파클리탁셀, 4-데스아세틸-4-메틸카르보네이트파클리탁셀, 3'-tert-부틸-3'-N-tert-부틸옥시카르보닐-4-데아세틸-3'-데페닐-3'-N-데벤조일-4-O-메톡시카르보닐-파클리탁셀, C-4 메틸 카르보네이트 파클리탁셀, 에포틸론 A, 에포틸론 B, 에포틸론 C, 에포틸론 D, 데스옥시에포틸론 A, 데스옥시에포틸론 B, [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온 및 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]-3-[2-[2-(아미노메틸)-4-티아졸릴]-1-메틸에테닐]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-4,17-디옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 항종양제인 조성물.
  29. 제 22항에 있어서, 성장억제제가 외과적 거세, 화학적 거세, 타목시펜, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린, 4-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린, 호르몬, 스테로이드, 스테로이드 합성 유사체, 17a-에티닐에스트라디올, 디에틸스틸베스트롤, 테스토스테론, 프레드니손, 플루옥시메스테론, 드로모스탄놀론 프로피오네이트, 테스토락톤, 메게스트롤아세테이트, 메틸프레드니솔론, 메틸-테스토스테론, 프레드니솔론, 트리암시놀론, 클로로트리아니센, 히드록시프로게스테론, 아미노글루테티미드, 에스트라무스틴, 메드록시프로게스테론아세테이트, 류프롤리드, 플루타미드, 토레미펜, 졸라덱스, 혈관형성차단제, 기질 금속단백질분해효소 저해제, VEGF 저해제, ZD6474, SU6668, 항-Her2 항체, EGFR 저해제, EKB569, 임결장 항체 C225, src 저해제, 비칼루타미드, 표피성장인자 저해제, Her-2 저해제, MEK-1 키나제 저해제, MAPK 키나제 저해제, P13 저해제, PDGF 저해제, 콤브레타스타틴, MET 키나제 저해제, MAP 키나제 저해제, 티로신 키나제 수용체 및 비수용체의 저해제, 인테그린 시그날링의 저해제, 및 인슐린 유사 성장인자 수용체의 저해제로 구성된 그룹으로부터 선택된 조성물.
  30. 제 22항에 있어서, 성장억제제가 비칼루타미드, 타목시펜, 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐) 프로폭시) 퀴나졸린, Her-1 저해제, 및 트라스투주맙으로 구성된 그룹으로부터 선택된 조성물.
  31. 제 22항에 있어서, R1이 Br 또는 CN이고, R2가 임의적으로 치환된 벤질이고, R3이 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고, R4가 수소, 또는 메틸이고, Z 가 CO, SO2, 또는 SO2N(R5)-이고, R5가 임의적으로 치환된 저급 알킬, 또는 임의적으로 치환된 페닐이고, n 이 1인 조성물.
  32. 제 22항에 있어서, R1이 CN이고, R2가 임의적으로 치환된 벤질이고, R3이 임의적으로 치환된 저급 알킬, 임의적으로 치환된 페닐, 임의적으로 치환된 2-티에닐, 또는 임의적으로 치환된 1-피페리디닐이고, R4가 수소, 또는 메틸이고, Z 가 CO, 또는 SO2이고, n 이 1인 조성물.
  33. 제 22항에 있어서, R1이 CN이고, R2가 벤질이고, R3이 n-프로필, n-부틸, 3-메톡시프로필, 2-티에닐, 5-브로모-2-티에닐, 페닐, 4-메톡시페닐, 또는 1-피페리디닐이고, R4가 수소이고, Z 가 SO2이고, n 이 1인 조성물.
  34. 제 22항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이
    (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1 H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-(1-옥소부틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-[(5-브로모-2-티에닐)설포닐]-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-4-[(4-메톡시페닐)설포닐]-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(페닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(프로필설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-(부틸설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(1-피페리디닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀;
    (R)-4-(3-메톡시프로필설포닐)-7-시아노-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-1H-1,4-벤조디아제핀 및 그의 제약학적으로 허용되는 염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  35. 제 34항에 있어서, 제약학적으로 허용되는 염이 염산염, 메탄술폰산염 및 트리플루오로아세트산염으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 조성물.
  36. 제 34항에 있어서, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 조성물.
  37. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀이고, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 조성물.
  38. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로 [14.1.0] 헵타데칸-5,9-디온이고, 화학식(I)의 화합물이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 조성물.
  39. 제 1항에 있어서, 암이 전립선암, 유방암, 비소세포폐암, 전이 방광암, 대장직장암 또는 췌장암인 방법.
  40. 제 22항에 있어서, 세포독성제가 파클리탁셀, 시스플라틴, 카르보플리단, 겜시타빈, CPT-11, 류코보린, 테가푸르, 우라실, 5-플루오로우라실, 4-(3-에티닐페닐아미노)-6,7-비스(2-메톡시에톡시)퀴나졸린, 및 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린)으로 구성된 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 세포독성제인 조성물.
  41. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 파클리탁셀인 방법.
  42. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 [1S-[1R*,3R*(E),7R*,10S*,11R*,12R*,16S*]]-7,11-디히드록시-8,8,10,12,16-펜타메틸-3-[1-메틸-2-(2-메틸-4-티아졸릴)에테닐]-4-아자-17-옥사바이시클로[14.1.0]헵타데칸-5,9-디온인 방법.
  43. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 CPT-11인 방법.
  44. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 겜시타빈 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  45. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 성장억제제가 이것이 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 4-(3-브로모페닐아미노)-6,7-비스(메톡시)퀴나졸린인 방법.
  46. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 성장억제제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는트라스투주맙인 방법.
  47. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 성장억제제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 4-(3-클로로-4-플루오로페닐아미노)-7-메톡시-6-(3-(4-모르폴리닐)프로폭시)퀴나졸린인 방법.
  48. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 성장억제제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 타목시펜인 방법.
  49. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 성장억제제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 거세인 방법.
  50. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염의 투여보다 먼저 투여되는 N-[5-[[[5-(1,1-디메틸에틸)-2-옥사졸릴]메틸]티오]-2-티아졸릴]-4-피페리딘카르복스아미드 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염인 방법.
  51. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 파클리탁셀이고, 이를 약 3시간 동안 주입으로 약 135mg/m2을 투여하고, 이어 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 약 50mg/m2을 1시간 주입하고, 파클리탁셀 및 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염 모두를 필요에 따라 약 매 3주마다 투여하는 방법.
  52. 제 1항에 있어서, 상기 하나 이상의 세포독성제가 파클리탁셀이고, 이를 약 1시간 동안 주입으로 약 80mg/m2을 투여하고, 이어 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염을 약 80mg/m2을 1시간 주입하고, 파클리탁셀 및 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염 모두를 필요에 따라 약 매 주마다 투여하는 방법.
  53. 제 1항에 있어서, 두 가지의 세포독성제를 투여하고, 그 세포독성제가 약 135mg/m2을 약 3시간동안 주입되는 파클리텍셀 및 뒤이어 약 20분간 주입되는 AUC 약 6의 카르보플라틴이고, 파클리탁셀 및 카르보플라틴이 약 매 3주간 투여되고; 상기 방법이 또한 약 80mg/m2의 (R)-2,3,4,5-테트라히드로-1-(1H-이미다졸-4-일메틸)-3-(페닐메틸)-4-(2-티에닐설포닐)-1H-1,4-벤조디아제핀-7-카르보니트릴 또는 그들의 제약학적으로 허용되는 염을 약 매주 투여하는 것을 포함하는 방법.
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