KR20020067814A - 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물에 관한 것이다.

Description

셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물 {Compositions of sustained release suspensions of ceftiofur hydrochloride}

본 발명은 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 활성 성분인 하기 화학식 1 의 셉티오퍼(ceftiofur) 하이드로클로라이드는 그람 양성균과 그람 음성균에 광범위하게 작용하는 세팔로스포린 계통의 제3세대 항생제로서, 악티노바실러스, 살모넬라, 파스테렐라(Pasteurella), 스트렙토코커스, 마이코플라즈마 또는 헤모필러스 등에 의한 소, 돼지 등의 가축 또는 가금류의 설사, 폐렴, 전염성 위장염 또는 유방염 등에 대하여 우수한 치료 효과를 나타낸다:

[화학식 1]

셉티오퍼 하이드로클로라이드는 물에 난용성이기 때문에 현탁액으로 제조하여 동물에게 피하주사 또는 근육주사를 하게 된다. 일반적으로 현탁제는 치료상의 유효성, 제제 성분의 물리적·화학적 안정성, 제제의 내구성 및 외견적인 미화 등의 성질을 갖추어야 하는데, 현재 시판되는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제는 약효 지속기간이 짧아 3일간 매일 투여해야하는 불편함이 있고, 입자들의 침전 속도가 빨라 층분리가 급속히 일어남으로써 침전층이 케이킹되어 사용시 재현탁이 어렵다는 문제점이 있다.

이러한 재현탁의 문제점을 개선하기 위해 전해질을 첨가하는 방법[참조 : Patel,The Theory and Practice of Industrial Pharmacy],계면활성제를 첨가하는 방법[참조 : Nash,Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems, vol.1] 및 물을 첨가하는 방법[참조 : PCT/WO98/25621호, 미국특허 제5,736,151호] 등이 보고되고 있다. 이러한 첨가 물질들은 입자가 응집체를 형성하게 되어 케이킹되는 것을 억제하여 재현탁이 용이하다고 보고되었다.

한편, 소마토트로핀의 현탁제에 있어서, 단순히 오일만을 사용하는 현탁제에서 발생할 수 있는 약제(소마토트로핀)의 산화 반응을 방지하기 위해서, 항산화제로 초산토코페롤을 사용하여 지속성을 높이고자 했던 기술들도 있었으나(미국특허 제5,520,927호, 대한민국특허 제0177306호), 이 경우에는 제제의 온도가 낮아짐에 따라 점도가 급속히 증가하여 주사능에 어려움이 있다는 문제점이 있었다.

이에 본 발명자들은 약효를 지속시켜 투여상의 편의성을 제공하고, 재현탁이 용이한 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제를 개발하기 위하여 연구를 거듭하였다. 그 결과, 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드 현탁제가 약물 방출 시간을 72시간까지 지연시키고, 입자의 침전 속도를 현저히 감소시켜 재현탁이 용이함을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다. 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 현탁제에 있어서, 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 현탁제는 어느 문헌에도 공지되어 있지 않은 신규한 것이다.

따라서, 본 발명의 목적은 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물을 제공하는 것이다.

도 1 은 본 발명에 따른 현탁제 조성물의 누적 용출율을 나타낸 그래프이고;

도 2 는 본 발명에 따른 현탁제 조성물의 재현탁율을 나타낸 그래프이다.

본 발명은 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물에 관한 것이다.

본 발명에서 생체적합성 오일로는 식물유, 동물유 또는 합성 오일로서 생체에 무해하고, 자극이 거의 없는 것이라면 어느 것이라도 사용 가능하지만, 바람직하게는 식물유로서, 대두유, 면실유, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유, 팜유 또는 이들의 혼합물을 사용한다. 가장 바람직한 생체적합성 오일은 대두유이다.

토코페롤 유도체는 일반적으로 항산화제로 사용되는 것이나, 본 발명에서는 생체적합성 오일과 함께 현탁매로 사용된다. 바람직하게는 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-숙신산 토코페롤 또는 초산토코페롤, 예를 들어, α-초산토코페롤 등을 사용하며, 가장 바람직하게는 α-초산토코페롤을 사용한다.

본 발명의 조성물에 있어서, 생체적합성 오일의 함량에 특별한 제한은 없으나, 바람직한 함량은 50-90 중량% 이고, 더욱 바람직하게는 65-85 중량% 이다. 토코페롤 유도체의 함량에서도 특별한 제한은 없으나, 바람직한 함량은 10-50 중량% 이고, 더욱 바람직하게는 10-30 중량% 이다.

본 발명에 따른 조성물은 활성 성분으로서 치료학적 유효량의 셉티오퍼 하이드로클로라이드를 함유하며, 바람직하게는 0.1-20 중량%, 더욱 바람직하게는 1-10 중량% 의 셉티오퍼 하이드로클로라이드를 함유한다.

본 발명에 따른 조성물은 약제학적으로 허용되는 부형제, 예를 들어, 안정화제 또는 보존제 등을 포함할 수 있으며, 소, 돼지 등의 가축 또는 가금류와 같은 동물에 근육내 또는 피하내 주사하여 투여할 수 있다.

본 발명에 따른 조성물은 통상적인 현탁제 제조 방법에 따라, 셉티오퍼 하이드로클로라이드, 생체적합성 오일 및 토코페롤 유도체를 균질하게 혼합하여 제조할 수 있다.

본 발명에 따른 현탁제 조성물은 셉티오퍼 하이드로클로라이드를 생체적합성오일 및 토코페롤 유도체와 혼합시킴에 의하여, 약물의 지속기간이 연장되고, 입자의 침전속도를 지연시켜 재현탁이 용이하다. 이는 하기 실험예 1 의 약물 방출 시험 및 실험예 2 의 재현탁 시험으로부터 확인할 수 있다. 한편, 토코페롤 유도체의 함량이 지나치게 높은 경우, 점도가 급격히 증가하여 입자의 침전 속도가 지연되고 층분리가 서서히 일어나지만, 약물의 지속적 방출 효과는 그다지 크지 않은 것으로 관찰되었다. 그러나, 재현탁의 용이성 면에서는 토코페롤 함량에 따른 차이가 거의 없는 것으로 나타났다.

본 발명은 이하의 실시예 및 실험예에 의하여 더욱 구체적으로 설명되지만, 본 발명이 이들 실시예에 의하여 제한되는 것은 아니다. 하기 실시예에서 사용된 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 순도는 90% 이상이며, 에어밀 공정을 거친 입자의 평균 직경은 1-5㎛ 이었다.

실시예 1

다음 성분들을 호모믹서에서 균질하게 혼합하여 현탁액을 제조하였다:

셉티오퍼 하이드로클로라이드 5g

대두유 80g

초산 토코페롤 15g

총량100g

실시예 2

다음 성분들을 사용하여 실시예 1 과 동일한 방법으로 현탁액을 제조하였다:

셉티오퍼 하이드로클로라이드 5g

대두유 75g

초산 토코페롤 20g

총량100g

상기 실시예 1 및 2에서 제조한 현탁제의 점도는 상온에서 30-150cps 로 측정되었고, 주사제로서의 주사능에는 어려움이 없는 것으로 평가되었다.

실험예 1 : 약물방출시험

용출 시험기를 이용하여 실시예 1 및 2에서 제조한 현탁제의 약물 용출율을 측정하였다. 대조군으로는 현재 시판중인 셉티오퍼 하이드로클로라이드 현탁제(업존사의 엑세널^R)를 사용하였다.

용출시험은 37℃로 조정된 항온수조를 연결한 용출 시험기에 폴리에틸렌 글리콜과 3차 증류수의 혼합 용액(50:50) 5㎖을 채운 후, 이 용액으로 상기 실시예에서 제조한 현탁제의 약물이 용출되도록 하고, 각 시간대별로 시료를 채취하여 고압액체 크로마토그래피법으로 분석하여 수행하였다. 처음 넣은 시료의 양 중 용출되어 나온 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 양을 측정하여 용출율을 %로 표시하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.

도 1에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군의 경우 초기 방출량은 상기 실시예에서 제조한 현탁제의 방출량보다 많지만, 시간이 경과함에 따라 누적 용출량의 변화는 거의 없다. 그러나, 상기 실시예에서 제조한 현탁제는 약물이 72시간까지 지속적으로 방출됨을 볼 수 있다.

따라서, 본 발명에 따른 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물은 약물이 서서히 방출되도록 제어함으로써, 약물 방출 시간이 72시간까지 연장됨을 알 수 있다.

실험예 2 : 재현탁 시험

본 발명에 따른 현탁제의 재현탁이 용이한지 확인하기 위하여 재현탁 시험을 실시하였다. 대조군으로는 현재 시판중인 셉티오퍼 하이드로클로라이드 현탁제(업존사의 엑세널^R)를 사용하였다.

상기 실시예 1 및 2에서 제조한 현탁제 및 대조군 현탁제를 상온에서 20일간 방치하였다. 대조군 및 상기 실시예 1, 2에서 제조한 현탁제에 사용된 셉티오퍼 하이드로클로라이드 입자의 평균 직경은 1-5㎛으로 서로 유사하지만, 침강 속도에 있어서 큰 차이를 나타냄을 알 수 있었다. 즉, 대조군의 현탁제는 24시간 경과 후에뚜렷한 층분리가 일어났지만, 실시예 1 및 2에서 제조한 현탁제는 24시간이 경과하여도 층분리가 일어나지 않았다.

20일간 방치한 후, 로터리 믹서를 이용하여 일정 시간 회전 혼합시켰다. 혼합하는 시간별로 일정한 위치에서 시료를 채취하여 고압액체 크로마토그래피법으로농도를 측정하고, 초기 농도와 비교하여 재현탁 정도(재현탁율)를 계산하였다. 그 결과를 도 2 에 나타내었다.

도 2에서 알 수 있는 바와 같이, 대조군의 경우 120초간 회전 혼합시, 재현탁율이 70-75%였다. 그러나, 실시예 1 및 2에서 제조한 현탁제는 120초간 회전 혼합 후에 거의 완전하게 재현탁됨을 알 수 있다. 초산 토코페롤의 함량에 따른 재현탁율의 차이는 크지 않았으며, 대조군보다 우수한 재현탁율을 나타내었다.

실시예 3 및 4

생체적합성 오일로 대두유 대신 면실유를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2 와 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

실험예 3 및 4

상기 수득한 현탁제에 대하여 상기 실험예 1 및 2 와 동일한 시험을 수행하였다. 그 결과, 대두유를 사용한 실시예 1 및 2 의 현탁제의 유사한 결과를 얻었다.

실시예 5 및 6

생체적합성 오일로 대두유 대신 참기름을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1 및 2 와 동일한 방법으로 현탁제를 제조하였다.

실험예 5 및 6

상기 수득한 현탁제에 대하여 상기 실험예 1 및 2 와 동일한 시험을 수행하였다. 그 결과, 침강 속도는 지연되었지만, 용출량이 감소하고, 재현탁에 다소 어려움이 있는 것으로 나타났다.

이는 참기름의 점도가 대두유나 면실유에 비해 높기 때문인 것으로 추측된다. 따라서, 참기름을 사용하는 경우, 토코페롤 유도체의 함량을 줄인다면 우수한 약물의 지속적 방출 효과 및 재현탁을 나타낼 것으로 예상된다.

상기 결과로부터 확인되는 바와 같이, 본 발명에 따른 셉티오퍼 하이드로클로라이드 현탁제 조성물은 약물 지속 시간이 72시간까지 연장되고, 재현탁이 용이하다.

따라서, 본 발명에 따른 서방성 현탁제는 단회 투여만으로도 약효가 지속적으로 나타나므로 3일간 연속 투여하여야 하는 기존 제제의 불편함을 해소하였고, 입자의 침전 속도를 감소시켜 재현탁이 용이하므로 장시간 방치하더라도 안정성이 높은 우수한 제형이다. 또한, 이에 따른 경제적인 비용 절감도 클 것으로 기대된다.

Claims (8)

1. 토코페롤 유도체 및 생체적합성 오일을 포함하는 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 서방성 현탁제 조성물.
2. 제 1 항에 있어서, 생체 적합성 오일이 대두유, 면실유, 참기름, 옥수수유, 올리브유, 땅콩유 및 팜유로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 조성물.
3. 제 2 항에 있어서, 생체적합성 오일이 대두유인 조성물.
4. 제 1 항에 있어서, 토코페롤 유도체가 α-토코페롤, β-토코페롤, γ-토코페롤, δ-토코페롤, α-숙신산 토코페롤 및 초산토코페롤로 구성된 군으로부터 1종 이상 선택된 것인 조성물.
5. 제 3 항에 있어서, 토코페롤 유도체가 α-초산토코페롤인 조성물.
6. 제 1 항에 있어서, 생체적합성 오일의 함량이 50-90 중량%인 조성물.
7. 제 1 항에 있어서, 토코페롤 유도체의 함량이 10-50 중량%인 조성물.
8. 제 1 항에 있어서, 셉티오퍼 하이드로클로라이드의 함량이 0.1-20 중량%인 조성물.