CN1536987A - 盐酸头孢噻夫缓释混悬剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了包含头孢噻夫或其可药用盐、生育酚或其衍生物以及生物相容性油类的混悬型缓释组合物。

Description

盐酸头孢噻夫缓释混悬剂
技术领域
本发明涉及包含头孢噻夫或其可药用盐作为活性成分的缓释型混悬剂。更具体地说，本发明涉及包含头孢噻夫或其可药用盐(尤其是盐酸头孢噻夫)、生育酚或其衍生物以及生物相容性油类的缓释混悬剂。
发明背景
下式(I)代表的盐酸头孢噻夫(Ceftiofur Hydrochloride)是第三代广谱头孢菌素类抗生素，具有抗革兰氏阳性和革兰氏阴性细菌活性。
Figure A0280519100031
它对家畜(例如牛和猪)或家禽因Actinobacillus spp.，Salmonella spp.Pasterure spp.，Streptococcus spp.，Mycoplasmaspp.，or Haemophilus spp.，等或所致的腹泻、肺炎、传染性胃肠炎、或乳腺炎具有极好的治疗效力。由于其水溶解性较差，应配制成混悬剂，然后经皮下或肌肉注射给予动物。通常，采用混悬剂这种药物剂型，可满足在疗效、物理和化学稳定性、持久性和外观方面的要求。目前市售盐酸头孢噻夫混悬剂的药理学效力较短，因而需要每日给药3天。另外，在这种混悬剂中，微粒以高速沉降并且迅速出现分层。沉降层的结饼使之很难重新分散。
为了改进再混悬中出现的上述问题，已知可加入电解质[Patel，工业药剂学理论和实践(The Theory and Practice of IndustrialPharmacy)、表面活性剂[Nash，药物剂型：分散体系(Pharmaceutical Dosage Forms：Disperse Systems)，1卷]，水(PCT/WO98/25621，USP No.5,736,151)等。据报道，这些物质可防止微粒附聚作用所引起的结饼，从而改善了再混悬性。
在一种含油的生长激素混悬剂中，加入醋酸生育酚作为抗氧化剂来防止生长激素的氧化反应，能够提高药物的作用持久性(US USPNO.5,520,927和韩国专利177,306)。然而，这种混悬剂存在注射能力(injectability)的问题，因为其粘度随着温度的降低而显著增加。
发明描述
本发明人了作了广泛的研究，针对便于施用且具有延长的药理学效力并易于再混悬的头孢噻夫或其可药用盐(尤其是盐酸头孢噻夫)的缓释混悬剂进行了开发。结果，本发明人发现包含头孢噻夫或其可药用盐、生育酚或其衍生物的混悬剂具有延长的药物释放时间(达72小时)，显著地降低了微粒的沉降速率并由此而易于再混悬，从而完成了本发明。所述包含头孢噻夫或其可药用盐(尤其是盐酸头孢噻夫)、生育酚或其衍生物以及生物相容性油类的缓释混悬剂是新颖的，因为未见任何文献披露。
本发明的一个目的是提供头孢噻夫或其可药用盐的缓释混悬剂，所述混悬剂具有延长药理学效力并易于再混悬。
本发明提供包含头孢噻夫或其可药用盐、生育酚或其衍生物以及生物相容性油类的混悬型缓释组合物。
在本发明中，头孢噻夫的可药用盐包括但不限于头孢噻夫钠、盐酸头孢噻夫等。其中最优选的盐为盐酸头孢噻夫。
至于生物相容性油类，并没有明确限制，只要其对身体无有害影响或刺激即可，可以是植物油、动物油或任何合成油，优选为植物油，例如大豆油、棉子油、芝麻油、玉米油、橄榄油、花生油、棕榈油或者它们的混合物，其中最优选为大豆油。
生育酚或其衍生物通常用作抗氧化剂。然而，它在本发明中与生物相容的生物相容性油类组合用作混悬介质。优选为α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚，α-琥珀酸生育酚，或醋酸生育酚，例如α-醋酸生育酚，和最优选是α-醋酸生育酚。
在本发明的组合物中，对生物相容性油类的含量没有明确限定，但是优选为50-90wt.％，和更优选为65-85wt.％。生育酚或者其衍生物的含量也没有明确限定，但是优选为10-50wt％和更优选为10-30wt.％。
本发明组合物包含治疗有效量的头孢噻夫或其可药用盐(尤其是盐酸头孢噻夫)，例如优选为0.1-20％和更优选为1-10wt％的盐酸头孢噻夫。
本发明组合物可包含可药用赋形剂，例如稳定剂或者防腐剂。所述组合物可经肌肉或者皮下注射给予家畜(例如牛或者猪)或者家禽。
采用生产混悬剂的常规方法，将头孢噻夫或其可药用盐以及生物相容性油类和生育酚或者其衍生物均匀混合，可制得本发明组合物。
本发明包含头孢噻夫或其可药用盐/生育酚或者其衍生物以及生物相容性油类的组合物，呈现出延长的药理学作用持续时间，并且微粒的沉降速率延迟，因而很容易再混悬。通过下面实验1的药物溶出试验和下面实验2中的重新分散试验，可很容易地验明这种效应。当组合物中包含过量生育酚或其衍生物时，组合物的粘性显著地增加并且微粒的沉降和层分离延迟，但是药物释放的持续作用显著。然而，生育酚或其衍生物的含量与再混悬性之间的关系很小。
附图简述
图1为本发明混悬剂中药物的累积溶出速率图。
图2为本发明混悬剂中药物的再混悬率图。
本发明最佳实施方式
通过以下实施例将更好地理解本发明。然而，本领域技术人员将容易地理解所述的特定材料和结果仅是示例性的，并非是对所附权利要求书更完全描述的本发明范畴的限制。以下实施例中所用盐酸头孢噻夫的纯度90％或更高，和经风动磨处理后其平均粒径为1-5μm。
                     实施例1
在高速搅拌机中均匀混合以下成分，制备混悬剂：
盐酸头孢噻夫             5g
大豆油                   80g
醋酸生育酚               15g
总计                     100g
                     实施例2
按照基本上与实施例1相同的方法，采用以下成分配制混悬剂：
盐酸头孢噻夫             5g
大豆油                   75g
醋酸生育酚               20g
总计                     100g
常温下，测得上述实施例1和2制得的混悬剂的粘度30-150cps。由此可评定该混悬剂能用于注射。
                实验1：药物溶出试验
采用溶出仪，可测定实施例1和2制得混悬剂的药物溶出速率。采用市售盐酸头孢噻夫混悬剂(Excenel，Pharmacia-Upjohn公司生产)作为对照。
如下进行溶出试验。将聚乙二醇与三级蒸馏水(50∶50)的5ml混合溶液置于连有37℃恒温水浴的溶出仪中。在上述溶液中，药物从上述实施例获得的混悬剂中溶出。定期取样，并用HPLC分析。盐酸头孢噻夫的溶出量与样品中的初始量之比表示为溶出速率(％)。结果如图1所示。
由图1可知，对照品中药物的初释量要大于实施例获得的混悬剂，但是累积溶解量随时间推移的变化很小。比较而言，实施例所得的混悬剂在72小时之后仍持续释放药物。因此，可推测本发明盐酸头孢噻夫混悬剂能可控或持续地释放药物，并使药物释放时间延长至72小时。
                实验2：重新分散试验
为了检验混悬剂的再混悬性，进行了以下重新分散试验。采用市售盐酸头孢噻夫混悬剂(Excenel，Pharmacia-Upjohn公司生产)作为对照品。
将上述实施例1和2获得的混悬剂以及对照品置于常温下放置20天。结果，实施例的混悬剂与对照品有相似的粒径，即1-5μm，但是沉降速率相差较大。也就是说，在24小时之后，可观察到对照品中出现了明显的分层，但在实施例的混悬剂中没有观察到分层。
20天后，用回转式搅拌机转动并混合混悬剂。每隔一定间隔取预定量的样品，然后由HPLC测定其浓度。由实测浓度与起始浓度的比值计算出再混悬率。结果如图2所示。由图2可知，对照品在旋转和混合120秒后的再混悬率为70-75％。比较而言，实施例1和2的混悬剂在旋转和混合120秒之后，其再混悬率几乎为100％。本发明混悬剂的再混悬率不是随着醋酸生育酚的含量显著地变化，并且通常要高于对照品的再混悬率。
                实施例3和4
采用基本上与实施例1和2相同的方法制备混悬剂，但以棉籽油代替大豆油
                 实验3和4
按照与实验1和2相同的方法，对实施例3和4获得的混悬剂进行了实验，所得结果相似。
                实施例5和6
采用基本上与实施例1和2相同的方法制备混悬剂，但以芝麻油代替大豆油。
                 实验5和6
按照与实验1和2相同的方法，对实施例5和6获得的混悬剂进行了实验。结果表明，与实施例1和2的混悬剂相比，上述混悬剂的沉降速率降低，但是溶出量减少，并且再混悬有些困难。这可能是由于芝麻油的粘度高于大豆油和棉籽油所致。因此，可推测如果生育酚衍生物的含量降至适当的水平，含芝麻油的混悬剂将具有优异的药物持续释放作用和再混悬性。
工业实用性
本发明盐酸头孢噻夫混悬剂具有延长的药物持续作用时间(72小时)，并且易于重新分散。因此，本发明混悬剂施用一次即可表现出延长的药理学作用。因此，无需象已知制剂那样连续地给药。另外，本发明混悬剂具有降低的微粒沉降速率，并且易于重新分散，因而即使长期贮存也具有较高的稳定性，从而降低了成本。

Claims (9)

1.包含头孢噻夫或其可药用盐、生育酚或其衍生物以及生物相容性油类的混悬型缓释组合物。
2.按照权利要求1的组合物，其中头孢噻夫的可药用盐是盐酸头孢噻夫。
3.按照权利要求1的组合物，其中生物相容性油类选自：大豆油、棉籽油、芝麻油、玉米油、橄榄油、花生油和棕榈油，以及它们的混合物。
4.按照权利要求3的组合物，其中生物相容性油类是大豆油。
5.按照权利要求1的组合物，其中生育酚或其衍生物选自：α-生育酚、β-生育酚、γ-生育酚、δ-生育酚、α-琥珀酸生育酚和醋酸生育酚，和它们的混合物。
6.按照权利要求5的组合物，其中生育酚的衍生物是α-醋酸生育酚。
7.按照权利要求1的组合物，其中生物相容性油类的含量为50-90wt.％。
8.按照权利要求1的组合物，其中生育酚或其衍生物的含量为10-50wt.％。
9.按照权利要求2的组合物，其中盐酸头孢噻夫的含量为0.1-20wt.％。
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