KR20020065861A

KR20020065861A - 재협착증 예방을 위해 동맥 벽내로 약물을 전달하기 위한방법

Info

Publication number: KR20020065861A
Application number: KR1020020006987A
Authority: KR
Inventors: 데니스 엠. 비길; 로버트 이. 레이쓰; 피터 바라스
Original assignee: 인터벤셔날 테크놀로지스 인코포레이티드
Priority date: 2001-02-07
Filing date: 2002-02-07
Publication date: 2002-08-14
Also published as: AU785005B2; US20010041859A1; US8066690B2; EP1230944A2; US6695830B2; US20100152702A1; EP1230944A3; BR0104886A; CA2367560A1; IL146428A0; AU9137001A; CN1368388A; US20040153048A1; JP2002238909A

Abstract

혈관벽내의 재협착증을 예방하기 위한 방법은 약물이 혈관벽내로 예정된 위치에 전달되고, 예정된 패턴에서 연속적인 분산이 허용되는 것이 필요하다. 약물을 전달하기 위해, 원하는 위치에 확장 부재가 도달할 때까지 확장 부재를 가진 카테터가 환자의 혈관내에서 진행된다. 그 후, 확장 부재는 적당한 깊이로 혈관벽내로 디스펜서를 압박하도록 확장된다. 그 뒤, 약물은 디스펜서를 통하여 연속적으로 확산하여 혈관내에서 환상으로 투약하는 균일하게 배열된 복수의 의약 전달체를 형성하도록 펌핑된다.

Description

재협착증 예방을 위해 동맥 벽내로 약물을 전달하기 위한 방법{A METHOD FOR DELIVERING MEDICATION INTO AN ARTERIAL WALL FOR PREVENTION OF RESTENOSIS}

본 발명은 일반적으로 환자의 혈관 치료 방법에 관한 것이다. 더 자세하게는, 본 발명은 혈관벽내로 약물을 직접 주입함으로써 환자의 심혈관계의 혈관 치료를 위한 의료 방법에 관한 것이다.

혈관성형술(angioplasty)은 사람의 혈관과 같은 체내혈관내의 협착증을 치료하기 위해 널리 사용되는 시술법이다. 혈관성형술의 과정 중에, 카테터 샤프트(catheter shaft)에 부착된, 팽창 가능한 벌룬(ballon)을 가진 의료용 카테터는, 벌룬이 협착 부위에 인접하게 될 때까지 혈관 내에서 진행하게 된다. 그 후, 벌룬이 팽창되어 협착부위를 동맥 혈관벽으로 압착되게 하고, 혈관을 이완시킨다.

일반적으로, 혈관성형술이 혈관을 이완시켜서 혈관을 통한 혈액 흐름의 양을 증가시키는데는 성공적이지만, 혈관성형술 후에 종종 재협착증이 유발된다. 혈관성형술 중에 일어나는 조직 손상에 대한 체내 반응(염증반응)이 재협착증을 유발하는 것이 널리 알려져 있다. 몇몇의 약물들은 염증부위 근처로 적절하게 전달될 수 있으면 재협착증의 예방에 효과적인 것인 것으로 알려져 있다.

지금까지, 재협착증을 미연에 방지하기 위해 수 많은 장치들이 혈관성형술과 관련된 사용을 위해 제안되어 왔다. 예로, 이러한 장치들의 하나는 벌룬을 이용하여 협착증 부근의 혈관벽에 복수의 개구(apertures)를 형성시키고, 그 후 개구로부터 내피층과 접촉하는 약물을 방출(release)한다. 불행하게도, 이 개구 장치의 사용은 약물의 대다수가 혈관벽을 통과하지 못하고, 혈액의 흐름 내로 씻겨 들어가고 말기 때문에, 목적부위로 전달될 약물의 약이 일반적으로 불충하게 된다. 더욱이, 이 과정에서 사용된 몇몇 약물의 독성 때문에, 혈관내로 들어가는 약물의 많은 부분이 환자에게 부작용을 유발할 수 있다.

또한, 지금까지 디스펜서(dispenser)가 장착된 혈관벽을 통과하여 혈관벽내에 약물을 방출할 수 있는 장치들이 알려졌다. 예들 들면, 본 발명의 양수인에게 양수된, 1996.1.11에 출원된 미국 특허 제 5,713,863호, "Catheter with Fluid Medication Dispensers"에서 이런 장치들을 공개하고 있다.

확장 부재 및 침투 디스펜서를 가진 장치의 사용은 혈관벽에 어떤 창상을 유발할 것이라는 것이 이해된다. 구체적으로, 상기에서 지적한 바와 같이, 벌룬 또는 다른 확장 부재를 사용한 혈관 내강의 확장은 혈관벽에 조직 손상을 유발하는 것으로 일반적으로 알려져 있다. 더욱이, 디스펜서로 혈관벽의 침투는 혈관벽 조직에 어느 정도의 상처를 확실히 유발할 것이다. 결론적으로, 혈관벽내의 약물의 방출은 혈관벽의 조직에 어느 정도의 상처를 또한 유발하게 될 것이다.

조직 손상의 이들 다양한 형태들은 염증반응을 유발하게 될 것이다. 상기에서 지적한 바와 같이, 염증반응은 혈관의 재협착증을 일으키는데 일조한다고 널리 인식되어 있다. 또한, 이런 염증반응은 증가된 투과성 및 혈액 흐름을 포함하여, 손상된 조직부근에서 국소적 변화를 유발한다는 것이 알려져 있다.

재협착증을 방지하는데 효과적인 약물의 경우에는 처방된 부위에 처방된 용량이 전달되어야 한다. 상기에서 지적한 바와 같이, 처방된 치료 부위의 크기, 형태 및 위치는 조직 손상의 양 및 위치에 따라 좌우된다. 다른 한편으로, 조직 손상의 양은 벌룬의 크기, 침투 디스펜서의 수 및 방출된 약물의 양을 포함하는 인자들의 수에 따라 좌우된다. 더욱이, 약물의 분산 비율은 염증양, 약물의 타입 및 방출된 약물의 양에 의해 영향을 받을 것이다. 결론적으로, 처방된 치료 부위에서 균일한 약물의 확산이 일어날, 디스펜서의 배열 및 각 디스펜서에서 방출된 약물의 양을 결정할 때는, 이들 인자들의 모두가 고려되어야 한다.

상기의 견지에서, 본 발명의 목적은, 혈관 내의 치료과정으로부터 혈관 조직의 창상에 의해 생긴 재협착증을 예방하는데 유용한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 다른 목적은, 치료과정에 의해 생긴 국소 염증에 의한 증가된 의학적 확산율을 이용하여, 처방된 형태 내로의 확산을 위해 혈관벽내의 예정된 위치에 약물을 전달함으로써 혈관벽내의 재협착증을 예방하는데 유용한 방법을 제공하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 협착부위 근처의 혈관벽내에 약물의 원주형 분산을 생성하여, 혈관벽내의 예정된 위치에 약물을 전달함으로써 재협착증을 예방하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 혈류내로 씻겨가는 양물의 약을 최소화하면서 혈관벽내로 위험한 약물을 안전하게 전달하게 하는 것이다. 본 발명의 또 다른 목적은, 사용하는데 쉽고, 사용하기에 안전하고 비교적 간단하고 값이 비싸지 않은 혈관치료를 위한 방법을 제공하는 것이다.

본 발명은 벌룬 혈관성형술과 같은 혈관내 카테터 시술 부위근처에의 근처로부터의 재협착증을 예방하기 위한 방법에 관한 것이다. 본 방법에 의하면, 재협착증은 혈관성형술 부위 근처 혈관벽내의 처방된 치료부위에 약물을 투여함으로써 예방된다. 본 방법의 경우에 있어서, 재협착증을 예방하는 것으로 알려진 약물이 혈관벽내의 예정된 위치에 전달되고 후속적으로 확산됨으로써 처방된 치료부위에 약물이 투여된다. 약물의 전달은 혈관성형술 또는 이 시술 후 곧 수행될 수 있다.

본 방법에 의하면, 먼저, 약물이 투여될 치료 부위의 모양, 크기 및 위치가 처방된다. 본 발명의 목적을 위해, 치료부위는 일반적으로 카테터 시술부위 근처 혈관벽내의 원주형 모양의 부피(또는 환형)이다. 협착증이 있는 근처의 혈관의 내강을 확장하는 혈관성형술의 경우, 본 방법은 약 협착부의 크기의 환형 길이를 가진 치료된 협착증 근처에 환형의 투약을 고려한다. 더욱이, 처방된 환형은 바람직하게는 특정의 혈관층내에 전체적으로 포함된다. 예를 들면, 동맥의 경우, 구체적인 혈관측은 맥관내막(intima) 또는 중간막층(media)이 될 수 있다. 다음으로, 전달 부위, 전달율 및 전달양은 약물의 확산율 및 염증의 영향과 같은 확산율에 영향을 미치는 다양한 인자들을 고려한 후에 계산된다. 전달부위, 전달율 및 전달량이 일단 정해지면, 약물 디스펜서의 배열 및 크기가 약물 전달을 위한 카테터를 배치하기 위해 결정되고 사용될 수 있다.

본 방법에 따라 약물을 전달하기 위해, 벌룬과 같은 확장 부재를 가진 카테터는 혈관 내강내의 카테터 샤프트를 따라 처방된 치료부위에 인접하게 위치될 때까지 진행된다. 복수의 디스펜서가 확장 부재에 부착되고, 카테터내에서 내강을 통해 약물을 디스펜서까지 펌프질하기 위한 체외장치가 제공된다. 중요한 것은, 본 방법에 의해 고려될 수 있는 대로 혈관벽내에 환형으로 투약하기 위해, 모든 디스펜서가 카테터 샤프트 축에 실질적으로 수직으로 확장 부재상에 위치된다.

확장 부재가 치료 부위근처에 위치되면, 디스펜서가 혈관벽내로 들어가도록 활성화될 수 있다. 확장 부재 및 디스펜서의 적당한 디자인 및 크기에 의해, 디스펜서는 처방된 혈관층을 침투하도록 제조될 수 있다. 일단 디스펜서가 적당한 깊이로 혈관벽을 침투하면, 약물은 예정된 위치에서의 방출을 위해 각 디스펜서를 통하여 선택적으로 펌프질될 수 있다. 바람직하게는, 디스펜서는 혈관벽내에 실질적으로 환형으로 투약하기 위해 후속적으로 확산하는 균등하게 위치된 복수의 국소 의학 전달체(deliveries)를 생성한다. 동시에, 벌룬이 될 수 있는 확장 부재는 혈관의 내강을 확장할 수 있고, 따라서 상기에서 설명된 벌룬 혈관형성술과 유사한 결과를 얻게 된다.

아래에서 제공된 바와 같이, 확장 부재는 디스펜서의 움직임을 선택적으로 또 정확하게 제어하며, 약물 공급원은 디스펜서로 약물의 여압(pressurized) 공급을 선택적으로 제공한다. 따라서, 디스펜서가 혈관벽을 침투하게 하는 확장부재 장치는 디스펜서로 약물을 펌프질하기 위한 체외 장치로부터 독립적으로 작동하여, 약물의 전달시에 많은 자유로움을 부여한다.

본 발명의 방법을 위해, 확장부재는 축된 제1형태로부터 확장된 제2형태로 확장가능한 벌룬을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 디스펜서는 벌룬으로부터 급속하게 확장하여 제1형태 및 제2형태사이를 벌룬과 함께 움직인다. 이 구조는 벌룬이 제2형태일 때, 약물의 선택적인 방출을 위해 맥관내막 또는 중간막과 같은 처방된 목표 혈관층내로 디스펜서가 침투할 수 있도록 한다. 적절하게 설계되었을 때, 이 구조는 혈관벽내로의 디서펜서 침투 깊이 및 혈관벽을 침투하는데 사용되는 힘이 정확하게 제어되는 것을 가능하게 한다.

더욱이, 본 발명의 방법을 위해, 적어도 하나의 액체 통로는 약물 공급원과 디스펜서사이의 액체 교통을 제공한다. 예를 들면, 액체 통로는 벌룬의 외표면의적어도 일부분을 포함하고 에워싸는 가요성 관상 슬리브(sleeve)를 포함할 수 있다. 약물 공급원은 또한, 약물 공급원으로부터 디스펜서까지 약물의 여압 공급을 선택적으로 공급하기 위해 액체 통로로 액상 교통하는 체외 액체 펌프를 포함할 수 있다.

각각의 디스펜서는 혈관벽을 침투하기 위해 부착단 및 침투부를 가진 실질적으로 관상 돌출부(protrusion)가 될 수 있다. 부착단은 관상 슬리브상에 직접 부착하는 기저판(base plate)을 포함한다. 본 방법에서의 사용을 위해 여기에 공개된 어떤 장치의 경우에 있어서, 열린 모서리(open edge)는 디스펜서의 침투부를 한정한다. 본 방법 및 여기에 공개된 방법에 유용한 다른 선택적인 장치들에서, 각 디스펜서는 침투부를 한정하는, 디스펜서 벽을 뚫은 다공성부 또는 개구를 포함할 수 있다.

약물 및 원하는 치료에 따라서, 디스펜서가 치료부위를 침투하는 동안에 약물이 방출될 수 있고, 또는 디스펜서의 침투 및 디스펜서로부터의 약물의 방출사이의 시간의 지연이 있을 수 있다.

확장부재에 대한 다른 구조는 다-내강 카테터, 그로밋(grommet), 그로밋을 카테터에 연결하는 복수의 가요성 튜브 및 각 가요성 튜브에 견고하게 결합된 디스펜서를 포함한다. 그로밋은 혈관벽 근체에 가요성 튜브를 재위치시키기 위해 카테터에 대하여 움직임이 가능하다.

다양한 약물들이 각 환자의 필요에 따라 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 상기에서 지적한 바와 같이, 먼저 행해진 혈관내 시술의 영향을 최소화함으로써 재협착증을 억제하고 및/또는 혈관내의 협착증을 억제하는 협착증 또는 질병의 재발 치료에 적합한 약물이 사용될 수 있다. 예를 들면, 재협착증을 예방하기 위해, 약물은, 어떤 병리학적 조건에서 혈관내 평활근 세포 성장의 증식을 억제하는 항-증식제를 함유할 수 있다. 더욱이, 빠르게 분할세포를 죽이는 약물은 평활근 조직 성장의 증식을 방지하는데 이용될 수 있다. 다른 적당한 약물은 메토트렉사이트(methotrexate), 프레드니손(prednisone), 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycinc), 단백질 합성 억제제(protein synthesis inhibitors)와 같은 항-증식제, 슈도모나스(pseudomonas), 엑소톡신(exotoxin)(PE), 또는 리신(Ricin) A(RA)톡신과 같은 톡신 프래그먼트, 및 인듐(¹¹¹Indium), 이트륨(⁹⁰Yttrium), 갈륨(⁶⁷Gallium),^99mTc(테크네튬 99), 탈륨(²⁰⁵Thallium) 및 인(³²P, 포스포로스 32) 방사성 의약품과 같은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 선택적으로, 혈관 측지의 생산을 자극하는 약물이 본 방법에 의한 목적 부위에 전달될 수 있다. 이것은, 원래의 혈관에 협착증이 진행되는 경우에, 새로운 혈관 측지를 생성시킴으로써 환자에 예방적 치료를 제공한다. 혈관형성인자 억제제를 포함하는 약물이 이 목적을 위해 사용될 수 있다.

혈류내로 씻겨 가는 약물의 양을 줄이기 위해, 약물의 일부분은 약 혈관 pH수준에서 침전될 수 있다. 전형적으로 혈관 pH는 약 7이다. 그런 까닭에, 약 6보다 작은 또는 약 8보다 큰 pH수준의 약물이 사용될 수 있다. 약물이 혈관벽 내로 분산된 후에, 약물의 pH 수준은 7에 이르게 되어, 약물의 일부분이 침전된다. 이들 목적을 위해, 약물은, 침전제, 침전제에 부착되거나 포함된 활성 성분, 및 침전제와 활성 성분을 운반하는 캐리어 성분을 포함할 수 있다. 캐리어 성분이 혈류내로 씻겨가는 동안에, 침전제는 혈관벽에 침전된다. 활성 성분이 침전제에 부착되거나 포함되기 때문에, 약물의 활성 성분은 혈관벽에 남게 된다. 이것은, 혈류내로 씻겨 가 버리는 약물의 활성 성분의 양을 최소화시킨다. 이러한 목적을 위해서, 예를 들면, 약물의 활성 성분은 상기에서 논의된 바와 같이, 항-증식제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 예를 들면, 침전제 및 활성 성분은 방사선 핵종(radionuclide) 또는 금 콜로이드 즉,¹⁹⁸AU 및¹⁹⁹AU 등과 같은 방사성의약품 침전물, 또는/및 무기 침전물을 포함할 수 있다.

뿐만 아니라, 약물의 활성 성분은, 연장된 시간 동안 활성 성분이 혈관벽에 방출될 수 있도록, 느리게 방출되는 제형(formulation)으로 설계될 수 있다. 다른 식으로 말하면, 활성 성분을 혈관벽으로 점차적 방출하는 시간의 경과에 따라, 활성 성분은 천천히 생분해를 일으킬 수 있다. 활성 성분에 조절된 방출 제형을 제공하기 위해 생분해가능한 폴리머가 사용될 수 있다.

선택적으로, 약물은 약물의 활성성분에 안전하게 결합된 접착제(binder)를 포함할 수 있다. 이 접착제는 혈관벽의 적어도 일부분에 접착, 부착되거나 또는 가교된다. 이 접착제는, 혈관벽의 콜라겐 또는 평활근 세포 성분과 같은 세포벽의 일부분에 결합하는 리간드(ligand)를 포함할 수 있다. 이것은, 약물의 활성 성분의대부분이 혈관벽에 머물게 하고, 혈류내로 씻겨가는 활성 성분의 양을 최소화시키는 것을 확실하게 한다. 혈관벽 성분에 결합하는 리간드의 예로는, PDGF 수용체, 접착성 분자를 포함하지만, 인테린 족(interin family)의 어떤 분자 및 트롬빈 수용체와 같은 활성화된 혈소판상의 수용체로 제한하지는 않는다. 선택적으로, 예를 들면 콜라젠에 결합하는 포스포르스 트리덴티트(phosphors tridentite)가 이용될 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 접착제는 혈관벽 또는 이곳의 다른 몇몇 성분들과 이온, 공유 결합, 또는 반 데르 발스 결합을 형성하기 위한 직접적인 친화력을 가질 수 있다.

더욱이, 약물은 혈관벽의 유전자 치료를 위해 사용될 수 있다. 예를 들면, 약물은 적합한 유전자 스위치(switch)를 위해, 적합한 DNA 페이로드(payload)를 운반하는 레트로바이러스성, 아데노바이러스성 벡터 또는 아데노바이러스 관련 벡터(AAV)를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명으로 인체의 다른 부분에 영향을 주지 않고 혈관의 특정한 치료부위를 유전적으로 변경케 하는 약물의 사용을 가능하게 한다. 뿐만 아니라, 본 발명의 방법은 혈관벽내로 직접 방사성 동위원소를 주입하는데 사용될 수 있다.

도1A은 본 발명의 방법에 따라 환자의 동맥에 위치한 장치를 적용한 환자의 투시도;

도1B는 맥관내막, 중간막 및 외막층을 나타내는 환자의 동맥 부분의 투시도;

도1C는 본 발명의 방법에 따라 약물(국소에서)의 원주상 분산을 나타내는 환자의 동맥 부분의 투시도;

도2는 본 발명의 방법에서의 사용을 위한 적당한 장치의 투시도;

도3A는 환자의 동맥에 위치한 도2의 3-3라인에 따른 도2의 장치의 단면도;

도3B는 동맥의 중간층에 액상 약물의 방출을 위해 위치된 디스펜서를 나타내는 동맥의 단면도;

도4A는 본 발명에서의 사용에 적당한 디스펜서에 대한 제1 실시예의 투시도;

도4B는 본 발명에서의 사용에 적당한 디스펜서에 대한 제2 실시예의 투시도;

도5A는 본 발명에서의 사용에 적당한 디스펜서에 대한 제3 실시예의 측면도;

도5B는 본 발명에서의 사용에 적당한 디스펜서에 대한 제4 실시예의 측면도;

도5C는 본 발명에서의 사용에 적당한 디스펜서에 대한 제5 실시예의 측면도;

도6은 본 발명에서의 사용에 적당한 장치의 다른 실시예의 투시도;

도7은 도6의 7-7라인을 따라 자른 도6에서 나타낸 장치의 단면도;

도8은 본 발명에서의 사용에 적당한 장치의 또 다른 실시예의 투시도;

도9는 도8의 9-9라인을 따라 자른, 수축된 형태의 도8의 장치의 단면도;

도10는 도8의 9-9라인을 따라 자른, 팽창된 형태의 도8의 장치의 단면도;

도11은 환자의 혈관내에 위치한 도8의 장치의 단면도;

도12A는 디스펜서가 혈관벽을 침투하기 전의 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도12B는 디스펜서가 혈관벽을 침투한 후의 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도12C는 혈관벽을 침투하는 디스펜서를 예시는 혈관 및 장치의 축 단면도;

도12D는 액상 약물이 혈관벽으로 주입된 후의 혈관벽의 내막 층의 종축 단면도;

도12E는 액상 약무을 혈관벽으로 주입한 후의 혈관벽의 내막 층을 예시하는 축 단면도;

도12F는 혈관벽에서의 분산 후 액상 약물을 예시하는 혈관 내막 층의 일부분및 장치의 종축 단면도;

도12G는 혈관벽에서의 분산 후 액상 약물을 예시하는 혈관 내막 층의 일부 및 장치의 축 단면도;

도13A는 혈관벽으로 주입된 방사선 동위원소를 함유한 액상 약물을 예시하는 혈관 및 장치의 종축 단면도;

도13B는 방사선 동위원소를 함유한 액상 약물이 혈관벽으로 주입된 후의 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도14A는 침전물을 함유하는 액상 약물이 혈관벽으로 주입된 후의 혈관의 이부분 및 장치의 종축 단면도;

도14B는 액상 약물의 일부분이 혈관벽 내에 침전된 후의 혈관의 일부분 및 장치의 장축 단면도;

도15A는 접착제를 함유한 액상 약물이 혈관벽 내에 주입된 후의 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도15B는 혈관벽의 일부분에 결합한 주입된 약물의 접착제를 나타내는 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도16A는 디스펜서로 인한 혈관의 침투 전의 혈관의 세포 유전자를 예시하는 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도;

도16B는 바이러스 유전자를 포함하는 액상 약물 약물이 본 장치에 의해 혈관벽으로 주입된 후의 혈관을 예시하는 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도; 및

도16C는 주입된 바이러스 유전자가 유전자를 공격하여 세포 내의 세포 유전자와 치환된 후의 혈관벽을 예시하는 혈관의 일부분 및 장치의 종축 단면도.

먼저 도1A에서, 본 발명의 발법에 따른 생체의 혈관(11)의 벽(23)으로 액상 약물(13)을 주입하기 위한 장치(10)는 환자(12)의 상체, 혈관(11)내에 위치하고 있다. 본 방법은 동맥 및 환자(12) 전신의 다른 혈관에 사용될 수 있다. 도1B는 본 발명의 중요한 3개의 층, 내막(35), 중간막(37) 및 외막(39)를 가진 동맥 혈관벽을나타낸다. 도1C에 나타낸 바와 같이, 내막(35)은 혈관(11)의 내강(21)을 둘러싼다. 중요한 것으로는, 아래에서 자세하게 설명하겠지만, 여기에 제공된 방법에 따라 사용될 때 장치(10)는, 도1C에서 나타낸 바와 같이, 혈관(11)의 벽(23)내에 액상 약물의(13)의 실질적인 원주상의 분산을 가능하게 한다. 더욱이, 본 방법에 의하면, 액상 약물(13)의 원주상 분산이 혈관(11) 벽(23)의 어느 하나의 층(35,37,39)에 가능할 수 있다.

도2 및 3A에 의하면, 본 발명의 방법에 적당한 장치(10)의 제1형은 다-내강 카테터(14), 이것에 부착된 팽창부재(15), 관상의 슬리브(18) 및 복수의 디스펜서(20)를 포함한다. 도2 및 3A에서, 팽창할 수 있는 벌룬(16)으로 팽창부재(15)를 예시하고 있지만, 이 기술 분야에서 알려진 팽창부재가 사용될 수 있다. 벌룬(16)은 실질적으로 수축된 제1형태 및 실질적으로 팽창된 제2형태사이를 팽창 및 수축된다. 제2형태일 때, 벌룬(16)은 혈관(11)의 크기에 따라 부분적으로 팽창되기도 하고 또 완전히 팽창되기도 한다. 벌룬(16) 및 관상의 슬리브(18)는 폴리에틸렌 테레프탈레이트(PET)를 포함하는 다수의 물질로 제조될 수 있다. 도2에서 예시된 바와 같이, 관상 벌룬(16)은 장축(17)을 한정한다.

더욱이, 도2는 관상 슬리브(18)가 벌룬(16)의 실질적 부분을 둘러싸며, 복수의 디스펜서(20)가 관상 슬리브(18)상에 부착된다는 것을 예시한다. 여기서 예시된 디스펜서(20)의 수는 단지 예를 든 것에 지나지 않는다. 본 발명을 위해 중요한 것은 모든 디스펜서(20)가 도시된 바와 같이, 장축(17)에 실질적으로 수직인 단일 평면(19)에 배열된다. 또한, 본 방법의 경우 디스펜서(20)가 축(17) 둘레에 균일하게간격이 떨어져 배열되는 것이 바람직하다.

벌룬(16), 관상 슬리브(18) 및 디스펜서(20)사이의 구조적 결합관계의 좀 더 완전한 이해를 위해 도3A가 제공된다. 여기서, 관상 슬리브(18)의 원위단(distal end)(22)은 벌룬(16)의 외측면(25)에 직접 부착되는 것을 보여준다. 도2 및 3A를 상호참조에 의하면, 관상 슬리브(18)가 실질적으로 벌룬(16)을 둘러싸는 것을, 그리고 관상 슬리브(18)의 근위단(porximal end)(24)이 카테터(14) 위에 있는 벌룬(16)의 근위부로부터, 또한 벌룬(16) 위로 전개되어 있다는 것을 보여준다. 관상 슬리브(18)는 액상약물 통로(26)부분을 한정하기 위해, 벌룬(16)의 외측면(25)과 협력하게 된다. 근위단(24)은 액상 약물의 통로(26)를 완성하기 위해 카테터(14)의 외측 내강(27)(도3A에는 나타나지 않음)에 연결될 수 있다.

또한, 도3A는 벌룬(16)내에 팽창부재(32)를 형성하기 위해 벌룬(16)의 원위단(28)은 카테터(14)에 고정되고, 근위단(30)은 카테터(14)상에 부착되는 것을 예시한다. 벌룬 입구(34)는 팽창부재(32)내로 액상 약물의 접근을 가능하게 한다. 본 발명의 목적을 위해, 벌룬 입구(34)는 카테터(14)의 벌룬 내강(나타나지 않음)과 액상 교통으로 연결될 수 있다. 또한, 도3A는, 카테터(14)는 이것을 통하는 가이드 와이어(38)를 받기 위한 치수로 만들어진 내강(36)을 갖추도록 제조된다는 것을 예시한다.

앞서 논의한 바와 같이, 혈관(11)의 벽(23)은 많은 층을 포함한다. 본 논의를 용이하게 하기 위해, 몇몇 층, 즉 내막층(35), 중간층(37) 및 외막층(39)이 도1B 및 도3B에 다시 예시되어 있다. 중요한 것은, 장치(10)가 본 방법에 따라 사용될 때, 각 디스펜서(20)의 침투 깊이가 각 디스펜서의 길이(41)(도5A에 나타남)를 조절함으로써 정교하게 조절될 수 있다는 것이다. 본 발명의 방법에 의하면, 디스펜서(20)는 벌룬(16)이 팽창되었을 때 관상 슬리브(18)로부터 약 0.005인치 및 약 0.02인치 사이의 길이(41)로 확장한다. 하지만, 관련된 기술분야의 통상의 지식을 가진 자들은 이들의 길이가 단지 예시적이라는 것을 이해할 것이다. 그런 까닭에, 장치(10)는 액상 약물(13)을 혈관(11) 벽(23)의 원하는, 타켓층에 전달할 수 있다. 예로, 도3B에서 예시한 바와 같이, 디스펜서(20)는 내막(35)을 관통하여 중간층(37), 즉 이 실시예에서의 목표 층으로 액상 약물(13)을 정확하게 전달한다. 내막층(35)에 액상 약물을 전달하기 위해 더 짧은 디스펜서(20)가 사용될 수 있다는 것이 이해된다. 덧붙여, 본 발명의 방법에 의하면, 장치(10)는 목표층내에 액상 약물(13)을 방출하고, 동시에 혈관(11)의 내강(21)을 확장시키는데 사용될 수 있다.

도4A에 있어서, 각 디스펜서(20)는 기저판(40), 및 부착단(44) 및 함입 섹션(46)을 가지는 관상 돌출부(42)를 포함한다. 더욱이, 관상 돌출부(42)의 부착단(44)이 기저판(40)에 고정되고, 기저판의 구성요소의 일부분이 된다는 것을 보여준다. 바람직하게는, 디스펜서(20)는 니켈로 제조되고, 관상 돌출부(42)는 기저판(40)을 천공함으로써 형성된다. 도4A에서 예시된 실시예에서, 함입 섹션(46)은 기저판(40)의 반대편 개구(opening)로 정의된다. 관상 돌출부(42)는 디스펜서(20)를 관통하여 전개되는 액상 약물 채널(48)를 한정한다. 도4A에 예시된 각 디스펜서(20)의 함입 섹션(46)은 실질적으로 환형이다.

도4B는 디스펜서(20)의 다른 실시예를 보여준다. 이 실시예에서, 각 관상 돌출부(42)는 도4B에 예시된 바와 같이, 실질적으로 원뿔형이다. 도4A에 예시된 실시예와 유사하게, 도4B의 디스펜서(20)는 바람직하게는 니켈로 제조되고, 디스펜서(20)를 통하여 전개되는 액상 약물 채널(48)을 가지도록 형성된다.

도5A,5B 및 5C는 디스펜서(20)의 추가적, 대안적인 실시예를 예시한다. 도5A,5B 및 5C에 예시된 실시예에서, 관상 돌출부(42)는 실질적으로 원뿔형이다. 하지만, 도5A에서 함입 섹션(46)은 관상 돌출부(42)의 측면을 관통하여 전개되는 개구(opening)에 의해 한정된다. 다소 유사하게, 도5B에서 함입 섹션(46)은 각 관상 돌출부(42)의 측면을 관통하여 전개되는 한 쌍의 개구에 의해 한정된다. 이런 특징은 혈관(11) 벽(23)으로의 주입 동안에 함입 섹션(46)의 막힘을 방지한다. 도5C에서, 관상 돌출부(42)는 다공성 물질로 제조된다. 그런 까닭에, 다공성 물질은 각 디스펜서(20)의 함입 섹션(46)의 범위를 한정한다. 도5C에서 예시된 실시예에서, 액상 약물(13)은 다공성 관상 돌출부(42)의 구멍(49)을 통하여 주입된다.

도3A를 참고하면, 디스펜서(20)는 관상 슬리브(18)상에 부착되어 각 디스펜서(20)의 액상 약물 채널(48)이 관상 슬리브 내에 홀(52)과 정열되게 한다. 이는 특정 디스펜서(20)와 액상 약물 통로(26)사이의 액상 교통을 확립하게 한다. 실제적인 문제로, 장치(10)의 구조에 있어, 관상 슬리브(18)상의 제1 부착 디스펜서(20)가 바람직할 수 있는데, 이는 결합 후, 디스펜서(20)를 통하여 관상 슬리브(18)내의 홀(52)을 뚫는 방법과 같은 관련 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 수행될 수 있다.

본 방법에서의 사용에 적당한 장치(10)의 대안적인 구조는 도6에 나타나 있다. 예시된 바와 같이, 대안적인 장치(10)는 가이드 와이어(38)를 수용하도록 형성된 다-내강 카테터(14), 벌룬(16), 복수의 디스펜서(20), 및 벌룬(16)의 외측 표면(25)에 부착된 복수의 관상 채널(64)을 포함한다. 각각의 관상 채널(64)은 벌룬(16)보다 작은 직경을 가지며, 벌룬(16)의 장축(65)와 실제적으로 평행하게 위치된다.

또한, 도6은 각 관상 채널(64)의 표면에 부착된 것은 디스펜서(20)라는 것을 보여준다. 벌룬(16)이 팽창되면, 디스펜서가 외측으로 방사상으로 움직일 수 있도록 디스펜서(20)는 관상 채널(64)의 표면에 위치된다. 본 방법에서 중요한 것은, 모든 디스펜서(20)는 벌룬(16)의 장축(65)에 실질적으로 법선인 단일 평면(67)에 위치된다는 것이다. 더욱이, 디스펜서(20)가 장축(65) 주위에 균일하게 공간이 떨어져 배치되는 것이 본 방법에 있어서 바람직하다.

도7에서는, 대안적 장치(10)의 단면도는 관상 채널(64)를 더 상세하게 나타낸다. 더 상세하게는, 관상 채널(64)의 원위단(66)은 디스펜서(20)를 액상 약물 공급원(60)에 연결시켜주는 액상 약물 통로(26)부분이 생성되도록 봉합된다. 도6 및 7에서, 관상 채널(64)의 근위단(68)이 카테터(14)의 외측 내강(27)과 액상 교통한다. 차례로, 외측 내강(27)은 액상 약물의 펌프(58) 및 액상 약물 공급원(60)과 액상 교통한다.

도7에서는, 관상 채널(64)의 표면에 부착된 디스펜서(20)를 예시한다. 도7에서 더 자세하게 예시하는 바와 같이, 디스펜서(20)의 기저판(40)은 대응하는홀(70) 위에, 관상 채널(64)상에 부착된다. 이 도면으로부터, 다양한 수의 관상 채널(64)이 벌룬의 외측 표면에 부착될 수 있다는 것을 이해할 수 있다.

도8은 본 발명의 방법에 적당에 장치(10)의 또 다른 양태를 나타낸다. 장치(10)의 이 양태에서, 팽창부재(15)는 다-내강 카테터(80) 및 그로밋(82)을 포함한다. 다-내강 카테터(80) 및 그로밋(82) 모두는, 그로밋(82)이 다-내강 카테터(80)의 원위단으로부터 원위쪽으로 떨어져, 같은 종축(97)상에 위치된다.

그로밋(82)을 종축(97)을 따라 평행으로 움직이게 하기 위한 장치가 제공된다. 예를 들면, 도8에서, 그로밋(82)과 연결된 푸쉬-풀 와이어(push-pull wire)를 예시하고 있다. 푸쉬-풀 와이어(84)를 종축(97)을 따라 평행으로 움직이게 하는 다-내강 카테터(80)의 내강의 하나를 통하여 푸쉬-풀 와이어(84)는 이동된다. 푸쉬-풀 와이어(84)의 평행 이동은, 그로밋(82)의 이와 유사한 평행 변위를 일으키게 한다. 더욱이, 장치(10)의 본 양태는 도8에서 나타낸 바와 같이, 가이드와이어(38)와 결합하여 사용될 수 있다. 구체적으로, 푸쉬-풀 와이어(84)는 카테터(80) 및 푸쉬-풀 와이어(84)가 가이드 와이어(38)를 통과할 수 있도록 내강을 갖추도록 형성될 수 있다.

도8에서 나타낸 장치(10)의 양태에서, 복수의 속이 빈, 가요성 튜브(86)가 그로밋(82) 및 다-내강 카테터(80)사이에 부착된다. 각각의 가요성 튜브(86)는 원위단(88), 근위단(90) 및 중심 영역(92)을 포함한다. 각 튜브(86)의 근위단(90)은 다-내강 카테터(80)과 결합하게 된다. 각 튜브(86)의 원위단(88)은 그로밋(82)과 결합하게 된다. 바람직하게는, 도8에서 나타낸 바와 같이, 튜브(86)는 실질적으로다-내강 카테터(80) 및 그로밋(82)의 주위에 방사상으로 분포된다.

도9-11에서는, 각각의 가요성 튜브(86)가 내강(94)을 가진다는 것을 보여준다. 각각의 가요성 튜브(86)의 내강(94)은 다-내강 카테터(80)를 관통하여 지나는데, 이는 액상 약물(13)이 다-내강 카테터(80)을 통과하여 가요성 튜브(86)으로 들어가게 한다. 각 가요성 튜브(86)의 내강(94)은 다-내강 카테터(80)를 관통하여 분리되어 지나는데, 이는 각 다른 액상 약물(13)이 각 가요성 튜브(86)로 지나는 것을 가능하게 한다. 선택적으로, 각 가요성 튜브(86)의 내강(94)은, 다-내강 카테터(80)내의 하나 이상의 공통 내강에 부착될 수 있다.

도8 및 9는, 디스펜서(20)가 각 가요성 튜브(86)의 중심 영역(90)에 부착된다는 것을 예시한다. 각 가요성 튜브(86)는 각 디스펜서(20)에 대응하는 복수의 홀(96)을 갖추고 있다. 기능적으로, 각 홀(96)은 각 디스펜서(20)의 채널을 내강(94)에 연결시키는데, 이는 액상 약물 펌프(58)가 액상 약물 공급원(60)으로부터 내강(94)으로 액상 약물(13)를 펌핑하게 하고, 디스펜서(20)을 통하여 배출하게 한다. 본 방법에서 중요한 것은, 모든 디스펜서(20)가 팽창부재(15)에 의해 한정되는 장축(97)에 수직인 단일 평면(95)에 위치한다는 것이다. 더욱이, 본 방법의 경우에는 디스펜서(20)가 장축(97) 둘레에 균일하게 공간이 떨어져 배치되는 것이 바람직하다.

도9 및 10에서, 장치(10)가 제1, 수축 형태(도9에서 나타냄) 및 제2, 팽창 형태(도10에서 나타냄)사이를 변형하는 것을 예시한다. 더 상세하게 설명하면, 그로밋(82) 및 다-내강 카테터(80)는 제1 분리거리(98)만큼 떨어져 있다는 것을 볼수 있다. 또한 도9에 나타난 장치(10)는 100으로 지정된 제1 전체 폭을 가진다. 이와 비교하여, 도10에서 나타낸 그로밋(82) 및 다-내강 카테터(80)는, 도9의 제1 분리거리(98)보다 더 작은 제2 분리거리(102)만큼 떨어져 있다. 또한, 도10에서 나타낸 장치(10)는, 도9에서 나타낸 제1 전체 폭(100)보다 더 큰 제2 전체 폭(104)를 가진다.

도9에 나타난 제1, 수축 형태 및 도10에 나타난 제2, 팽창 형태는 종축을 따라 움직이는 그로밋(82)의 평행 이동에 의해 수행된다. 더 상세하게는, 푸쉬-풀 와이어(84)가 그로밋(82)을 다-내강 카테터(80)를 향해 움직이게 할 때, 각각의 가요성 튜브(86)가 종축(97)으로부터 외측으로 구부려지게 된다. 이런 방식으로, 푸쉬-풀 와이어(84)는 가요성 튜브(86)가 번갈아가며, 도10에서와 같이 굽혀지게, 또한 도9에서와 같이 펴지게 하는, 그로밋(82)의 평행 이동을 위해 사용될 수 있다. 어떤 경우에는, 가요성 튜브(86)를 굽은형 또는 펴진형의 어느 하나로 유지케하는 탄력있는 재료로부터 가요성 튜브(86)를 제조하는 것이 바람직할 것이다.

도12A-12F에서, 액상 약물(13)은, 예시적인 혈관(11)의 내막층(35)내로 각 디스펜서(20)로부터 펌프질되고, 분산된다. 더욱이, 도 12A-F는, 액상 약물(13)이 목표층, 이 경우에는 내막(35)으로 펌프질될 수 있고 액상 약물(13)의 원주상 분산이 달성될 때까지 분산된다. 먼저, 도 12A에서 나타낸 바와 같이, 디스펜서(20)는 혈관(11)에 인접하여 위치된다. 다음으로, 도 12B 및 12C에 나타낸 바와 같이, 확장부재(15)가 팽창되어, 디스펜서(20)가 목표층(이 경우, 내막(35))을 투과하도록 압력을 가하게 된다. 바람직하게는, 도12C에 예시한 바와 같이, 디스펜서(20)는 복수의 공간이 떨어져 배치된 의료 전달체(deliveries)(106)를 형성하기 위해 원주상으로 배열된다. 도12D 및 12E는 내막층(35)에 한정된 의료 전달체(106)를 나타낸다. 도 12F 및 12G는 원주상의 분포를 만드는, 혈관(11) 벽(23)의 원주에 액상 약물(13)의 연속적인 분산을 나타낸다. 원하는 원주상 분산을 달성하기 위해 필요한 펌핑율은 사용된 액상 약물의 점도에 따라 달라진다. 전형적으로, 원주상 분포를 나타낼 원하는 의료 전달(106)을 형성하기 위해, 액상 약물(13)의 약 400마이크로리터 및 700마이크로리터 사이의 양이 약 5초 및 45초 사이의 시간내 투여된다. 하지만, 여기서 제공된 양 및 시간 구성은 단지 예시적이라는 것을 이해해야 한다. 또한, 의료상의 분포율은 본 방법에 의해 야기된 조직 손상에 대한 체내 반응(염증)에 의해 영향을 받을 수 있다.

더욱이, 치료부위(54)를 따라 액상 약물(13)을 연속적으로 분산하는 복수의 간격이 떨어져 배열된 의료 전달(106)을 형성하는데 필요한 공간 배치는 사용된 액상 약물(13)에 따라 변한다. 본 방법의 경우, 디스펜서(20)는 약 1밀리미터 및 6밀리미터 사이의 원주거리(108), 대체로 70°및 140°사이의 범위로 공간 배치되어야 한다는 것을 알 수 있다.

혈관(11)의 벽(23)으로 주입되는 액상 약물(13)의 조성은 수행된 치료방법 및 환자(12)의 신체 특징에 따라 달라진다. 더 상세하게는, 액상 약물(13)은 협착증 또는 재발증을 치료하기 위해, 앞서 행한 혈관내 시술의 부작용을 최소시킴으로써 재협착증을 예방하기 위해 및/또는 혈관의 협착증을 예방하기 위해 디자인될 수 있다. 예를 들면, 재협착증을 예방하기 위해, 액상 약물(13)은 어떤 병리학적 조건에서 혈관의 평활근 세포 성장의 증식을 억제하는 항-증식제를 함유할 수 있다. 빠르게 분할하는 세포들을 선택적으로 죽이는 이들 액상 약물들은 평활 조직 성장의 증식을 억제하는데 사용될 수 있다. 적합한 액상 약물들은, 메토트렉사이트(methotrexate), 프레드니손(prednisone), 아드리아마이신(adriamycin), 미토마이신(mitomycinc), 단백질 합성 억제제(protein synthesis inhibitors)와 같은 항-증식제, 슈도모나스(pseudomonas), 엑소톡신(exotoxin)(PE), 또는 리신(Ricin) A(RA)톡신과 같은 톡신 프래그먼트, 및 인듐(¹¹¹Indium), 이트륨(⁹⁰Yttrium), 갈륨(⁶⁷Gallium),^99mTc(테크네튬 99), 탈륨(²⁰⁵Thallium) 및 인(³²P, 포스포로스 32) 방사성 의약품과 같은 방사성 동위원소를 포함할 수 있다. 본 방법은, 혈류내로 씻겨 가는 액상 약물(13)의 양을 최소화하면서, 혈관(11) 벽(23)으로 독성의 액상 약물(13)를 안전하게 전달하기에 특히 적합하다.

선택적으로, 예로, 혈관 측지의 생성을 촉진하는 액상 약물(13)이 본 방법에 의해 전달될 수 있다. 이들 액상 약물(13)은 원래의 혈관이 협착증을 발전시키는 경우에, 새로운 혈관 측지를 생성시킴으로써 환자(12)에 예방적 치료를 제공한다. 혈관형성인자 억제제를 포함하는 액상 약물(13)이 이 목적을 위해 사용될 수 있다.

도13A 및 13B는, 혈관(11) 벽(23)의 조직 및/또는 세포의 성장을 감소시키고 억제할 수 있는 방사성 동위원소(112)를 포함하는 액상 약물(13)을 예시한다. 방사성 동위원소(112)는 혈관(11) 벽(23)에 직접 주입되고, 또 혈관(11) 벽(23) 주위에대칭적으로 주입되기 때문에, 비교적 짧은 반감기를 가진 비교적 낮은 에너지 방사성 동위원소(112)가 사용될 수 있다. 이들 비교적 낮은 에너지 방사성 동위원소(112)는 환자(12)에 최소의 외상을 유발하여야 한다. 여기서 제공된 방법은, 혈류내로 씻겨 가는 방사성 동위원소(112)의 양을 최소화하면서, 방사성 동위원소(112)를 혈관(11) 벽(23)의 치료부위에만 안전하게 전달하기에 특히 적합하다. 뿐만 아니라, 방사성 동위원소(112)는, 내막층(35)의 평활근 세포내로 빠르게 흡수되는 아미노-만노즈 변형 리포좀(amino-mannose modified liposome)과 같은 적당한 캐리어로 캡슐화될 수 있다.

혈관(11) 벽(23)에 전달될 방사성 원소의 정확한 양은 환자(12)의 필요에 적합하도록 변경될 수 있다. 약 8-40 그레이(Gray)의 양을 흡수한 조직이 재협착증을 예방하기 위해 사용될 것이라고 현재 여겨진다. 혈관(11) 벽(23)내로 주입된 액상 약물(13)의 정확한 양과 타입은, 혈류내로 씻겨 가는 액상 약물(13)를 고려하여, 및/또는 액상 약물(13)의 활성기간을 고려하여 변경될 수 있다.

도14A 및 14B에서, 혈류내로 씻겨 가는 액상 약물(13)의 양을 최소화하기 위해, 액상 약물(13)의 일부분은 혈관의 약 혈관 pH 정도에서 침전될 수 있다. 구체적으로, 액상 약물(13)의 일부분은 혈관(11) 벽(23)의 pH 수준에서 침전될 수 있다. 전형적으로, 혈관 pH는 약 7정도이다. 침전제(114)를 포함하고 약6보다 작거나 또는 8보다 더 큰 액상 pH를 가진 액상 약물(13)이 사용될 수 있다. 액상 약물(13) 및 침전제(114)가 혈관(11) 벽(23)내로 분산된 후, 액상 약물의 pH 수준이 7에 다다르게 되고, 액상 약물(13)의 일부분이 침전된다. 이 실시예의 경우, 액상약물(13)은 침전제(114), 침전제에 부착되거나 혼합되는 활성 성분(115) 및 침전제(114) 및 활성 성분(115)를 운반하는 캐리어 성분(117)을 포함할 수 있다. 활성 성분(115)은 환자(12)를 치료하기 위해 설계된 액상 약물(13)의 일부분이다. 이 실시예에서, 캐리어 성분(117)이 혈류내로 씻겨 가는 동안, 침전제(114)는 혈관벽(11)에 침전될 수 있다.

활성 성분(115)이 침전제(114)에 부착되거나 혼합되기 때문에, 이것은, 많은 양의 용액 제제(13)의 활성 성분(115)이 혈관벽(11)에 남게되고, 혈류내로 씻겨 가는 용액 제제(13)의 활성성분의 양을 최소화시킨다는 것을 확실하게 한다. 이 실시예에서, 예로, 액상 약물(13)의 활성 성분(115)은 상기에서 개략을 잡은 바와 같이, 항-증식제를 포함할 수 있다. 선택적으로, 침전제(114) 및 활성 성분(115)은 방사선 핵종(radionuclide) 또는 금 콜로이드 즉,¹⁹⁸AU 및¹⁹⁹AU과 같은 방사성의약품 침전물, 및/또는 유기-금속 침전물과 같은 무기 침전물이 될 수 있다.

뿐만 아니라, 액상 약물(13)의 활성 성분(115)은 연장된 시간 동안 활성 성분(115)이 혈관벽(11)에 방출될 수 있도록, 느리게 방출되는 제형으로 설계될 수 있다. 다른 식으로 말하면, 활성 성분(115)은, 활성 성분(115)을 혈관(11) 벽(23)으로 점차적으로 방출하는, 시간의 경과에 따라 천천히 생분해를 일으킬 수 있다. 활성 성분(115)에 조절된 방출 제형을 제공하기 위해, 생분해가능한 폴리머가 사용될 수 있다.

선택적으로, 도15A 및 15B에서, 액상 약물(13)은 접착제(116), 활성성분(115) 및 캐리어 성분(117)을 포함할 수 있다. 접착제(116)은 액상 약물(13)의 활성 성분(115)에 안전하게 결합된다. 접착제(116)는 혈관벽(11)의 적어도 일부분에 접착, 부착 및/또는 가교되게 적합화된다. 예를 들면, 접착제(116)는, 혈관(11)벽(23)의 콜라겐 또는 평활근 세포 성분과 같은 세포(11) 벽(23)의 일부분에 결합하는 리간드를 포함할 수 있다. 접착제(116)는 활성 성분(115)에 안전하게 결합되기 때문에, 이것은 많은 양의 액상 약물의 활성 성분(115)을 혈관벽(11)에 머물게 하고, 혈류내로 씻겨가는 활성 성분의 양을 최소화시키는 것을 확실하게 한다. 동맥벽 성분에 결합하는 리간드의 예로는, PDGF 수용체, 접착성 분자를 포함하지만, 인테린 족(interin family)의 어떤 분자 및 트롬빈 수용체와 같은 활성화된 혈소판상의 수용체로 제한하지는 않는다. 다른 타입의 리간드는, Arlington Heights, Illinois에 위치한 Amersham의 CERETEC^?이라는 상표로 판매된다. 선택적으로, 예를 들면, 콜라젠에 결합하는 포스포르스 트리덴티트(phosphors tridentite)가 이용될 수 있다. 다른 대안적인 실시예에서, 접착제(116)는, 혈관벽 또는 이곳의 다른 몇몇 성분들과 이온, 공유 결합, 또는 반 데르 발스 결합을 형성하기 위한 직접적인 친화력을 가질 수 있다.

선택적으로, 도16A-16C에서 예시하는 바와 같이, 액상 약물(13)는 혈관(11)벽(23)의 유전자 치료를 위해 사용될 수 있다. 이 실시예에서, 액상 약물(13)은, 세포(120)내에서 세포(120)를 감염시키고, 세포 유전자(122)의 어느 하나를 치환, 변형, 억제 또는 향상시키도록 적합화시킨, 적당한 바이럴 벡터(118)를 포함할 수있다. 예를 들면, 액상 약물(13)는, 적합한 유전자 스위치를 위해, 적합한 DNA 페이로드를 운반하는 레트로바이러스성, 아데노바이러스성 벡터, 또는 아데노바이러스 관련 벡터(AAV)를 포함할 수 있다. 선택적으로, 예로, 네이키드 DNA(naked DNA) 또는 폴리케이션-콘덴스드 DNA(polycation-condensed DNA)가 유전자 치료를 위해 사용될 수 있다. 본 발명으로 인체의 다른 부분에 영향을 주지 않고 혈관(11)의 특정한 치료부위(54)를 유전적으로 변경케 하는 액상 약물(13)의 사용을 가능하게 한다.

본 발명으로 사용될 수 있는 다른 액상 약물(13)로는, 수용체 부위 단일클론 항체와 같은 항체, 사포닌과 같은 독성제제, DNA와 같은 유전 물질, 내피 세포와 같은 세포성 물질 및/또는 헤파린과 같은 약제 등이 포함될 수 있다. 여기에 제공되는 예들은, 단지 본 발명으로 유용하게 될 수 있는 액상 약물(13)의 예시에 지나지 않는다. 이 분야의 기술을 가진 자는, 의학 기술의 발전과 더불어 첨가할 수 있는 액상 약물(13) 또한 발전할 것이라는 것을 인식할 것이다. 뿐만 아니라, 이 분야의 기술을 가진 자는, 본 발명이 재협착증을 예방하기 위한 경우를 넘어서 다른 부분에도 적용될 수 있다는 것을 인식할 것이다. 예로, 본 발명은 연장된 디스펜서(20)를 사용하여, 액상 약물(13)를 혈관(11)으로부터 특정 기관까지 전달할 수 있다.

수술

팽창 부재(15)의 벌룬(16)형의 수술에 대한 예는, 도1-3을 참조하여 최적으로 시각화될 수 있다. 먼저, 가이드 와이어(38)는 환자(12)의 혈관(11)내로 위치된다. 이것은, 액상 약물(13)이 방출되는 치료 부위(54)로 혈관(11)을 통하여 기계적인 통로를 확보하기 위해 수행된다.

다음으로, 카테터(14)에 부착된 벌룬(16)은 가이드 와이어(38)을 따라 치료부위(54)로 이동한다. 벌룬(16)은 혈관 내에서의 이동 동안 제1형태를 취한다. 일단 벌룬(16)이 치료부위(54)에 정확하게 위치되면, 팽창기(56)가 벌룬(16)을 제2형태로 팽창시키기 위해 활성화된다. 도2에서 나타난 바와 같이, 팽창기(56)는 카테터(14)의 근위(체외) 단(29)단에 연결된다.

도3A 및 3B에서, 벌룬(16)이 팽창될 때, 팽창하는 벌룬(16)은 관상 슬리브(18)를 압박하게 되고, 관상 슬리브가 벌룬처럼 팽창되도록 한다. 결과적으로, 관상 슬리브(18)에 부착된 디스펜서(20)는 카테터(14)로부터 방사상으로 움직이게 되고 치료부위(54)로 함입되게 된다. 더욱이, 동시에 벌룬(16)은 혈관(11)을 확장하기 위해 사용될 수 있다.

디스펜서(20)가 치료부위(54)에 함입된 채, 도2에 나타낸 액상 약물 펌프(58)는 액상 약물(13)를 액상 약물 공급원(60)으로부터 액상 약물 통로(26)로 펌핑하도록 활성화된다. 중요한 것은, 이러한 펌핑 작용이 이미 액상 약물 통로(26)로 펌핑된 액상 약물의 부분적으로 디스펜서(20)의 액상 약물 채널(48)을 통하여 치료부위(54)의 조직으로 주입되게 한다는 것이다.

선택적으로, 액상 약물 펌프(58)는 디스펜서(20)가 혈관(11) 벽(23)으로 함입되기 전에 활성화될 수 있고, 밸브(62)는 디스펜서(20)가 치료부위(54)에 함입될 때까지 액상 약물(13)의 흐름을 방지하기 위해 사용될 수 있다. 디스펜서(20)의 치료부위(54)내로의 함입과 동시에 실질적으로 주입이 일어날 수 있도록, 디스펜서(20)가 치료부위(54)로 투과될 때, 밸브(62)가 열릴 수 있다. 선택적으로, 액상 약물(13)의 주입은, 적어도 약1초에서 약20초간의 밸브(62)가 열리기 위한 시간의 경과 후에 일어날 수 있다. 더욱이, 하나 이상의 액상 약물(13)가 다른 시간의 간격으로 혈관(11) 벽(23)내로 방출될 수 있다.

액상 약물의 공급원(60)으로부터의 액상 약물(13)가 치료부위로 분산된 후에, 팽창기(56)의 반대 작용에 의해 벌룬(16)은 제1형태로 수축될 수 있다. 이 작용은 벌룬(16)을 수축시켜 치료부위(54)로부터 디스펜서(20)를 철회하게 할 것이다. 그 뒤, 전체 장치(10)가 가이드 와이어(38)위로 환자(12)로부터 제거될 수 있다.

도6에서 나타낸 실시예는 복수의 각각의 관상 채널(64)를 이용한다. 이 실시예로, 액상 약물의 교통을 유지하거나, 또는 각 관상 채널(64)사이의 액상 약물의 분리가 가능하다. 예로, 각 관상 채널(64)사이의 액상 교통은, 각 관상 채널(64)이 같은 액상 펌프(58)로부터 액상 약물(13)을 공급받을 수 있도록, 카테터(14)의 하나의 외측 내강(27)내에 각 관상 채널(64)이 함께 액상으로 연결됨으로써 확립될 수 있다. 선택적으로, 각 관상 채널(64)사이의 액상 약물의 분리는, 각 관상 채널(64)에 대응되는 독립한 외측 내강(27)을 제공함으로써, 또한 대응되는 독립한 액상 약물 펌프(58)와 자체적으로 액상 연결을 확립함으로써 유지될 수 있다. 결과적으로, 각 분리된 액상 약물 펌프(58)에 연결되는 복수의 관상 채널(64)을 이용함으로써 다양한 액상 약물(13)의 동시 주입이 가능하다.

여기서 예시하고 자세하게 설명한 바와 같이, 재협착증의 예방을 위해 동맥벽내로 약물을 전달하기 위한 특별한 방법이 충분히 목적을 달성할 수 있고, 전술한 잇점들을 제공하지만, 이것은 단지 본 발명의 현재 바람직한 실시예의 예시에 불과하다는 것을 이해해야 하며, 첨부한 청구항에 정의한 것 이외의, 여기에 나타낸 구조 또는 디자인의 세부 사항에 대한 어떠한 제한도 의도하지 않았다는 것을 이해해야 한다.

본 발명의 예시적인 실시예가 상세하게 기술되어 있지만, 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 다양한 변형들이 가능하며, 본 발명의 정신 및 범위로부터 벗어나지 않으면서 본 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 쉽게 제조될 수 있음이 이해된다. 따라서, 첨부된 청구항의 범위가 여기에 설명된 실시예 및 설명들을 제한하려는 의도가 아니며, 오히려 청구항은 본 발명이 속한 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 동등하게 취급되는 모든 특성들을 포함하여, 본 발명에 존재하는 특허 가능한 신규성의 모든 특성들을 포함하는 것으로 구성되는 것으로 의도된다.

Claims

축을 한정하며, 확장부재와 함께 움직이기 위해 확장 부재상에 부착되고 상기 축에 실질적으로 수직인 평면에 위치하는 복수의 디스펜서를 가진 확장 부재를 제공하는 단계;

혈관을 통하여 치료부위에 상기 확장 부재를 진행시키는 단계;

상기 디스펜서가 상기 팽창 부재의 상기 축에 실질적으로 인접하여 위치된 제1형태 및 상기 디스펜서가 혈관내의 치료부위에서 혈관벽과의 접촉을 위해 상기 축으로부터 급속하게 팽창된 제2형태 사이로 상기 확장 부재를 움직이는 단계; 및

혈관벽 주위에 상기 벽을 통해 액상 약물의 실질적인 원주상 분산을 위해 상기 디스펜서를 통하여 혈관벽내로 상기 액상 약물을 방출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 혈관 내강내의 재협착증을 예방하기 위하여 환자의 혈관내 치료부위에 액상 약물을 방출하기 위한 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관내 평활근 조직의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 방사성 동위원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관 측지의 생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이^99mTc(테크네튬99)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 대략 혈관 pH수준에서 부분적으로 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관벽의 적어도 일부분에 결합하는 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이³²P(인32)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항에 있어서,

상기 액상 약물이 유전자 치료를 위한 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
치료부위에서 혈관 질병을 치료하기 위해 환자의 혈관벽내로 액상 약물을 방출하기 위한 방법에 있어서,

상기 혈관벽이 목표층의 하나를 가진 복수의 내층을 포함하며, 상기 방법이,

축을 한정하며, 확장부재와 함께 움직이기 위해 확장 부재상에 부착되고 상기 축에 실질적으로 수직인 평면에 위치하는 복수의 디스펜서를 가진 확장 부재를 제공하는 단계;

혈관을 통하여 치료부위에 상기 확장 부재를 진행시키는 단계;

상기 디스펜서가 상기 팽창 부재의 상기 축에 실질적으로 인접하여 위치된 제1형태 및 상기 디스펜서가 혈관내의 치료부위에서 혈관벽과의 접촉을 위해 상기 축으로부터 급속하게 팽창된 제2형태 사이로 상기 확장 부재를 움직이는 단계; 및

혈관벽 주위에 상기 벽의 목표층을 통해 상기 액상 약물의 실질적인 원주상 분산을 위해 상기 디스펜서를 통하여 혈관벽의 상기 목표층내로 상기 액상 약물을 방출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제10항에 있어서,

혈관벽이 내막층을 가진 동맥이고, 목표층이 내막층인 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관내 평활근 조직의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 방사성 동위원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관 측지의 생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이^99mTc(테크네튬99)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 대략 혈관 pH수준에서 부분적으로 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관벽의 적어도 일부분에 결합하는 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이³²P(인32)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제11항에 있어서,

상기 액상 약물이 유전자 치료를 위한 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
치료부위에서 동맥 질병을 치료하기 위해 환자의 동맥벽내로 액상 약물을 방출하기 위한 방법에 있어서,

상기 동맥벽이 중간층막을 포함하며, 상기 방법이,

축을 한정하며, 확장부재와 함께 움직이기 위해 확장 부재상에 부착되고 상기 축에 실질적으로 수직인 평면에 위치하는 복수의 디스펜서를 가진 확장 부재를 제공하는 단계;

동맥을 통하여 치료부위에 상기 확장 부재를 진행시키는 단계;

상기 디스펜서가 상기 팽창 부재의 상기 축에 실질적으로 인접하여 위치된 제1형태 및 상기 디스펜서가 동맥벽의 중간막층내로의 침투를 위해 상기 축으로부터 급속하게 팽창된 제2형태 사이로 상기 확장 부재를 움직이는 단계; 및

동맥 내강 주위의 상기 벽의 상기 중간막층을 통해 상기 액상 약물의 실질적인 원주상 분산을 위해 상기 디스펜서를 통하여 동맥벽의 목표층내로 상기 액상 약물을 방출하는 단계;를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관내 평활근 조직의 증식을 억제하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 방사성 동위원소를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관 측지의 생성을 촉진하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이^99mTc(테크네튬99)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 대략 혈관 pH수준에서 부분적으로 침전되는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 혈관벽의 적어도 일부분에 결합하는 접착제를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이³²P(인32)을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제20항에 있어서,

상기 액상 약물이 유전자 치료를 위한 유전자를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.