KR20020011971A

KR20020011971A - 피부 노화나 손상을 치료하기 위한 아스코르브산 조성물및 방법

Info

Publication number: KR20020011971A
Application number: KR1020017011942A
Authority: KR
Inventors: 로레인 에프. 마이스너
Original assignee: 출원후보충; 바이오덤, 인코포레이티드
Priority date: 1999-03-19
Filing date: 2000-03-16
Publication date: 2002-02-09
Also published as: EP1185260A1; WO2000056327A9; KR100709148B1; BR0009158B1; EP1185260B1; EA004537B1; TWI267374B; EA200100957A1; US20010041193A1; AU4011400A; US20020031557A1; BR0009158A; US8003134B2; US6217914B1; US6444699B2; AU757398B2; HK1044891A1; EP1185260A4; CA2366996A1; CA2366996C

Abstract

노화 또는 광손상된 피부를 치료하기 위한 아스코르브산-기재 조성물 및 방법이 개시되었다. 상기 조성물은 물 및 아스코르브산을 포함하는데, 아스코르브산의 적어도 일부분은 비교적 높은 온도 및 농도 조건하에서 용해시킴으로써 전처리하는 것이 일반적이다. 상기 조성물은 일반적으로 아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함하며, pH가 3.5를 초과하도록 제제화하는 것이 유리할 수 있다. 일반적으로, 상기 조성물은 또한 무독성 아연 염, 티로신 화합물 및/또는 미용적으로 허용가능한 담체를 포함한다. 추가적으로, 상기 조성물은 아미노당 및/또는 황-함유 항염증성 화합물과 같은 항염증성 화합물을 포함할 수 있다. 상기 국부용 조성물은 세럼, 친수성 로션, 연고, 크림 또는 젤의 형태일 수 있다.

Description

피부 노화나 손상을 치료하기 위한 아스코르브산 조성물 및 방법 {Ascorbic Acid Composition And Method For Treatment Of Aging Or Damaged Skin}

피부는 상부층, 표피(약 20개의 세포층이며 두께는 약 0.1 mm), 및 하부층, 진피(두께가 약 1 내지 4 mm이며 작은 혈관을 포함한다), 교원질, 탄력소 및 섬유아세포로 이루어진다. 진피는 표피에 구조적 지지체 및 영양소를 제공한다. 노화는 표피층의 세포 이질성을 증가시키는 것으로 알려져 있지만, 표피층의 두께에는 거의 영향이 없다. 반면, 지지 역할을 하는 진피는 노화 및 햇볕과 환경 오염 물질에의 노출에 따라 얇아지는 것으로 알려져 있다. 진피층은 표피에 대한 지지체 역할 및 혈액 공급 역할을 하기 때문에, 진피층은 피부의 탄력과 외관을 유지하는 데 중요하다. 지지 역할을 하는 진피의 파괴는 직접적으로 표피를 늘어지게 하고 결과적으로 표피의 골, 즉 주름을 생기게 한다.

깊은 주름은 또한 계속적으로 진피와 표피를 당기고 수축시키는 데 기인한다. 현재, 이 깊은 주름 또는 골은 성형외과 수술을 하거나 약화된 부분 밑에 직접 교원질을 주입하여야만 제거할 수 있다. 노화 및 햇볕과 다른 환경 오염 물질에의 장기간 노출에 의해 생기는 미세한 주름은 지지 진피층 악화의 직접적인 결과이다. 피부에 대한 다른 환경적 영향은 미국 특허 제4,938,969호 및 제5,140,043호에서 설명하고 있으며, 이들의 개시 내용을 본원에 참고로 인용한다.

노화 과정 및 입사 광선에 의한 손상의 결과로서, 표피에 지지 역할을 하는 교원질 번들(bundle)이 파괴되는 것이 관찰되었다. 교원질은 보통 촘촘하고 조직화된 모양으로 존재한다. 노화 과정에서 교원질의 조직이 파괴되고 표피에 대한 지지력이 떨어지며 진피가 탄력을 잃게 된다. 또한, 젊은 피부에서 더욱 많고 표면에 가까이 존재하는 작은 혈관들로부터 순환 지지체가 점차 손실된다. 피부 노화의 결과는, 입사 광선에 의해 가속이 되든지 안되든지, 진피층이 파괴되는 것이다 - 섬유아세포 감소, 교원질 감소, 탄력소 감소 및 순환 지지체 감소. 따라서, 정상적인 피부의 신장 및 수축으로 인하여, 쉽게 고쳐지지 않는 진피의 손상이 발생하고 주름이 생긴다.

피부병학자와 미용학자들은 표피 세포의 성장과 증식을 촉진시키는 것으로 알려진 약품을 이용하여 피부의 외관을 개선시키는 데 노력을 기울여 왔다. 새로이 증식된 세포는 보다 많은 구조를 제공하고 보다 많은 수분을 유지하여 피부에 보다 젊은 외관을 부여한다. 새로운 피부 세포 증식을 일으키는 한가지 방법은 자극성 또는 화학적 박피를 이용하여 이루어지는데, 이 방법에서는 표피의 최상층이 벗겨지게 하여 새로운 표피 세포가 증식하고 대체하도록 한다. 그러한 치료는 일부 미용적 개선 효과를 제공하는 것으로 인정되지만, 주원인이 되는 인자 - 손상된 지지 진피층 - 를 해결하지는 못한다.

자외선(UV) 노출에 의해 발생하는 피부의 나쁜 변화를 예방하는 방법을 찾는 노력도 상당히 있었다. 예방법에는 UV선이 피부에 들어가기 전에 UV 흡수 화합물을 이용하여 물리적으로 막거나 흡수하는 방법이 포함된다. 이 방법은 효과적이지만 매번 노출 때마다 차양제(sunblockes)나 흡양제(absorbers)를 발라야 하기 때문에 성가시고, 물에 씻겨 나갈 수 있다. 따라서, 예를 들어 수영 후에 UV 흡수 화합물을 다시 발라야 하는 것이 보통이다. 또한, 차양제 및/또는 흡양제를 함유하는 많은 조성물의 장기간 부작용은 알려져 있지 않다.

L-아스코르브산은 효소 보조 인자에서부터 비타민 E 결핍에 대한 예비제 (sparing agent)에 이르기까지 많은 생물학적 기능들이 알려져 있다. 예를 들면, 엥글라드(Englard) 및 사이프터(Seifter)의 문헌["The Biological Functions of Ascorbic Acid," Ann.Rev.Nutri. 6:365-406, (1986)]; 쿠네르트(Kunert) 및 타펠 (Tappel)의 문헌[The Effect of Vitamin C on in vivo Lipid Peroxidation in Guinea Pigs as measured by Pentane and Ethane Production, Lipids 18:271-74 (1983)]을 참조. 후자의 기능은 "항산화" 상태를 부분적으로 설명해 줄 수 있다. 또한, 고농도에서, 아스코르브산은 수퍼옥사이드 및 히드록실 라디칼 둘 다와 반응하는 것으로 알려져 있다. 수퍼옥사이드 및 이후 생성되는 과산화수소 및 히드록실 라디칼은 산소를 함유하는 자유 라디칼이며, 현재 여러 가지 정상 조건 및 병리학적 조건 하에서 생체내 생성되는 것으로 알려져 있다. 이 라디칼은 햇볕에 그을림에서부터 노화에 이르기까지 모든 것의 원인 인자에 관련되어 있으며, 그 중에서도 지질막을 파괴하고, DNA를 파괴하고, 효소를 불활성화시키는 것으로 생각된다. 지난 20년 동안 산소 라디칼의 해로운 거동에 대한 증거를 찾는 데 막대한 연구가 이루어졌다. 이 주제에 관한 최근의 몇가지 연구서에는 [Oxy-radicals in Molecular Biology & Pathology, D. Cerutti, 1. Fridovich, J. McCord, eds.,(Alan R. Liss, Inc. New York, 1988)]; [Biological Role of Reactive Oxygen Species in Skin, O. Hayaishi, S. Inamura, Y. Mayachi, eds. (Elsevier Press, New York, 1987)]; [Free Radicals, Aging and Degenerative Diseases, J. E. Johnson, Jr., R. Walford, D. Harmon, J. Miguel, eds. (Alan Liss, Inc., New York, 1986)]; [Free Radicals in Biology and Medicine, B. Halliwell and J. M. C. Gutteridge, eds. (Clarendon Press, Oxford, 1985)]; 및 [Oxidative Stress Helmut Sies, ed. (Academic Press, 1985)]이 포함된다. 몇몇 심포지엄에서도 이 주제를 다루었는데, 이에는 ["Oxygen Radicals and Tissue Injury" Proceedings from an Upjohn Symposium (April, 1987)]; 및 ["Oxygen Free Radicals," Proceedings from National Heart, Lung & Blood Institute (National Institute of Health, Washington, D.C., Dec. 1987)]이 포함된다.

손상된 피부 및 노화 피부에 대해 아스코르브산을 이용했을 때의 효과가 알려진 결과, 현재 여러 가지 비타민 C 또는 아스코르브산 연고, 세럼(serum) 및 크림이 사용되고 있으며, 피부 진피층의 손상을 예방 및/또는 치유하는 성공도는 다양하다. 예를 들면, 국부 투여용으로 적합한 비히클 중에 아스코르브산, 티로신 및 무독성 아연 염, 바람직하게는 황산 아연을 포함하는 조성물을 노화/햇볕 노출과 관련된 미세 주름을 나타내는 부위에 투여하면 미세 주름 구조가 눈에 띄게 줄어든다는 것이 보고된 바 있다(예를 들면, 미국 특허 제4,938,969호 참조). 또한, pH를 약 3.5 이하로 유지하지 않으면 아스코르브산 국부 수성 조성물이 불안정하다는 것도 보고되었다(예를 들면, 미국 특허 제5,140,043호). 이 문헌에서는 담체및 약 1%(w/v) 이상 농도의 L-아스코르브산을 함유하는 국부 조성물의 pH를 약 3.5, 바람직하게는 약 2.5 이하로 유지하면 안정하다고 밝혔다.

하지만, 현재 입수가능한 아스코르브산 조성물 및 방법은, 국부 비타민 C 투여를 위하여, 유효성, 비자극성, 안정성 및 용액의 편리한 저장성이 바람직하게 조합된 제제(formulation)를 위한 전달 시스템을 제공하지 못한다. 현재 조성물의 큰 문제점은 세럼, 크림 또는 젤 제제에서 미용 용도로 아스코르브산 15 %(w/v) 이상을 사용하는 것은 그러한 제제의 낮은 고유 pH(약 2-2.5)가 피부에 상당한 자극을 주기 때문에 실용적이지 못하다는 점이다. 그렇게 낮은 pH의 제제 중의 아스코르브산이 물, 열 및 공기에의 노출로 인해 파괴되는 것은 바람직하지 못한 변색을 가져오고 결국 유효성이 손실되는 결과를 가져올 수 있다. 또한, 시간에 따른 아스코르브산의 안정성을 높이기 위해 물 함량을 제한하여 크림 중에 아스코르브산을 제제화한다면, 열, 대기압 및/또는 수분 함량의 변화가 아스코르브산을 활성화시켜 그러한 크림 또는 젤을 담고 있는 용기에 수용 불가능한 팽창 및 심지어 폭발을 일으킬 수 있다. 따라서, 피부 치료 제제의 유효성 및 안정성이 개선된 아스코르브산을 기초로 한 국부 조성물에 대한 요구가 계속되고 있다.

요약

본 발명은 피부 손상, 예를 들면 노화, 자외선 및 산화성 환경에 의하여 발생하는 손상을 치료하는 데 사용할 수 있는 국부 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 일반적으로 비교적 높은 pH의 제제 중에 아스코르브산을 포함하는, 안정하고 효과적인 국부 조성물을 제공한다. 피부로 전달 가능한 활성 아스코르브산의 농도는 높은 농도로 유지함과 동시에, 흔히 유기산 농도가 높은 수성 조성물과 관련된 자극성 영향은 낮춘다. 예를 들면, 조성물 중 전체 아스코르브산의 일부를 아스코르베이트 염의 형태로 제공함으로써, 본원에 개시한 조성물은 유효성 또는 원하는 생물학적 효과를 손실하지 않으면서도 용액의 전반적인 자극성을 감소시킬 수 있다. 놀랍게도, 그러한 조성물은 아스코르브산의 분해를 막는 데 필요한 것으로 이전에 알려진 것보다 높은 pH를 가짐에도 불구하고 안정한 제제로 제공될 수 있음이 밝혀졌다. 더욱 놀라운 것은 본 조성물에서는 아스코르브산을 불안정하게 하지 않으면서 제제 내에 다른 첨가제, 예를 들면 아연 염 및/또는 티로신 화합물을 혼입할 수 있다는 점이다.

본 발명의 아스코르브산을 기초로 한 조성물은 고유의 노화나 광 손상에서 비롯된 것과 같은 표피의 주름을 감소시키기 위한 국부 투여에 특히 효과적이다. 예를 들면, 피부가 과도한 햇볕 손상을 받은 후 약 6 시간 이내에 본 발명의 조성물을 투여하면 UV 노출로 인한 효과를 줄이고 햇볕에 그을림과 세포 손상을 감소시킬 수 있다. 또한, 본원에 개시된 조성물은 보관 중에 팽창하거나 일체성(integrity)을 잃지 않았다. 본 발명의 조성물은 또한 산화에 의한 변색 가능성도 훨씬 적었다(예를 들면, 검어지거나 갈색으로 변하는 것). 본 발명의 아스코르브산 제제를 이용한 환자들의 경우 효과가 좋고, 자극이 적으며, 미세 선의 외관을 감소시키는 데 빠른 결과를 보인 것으로 나타났다.

본 발명의 조성물은 보통 약 50 % 이하의 전체 아스코르브산을 포함하며, 비교적 높은 온도와 농도에서 물에 용해시켜 제조한다. 이런 식으로 용해시킨 아스코르브산을 본원에서는 "전처리된 아스코르브산"이라고 하고, 높은 농도, 보통 약 20 %(w/v) 이상(즉, 약 200 mg/ml 이상)의 아스코르브산을 60 내지 90℃에서 물에 용해시켜 제조한다.

중요한 것은, 본원에서 설명한 바와 같이 제조한 전처리된 아스코르브산의 형태로 50 %(w/v)의 아스코르브산 함량을 함유하는 크림 제제는 열, 대기압 변화, 또는 부적절한 저장으로 인한 팽창, 폭발 또는 변색(이들 모두는 순수 L-아스코르브산 및 그의 직접적인 분해 제품의 제제를 제조, 저장 및 배포하는데 문제가 되는 것으로 드러났다)의 가능성이 훨씬 적다는 점이다.

본 발명의 조성물의 실시양태는 보통 물, 약 5.0 %(w/v) 이상의 아스코르브산을 포함하고, 3.5 이상의 pH를 갖는다. 또한, 이 조성물은 보통 (a) 무독성 아연 염 및/또는 (b) 단백질 합성 촉진제 및/또는 멜라닌 합성 전구체(예를 들면, 티로신)을 포함한다. 또한, 항염증성 화합물, 예를 들면 아미노당(aminosugar) 및/또는 황 함유 항염증성 화합물을 포함할 수 있다. 국부 조성물은 보통 사용하는 많은 형태 중 어떤 것일 수도 있으며, 예를 들면, 수용액("세럼"), 친수성 로션, 연고, 크림, 또는 젤이 있다. 보통, 국부 조성물은 미용적으로 허용가능한 담체를 포함하고, 하나 이상의 다른 제제 첨가제, 예를 들면 계면활성제, 점증제, 다른 항산화제 및/또는 방향제를 포함할 수도 있다.

본 발명의 조성물의 "고 pH" 제제는 L-아스코르브산의 고농도 조성물(고유pH가 낮음, 예를 들면 약 2-2.5)보다 자극이 적다. 비교적 높은 pH는 3.5 이하의 pH 값을 갖는 독한 화학 박피제 또는 용액에서 종종 나타나는 피부 자극 문제를 피할 수 있기 때문이다. 또한, 본 발명의 조성물은 고도의 효능을 유지하면서도 단기 및 장기 저장 중 매우 안정한 것으로 나타났다.

본 발명은 또한 자외선 노출 및/또는 노화로 인해 종종 나타나는 것과 같은 피부 손상을 치료하는 방법도 포함한다. 이 방법은 본 발명의 국부 조성물을 손상된 피부 부위에 바르는 것을 포함한다. 예를 들면, 본 발명 조성물을 주름이 있는 위치에 국부적으로 바르는 것이 보통이다.

도면의 간단한 설명

본 발명은 하기 상세한 설명 및 첨부 도면으로부터 더 완전하게 이해될 것이며, 여기서 각 도면의 내용은 다음과 같다.

도 1은 원래의(native) 아스코르브산의 10% (w/v) 용액을 37 ℃에서 1 주일 동안 보관한 후의 C13 NMR을 나타낸다.

도 2는 원래의 아스코르브산의 10% (w/v) 용액과 전처리된 아스코르브산 30% (w/v) 용액의 1:1 혼합물을 실온에서 1 개월 동안 보관한 후의 C13 NMR을 나타낸다.

도 3은 전처리된 아스코르브산 30% (w/v) 용액을 37 ℃에서 1 주일 동안 보관한 후의 C13 NMR을 나타낸다.

발명의 상세한 설명

판매되기 전에 재고품이 변질될 것이라는 우려를 하지 않고, 시장 수요에 따라 재고를 쌓아 두어야 하는 일반적인 판매 경로를 통해서 판매되는 모든 화장품에 대해서 일반적으로 오랜 저장 기간 및 장기간의 안정성(예를 들면 적어도 2 년)이 요구된다. 본 발명의 아스코르브산-기재 조성물은 탁월한 효과와 저장 안정성이 있으며 피부 자극이 적다. 이러한 국부용 아스코르브산 기재 조성물들은 특히 본질적인 노화 또는 광 손상에 기인하는 피부 주름을 감소시키는 데 효과적이다. 상기 조성물들은 예방적으로 사용되거나 또는 태양광선 및 다른 해로운 복사선에 피부가 노출되어 발생할 수 있는 광-유발성 손상을 개선하기 위하여 노출 후에 사용될 수 있다.

상기 조성물들은 전형적으로 아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함한다. 여기서, 조성물 내에 존재하는 아스코르브산의 양은, 마치 모든 아스코르브산이 산 형태로 존재하는 것처럼 기술했지만, 아스코르브산과 아스코르브산 염의 총량을 지칭하는 것이다. 환언하면, 0.5 몰의 아스코르브산과 0.5 몰의 아스코르브산 염을 포함하는 용액은 1.0 몰의 아스코르브산을 포함하는 용액 또는 1.0 몰의 아스코르브산 염을 포함하는 용액과 동일한 양의 아스코르브산을 포함하는 것이다.

본 발명의 조성물들이 일반적으로 아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함하지만, 일반적으로 더 높은 농도, 전형적으로 약 10 %(w/v) 이상 그리고 종종 약 15 내지 약 25 %(w/v) 범위로 아스코르브산을 포함하는 것이 유리하다. 아스코르브산을 높은 농도로 포함하는 제제를 사용하면 피부 자극 문제가 생길 수 있으므로, 이러한 제제의 pH를 약 3.5 이상으로 조절하는 것이 일반적으로 유리하다. 저자극성과 고안정성의 최적 조합을 달성하기 위해서, 본 발명의 조성물들은 pH가 약 3.7 내지 약 4.1, 바람직하게는 약 3.8 내지 약 4.0 되도록 제조된다.

아스코르브산 기재(여기서, 상당한 양의 아스코르브산이 전처리된) 국부용 제제가 특히 양호한 저장 안정성을 나타낸다는 것이 밝혀졌다. 앞서 언급한 바와 같이, 이러한 적용의 목적상, 전처리된 아스코르브산은 비교적 고온에서 물 속에 용해되어 농축 아스코르브산 용액을 형성한 아스코르브산을 지칭한다. 이러한 전처리 과정을 통해서 아스코르브산의 모노디히드로 형태가 생성된다고 생각된다. 아스코르브산의 전처리된 형태는 피부 통과율이 높으며, 노화, 광손상 및 화학물질에 대한 노출과 관련된 문제들을 개선하는 데 더 효과적으로 기능한다고 생각된다.

전형적으로, 전처리된 아스코르브산을 제조하기 위해서는 아스코르브산을 물 속에 약 60 내지 약 90 ℃(바람직하게는 약 75 내지 약 80 ℃)에서 용해시켜서, 약 20 %(w/v) 이상의 아스코르브산을 포함하는 농축 용액을 만든다. 이러한 전처리 과정 동안, 아스코르브산은 산 형태로 용해된다. 즉, 상기 생성된 용액은 상대적으로 낮은 pH(약 2.0 - 2.5)를 갖게 될 것이다. 용해시킨 후, 일반적으로 상기 농축물을 추가적인 시간 간격 동안(예: 0.25 내지 1.0 시간) 가열하고, 최종 제제에 투입하기 전에 약 40 ℃까지 냉각한다. 제제화하기 전에, 상기 전처리된 농축물을 보관하여야 하는 경우에는, 실온 이하(예: 약 3 내지 20 ℃) 및/또는 공기와 같은 산소 함유 기체가 배제되는 조건(예: 봉인된 용기내 또는 아르곤 또는 질소와 같은 불활성 기체로 블랭킷된 상태)에서 보관하는 것이 바람직하다. 본 발명의 조성물에서, 존재하는 아스코르브산의 10 % 이상을 전처리하는 것이 일반적이다. 존재하는 아스코르브산의 약 50 % 이하까지 전처리하는 것이 전형적이다. 이렇게 함으로써 안정성을 증가시키고, 아스코르브산의 전처리와 관련된 추가 공정 단계 및 비용을 최소화할 수 있다.

전처리된 아스코르브산을 함유하는 조성물의 안정성을 시험하고 정량화하기 위하여, 하기 아스코르브산-기재 용액들의 보관된 샘플들의 핵자기공명(NMR) 스펙트럼을 찍었다: (i) 원래의 아스코르브산의 10% (w/v) 용액; (ii) 원래의 아스코르브산의 10% (w/v) 용액과 전처리된 아스코르브산 30% (w/v) 용액의 1:1 혼합물; 및 (iii) 보관한 후의, 전처리된 아스코르브산 30% (w/v) 용액. 상기 결과를 도 1, 2 및 3에 각각 나타내었고, 이들은 보관 조건하에서 용액의 안정성을 나타낸다. 종종 어느정도 가속화된 보관 시험을 37 ℃에서 용액을 보관함으로써 수행한다. 시험 결과(예: 도 1 및 3)를 보면 원래의 아스코르브산의 10% (w/v) 용액 및 전처리된 아스코르브산 30% (w/v) 용액 모두 37 ℃에서 1 주일 동안 보관한 후에 안정했었다.

일예로서, 전처리된 아스코르브산과 좀더 표준적인 조건(즉, 약 20 내지 약 40 ℃의 온도에서 제제에 고체 상태로 용해되거나 첨가된 것-"원래의 아스코르브산")에서 제제화된 아스코르브산의 1:1 내지 1:10 비율의 혼합물을 1 내지 20 %(w/v) 포함하는 용기들은, 불리한 조건에서 운송 및/또는 보관될 때 또는 가열될 때에도 상당히 안정하였다. 이러한 제제들은 처리되지 않은 아스코르브산을 포함하는 종래의 낮은 pH 제제(예: 처리되지 않은 아스코르브산을 10 %(w/v) 포함하는낮은 pH 크림)에 비하여 안정성이 증가되었다.

본 발명의 조성물들은 일반적으로 무독성 아연 염을 또한 포함한다. 상기 아연 염은 황산 아연과 같은 수용성 아연 염인 것이 바람직하다. 아연 염을 약 3.0 %(w/v) 이하로 포함하는 조성물의 경우에 일반적으로 매우 효과적인 결과를 얻을 수 있다. 예를 들어, 수많은 본 발명의 조성물들은 본원에 기술된 다른 성분들과 함께 황산 아연 약 0.5 내지 2.0 %(w/v)를 사용하여 제제화하는 것이 일반적이다.

본 발명의 조성물은 추가적으로 단백질 합성 촉진제 및/또는 멜라닌 합성 전구체로서 작용할 수 있는 화합물들을 하나 이상 포함할 수 있다. 이러한 성분은 전체 조성물을 기준으로 일반적으로 약 1 내지 약 10 %(w/v), 더 바람직하게는 3 내지 약 8 %(w/v) 존재한다. 일반적으로 이 성분은 티로신 화합물을 포함한다. 본원에서 채택된 바와 같이, "티로신 화합물"은 티로신 또는 화학적 및/또는 생물학적 변형을 거쳐서 티로신을 생성할 수 있는 화합물을 말한다. 본 발명의 조성물에서 사용하기에 적합한 티로신 화합물의 예들은 티로신, N-아세틸-티로신, 티로신 에틸 에스테르 염산염 및 티로신 인산염을 포함한다.

본 발명의 조성물들은 추가적으로 항염증성 제제로서 기능할 수 있는 화합물을 포함할 수 있다. 적절한 항염증성 제제의 예들은 항염증성 황-함유 화합물들 및 항염증성 아미노당들을 포함한다. 상기 황-함유 항염증성 화합물은 일반적으로 황을 함유하는 아미노산 또는 시스틴, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 시스테아민, S-메틸시스테인, 메티오닌 등과 같은 관련 유도체들이다. 적절한 항염증성 아미노당들의 예들은 글루코스아민, 만노스아민, N-아세틸만노스아민, 갈락토스아민, 글루코스아민-6-포스페이트, N-아세틸글루코스아민, N-아세틸갈락토스아민 등을 포함한다. 예를 들어, D-글루코스아민 염산염을 본 발명의 조성물에 첨가함으로써(약 5 - 20 %(w/v)), 아스코르브산과 함께 글루코스아민의 항염증성 효과로 인하여 노출 12 시간 후에 대충 바른 경우에도, 햇볕에 노출되어 발생하는 세포 손상을 최소화할 수 있다.

본 발명의 조성물의 아스코르브산 및 티로신 화합물 성분들은 부분적으로 또는 전체적으로 중성 상태 또는 염 상태로 제제화될 수 있다. 사용할 수 있는 아민 염들은 산 부가 염(예: 티로신 화합물의 유리 아미노 기로 형성된 것)을 포함하며, 무기산(예: 염산 또는 인산) 및 유기산(예: 아세트산, 옥살산, 타르타르산, 만델산 등)을 사용하여 제조할 수 있다. 유리 카르복실 기를 사용하여 제조된 염들은 또한 무기 염기(예: 나트륨, 칼륨, 암모늄, 칼슘 또는 수산화철) 및 유기 염기(예: 이소프로필아민, 트리메틸아민, 히스티딘, 프로카인 등)로부터 유도될 수 있다. 본원의 다른 부분에서 언급되었듯이, 본 발명의 조성물들의 pH는 3.5 이상(일반적으로 약 3.7 이상)이기 때문에, 상기 아스코르브산은 일반적으로 적어도 일부분은 아스코르베이트 염(들)의 형태로 존재한다. 일반적으로, 상기 조성물의 pH는 충분한 양의 염기(예: 수산화나트륨, 수산화칼륨 및/또는 수산화암모늄)를 첨가함으로써 원하는 값으로 조절한다. 이러한 상황에서, 상기 아스코르베이트의 적어도 일부분은 수산화나트륨, 칼륨 및/또는 암모늄 아스코르베이트의 형태로 존재하게 된다.

본 발명의 조성물을 제조하기 위해 사용되는 물은 증류 및/또는 탈이온화될 수 있으나, 조성물 중에 존재하는 아스코르브산의 안정성에 영향을 주게 되는 불순물을 포함하지 않는 임의의 물을 사용할 수 있다. 예를 들면, 구리 및 철 염과 같은 금속 이온이 존재하면 아스코르브산의 안정성에 영향을 준다고 알려져 있다. 물의 순도가 변함에 따라 아스코르브산의 안정성에 미치는 영향은 메우치(Meucci) 등의 문헌["Ascorbic acid Stability in Aqueous Solutions," Acta Vitaminol. Enzymol. 7(34): 147-54 (1985)]에 개시되어 있으며 이는 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.

본 발명의 조성물들은 일반적으로 미용적으로 허용가능한 담체를 또한 포함한다. 본 발명을 실시할 때 유용한, 국부 적용을 위한 담체들은 알킬렌글리콜 또는 알킬렌글리콜과 히드록시알킬셀룰로스의 유도체 하나 이상의 조합을 포함하지만 이에 한정되지는 않는다. 한 예시적인 실시 양태에서, 상기 알킬렌글리콜은 프로필렌글리콜이고, 상기 히드록시알킬셀룰로스는 히드록시프로필셀룰로스이다. 알킬렌글리콜과 히드록시알킬셀룰로스의 조합을 사용하는 경우, 알킬렌글리콜:히드록시알킬셀룰로스의 유용한 비율은 약 30:1 내지 5:1이다. 물과 함께 사용할 수 있고(compatible) 생물학적으로 허용가능하다고 당업자에게 알려져 있는 다른 담체들도 제한 없이 본 발명의 범위 내의 동등한 조성물을 제공할 것으로 예상된다. 예를 들면, 알콜(예: 에탄올 및 프로판올), 글리콜(예: 부틸렌 글리콜 또는 헥실렌 글리콜) 및 다가알콜(예: 소르비톨 또는 글리세롤)이 적절하게 채택될 수 있다. 적절한 담체들의 다른 예들은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌 글리콜을 포함한다.본 발명의 조성물에 사용하기 위한 담체로서 또한 고려되는 것은 생물학적으로 허용가능한 히드록시알킬셀룰로스이다.

"약학적으로 허용가능한"이라는 말은 인체에 투여되었을 때, 알레르기성 반응 또는 유사한 불리한 반응을 나타내지 않는 분자 존재 및 조성물을 지칭한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 약학적으로 허용가능한 담체 및 첨가제들은 본원에 기술된 바와 같은 아스코르브산/아스코르베이트 혼합물, 티로신 화합물 및 아연 염 함유 조성물 중의 하나 이상의 제제와 함께 사용할 수 있다. "미용적으로 허용가능한"이라는 말은 인체에 국부적으로 투여되었을 때, 알레르기성 반응 또는 유사한 불리한 반응을 나타내지 않는 분자 존재 및 조성물을 지칭한다.

본 발명의 조성물에 사용되는 아미노산들은 일반적으로 좌회전형 키랄 형태(즉, L-아미노산)이다. 상기 아미노산들은 가능한 한 발열원이 없어야 하고, 미국 식품의약청의 약품 기준에 의해 요구되는 일반적인 안전 및 순도 기준, 무균성, 발열원성(pyrogenicity)을 만족하여야 한다. 상기 아미노산들은 본 발명의 용액에 대해서 완충액으로서 작용할 수도 있으며 또는 상기 용액의 pH를 3.5 이상으로 조절하기 위해 사용될 수도 있다.

본 발명의 조성물들의 예시적인 예들을 하기와 같이 제조할 수 있다. 원래의 및 처리되지 않은 아스코르브산의 산 형태의 적절한 양을 혼합하고 및/또는 물 속에 용해시킨다. 이어서, 수용성이며 무독성인 아연 염을 가하고, 아연 염이 용해될 때까지 이 혼합물을 스터링(stirring) 또는 교반(agitation)하여 혼합한다. 필요한 경우, 이어서 다른 성분들(예: 티로신 화합물 및/또는 항염증성 화합물)을가한다. 나머지 성분들을 상기 용액에 가한 후, 적절한 양의 염기(예: 수산화나트륨 또는 탄산나트륨)를 가해서 pH를 약 3.8 내지 약 4.0 되도록 조절한다. 생성된용액은 이 상태(즉, "세럼(serum)")로 국부용 조성물로서 사용될 수 있으며 또는 당업계에 공지된 종래의 많은 제제(예: 크림, 로션 또는 젤)를 제조하기 위해 사용될 수도 있다.

본 발명의 국부용 조성물은 수용액(즉, "세럼") 형태이거나 조직과 양립가능한(compatible) 비히클(예: 친수성 로션-, 연고-, 크림- 또는 젤-기재 비히클)에 혼합될 수 있다. 이러한 비히클들은 당업계에 공지되어 있고, 국부 적용을 위한 적절한 형태로 활성 성분들을 제제화하기 위하여 상업적으로 입수할 수 있다. 이러한 비히클들의 예는 상업적으로 입수가능한 더마베이스(Dermabase) 및 유니베이스(Unibase) 제제이다.

본 발명의 조성물은 여러가지 선택적 성분들(예: 발색제, 불투명화제 등)을 하나 이상 포함할 수 있다. 상기 제제는, 상기 기술된 성분들에 더하여, 다른 활성 성분들(예: 항생제, 진통제, 항알레르기제 등)을 포함할 수 있다. 상기 제제는 일반적으로 로션 또는 크림 형태로 피부에 도포하여 원하는 부위의 신체 조직에 바른다. 가장 좋은 효과를 얻기 위해서는, 햇볕 또는 다른 복사원에 노출된 후 가능한 한 빨리 제시된 방법에 따른 치료를 시작하여야 한다. 상기 제제는 일반적으로 1 일 1 내지 2 회 피부에 도포한다. 본원의 다른 곳에서 언급하였듯이, 본 발명의 조성물은 노화 효과 및/또는 피부상의 광손상을 억제하기 위해 사용될 수도 있다.

투여

제제화한 후, 용액들을 투여량 제제과 양립가능한 방법으로, 치료에 효과적인 양으로 투여할 것이다. 상기 제제들은 여러가지 투여 형태(예: 직접 국부 적용, 경피 패치를 통한 적용 등)로 쉽게 투여된다.

수용액 상태로 국부 투여하는 경우, 예를 들면 아스코르브산/아스코르베이트 혼합물, 티로신 화합물 및 아연 염을 포함하는 조성물들은, 동물 또는 환자에 전혀 독성 없이, 피부에 직접 사용할 수 있다. 별법으로, 본원에 관계된 아스코르브산/아스코르베이트 혼합물, 티로신 화합물 및 아연 염을 포함하는 조성물들은, 필요한 경우 혼합하기 전에 적절한 완충액에 용해시키거나 다시 현탁시킬 수 있다.

본 발명의 수용액들은 특히 국부 투여에 적합하다. 그러나, 앞에서 논의된 바와 같이, 다른 아스코르브산-기재 제제들도 또한 상당히 효과적으로 사용될 수 있다. 치료되는 환자의 상태에 따라서 투여량을 약간 변화시키는 것이 필요할 것이다. 투여 책임을 지는 사람은 어떤 경우에도 각 환자에 대한 적절한 투여량을 결정할 것이다. 게다가, 인체 투여의 경우에는 미국 식품의약청의 생물학 기준에 의해 요구되는 일반적인 안전 및 순도 기준, 무균성, 발열원성을 만족하도록 조제되어야 한다.

본 발명의 여러가지 실시 양태를 제조하거나 사용하는 것이 하기에 자세히 논의되어 있지만, 본 발명은 수많은 구체적인 상황에서 구현될 수 있는 많은 적용가능한 발명적 개념을 제공한다는 것을 인정하여야 한다. 본원에서 논의된 구체적인 실시 양태들은 단지 본 발명을 제조하거나 사용하는 구체적인 방법을 예시한 것에 불과하고, 본 발명의 범위를 한정하는 것이 아니다. 예시적인 실시 양태들의 수많은 개량 및 조합 그리고, 본 발명의 다른 실시 양태들은 상세한 설명을 읽은 당업자에게 명백할 것이다.

Claims

아스코르브산 약 5.0 %(w/v) 이상;

물;

무독성 아연 염; 및

티로신 화합물을 포함하며, pH가 3.5를 초과하는 국부용 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 약 3.6 내지 약 4.2의 pH를 갖는 조성물.
제2항에 있어서, 상기 조성물이 약 3.7 내지 약 4.0의 pH를 갖는 조성물.
제1항에 있어서, 항염증성 화합물을 더 포함하는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 항염증성 화합물이 황-함유 항염증성 화합물을 포함하는 조성물.
제5항에 있어서, 상기 황-함유 항염증성 화합물이 시스틴, 시스테인, N-아세틸 시스테인, 글루타티온, 시스테아민, S-메틸시스테인, 메티오닌 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제4항에 있어서, 상기 항염증성 화합물이 아미노당(aminosugar)을 포함하는 조성물.
제7항에 있어서, 상기 아미노당이 글루코스아민, 만노스아민, N-아세틸만노스아민, 갈락토스아민, 글루코스아민-6-포스페이트, N-아세틸글루코스아민, N-아세틸갈락토스아민 및 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 아스코르브산을 약 15 %(w/v) 내지 약 25 %(w/v) 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 물이 증류수, 탈이온수, 증류 탈이온수 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 조성물이 무독성 아연 염을 약 0.5 내지 약 5 %(w/v) 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 무독성 아연 염이 황산 아연인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 티로신 화합물이 티로신, N-아세틸-티로신, 티로신 에틸 에스테르 염산염, 티로신 인산염 및 이들의 혼합물로 구성되는 군으로부터 선택되는 조성물.
제1항에 있어서, 티로신 화합물을 약 1 내지 약 10 %(w/v) 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 미용적으로 허용가능한 담체를 더 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미용적으로 허용가능한 담체가 글리세롤, 프로필렌글리콜, 소르비톨, 히드록시프로필셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
제1항에 있어서, 상기 미용적으로 허용가능한 담체가 알킬렌글리콜, 히드록시알킬셀룰로스 또는 이들의 혼합물을 포함하는 조성물.
아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함하는 수용액을 포함하며, 여기서 상기 아스코르브산의 약 10 내지 약 50 %는 약 20 %(w/v) 이상의 아스코르브산을 60 내지 90 ℃에서 물 속에 용해시켜서 제조한 것인 국부용 조성물.
제18항에 있어서, 상기 수용액의 pH가 약 3.5를 초과하는 조성물.
제18항에 있어서, 무독성 아연 염을 더 포함하는 조성물.
제18항에 있어서, 단백질 합성 촉진제를 더 포함하는 조성물.
제18항에 있어서, 상기 단백질 합성 촉진제가 티로신 화합물인 조성물.
제18항에 있어서, 멜라닌 합성 전구체를 더 포함하는 조성물.
제18항에 있어서, 아스코르브 산을 약 15 내지 약 25 %(w/v) 포함하는 조성물.
아스코르브산 약 5.0 %(w/v) 이상;

물;

무독성 아연 염; 및

티로신 화합물을 포함하며, pH가 3.5를 초과하는 국부용 조성물을

피부에 적용하는 단계를 포함하는 피부 손상 치료 방법.
제25항에 있어서, 상기 국부용 조성물을 피부에 1 일 1 회 또는 2 회 적용하는 단계를 포함하는 방법.
제25항에 있어서, 상기 국부용 조성물이 수용액, 로션, 연고, 크림 또는 젤인 방법.
아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함하는 수용액을 포함하며, 여기서 상기 아스코르브산의 약 10 내지 약 50 %는 약 20 %(w/v) 이상의 아스코르브산을 60 내지 90 ℃에서 물 속에 용해시켜서 제조한 것인 국부용 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는 피부 손상 치료 방법.
아스코르브산 약 5.0 %(w/v) 이상;

물;

무독성 아연 염; 및

티로신 화합물을 포함하며, pH가 3.5를 초과하는 국부용 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 복사선 또는 화학 약품에의 노출에 기인한 손상에 대하여 피부를 보호하는 방법.
아스코르브산을 약 5.0 %(w/v) 이상 포함하는 수용액을 포함하며, 여기서 상기 아스코르브산의 약 10 내지 약 50 %는 약 20 %(w/v) 이상의 아스코르브산을 60 내지 90 ℃에서 물 속에 용해시켜서 제조한 것인 국부용 조성물을 피부에 적용하는 단계를 포함하는, 복사선 또는 화학 약품에의 노출에 기인한 손상에 대하여 피부를 보호하는 방법.
제30항에 있어서, 상기 복사선이 자외선을 포함하는 방법.