KR20010085959A - 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르의 제조방법 - Google Patents

델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 4-아미노-치환된 피리딘의 사용을 수반하여 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

Description

델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르의 제조방법{Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters}
델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC, 또한 드로나비놀로도 알려짐)은 화학 요법과 관련된 오심과 구토를 조절하고, 더욱 최근에는 소모증후군에 걸린 AIDS 환자의 식욕을 촉진하는 용도로 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 승인된 칸나비스 식물의 생물학적 활성의 주성분이다. 그러나, 이 약물은 녹내장(1), 편두통(2,3), 경련성(4), 불안(5)의 치료에서와 같은 가능한 치료 분야 및 진통제(4)로서 다른 생물학적 활성을 보인다. 마리화나가 이의 의학적 가치와 관련해 대중적 논쟁의 대상이 된 것은 THC의 이러한 가능성 있는 생물학적 활성 때문이다. 약물의 의약적 용도와 남용 가능성 사이의 균형을 이루기는 쉽지 않다. 의학적 마리화나의 지지자에 의해 주로 지적되는 것 중의 하나는 현재 이용가능한 연질 젤라틴 캡슐 제형이 매우 비싸고 효과의 일관성이 결여된다는 점이다. 후자의 지적은 경구용 THC가 위장관으로 비정상적으로 흡수되고, 높은 수준의 11-OH-THC가 제조되는 무거운 대사과정(heavy metabolism)과 바람직하지 못한 부작용을 초래하는 일차 통과 효과를 겪는다는 사실에 기초하여 설명될 수 있다. 현재 개발 중인 또다른 THC 제형은 좌약 기제에 제형화된 THC 헤미석시네이트로 이루어진 전구약물이다. 이 제형은 경구용 제제와 관련된 문제점을 극복하는 것 같고 동물 연구(7)에서 일관적인 생체이용율을 나타내는 것으로 보여졌다. 예비적인 임상 연구는 이 제형(8, 9, 10)에 대한 가능성을 보여준다. 다른 THC 제형이 칸나비스의 치료학적 활성에 대한 현재의 관심에 비추어 조만간 나올 것으로 예상된다.
본 발명은 THC를 이의 에스테르로 전환시키는 경제적이고 효과적인 방법을 포함한다. THC를 이의 에스테르로 전환시키는 거의 정량적인 수율은 본 발명을 종래의 기술과 구별짓는다.
THC는 4-아미노피리딘 단독 또는 유기 아민(예를 들면, 유기 모노, 디 또는 트리알킬 아민)과 혼합된 4-아미노피리딘 존재하에 산, 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 에스테르화될 수 있다. 에스테르화된 THC는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 HPLC로 정제될 수 있다.
본 발명은 THC를 이의 에스테르형으로 전환시키는 경제적이고 효과적인 방법에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 양태는 다음 화학식 I의 THC 에스테르 전구약물 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
위의 화학식 I에서,
R은 극성 측쇄를 갖는 아실 그룹이고, 바람직하게는 다음 그룹:
을 나타내며, 여기서 R'은 카복실 또는 아미노 그룹을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 알킬이다.
본 발명의 바람직한 양태에서, R은 헤미석신산 에스테르이다. 다른 유용한 극성 에스테르는 말론산의 헤미-에스테르이다. 또한, 에스테르의 말단 카복실산 그룹의 염, 예를 들면 N-메틸 글루카민염 뿐만 아니라 나트륨과 칼륨염도 유용함이 밝혀졌다.
본 발명의 화합물들은 미국특허 제4,933,368호 및 제5,389,375호에 개시 및 기재되어 있다. 미국특허 제4,933,368호 및 제5,389,375호의 기재 내용 뿐만 아니라 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌의 기재 내용은 참고문헌에 의해 여기에 분명히 포함된다. 이들 에스테르 화합물은 환자의 상태와 이상에 관계없이 THC의 높은 생체이용율을 제공하기 위해 THC를 방출하는 혈류 중에서 가수분해된다.
어떠한 방법으로 수득된 THC라도 단독 또는 유기 아민과 혼합된 4-아미노-치환된 피리딘 존재하에 THC를 유기산, 유기산 할라이드 또는 바람직하게는 유기산 무수물과 반응시킴으로써 에스테르화시킬 수 있다.
4-아미노-치환된 피리딘은 다음 화학식 II로 나타낼 수 있다.
위의 화학식 II에서,
R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이거나, R1과 R2는 함께 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다. 치환된 피리딘의 예로는 예를 들면, 4-디메틸아미노피리딘과 4-피롤리디노피리딘을 포함한다.
본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않으면서 상기에 기술된 것과 같은 본 발명에 각종 변형과 치환이 당업자에 의해 수행될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 제한적인 것이 아니라 설명을 위해 기술된 것으로 이해된다.
델타-9-테트라하이드로칸나비놀 헤미석시네이트(THC-HS)의 제조
실시예 1
순수한 THC(순도 약 95%) 1g에 석신산 무수물 1g과 피리딘 30ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 100ml 얼음물에 붓고, 에테르(30ml ×3)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 무수 Na2SO4상에서 건조시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켰다{실리카 겔 판, 전개 용매: 헥산-에테르(80:20), 시각화제: 패스트 블루(fast blue)를 사용한 TLC 분석은 수율이 약 30 내지 40%임을 나타냈다}. 잔류물을 실리카 겔 5g 및 에테르 5ml와 혼합하였다. 이 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼{실리카 겔 40g, 치수: 3 ×50cm}의 상단에 이동시켰다. 극성을 증가시키는 식으로 헥산-에테르 혼합물로 용출시켰다. 헥산-에테르(9:1)와 에테르로 용출시킨 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.442g을 수득하였다(수율: 33%).
실시예 2
THC(순도 95%) 1g에 무수 Na2CO30.5g, 석신산 무수물 1g 및 무수 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조할 때까지 증발시켰다. HPLC를 사용한 분석(MeOH: H2O:아세트산을 80:20:0.01로 사용한 C18 칼럼)은 잔류물의 THC-HS 함량이 17 내지 20%임을 나타냈다.
실시예 3
THC(순도 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, 4-피롤리디노피리딘 0.35g 및 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. TLC 스크리닝은 THC-HS의 형성이 약 20 내지 30%임을 나타냈다. 반응 혼합물을 24시간 동안 하룻밤 방치하고, 다시 THC 분석하였다(THC-HS의 퍼센트는 약 30 내지 50%였다). 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰다(THC-HS의 퍼센트는 75.6%였다, HPLC 분석).4-피롤리디노피리딘 0.30g을 가한 후, 반응 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시켰다. HPLC 분석은 THC-HS의 퍼센트가 증가하지 않았음을 나타냈다(약 75%).
실시예 4
THC(순도 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, NaH 0.4g 및 무수 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐(72시간) 방치하였다. TLC 분석은 THC-HS의 퍼센트가 작음을 나타냈다(약 20 내지 30%). 반응 혼합물을 약 24시간 동안 환류시켰으나, TLC 분석은 수율에 증가가 없음을 나타냈다. HPLC 분석은 THC-HS의 퍼센트가 약 14.8%임을 나타냈다.
실시예 5
THC(순도 약 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, 4-피롤리디노피리딘 0.8g 및 벤젠 30ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 다음, 여과하고 여액을 TLC 분석하였다. TLC는 THC-HS의 퍼센트가 약 50 내지 60%임을 나타냈다. HPLC 분석은 THC-HS의 퍼센트가 60%임을 나타냈다. 반응 혼합물을 다음과 같이 처리하였다: 벤젠을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 50g, 치수: 3 ×50cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르 (85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.7g(수율: 53%)을 수득하였다.
실시예 6
THC(순도 95%) 1.1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.66ml, 4-디메틸아미노피리딘 78mg 및 염화메틸렌 20ml를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 방치하였다. TLC 분석은 모든 THC가 THC-HS로 전환되었음을 보여주었다.반응물을 다음과 같이 처리하였다: 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 50g, 치수: 3 ×50cm) 상에서 정제하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(8:2)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜, HPLC 분석을 사용하여 순도 95%인 THC-HS 1.31g을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 90.32%였다.
실시예 7
순수한 THC(순도 98%) 0.5g에 석신산 무수물 0.23g, 트리에틸아민 0.33ml, 4-디메틸아미노피리딘 39mg 및 염화메틸렌 10ml를 가했다. 반응물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 1g과 에테르 1ml와 혼합하였다. 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼{실리카 겔 60 7g, 치수: 1 ×50cm}의 상단에 이동시켰다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.59g(HPLC 분석을 사용하여 순도 95.2%)을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 88.5%였다.
실시예 8
순수한 THC(순도 98%) 0.51g에 석신산 무수물 0.23g, 트리에틸아민 0.33ml, 4-디메틸아미노피리딘 40mg 및 염화메틸렌 10ml를 가했다. 반응물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 실시예 7에서과 같이 처리하여 THC-HS 0.61g(HPLC 분석을 사용하여 순도 96.5%)을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 89.8%였다.
실시예 9
THC(순도 약 92%) 2g에 석신산 무수물 0.92g, 트리에틸아민 1.4ml, 4-디메틸아미노피리딘 160mg 및 염화메틸렌 40ml를 가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치했다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 6에서과 같이 처리하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 순도 98.6%의 THC-HS 2.24g을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 85%였다.
실시예 10
THC(순도 약 92%) 1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.7ml, 4-디메틸아미노피리딘 79mg 및 염화메틸렌 20ml를 가하고, 반응물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 1g과 에테르 1ml와 혼합하였다. 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 10g, 치수: 1 ×50cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 1.17g(수율 88.7%)을 수득하였다. 이 THC-HS 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 10g, 치수: 1 ×50cm) 상에서 다시 크로마토그래피하여 순수한 THC-HS 1.03g을 수득하였다(순도 98%).
실시예 11
THC(순도 92%) 1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.7ml, 4-디메틸아미노피리딘 80mg 및 염화메틸렌 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치했다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 헥산 10ml에 용해시킨 다음, 실리카 겔 칼럼[실리카 겔 10g, 230 내지 400메쉬, lot G 42352, 치수: 1 ×50cm]의 상단에 이동시켰다. 칼럼을 헥산(100ml), 헥산-에테르(95:5)[100ml], 헥산-에테르(90:10)[100ml] 및 헥산-에테르(80:20)[300ml] 순서로 용출시켰다. 마지막 분획을 증발시켜 THC-HS 1.2g(수율: 98%)을 수득하였고, 순도는 HPLC 분석으로 98%를 초과하였다.
실시예 12
THC(순도 98%) 50mg에 석신산 무수물 25mg, 트리에틸아민 0.04ml 및 염화메틸렌 2.5ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치하였다. TLC 분석(실리카 겔 판, 전개 용매: 헥산-에테르 80:20)은 THC의 약 30 내지 40%만이 THC-HS로 전환되었음을 나타냈다.
실시예 13
THC(순도 98%) 50mg에 석신산 무수물 25mg, 4-디메틸아미노피리딘 5mg 및 염화메틸렌 2.5ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치했다. TLC 분석(실리카 겔 판, 전개 용매: 헥산-에테르 80:20)은 소량의 THC가 THC-HS로 전환되었음을 나타냈다(25 내지 30%).
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Claims (12)

  1. 4-아미노-치환된 피리딘 존재하에, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀을 잔류 그룹으로서 R을 갖는 산, 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시키는 것을 포함하는 다음 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 I
    위의 화학식 I에서, R은 아실 그룹이다.
  2. 제1항에 있어서, 4-아미노-치환된 피리딘이 다음 화학식 II의 화합물인 방법.
    화학식 II
    위의 화학식 II에서,
    R1과 R2는 각각 독립적으로 H, 치환되거나 치환되지 않은 저급 알킬, 치환되거나 치환되지 않은 아릴이거나, R1과 R2는 함께 5 또는 6원의 카보사이클릭 또는헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다.
  3. 제1항에 있어서, 다른 유기 아민의 추가 존재하에 에스테르화를 수행하는 것을 추가로 포함하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, R이 다음 그룹:
    (여기서, R'은 카복실 또는 아미노 그룹을 함유하는 알킬이다)인 방법.
  5. 제1항에 있어서, R이 석신산의 헤미에스테르인 방법.
  6. 제1항에 있어서, R이 말론산의 헤미에스테르인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 4-치환된 피리딘이 4-피롤리디노피리딘인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 4-치환된 피리딘이 4-디저급알킬아미노피리딘인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 4-치환된 피리딘이 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
  10. 제3항에 있어서, 유기 아민이 모노, 디 또는 트리-저급알킬아민인 방법.
  11. 제10항에 있어서, 유기 아민이 트리에틸아민인 방법.
  12. 제1항에 있어서, R이 석신산의 아실 잔류물이고, 산 무수물이 석신산 무수물이며, 염기가 4-디메틸아민 피리딘과 트리에틸아민의 혼합물인 방법.
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