KR100711951B1

KR100711951B1 - 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르의 제조방법

Info

Publication number: KR100711951B1
Application number: KR1020017005204A
Authority: KR
Inventors: 엘솔리마하무드에이.; 로스사미르에이.; 펑스샤
Original assignee: 더유니버시티오브미시시피
Priority date: 1998-10-26
Filing date: 1999-10-26
Publication date: 2007-05-02
Also published as: PL196944B1; IL142668A0; AU770382B2; DE69921170D1; PT1124817E; EP1124817A4; DE69921170T2; CA2348695A1; MXPA01004125A; HUP0104776A3; KR20010085959A; NZ511236A; NO20011999L; PL348118A1; HUP0104776A2; CZ20011436A3; AU1234900A; IL142668A; ES2232208T3; WO2000029402A1

Abstract

본 발명은 4-아미노-치환된 피리딘의 사용을 포함하는, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르를 제조하는 개선된 방법에 관한 것이다.

델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르, 4-아미노-치환된 피리딘.

Description

델타-9-테트라하이드로칸나비놀 에스테르의 제조방법{Method of preparing delta-9-tetrahydrocannabinol esters}

델타-9-테트라하이드로칸나비놀(THC, 또한 드로나비놀(dronabinol)로도 알려짐)은 화학 요법과 관련된 구토 억제용으로, 보다 최근에는 소모증후군에 걸린 AIDS 환자의 식욕 촉진용으로, 미국 식품 의약국(FDA)에 의해 승인된 칸나비스 식물의 주요 생물학적 활성 성분이다. 그러나, 당해 약물은 녹내장(1), 편두통(2,3), 경련(4), 불안(5)의 치료와 같은 가능한 치료에 적합한, 진통제(4)로서의 다른 생물학적 활성을 보인다. 마리화나가 이의 의약적 가치와 관련하여 대중적 논쟁의 대상이 되고 있는 것은, THC의 이러한 가능성 있는 생물학적 활성 때문이다. 약물의 의약적 용도와 남용 가능성 사이의 균형을 이루기는 쉽지 않다. 의약용 마리화나의 지지자에 의해 주로 지적되는 것 중의 하나는, 현재 이용가능한 연질 젤라틴 캡슐 제형이 매우 비싸고 효과의 일관성이 결여되어 있다는 점이다. 후자의 지적은 경구용 THC가 위장관으로부터 비정상적으로 흡수되고, 높은 수준의 11-OH-THC가 제조되는 과중한 대사과정(heavy metabolism)과 바람직하지 못한 부작용을 초래하는 일차 통과 효과(first-pass effect)를 겪는다는 사실에 근거하여 설명될 수 있다. 현재 개발 중인 또다른 THC 제형은 좌약 기제(6)에 제형화된 THC 헤미석시네이트로 이루어진 전구약물이다. 당해 제형은 경구용 제제와 관련된 문제점을 극복하는 것으로 사료되며, 동물 연구(7)에서 일관된 생체이용율을 나타내는 것으로 보인다. 예비적인 임상 연구는 당해 제형(8, 9, 10)에 대한 가능성을 보여준다. 칸나비스의 치료학적 활성에 대한 현재의 관심에 비추어, 다른 THC 제형이 조만간 나올 것으로 예상된다.

본 발명은 THC를 이의 에스테르로 전환시키는 경제적이고 효과적인 방법을 포함한다. THC를 이의 에스테르로 전환시키는 거의 정량적인 수율에 의해 본 발명은 종래의 기술과 구별된다.

THC는, 4-아미노피리딘만의 존재하에 또는 유기 아민(예를 들면, 유기 모노알킬 아민, 디알킬 아민 또는 트리알킬 아민)과 혼합된 4-아미노피리딘 존재하에 산, 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시켜 에스테르화될 수 있다. 에스테르화된 THC는 칼럼 크로마토그래피 및/또는 HPLC로 정제될 수 있다.

본 발명은 THC를 이의 에스테르형으로 전환시키는 경제적이고 효과적인 방법에 관한 것이다.

본 발명의 추가의 양태는 화학식 I의 THC 에스테르 전구약물 유도체의 제조방법에 관한 것이다.

위의 화학식 I에서,

R은 극성 측쇄를 갖는 아실 그룹이고, 바람직하게는 R은 그룹

(여기서 R'은 카복실 그룹을 함유하거나 아미노 그룹을 함유하는 탄소수 2 내지 10의 알킬이다)이다.

삭제

본 발명의 바람직한 양태에서, R은 헤미석신산 에스테르이다. 또 다른 유용한 극성 에스테르는 말론산의 헤미-에스테르이다. 또한, 에스테르의 말단 카복실산 그룹의 염(예를 들면, N-메틸 글루카민염) 뿐만 아니라 나트륨염 및 칼륨염도 유용함이 밝혀졌다.

본 발명의 화합물들은 미국 특허 제4,933,368호 및 제5,389,375호에 개시 및 기재되어 있다. 미국 특허 제4,933,368호 및 제5,389,375호의 기재 내용 뿐만 아니라 본 명세서에서 인용된 모든 참고문헌의 기재 내용은, 참고문헌으로서 본원에 분명히 인용된다. 이들 에스테르 화합물은 환자의 상태와 이상에 관계없이 THC의 높은 생체이용율을 제공하기 위해 THC를 방출하는 혈류 중에서 가수분해된다.

어떠한 방법으로 수득된 THC라도 4-아미노-치환된 피리딘만의 존재하에 또는 유기 아민과 혼합된 4-아미노-치환된 피리딘 존재하에 THC를 유기산, 유기산 할라이드 또는 바람직하게는 유기산 무수물과 반응시킴으로써 에스테르화시킬 수 있다.

4-아미노-치환된 피리딘은 화학식 II로 나타낼 수 있다.

위의 화학식 II에서,

R₁과 R₂는 각각 독립적으로 H, 임의로 치환된 저급 알킬 또는 임의로 치환된 아릴이거나, R₁과 R₂는 함께 결합되어 5원 또는 6원 헤테로사이클릭환을 형성할 수 있다. 치환된 피리딘의 예에는, 예를 들면, 4-디메틸아미노피리딘과 4-피롤리디노피리딘이 포함된다.

본 발명의 요지와 범위를 벗어나지 않으면서 상기에 기술된 바와 같은 본 발명에 대한 각종 변형 및 대체가 당해 기술분야의 숙련가들에 의해 수행될 수 있음이 이해될 것이다. 따라서, 본 발명은 제한적인 것이 아니라 설명을 위해 기술된 것으로 이해된다.

델타-9-테트라하이드로칸나비놀 헤미석시네이트(THC-HS)의 제조

실시예 1

순수한 THC(순도 약 95%) 1g에 석신산 무수물 1g과 피리딘 30ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 냉수에 100ml 붓고, 에테르(30ml × 3)로 추출하였다. 에테르 추출물을 합하고, 무수 Na₂SO₄상에서 건조시킨 다음, 건조할 때까지 증발시켰다{실리카 겔 플레이트, 전개 용매: 헥산-에테르(80:20), 시각화제: 패스트 블루 용액(fast blue solution)을 사용한 TLC 분석 결과 수율이 약 30 내지 40%이었다}. 잔류물을 실리카 겔 5g 및 에테르 5ml와 혼합하였다. 당해 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 40g, 치수: 3 ×50cm)의 상단에서 전개시켰다. 극성을 증가시키는 식으로 혼합물을 헥산-에테르 혼합물과 용출시켰다. 헥산-에테르(9:1)와 에테르로 용출시킨 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.442g(수율: 33%)을 수득하였다.

실시예 2

THC(순도 95%) 1g에 무수 Na₂CO₃0.5g, 석신산 무수물 1g 및 무수 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 건조할 때까지 증발시켰다. HPLC(MeOH:H₂O:아세트산을 80:20:0.01로 사용한 C18 칼럼)를 사용하여 분석한 결과, 잔류물의 THC-HS 함량이 17 내지 20%이었다.

실시예 3

THC(순도 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, 4-피롤리디노피리딘 0.35g 및 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 방치하였다. TLC 스크리닝 결과, 형성된 THC-HS가 약 20 내지 30%이었다. 반응 혼합물을 24시간 동안 하룻밤 방치하고, 다시 THC 분석한 결과, THC-HS의 함량은 약 30 내지 50%이었다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간 동안 환류시켰으며, HPLC 분석 결과, THC-HS의 함량은 75.6%이었다. 4-피롤리디노피리딘 0.30g을 가한 후, 반응 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시켰다. HPLC 분석은 THC-HS의 함량이 증가하지 않음을 보여주었다(약 75%).

실시예 4

THC(순도 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, NaH 0.4g 및 무수 벤젠 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 주말에 걸쳐(72시간) 방치하였다. TLC 분석은 THC-HS의 함량이 적음을 보여주었다(약 20 내지 30%). 반응 혼합물을 약 24시간 동안 환류시켰으나, TLC 분석은 수율의 증가가 없음을 보여주었다. HPLC 분석은 THC-HS의 함량이 약 14.8%임을 보여주었다.

실시예 5

THC(순도 약 95%) 1g에 석신산 무수물 0.5g, 4-피롤리디노피리딘 0.8g 및 벤젠 30ml를 가하고, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 다음, 여과하고 여액을 TLC 분석하였다. TLC는 THC-HS의 함량이 약 50 내지 60%임을 보여주었다. HPLC 분석은 THC-HS의 함량이 60%임을 보여주었다. 반응 혼합물을 다음과 같이 처리하였다. 벤젠을 증발시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 50g, 치수: 3 ×50cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.7g(수율: 53%)을 수득하였다.

실시예 6

THC(순도 95%) 1.1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.66ml, 4-디메틸아미노피리딘 78mg 및 염화메틸렌 20ml를 가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3.5시간 동안 방치하였다. TLC 분석은 모든 THC가 THC-HS로 전환되었음을 보여주었다. 반응물을 다음과 같이 처리하였다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 50g, 치수: 3 ×50cm) 상에서 정제하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(8:2)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜, HPLC 분석을 사용하여 순도 95%의 THC-HS 1.31g을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 90.32%였다.

실시예 7

순수한 THC(순도 98%) 0.5g에 석신산 무수물 0.23g, 트리에틸아민 0.33ml, 4-디메틸아미노피리딘 39mg 및 염화메틸렌 10ml를 가했다. 어두운 곳에서 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 1g 및 에테르 1ml와 혼합하였다. 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 60 7g, 치수: 1 ×50cm)의 상단에서 전개시켰다. 헥산-에테르(9:1)와 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 0.59g(HPLC 분석 결과, 순도 95.2%)을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 88.5%였다.

실시예 8

순수한 THC(순도 98%) 0.51g에 석신산 무수물 0.23g, 트리에틸아민 0.33ml, 4-디메틸아미노피리딘 40mg 및 염화메틸렌 10ml를 가했다. 어두운 곳에서 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 반응 혼합물을 실시예 7에서과 같이 처리하여 THC-HS 0.61g(HPLC 분석 결과, 순도 96.5%)을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 89.8%였다.

실시예 9

THC(순도 약 92%) 2g에 석신산 무수물 0.92g, 트리에틸아민 1.4ml, 4-디메틸 아미노피리딘 160mg 및 염화메틸렌 40ml를 가했다. 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치했다. 이어서, 반응 혼합물을 실시예 6에서과 같이 처리하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 순도 98.6%의 THC-HS 2.24g을 수득하였다. THC-HS의 총 수율은 85%였다.

실시예 10

THC(순도 약 92%) 1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.7ml, 4-디메틸아미노피리딘 79mg 및 염화메틸렌 20ml를 가하고, 어두운 곳에서 반응물을 실온에서 24시간 동안 방치하였다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 실리카 겔 1g과 에테르 1ml와 혼합하였다. 건조된 슬러리를 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 10g, 치수: 1 ×50cm) 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산-에테르(9:1)과 헥산-에테르(85:15)로 용출된 분획을 합하고 증발시켜 THC-HS 1.17g(수율 88.7%)을 수득하였다. 당해 THC-HS 잔류물을 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 10g, 치수: 1 ×50cm) 상에서 다시 크로마토그래피하여 순수한 THC-HS 1.03g(순도 98%)을 수득하였다.

실시예 11

THC(순도 92%) 1g에 석신산 무수물 0.46g, 트리에틸아민 0.7ml, 4-디메틸아미노피리딘 80mg 및 염화메틸렌 20ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치했다. 용매를 증류 제거하고 잔류물을 헥산 10ml에 용해시킨 다음, 실리카 겔 칼럼(실리카 겔 10g, 230 내지 400메쉬, lot G 42352, 치수: 1 ×50cm)의 상단에 이동시켰다. 칼럼을 헥산(100ml), 헥산-에테르(95:5)(100ml), 헥산-에테르(90:10)(100ml) 및 헥산-에테르(80:20)(300ml) 순서로 용출시켰다. 마지막 분획을 증발시켜 THC-HS 1.2g(수율: 98%)을 수득하였으며, HPLC 분석 결과 순도는 98%를 초과하였다.

실시예 12

THC(순도 98%) 50mg에 석신산 무수물 25mg, 트리에틸아민 0.04ml 및 염화메틸렌 2.5ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치하였다. TLC 분석{실리카 겔 플레이트, 전개 용매: 헥산-에테르(80:20)}은 THC의 약 30 내지 40%만이 THC-HS로 전환되었음을 보여주었다.

실시예 13

THC(순도 98%) 50mg에 석신산 무수물 25mg, 4-디메틸아미노피리딘 5mg 및 염화메틸렌 2.5ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 어두운 곳에서 24시간 동안 방치했다. TLC 분석{실리카 겔 플레이트, 전개 용매: 헥산-에테르(80:20)}은 소량(25 내지 30%)의 THC가 THC-HS로 전환되었음을 보여주었다.

참고문헌

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9. Mattes, R.D., Engelman, K.; Shaw, L.M.; and ElSohly, M.A.; Bypassing the first-pass effect for the therapeutic use of cannabinoids; Pharmacol., Biochem., Behav., 49(1): 187-195, 1994.

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Claims

화학식 II의 4-아미노-치환된 피리딘 및 추가로 모노-, 디- 또는 트리알킬아민의 존재하에, 델타-9-테트라하이드로칸나비놀을 잔기 그룹으로서 R을 갖는 산 할라이드 또는 산 무수물과 반응시킴을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.

화학식 I

화학식 II

위의 화학식 I 및 II에서,

R은 그룹
이고 여기서, R'은 카복실 그룹, 카복실 그룹의 염 또는 아미노 그룹을 함유하는 알킬 그룹이고,

R₁ 및 R₂는 각각 독립적으로 H, 저급 알킬 또는 아릴이거나, R₁과 R₂는 인접한 질소원자와 함께 5원 또는 6원 환을 형성할 수 있다.
삭제
삭제
삭제
제1항에 있어서, R이 석신산의 헤미에스테르인 방법.
제1항에 있어서, R이 말론산의 헤미에스테르인 방법.
제1항에 있어서, 4-아미노-치환된 피리딘이 4-피롤리디노피리딘인 방법.
제1항에 있어서, 4-아미노-치환된 피리딘이 4-디저급알킬아미노피리딘인 방법.
제1항에 있어서, 4-아미노-치환된 피리딘이 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
제1항에 있어서, 모노, 디-또는 트리알킬아민이 모노, 디 또는 트리-저급알킬아민인 방법.
제10항에 있어서, 모노, 디 또는 트리-저급알킬아민이 트리에틸아민인 방법.
제1항에 있어서, R이 석신산의 아실 잔기이고, 산 무수물이 석신산 무수물이며, 반응이 4-디메틸아민 피리딘과 트리에틸아민의 혼합물의 존재하에 수행되는 방법.