KR20010083064A - 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 사용한 치료방법 및 이에 유용한 조성물 - Google Patents

디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 사용한 치료방법 및 이에 유용한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 단독으로 또는 다른 활성 성분과 조합하여, 다양한 치료 방법에 유용한 신규한 디티오카르바메이트 디술피드 이량체를 제공한다. 한 방법에 있어서, 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종을 불활성화 (또는 종의 생성을 억제)하여 그러한 종의 생성을 감소시키면서 동시에 피검자의 산화질소 수치를 감소시키는 약제와 동시투여된다. 다른 실시양태에 있어서, 유리 철 이온 수치는 예를 들어, 안트라사이클린 화학요법을 수행하고 있는 피검자의 유리 철 이온을 스캐빈징하기 위해 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 투여함으로써 피검자의 유리 철 이온 수치를 감소시킨다. 다른 실시양태에 있어서, 피검자의 시아나이드 수치는 피검자의 시아나이드와 결합시키기 위해 디티오카르바이트의 디술피드 유도체를 투여함으로써 감소된다. 다른 측면에 있어서, 본 발명의 그러한 치료 방법에 유용한 조성물 및 제형에 관한 것이다.

Description

디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 사용한 치료 방법 및 이에 유용한 조성물 {Therapeutic Methods Employing Disulfide Derivatives of Dithiocarbamates and Compositions Useful Therefor}
1987년, 기상 유리 라디칼인 산화질소 (ㆍNO)가 인간에서 발견되었다 (예를 들어, 문헌 [Ignarro et al., in Proc. Natl. Acad. Sci., USA 84:9265-69 (1987); 및 Palmer et al., in Nature 327:524-26 (1987)] 참조). 인간의 생리학 및 병태생리학을 이해하기 위한 이러한 발견의 중요성에 대한 지적에 따라서, 사이언스지는 1992년, 당시 올해의 분자로 산화질소를 선정하였다.
산화질소는 산화질소 신타아제 (NOS)에 의해서 L-아르기닌의 말단 구아니딘의 질소 원자로부터 생성된다 (예를 들어, 문헌 [Rodeberg et al., in Am. J. Surg. 170:292-303 (1995); Bredt and Snyder in Ann. Rev. Biochem. 63:175-95 (1994)] 참조). 구성 및 유도 효소인 산화질소 신타아제의 두 가지 주요 형태가확인되어 있다.
생리학적 조건하에서, ㆍNO의 낮은 산출량은 내피와 뉴런을 포함하는 다수의 세포 내에 존재하는 구성 칼슘-의존성 NOS 이소형 (cNOS)에 의해서 제공된다. 산화질소의 이러한 낮은 수치는 예를 들어 혈관 항상성, 뉴론의 소통 및 면역계 기능과 같은 다양한 조절 방법과 관련된다. 다른 한편으로, 병태생리학적 조건하에서, ㆍNO의 높은 산출량은 내피 세포, 평활근 세포 및 대식세포를 포함하는 다수의 세포형에서 표현되는 유도 칼슘-의존성 NOS 이소형 (iNOS)에 의해서 제공된다. 이러한 산화질소의 높은 수치는 내독성 쇼크의 병인일 수 있음을 나타낸다. ㆍNO의 높은 산출량은 인간 세포 및 박테리아에 있어서 염증-관련 조직 손상, 뉴론의 병리, N-니트로사민-유도된 발암 및 돌연 변이에 DNA와의 탈아민화 반응을 통해 추가로 기여한다. 그러므로, 산화질소는 소량으로 존재하는 경우 매우 바람직한 반면, 과량으로 생성되는 경우 잠재적으로 매우 유해한, 혼합된 특징을 갖는 것으로 나타날 수 있다.
산화질소는 강력한 혈관확장제이다 (예를 들어, 문헌 [Palmer in Arch. Surg. 128:396-401 (1993); 및 Radomski & Moncada in Thromb. Haemos. 70:36-41 (1993)] 참조). 예를 들어, 혈액 내에서 내피에 의해 생성되는 ㆍNO은 모든 방향에서 근접한 조직으로 등방형으로 확산된다. ㆍNO이 혈관의 평활근으로 확산될 때 이는 혈관확장을 유도하는 cGMP의 생성에 촉매로 작용하는 구아닐화 시클라제 효소에 결합한다 (예를 들어, 문헌 [Ignarro, L.J., Ann. Rev. Toxicol. 30:535-560 (1990); Moncada, S., Acta Physiol. Scand. 145:201-227 (1992); Lowenstein andSnyder, Cell 70:705-707 (1992)] 참조). 산화질소의 과생성은 혈압의 급격한 저하를 야기시키며, 이로인해 불충분한 조직 관류 및 기관 부전, 다수의 질병 및(또는) 질환과 연관된 증상 (예를 들어, 패혈성 쇼크, 시토킨의 과발현, 동종이식 거부증 등)이 야기된다. 산화질소의 과생성은 염증성 시토킨의 과생성과 같이 다수의 자극 (예를 들어, 종양 괴사 인자 (TNF), 인터루킨-1 (IL-1), 인터페론, 내독소 등)으로부터 일어난다. 또한, ㆍNO의 과생성은 시토킨 요법의 주요 부작용 중의 하나로 밝혀졌다 (예를 들어, 문헌 [Miles et al., in Eur. J. Clin. Invest. 24:287-290 (1994); Hibbs et al., in J. Clin. Invest. 89:867-877 (1992)] 참조). 또한, 비정상적으로 상승된 산화질소 수치는 다수의 염증성 및 감염성 질병과 관계가 있다.
염증성 시토킨 (예를 들어, TNF, 인터루킨 또는 인터페론) 및 감염성 약제 (예를 들어, 내독소)은 유도성 산화질소 신타아제 유전자의 전사를 유도하여 산화질소 과생성을 유도하여 유도성 산화질소 신타아제의 생성을 야기시키는, 즉 산화질소의 과생성을 초래한다. 상기 기술된 경로에 의한 산화질소의 생성은 다양한 방법으로 방해될 수 있다. 따라서, 예를 들어 전사 수치로 ㆍNO 생성 경로를 차단하기 위한 노력으로 단클론 항체 (예를 들어, 항내독소 항체, 항시토킨 항체, 항시토킨 수용체 항체 등)의 개발이 시도되고 있다. 그러나, 불행하게도 그러한 노력은 많은 제한된 성공만이 있었다 (예를 들어, 문헌 [Glauser et al., in Clin. Infect. Dis. 18:S205-16 (1994); St. John & Dorinsky, in Chest 103:932-943 (1993)] 참조). 당업계에서의 상대적으로 부족한 성공에 대한 적어도 한 가지 이유는 염증성 시토킨의 생성물이 단기 생존하는 (예를 들어, 문헌 [Wange & Steinsham in Eur. J. Haematol. 50:243-249 (1993)] 참조) 반면에, 전신 고혈압, 불충분한 조직 관류 및 기관 부전을 일으키는 산화질소의 과생성은 수 일동안 지속된다는 사실이다.
따라서, 예를 들어, 내독소혈증 동안 TNF 생성은 약 1 내지 2 시간이 피크이다. 그러므로, 효과적이기 위하여, 항-TNF 항체는 감염 후 초기 단계에 투여되어야만 한다. 사실상, 많은 임상 설정에 있어서, 환자들은 입회되기 전에 이미 박테리아에 감염되는 경향이 있었다. 따라서, 그러한 치료 방법은 매우 제한된 성공만이 있었다.
현재, 많은 제약 회사들이 ㆍNO의 과생성을 치료하기 위한 노력으로 효소, NOS 억제제와 유사한 기질 또는 생성물을 설계하고 개발하는 데 그들의 시도를 바꾸고 있다. 그러나, 최근 데이타는 NOS의 억제가 피검자에게 유해하다는 것을 나타낸다. 예를 들어, 설치류 연구는 산화질소 생성의 억제는 래트에 있어서 자궁내 성장 지연 및 뒷다리 파괴를 야기시킨다는 것을 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Diket et al., in Am. J. Obstet. Gynecol. 171:1243-1250 (1994)] 참조). 또한, 내독소혈증 동안 산화질소 합성의 억제는 유해한 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [C.O. Corso et al., J. Hepatol. 28:61-69, 1998; K. Kaneda et al., Acta Anaesthesiol. Scand. 42:399-405, 1988; R.I. Cohen, et al., Crit. Care Med. 26:738-747, 1998] 참조). 유사한 결과가 개와 돼지와 같은 더 많은 동물 연구에서 보고되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Statman et al., in J. Surg. Res. 57:93-98(1994); Mitaka et al., Am. J. Physiol. 268:H2017-H2023 (1994); Robertson et al., Arch. Surg. 129:149-156 (1994); Henderson et al., Arch. Surg. 129:1271-1275 (1994)] 참조).
피롤리딘 디티오카르바메이트와 같은 디티오카르바메이트는 손상되지 않은 세포 내의 핵 인자 카파 B (NFκB)의 효능있는 억제제임이 알려졌다 (예를 들어, 문헌 [R. Schreck et al., in J. Exp Med 175:1181-1194 (1992)] 참조). 또한, NFκB는 혈관 세포 유착 분자-1 (VCAM-1; 예를 들어, 문헌 [M.F. Iademarco et al., J. Biol Chem 267:16323-16329 (1992)] 참조)를 포함하는 세포 유착 분자의 발현을 상승 조절하는 것으로 알려져 있다. 흥미롭게도, NFκB에 대한 디티오카르바메이트의 이러한 공지된 억제 효과 및 VCAM-1의 발현을 유도하는 NFκB의 공지된 능력의 면에 있어서, 메드포드 등 (Medford et al.)은 이른바 NFκB 경로의 억제를 통하여 VCAM-1에 의해 매개되는 심혈관 질병을 치료하는 디티오카르바메이트의 신규한 용도를 제안한다 (미국 특허 제5,380,747호 참조).
또한, 빠르게 반응하는 독성 화합물인 시아나이드 (CN)를 여기에 노출된 피검자로부터 제거하는 것이 유리하다. 시아나이드는 자살, 살인, 화학 전쟁에 종종 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Salkowski et al., in Vet. Hum. Toxicol. 36:455-466 (1994); Borowitz et al., in B. Somani (Ed.), Chemical Warefare Agents, Academic Press, New York, pp. 209-236 (1992)] 참조). 시아나이드 독성은 다양한 공급원, 예를 들어 건설 및 가구 제조에 통상적으로 사용되는 재료인 플라스틱 또는 니트릴-기재 중합체 섬유의 열분해에 의해 생성되는 연기의 흡입으로부터 발생할 수 있다. 또한 시아나이드 독성은 시안 생성 글리코시드 함유 식물 추출물 (예를 들어, 카사바 (cassava))의 섭취, 또는 공업적 또는 직업적 설정 (예를 들어, 전기도금 동안)에서 생기는 공기매개 증기의 흡입으로부터 발생될 수 있다. 임상적으로, 나트륨 니트로프루시드로부터 시아나이드 (예를 들어, 문헌 [Vessy and Cole, in Br. J. Anaesth. 57:148-155 (1985)] 참조) 및 라에트릴 (laetrile) (예를 들어, 문헌 [Sadoff et al., in J. Am. Med. Assoc. 239:1532 (1978)] 참조)의 방출은 생명을 위협하는 상황을 만들 수 있다.
포유 동물의 급성 시아나이드 중독은 경련, 불균형한 움직임, 감소된 운동 활동, 혼수 상태 및 호흡 정지, 뇌가 시아나이드의 주요 표적 부위 중 하나임을 나타내는 증상을 특징으로 한다. 이러한 유형의 신경중독은 시아나이드-유도된 도파민의 결핍 (예를 들어, 문헌 [Kanthasamy et al., in Toxicol. App. Pharmacol. 126:156-163 (1994)] 참조) 및 뇌의 칼슘 증가에 의해 야기됨이 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Yamamoto, in Toxicol. 61:221-228 (1990)] 참조). 시아나이드의 전신 독성 작용은 주로 미토콘드리아 호흡 사슬의 말단 산화효소인 시토크롬 C 산화효소 내의 제2철 이온과 시아나이드와의 결합에 의한 것이다. 반응은 안정하지만 가역적인 착물을 형성하며, 결국 세포의 에너지 생성을 방해한다. 세포의 산소 소비의 감소는 정맥내 산소 부분압 (PO2)에 있어서의 증가를 야기시킨다.
1933년 첸 등 (예를 들어, 문헌 [Chen et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 31:250-252 (1933)] 참조)에 의해서 소개된 시아나이드 독성에 대한 종래의 해독작용은 아질산 아밀의 흡입 및 아질산나트륨 및 티오황산나트륨의 정맥내 주입과 관련된다. 이러한 방법은 여전히 미국을 포함하여 임상적으로 널리 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Dreisbach, in Handbook of poisoning: Diagnosis and treatment, 12th edn., Lange Med. Publications., Los Altos, CA, p.251 (1987)] 참조). 본질적으로, 이러한 방법에 있어서, 순환기내의 적혈 세포 내의 옥시페모글로빈은 아질산염과 화학 반응하여 메트헤모글로빈으로 전환된다. 이후 메트헤모글로빈은 시아나이드와 결합하고, 이로인해 순환기로부터 시아나이드를 제거한다. 티오황산나트륨은 황 공여체로 사용되어 로다니스 효소에 의해 촉매되는 반응을 통해 티오시아네이트를 생성한다 (예를 들어, 문헌 [Baskin et al., in J. Clin. Pharmacol. 32:368-375 (1992)] 참조).
그러나, 아질산/티오황산나트륨 방법의 중요한 결점이 있다. 예를 들어, 메트헤모글로빈 생성 속도는 매우 느리며, 충분한 양의 메트헤모글로빈을 생성하는 데에는 20 분이 걸린다. 또한, 메트헤모글로빈의 생성은 적혈 세포의 산소 운송 능력을 떨어뜨린다. 상기 방법은 적절한 통기 및 혈액 산소화는 특히 그러한 상황에서 생존하는 데 결정적이기 때문에 연기 흡입의 피검자에 특히 바람직하지 않다. 또한, 치료에 의해 유도된 고혈압 (즉, 아질산염-유도된 고혈압)은 생명을 위협할 수 있다.
아질산염에 부가적으로, 다양한 화학 약제는 시아나이드 중독에 대한 치료로서 메트헤모글로빈혈증을 유도시키는 데 사용되어 왔다. 이는 프리마퀸 포스페이트, 6-메톡시-8-(6-디에틸아미노-헥실아미노)레피딘 디히드로클로라이드, p-아미노옥토일-페논, p-아미노프로피오페논, 히드록실아민, 4-디메틸아미노페놀 등을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Scharf et al., in Gen. Pharmacol. 23:19-25 (1992)] 참조). 상기 약제에 의해 유도되는 메트헤모글로빈 생성 속도가 아질산염에 의해 생성되는 것보다 빠르지만, 상기 기술된 바와 같은 동일한 문제가 모든 메트헤모글로빈 형성제에 대하여 통상적이다.
최근, 히드록소카발민, 비타민 B12는 연기 흡입에 있어서 시아나이드 중독을 치료하는 데 효과적임이 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Houeto et al., in Lancet 346:605-608 (1995)] 참조). 히드록소카발민은 생리학적으로 요구되는 극소량의 코발트-함유 화합물이다. 그러나, 시아나이드 중독을 치료하기 위한 히드록소카발민의 임상적 사용은 피검자 당 5 그램의 사용을 필요로 한다. 히드록소카발민의 높은 수치는 비용이 많이 들 뿐 아니라 생성되는 코발트의 아주 높은 순환 수치 때문에 강력한 독성을 가진다.
니트로프루시드 (나트륨 니트로프루시드, SNP)는 심한 저혈압의 치료, 수술 중의 동맥성 고혈압의 유도, 심근경색 후 및 심각한 우혈성 심부전 후의 후-부하의 감소를 위한 산화질소의 공급원으로서 널리 사용된다 (예를 들어, 문헌 [Rokonen et al., in Crit. Care Med. 21:1304-1311 (1993); Sellke et al., in Circulation 88:II395-II400 (1993)] 참조). 니트로프루시드 분자 (NaFe(CN)5NO·2H2O)는 1 개의 산화질소와 5 개의 시아나이드기를 가진다. 정맥내 주입시, 니트로프루시드는 1 개의 전자 환원을 통하여 대사되어 원하는 저혈압 방지 작용을 나타내는 효능있는 혈관확장제인 산화질소를 방출시키는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Bates et al., in Biochem. Pharmacol. 42:S157-S165 (1991); Kowaluk et al., in J. Pharm. Exp. Therap. 262:916-922 (1992)] 참조). 그러나 불행하게도, 산화질소의 방출시 SNP는 추가로 분해되어 환자의 생명을 위협하는 시아나이드 중독을 제공할 수 있는 5 개의 시아나이드기를 방출한다. 이러한 높은 수치의 시아나이드 방출은 니트로프루시드의 고투여량 또는 지속되는 치료에서 매우 통상적으로 발생한다.
현재 니트로프루시드-유도된 시아나이드 독성의 임상적 치료는 불행하게도 아질산 아밀과 아질산나트륨 (헤모글로빈의 메트헤모글로빈으로의 전환의 경우) 또는 비타민 B12의 사용에 제한된다. 이러한 약제 사용의 다수의 결점을 상기에 나타내었다.
수치를 상기 약리학적 수치 이상으로 높였을 때 유해할 수 있는 다른 화학종은 철이다. 철은 실질적으로 모든 포유 동물 세포의 정상 구조 및 기능을 유지시키는 데 결정적이다 (예를 들어, 문헌 [Voest et al., in Ann. Intern. Med. 120:490-499 (1994); Kontoghiorghes, G. J., in Toxicol. Letters 80:1-18 (1995)] 참조). 성인 인간은 주로 헤모글로빈 (58%), 페리틴/헤모시데린 (30%), 미오글로빈 (9%) 및 기타 헴 또는 비-헴 효소 단백질의 형태로 3-5 g의 철을 함유한다 (Harrison and Hoare, in Metals in Biochemistry, Chapman and Hall, New York, 1980).
신체 내의 총 철 수치는 장으로부터의 흡수 및 골수의 적혈구생성 활성을 통해서 주로 조절된다. 흡수시, 철은 혈청 단백질 트랜스페린에 의하여 여러 조직과 기관으로 이동된다. 일단 표적 조직 또는 기관으로 이동되면, 철은 페리틴/헤모시데린의 형태로 세포내로 이동되고 저장된다. 정상 조건하에, 트랜스페린은 건강한 개체 내에 약 30% 정도 철로 포화되며, 평형은 철의 흡수, 저장 및 사용 사이에서 유지된다. 이러한 항상성 조절은 철 뿐 아니라 구리, 아연 및 코발트와 같이 다른 필수 금속 이온의 생리학적 수치를 유지하는 것을 보장한다.
이러한 조절의 붕괴는 여러 군의 피검자, 특히 특발성 혈색소증이 있는 피검자에 있어서 철 과부하 중독 및 사망을 일으키는 금속 불균형 및 금속 과부하를 초래한다 (예를 들어, 문헌 [Guyader et al., in Gastroenterol. 97:737-743 (1989)] 참조). 독성 작용 중에, 철은 유리 라디칼 반응과 관련된 산소의 레퍼토리를 매개하는 것으로 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Halliwell and Gutteridge, in Halliwell and Gutteridge, Free Radicals in Biology and Medicine, 2nd edition. Oxford: Clarendon Press, 15-19 (1989)] 참조). 예를 들어, 철, 특히 유리 철 이온 형태는 하기와 같이 철-촉매된 하버-바이스 (Haber-Weiss) 반응을 통하여 반응성 산소종의 생성을 증진시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Haber and Weiss, in Proc. R. Soc. Ser. A. 147:332 (1934)] 참조):
Fe3++ ㆍO2 -→Fe2++ O2
Fe2++ H2O2→Fe3++ ㆍOH + OH-
이러한 반응의 순 결과는 하기와 같다:
ㆍO2 -+ H2O2→ㆍOH + OH-+ O2
하버-바이스 반응은 지질에 산화적 손상을 야기시킬 수 있는 아주 강력한 산화제인 히드록실 라디칼 (ㆍOH)을 생성하는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Lai and Piette, in Biochem. Biophys. Res. Commun. 78:51-59 (1977); and Dizdaroglu and Bergtold, in Anal. Biochem., 156:182 (1986)] 참조).
생체내 과량의 철 수치를 생성하는 철 불균형의 발생은 두 가지 상태, 즉 철의 과부하 및 비-철의 과부하 상태로 규정될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Voest et al., 상기 참조; Kontoghiorghes, 상기 참조] 참조). 철-과부하 상태는 지중해빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 반복되는 혈액 수혈 및 유전적 혈색소증을 앓고 있는 피검자들에게서 통상적이다. 그러한 피검자에 있어서, 트랜스페린은 완전히 철로 포화되며, 과량의 저분자량 철이 혈청에 나타난다. 이러한 저분자량 철은 주로 간 또는 비장으로부터 방출되는 철, 및 불임 적색 세포의 파괴로부터 기원하는 것으로 생각된다. 다른 철 과부하 질병 및 질환은 구상적혈구증, 혈액투석, 음식 또는 라트로제닉 (latrogenic) 철 섭취, 근육내 철 덱스트란 및 신생아의 용혈성 질병을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Voest et al., 상기 참조; Kontoghiorghes, 상기 참조] 참조).
비-철 과부하 상태는, 예를 들어, 안트라사이클린 항암 요법과 같은 치료학적 개입 또는 류마티스 관절염과 같은 염증성 질환으로 철 수치가 상승된 상황과 관련된다. 아드리아마이신(독소루비신)과 같은 안트라사이클린이 다수의 신생물 질환의 치료에 효과적인 반면, 이러한 화합물은 심근변증의 높은 발병률 때문에 임상적 사용을 제한한다 (예를 들어, 문헌 [Singal et al., in J. Mol. Cell. Cardiol. 19:817-828 (1987)] 참조).
심근변증의 분자 메커니즘으로는, 세포내 철 함유 단백질로부터 아드리아마이신-유도된 철 방출로 아드리아마이신-철 착물을 형성하고, 이것은 DNA의 분할 및 축합, 인지질막의 과산화, 세포 환원 등가물의 상실, 미토콘드리아 호흡의 방해, 및 세포 칼슘 항성성의 붕괴를 야기하는 반응성 산소종을 생성한다 (예를 들어, 문헌 [Myers et al., Science 197:165-167 (1977); and Gianni et al., in Rev. Biochem. Toxicol. 5:1-82 (1983)] 참조). 다른 한편으로, 몇몇의 임상 연구들은 류마티스 관절염이 있는 피검자들이 활막액에 있어서 상승된 저분자량 철 종 및 페리틴-결합 철 수치를 나타낸다는 것을 보여준다. 아마도 산소 유리 라디칼 경로의 매개를 통해 철은 류마티스 관절염에서 전 (pro)-염증 효과를 나타낸다 (예를 들어, 문헌 [Muirden and Senator, in Ann. Rheum. Dis. 27:38-48 (1968); and Biemond et al., in Arthritis Rheum. 29:1187-1193 (1986)] 참조).
또한, 철은 면역 및 비면역 숙주 반응의 다양한 측면에서 중요한 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [De Sousa et al,. in Ann. N.Y. Acad. Sci. 526:310-323 (1988)] 참조). 철의 증가된 수치는 염증 반응의 개시 또는 유지를 통하여 면역계에 해롭다는 것이 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Biemond et al,. in J. Clin. Invest. 73:1576-9 (1984); and Rowley et al., in Clin. Sci. 66:691-5 (1984)] 참조). 다른 비-철 과부하 질병 및 질환은 재관류 손상, 고형 종양 (예를 들어, 신경모세포종), 혈액 암 (예를 들어, 급성 골수성 백혈병), 말라리아, 신부전, 알쯔하이머병, 퍼킨스병, 염증, 심장병, AIDS, 간 질환 (예를 들어, 만성 C형 간염), 미생물/기생충 감염, 골수섬유증, 약물-유도된 폐손상 (예를 들어, 파라콰트), 이식편-대-숙주 질병 및 이식조직 거부증 및 보존이 있다.
이와 같이, 철 과부하 및 비-철 과부하 질환 및 질병 모두의 치료에 있어서, 킬레이터의 치료적 용도가 극도의 관심사가 된 것은 그리 놀랍지 않다. 킬레이터 (그리스어, 게의 집게발)는 폐쇄원으로서 금속이 있는 시클릭 고리를 형성하는 분자이다. 수백개의 킬레이트화제가 동물 및 인간 연구에 대하여 설계되고 개발되었다. 이들 중, 데스페리옥사민 (DF), 에틸렌디아민-테트라아세트산 (EDTA), 디에틸렌트리아민 펜타아세트산 (DTPA), 피리독살이소니코티노일히드라존 (PIH), 1,2-디메틸-3-히드록시피리드-4-온 (L1) 및 [+]1,2-비스-(3,5-디옥소피페라진-1-일)프로판 (ICRF-187)을 포함한 15 개 이상의 상이한 킬레이트가 인간에게 사용되어 왔다.
지난 30 년 동안, DF (즉, 데페리옥사민)는 수혈의 철 과부하의 치료를 위한 가장 통상적으로 사용되는 킬레이팅 약물이다 (예를 들어, 문헌 [Pippard et al., in Blood 60:288-294 (1982); Proper et al., in N. Engl. J. Med. 294:1421-1423 (1976); St. Louis et al., in Lancet 336:1275-1279 (1990)] 참조). 지중해빈혈을 앓고 있는 피검자들은 DF 치료로 보다 오래 살았다. 그러나, DF의 사용에 있어서 주요 결점은 그의 비용 (~$7,000/피검자/년)을 포함하여, 광범위한 지중해빈혈 피검자들 중 극소수 비율에만 제공될 수 있다. DF의 사용에 있어서 다른 결점은 안신경 및 청신경 독성 뿐 아니라 폐 및 신장의 손상을 유도하는 것을 포함하여 그의 독성을 포함한다.
DF와는 달리, L1 (즉, 1,2-디메틸-3-히드록시피리드-4-온) 및 관련 화합물은 지중해빈혈 (예를 들어, 문헌 [Olivieri et al., in Drugs Today 28 (Suppl. A):123-132 (1992)] 참조) 및 루마티스 관절염 (예를 들어, 문헌 [Vreugdenhil et al., in Lancet 2:1398-9 (1989)] 참조)을 앓고 있는 환자들의 삶의 질 향상을 약속하는 경구적으로 이용가능한 철 킬레이터이다. 그러나, L1 요법의 주요 부작용은 그의 잠재적 임상적 적용을 심각하게 제한하는 골수억제, 피로, 및 모, 배아 및 기형발생 독성을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Kontoghiorghes, in Int. J. Hematol. 55:27-38 (1992)] 참조).
최근에, ICRF-187은 안트라사이클린-철 착물로부터 철을 제거하므로, 아드리아마이신 화학 치료를 받는 암 환자에게서 심장 독성을 예방하는 데 효과적인 것으로 증명되어 왔다 (예를 들어, 문헌 [Kolaric et al,. in Oncology 52:251-5 (1995)] 참조). 그러나, 철로 킬레이트화된 경우, 철-IRCF-187 착물 그 자체 또한 펜톤 (Fenton) 반응을 통한 히드록실 라디칼 생성을 촉진하는데 매우 효과적이어서, 조직의 산화적 손상을 야기한다 (예를 들어, 문헌 [Thomas et al,. in Biochem. Pharmacol. 45:1967-72 (1993)] 참조). 또한, ICRF-187은 강한 킬레이트화제이므로 (EDTA와 유사한 구조를 지님), 이는 저분자량 철 뿐만 아니라, 트랜스페린 및 페리틴으로부터의 철, 및 셀룰로플라스민으로부터의 구리도 킬레이트화하므로, 정상적인 세포 철 신진대사에 잠재적으로 영향을 미친다.
킬레이터의 치료학적 사용에 있어서 다른 주요 복합 문제는 원하는 금속 뿐 아니라 다수의 다른 필수 금속에 영향을 주는 킬레이터의 경향, 그와 연관된 대사 경로 및 다른 프로세스이다. 또한, 예를 들어, DF 및 L1의 치료법은 아연 결핍 질병의 발병을 예방하는 데 아연 보체를 필요로 한다 (예를 들어, 문헌 [De Virgilis et al., Arch. Dis. Chil. 63:350-255 (1988); and A1-Refai et al., Blood 80:593-599 (1992)] 참조).
혈청에 있어서 저분자량 철 풀 (pool)은 킬레이트화 요법 동안 가장 불안정한 철 공급원으로 생각된다. 신체내의 다른 필수 금속 함량에 영향에 오로지 최소 영향을 미치는 저분자량 철을 제거하는 킬레이터는 특히 수혈-유도된 철 과부하의 치료뿐 아니라 안트라사이클린 항암제로 유도된 철 과부하, 류마티스 관절염과 같은 염증성 질병, 다발성 경화증 등에 매우 바람직하다.
태양광선 또는 자외선 조사에 대한 피부의 오랜 노출은 홍반 및 다른 피부 질병을 일으키는 하위의 접촉 조직에 심한 손상을 일으킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Beisset and Granstein in Crit. Rev. Biochem. Mol. Biol. 31:381-404 (1995) and Kaminester in Arch. Fam. Med. 5:289 (1996)] 참조). 광손상이 발생하는 메카니즘은 잘 이해되지 않을 지라도, 반응성 산소종 (예를 들어, 단일 산소, 과산화물 및 과산화수소) 및 반응성 질소종 (예를 들어, 산화질소 및 퍼옥시아질산염)은 그러한 손상에 대한 중요한 기여자로서 관계되어 왔다 (예를 들어, 문헌[Jurkiewicz and Buettner in Photochem. Photobiol. 59:1-4 (1994), Deliconstantinos et al., in Biochem. Pharmacol. 51:1727-1738 (1996) and Deliconstantinos et al., in Brit. J. Pharmacol. 114:1257-1265 (1995)] 참조). 피부는 높은 수치의 철을 함유하는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [Bissett et al., in Photochem. Photobiol. 54:215-223 (1991)] 참조). 적외선 조사에 의해 세포내로 방출시, 철은 산소 라디칼 생성에 관계될 수 있으며, 이로인해 광손상을 일으킬 가능성이 증가되며, 실질적으로 일어나는 광손상의 수치가 증가한다. 예를 들어, 철 킬레이터인 2-푸릴디옥심의 조합의 국소 적용은 광스크린과 조합하여 상승작용의 광보호를 생성하는 것으로 나타났다 (예를 들어, 문헌 [Bissett et al., in J.Am. Acad. Dermatol. 35:546-549 (1991)] 참조). 그러나, 이 분야에 있어서 추가의 발전은 광노화 및 광손상을 예방하는 보다 효과적이고 보다 안전한 철 킬레이터의 제조를 필요로 한다.
다양한 자극이 산화질소 신타아제의 발현을 유도하고, 즉 이것은 산화질소 과생성을 야기시키기 때문에 (그의 수반하는 유해한 효과와 함께), 당업계에서는 산화질소 신타아제 발현의 초기 자극과 그로인한 산화질소의 과생성뿐 아니라 다양한 감염성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 사용되는 치료 약제에 의해서 (직접적 또는 간접적으로) 유도될 수 있는 산화질소 과생성을 효과적으로 치료하고자 하는 요구가 있다. 또한, 당업계에서는 여전히 정상적인 세포의 철 대사에 영향을 주지 않고 시아나이드 중독 및 체액으로부터 유리 철 이온을 제거할 수 있는 신규한 철 스캐빈저에 대하여 효과적인, 빠르게 반응하는 무독성 해독제에 대한 요구가 있다.
<본 발명의 간단한 설명>
본 발명의 한 측면에 따라서, 다양한 질병 상태에 의해 유도되는 것과 같이 생체내 산화질소의 수치를 감소시키기 위한 방법이 개발되었다. 본 발명의 다른 측면에 따라서, 조합된 치료 방법이 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종의 (직접적 또는 간접적으로) 형성을 억제시키거나 생체내 불활성시킬 뿐 아니라 ㆍNO 신타아제 발형의 결과로 생성되는 산화질소 수치를 감소시키기 위해 개발되었 다. 다른 측면에 있어서, 예를 들어, 감염성 및(또는) 염증성 질환을 치료하는 데 사용될 수 있는 조합적인 치료 방법이 개발되어 왔다. 따라서, 감염성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 사용되는 다수의 치료제의 효능이, 활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로서 효과적인 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체와 조합하여 이를 동시투여함으로써 증가될 수 있다.
한 측면에 있어서, 본 발명은 감염 및(또는) 염증성 질환 (및 그의 치료)과 연관된 상승된 산화질소 수치의 감소에 관한 것이다. 본 발명의 이러한 측면에 따라서, 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 단독으로 또는 감염성 및(또는) 염증성 질환의 치료용 약제와 조합하여 투여된다.
다른 측면에 있어서, 본 발명은, 산화질소 신타아제 발현의 자극이 불활성화되고(거나) 그의 발현이 억제되고, 과생성된 산화질소가 생체내에서 적합한 산화질소 스캐빈저와 결합되는 불활성 (및(또는) 억제) 및 스캐빈징 접근의 조합을 사용한다. 생성된 착물은 불활성 산화질소 신타아제 발현의 자극을 불활성 (또는 그의 생성을 억제)하는 반면, 또한 생성된 산화질소를 무해하게 한다. 생성된 착물은숙주의 자궁 내에서 결과적으로 배출된다.
다른 측면에 있어서, 적합한 산화질소 스캐빈저는 산화질소 생성을 증진시킬 수 있는 치료제와 함께 동시투여되고, 이로인해 산화질소 과생성의 다른 유해 작용에 대하여 보호 효과를 제공한다.
본 발명의 다른 측면에 있어서, 생체내 시아나이드 수치를 감소시키기 위한 방법이 개발되었다. 본 발명은 생체내 시아나이드와 빠르게 반응하고, 이로인해 그의 독성 효과를 차단하는 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 개시한다. 디티오카르바메이트는 효과적인 킬레이터인 저분자량 황 함유 화합물의 종이다 (예를 들어, 문헌 [Shinobu et al., Acta Phamacol et Toxicol. 54:189-194 (1984)] 참조). 예를 들어, 디에틸디티오카르바메이트 (DETC)는 니켈 중독의 치료에 임상적으로 사용된다.
선행하는 당업계에 기술된 접근법 (상기 인용한 참고 문헌 참조)과 대조적으로, 본 발명은 시아나이드가 적합한 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체와 생체내 반응하는 스캐빈징 접근을 사용한다. 생성된 부산물은 시아나이드를 무해하게 하며, 숙주의 자궁 내에서 결과적으로 배출된다. 또한 본 발명에 따라서, 상기 기술된 방법을 수행하는 데 유용한 조성물 및 제형이 개발되었다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, 생체내 피검자의 유리 철 이온 수치를 감소시키기 위한 방법이 개발되었다. 본 발명은, 유리 철 이온이 생체내에서 활성화되는 경우 철 스캐빈저, 즉 유리 철 이온을 결합할 수 있는 화합물로서 효과적인, 적합한 디티오카르바메이트의 생리학적으로 상용성인 디술피드 유도체와 결합하는 스캐빈징 접근을 사용한다. 생성된 착물은 유리 철 이온을 무해하게 하며, 숙주의 자궁 내에서 결과적으로 배출된다.
또한 본 발명에 따라서, 상기 기술된 방법을 수행하는 데 유용한 조성물 및 제형이 개발되었다.
내독소 챌린지가 조직으로부터 세포의 철의 방출을 유도한다는 것은 공지되어 있다 (문헌 [Kim et al., in J. Biol. Chem. 270:5710-5713 (1995)] 참조). 또한, 본 발명의 방법 (들)은 특히, 세포내 철 손실이 통상적인 감염 및 염증성 질환 동안 생체내 유리 철을 제거하여, 그로인해 조직에 대한 철-유도된 산화적 손상을 예방한다.
또한, 본 발명에 따라서, 상기 기술된 방법을 수행하는 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 함유하는 조성물 및 제형을 개발하였다.
본 발명은 포유 동물의 질환 상태와 연관된 종의 수치를 감소시키기 위해 디티오카르바메이트를 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 한 측면에 있어서, 본 발명은 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 함유하는 조성물 및 그러한 조성물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다.
도 1은 물 중의 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드(MGDD)(최종 농도 10 ㎍/㎖)의 UV 스펙트럼의 예시이다. 스펙트럼을 실온에서 190 ㎚ 내지 340 ㎚의 스캐닝 파장의 휴렛 팩커드 다이오드 어레이 분광기를 사용하여 기록하였다.
도 2는 L-시스테인(5 ㎎/㎖)의 존재하에 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드(MGDD)(20 ㎍/㎖)의 UV 스펙트럼의 예시이다. 스펙트럼은 190 ㎚ 내지 340 ㎚의 스캔 범위로 기록하였다. 스펙트럼은 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트(MGD) 단독(도시되지 않음)일 때와 동일하다.
도 3은 시안화칼륨(KCN)의 존재하에 MGDD의 UV 스펙트럼의 예시이다. 물 중의 KCN 용액(3 ㎎/㎖)을 큐벳으로 옮기고, 이것의 흡광도를 백그라운드로 기록하였다. 탈이온수 중의 MGDD의 용액을 KCN 용액에 첨가하여 20 ㎍/㎖의 최종 농도를 만들었다. 스펙트럼을 혼합 후 즉시 기록하였다.
도 4는 당뇨병에 걸린 BB 래트의 생존에 대하여 L-프롤린 디티오카르바메이트의 경구 투여 효과를 예시하는 그래프이다. (n=30)(■)의 백분율은 5 ㎎/㎖의, 식수 중의 단량체 L-프롤린 디티오카르바메이트를 공급받은 반면, 치료되지 않은 군(n=31)(□)은 오로지 물만을 공급받았다. 치료된 군 중의 생존율의 개선은 치료되지 않은 군에 비하여 통계적으로 의미가 있었다.
도 5는 왼쪽 발바닥에 가열 사멸된 M 투버쿨로시스 (5 ㎎/㎖)를 8 일 동안 주입 후 래트의 시간 경과에 대한 심각도 스코어를 나타내는 그래프이다. 시험용 래트(■)는 식수 중의 L-PD (10 ㎎/㎖)를 주었다. 대조군 래트는 증류수만을 공급받았다. 6 일 시작 무렵에, 동물의 왼쪽 발은 다음 시스템을 사용하여 관절염 질환의 진행에 대하여 스코어링하였다 : 0=적색이나 염증이 없음, 1=직경 2㎜ 미만의 발 위의 일부 적색 또는 염증, 3=발바닥의 부분 적색/염증, 4=발바닥 전체에 적색 또는 염증, 5=스코어 4의 경우+1개 이상의 발가락이 적색 또는 염증, 및 6=스코어 4의 경우+발가락 염증 및 변형 (발바닥 아래로 발가락 굽음)
도 6는 190 ㎚의 스캐닝 파장, 1 ㎝ 셀 길이, 용매-탈이온수, 5 ㎍/㎖농도의 휴렛 팩커드 8451A 다이오트 어레이 분광기로 측정된 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트(나트륨염, MGD)의 UV 스펙트럼의 예시이다.
도 7은 도 6의 방법에 따라서 측정된 L-프롤린 디티오카르바메이트(이나트륨염)의 UV 스펙트럼의 예시이다.
도 8은 도 6의 방법에 따라서 측정된 피롤리딘 디티오카르바메이트(암모늄염)의 UV 스펙트럼의 예시이다.
도 9는 휴렛 팩커드 8451A 다이오트 어레이 분광기로 측정된 피롤리딘 디티오카르바메이트디술피드의 UV 스펙트럼의 예시이다. 스캐닝 파장 190 ㎚-340 ㎚, 세포 길이 1 ㎝. 백그라운드는 1 ㎖ 탈이온수+1 ㎕ 아세톤에 대하여 측정하였다. 아세톤 중의 피롤리딘 디티오카르바메이트의 1 ㎕ 스톡용액을 첨가하여 최종 농도를 20 ㎍/㎖로 만들었다.
도 10은 휴렛 팩커드 8451A 다이오트 어레이 분광기로 측정된 UV 스펙트럼의 예시이다. 스캐닝 파장 190 ㎚-340 ㎚. 60 mM HEPES 완충액, PH 7.4 중의 L-시스테인 (5 ㎎/㎖)의 새롭게 준비된 1 ㎖ 용액을 UV 셀 (셀 길이 1 ㎝)+1 ㎕ 아세톤에 옮기고, 이 용액의 흡광도를 백그라운드로 측정하였다. 아세톤 중의 피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드(PDD)의 1 ㎕ 스톡용액을 큐벳에 첨가하여 PDD의 최종 농도를 20 ㎍/㎖로 하였다. 혼합 후, UV 스펙트럼을 즉시 측정하였다.
도 11은 휴렛 팩커드 8451A 다이오트 어레이 분광기로 측정된 UV 스펙트럼의 예시이다. 스캐닝 파장 190 ㎚-340 ㎚ ; 셀 길이 1 ㎝. 탈이온수 중의 KCN (5 ㎎/㎖)중의 1 ㎖ 용액을 큐벳으로 옮기고, 백그라운드로 측정하였다. 메탄올 중의 피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드 1 ㎕ 용액을 첨가하여 최종 농도가 5 ㎍/㎖가 되었다. 혼합 후, UV 스펙트럼을 즉시 측정하였다.
도 12는 100 ㎎/㎏ PDTC-단량체(삼각형) 또는 90 ㎎/㎏ PDTC-이량체(다이아몬드형)의 경구 투여에 따른 L-프롤린 디티오카르바메이트(PDTC)의 혈청 수치와 시간과의 관계를 예시하는 그래프이다. 90 ㎎/㎏의 PDTC-이량체는 100 ㎎/㎏의 PDTC-단량체 중에 함유된 등몰 당량으로 해리된다. 이량체 형태를 투여함에 따른 최대 농도와 반감기는 단량체와 비교하여 크게 개선되었다.
도 13은 식수 중의 PDTC-이량체 투여 14 주 후 뇌의 단백질 카르보닐 생성을 차단하는 L-프롤린 디티오카르바메이트(PDTC)의 효과를 나타내는 예시이다. 물로 치료한 대조군의 후뇌와 3 mg/mL로 치료한 군의 후뇌를 t 테스트 비교에 의해＊P<0.05.
도 14는 1 ㎎/㎖ PDTC가 있는 물과 3 ㎎/㎖ PDTC가 있는 물을 소비한 14 주 후 GFAP-IL-6 형질감염 마우스의 후뇌 중의 지질 과산화를 막는 L-프롤린 디티오카르바메이트(PDTC) 이량체의 효과를 나타내는 예시이다. 물로 치료된 대조군 동물과 매일 식수 중 3 mg/mL의 PDTC를 받은 동물의 t-테스트 비교에 의해＊＊P<0.03. 물로 치료된 대조군의 후뇌와 3 mg/mL으로 치료된 동물의 후뇌의 t-테스트 비교에 의해＊＊P<0.03.
본 발명에 따라서, 피검자에 있어서 산화질소의 과생성 및 그러한 과생성의 결과로 피검자에 있어서의 산화질소의 상승된 수치의 존재와 관련된 다수의 질환을 치료하는 치료 방법을 제공한다. 한 측면에 있어서, 본 발명의 방법은 활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로서 효과적인 유효량의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함한다.
산화질소 과생성은 예를 들어, 패혈성 쇼크, 허혈, 시토킨의 투여, 시토킨의 과발현, 궤양, 염증성 장 질환 (예를 들어, 위염, 궤양성 대장염 또는 크론병), 당뇨병, 관절염 (예를 들어, 류머티스성 관절염), 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증, 동종이식 거부증 (예를 들어, 이식조직 거부증), 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구성 맥락수막염, 사구체신염, 안과 질환 (예를 들어, 포도막염, 녹내장, 안검염, 산립종, 알레르기성 눈병, 각막 궤양, 각막염, 백내장, 망막 질병, 노인성 반점 변성, 시신경염 등), 회장염, 염증성 시토킨의 과생성에 의해 유도된 염증 (예를 들어, 간염, 신장염, 기도 염증 등), 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 화상, 염증성 시토킨의 과생성을 유발하는 감염 (세균성(예를 들어, 이. 콜리 감염), 바이러스성 (예를 들어, HIV), 진균성 (예를 들어, 칸디다증 및 히스토플라스마증) 및 기생충성 (예를 들어, 레이슈마니아증 및 주혈흡충증) 감염), 혈액 투석, 만성 피로 증후군, 발작, 암 (예를 들어, 유방, 흑종, 암종 등), 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 심장혈관 질환 (예를 들어, 심장병, 심폐 바이패스, 허혈/재관류 손상 등), 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 허혈성/재관류, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 장애, 습진, 건선, 심부전, 피부염, 담마진, 뇌 빈혈, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 신경변성 질환 (예를 들어, 만성 신경변성 질환), 만성 동통, 지속발기증, 낭포성 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 헌팅톤병, 간질, 위장 운동성 질환, 비만증, 다식증, 고형종양(예를 들어, 신경아세포종), 말라리아, 혈액 암, 골수섬유증, 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 두부 손상, CNS 손상, 간염, 신부전, 간 질환(예를 들어, 만성 C형 간염), 약물 유발성 폐 손상(예를 들어, 파라콰트), 이식조직 거부증 및 보존, 수정률 증가, 세균성 전좌, 순환성 쇼크, 외상성 쇼크 등과 같은 광범위한 질병 상태 및(또는) 징후와 연관된다. 다른 측면에 있어서, 본 발명의 방법은 직접적 또는 간접적으로 피검자에게서 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종을 불활성화할 수 있거나 또는 상기 종의 생성을 억제하는 1종 이상의 약제와, 활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로서 효과적인 디티오카르바메이트의 1종 이상의 디술피드 유도체의 배합물의 유효량을 피검자에게 동시투여함으로써 피검자의 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종의 생성을 직접적 또는 간접적으로 치료하는 것을 포함한다.
본 발명에 따른 치료에 바람직한 징후는 패혈성 쇼크, 허혈, IL-1의 투여, IL-2의 투여, IL-6의 투여, IL-12의 투여, 종양 괴사 인자의 투여, 인터페론-감마의 투여, 궤양, 궤양성대장염, 당뇨병, 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증 또는 동종이식 거부증을 포함한다. 본 발명에 따른 치료에 특히 바람직한 징후는 패혈성 쇼크와 연관된 산화질소 과생성 및 시토킨 요법과 연관된 산화질소 과생성을 포함한다.
또한, 본 발명은 포유 동물에 있어서 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종의 생성을 치료하는 조합적인 치료 방법에 관한 것이다. 또한, 이원 마비 (dual attack)는 생체내의 위험할 정도의 높은 수치의 ㆍNO의 생성을 야기하는 다양한 자극으로부터 야기된다. 본 발명의 실용화에 있어서 사용하기 위한, 고려되는 약제의 배합물 (즉, 유도성 산화질소의 발현을 유도하는 종을 불활성화시킬 수 있는 약제, 또는 상기 종의 생성을 억제하는 약제, 또는 산화질소 생성을 유도하는 치료학적으로 유용한 약제, 및 본 발명의 조성물)은 그러한 치료를 필요로 하는 숙주에 투여된다. 유도성 산화질소의 발현을 유도하는 종을 불활성화 (또는 생성을 억제)시킬 수 있는 약제 및 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체로부터 방출되는 활성종은 산화질소 신타아제 발현의 자극과 상호작용하며, 각각 생체내에서 ㆍNO를 생성하여 상기 종과 상기 약제 사이의 착물뿐 아니라, 안정한 스캐빈저-NO 착물 (예를 들어, 디티오카르바메이트-금속-NO-착물)을 형성한다. 유리 ㆍNO는 강력한 혈관확장제인 반면, 킬레이팅된 ㆍNO 착물 (예를 들어, 디티오카르바메이트-철과 킬레이팅된 ㆍNO 착물)은 혈관확장제가 아니다. NO-함유 착물은 신장에서 여과되고, 뇨로 농축된 후 최종적으로 피검자로부터 배출되며, 이로인해 생체내 ㆍNO 수치가 감소된다.
그러므로, 본 발명의 다른 측면에 따라서, 감염성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 유용한 1종 이상의 치료 약제, 및 본 발명에 따른 1종 이상의 디티오카르바메이트-함유 산화질소 스캐빈저의 배합물의 유효량을 사용하는 조합적인 치료 방법이 개발되었다. 상기 기술된 배합물은 치료제 단독일 때보다 감염성 및(또는) 염증성 질환의 치료에 보다 효과적이다.
본 발명의 다른 측면에 따라서, 제약상 또는 미용상 허용가능한 담체 및 하기 화학식 I을 가지는 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 포함하는 치료학적조성물을 제공한다.
R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
상기 식에서,
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성하되, 디에틸디티오카르바메이트의 디술피드 유도체 및 전문이 본원에서 참고로 인용된 문헌 [H. A. Nieper et al., Aerztl. Forsh. 16:I/523-I/540 (1962) in german]에 개시되어 있는 디술피드 유도체는 제외한다.
상기 기술된 화학식 I의 보다 바람직한 화합물은
R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C12알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐로부터 선택되며, 상기 치환기는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 및 술푸릴인 화합물이다.
상기 기술된 화학식 I의 특히 바람직한 화합물은
R1은 C2내지 C8의 알킬, 또는 카르복실, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 및 니트로기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기로 치환된 알킬이며,
R2는 C1내지 C6알킬 또는 치환 알킬로부터 선택되거나, R2는 R1과 함께 N, R2및 R1을 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있는 화합물이다.
상기 기술된 화학식의 가장 바람직한 화합물은
R1은 C2내지 C8의 알킬, 또는 카르복실, 아세틸, 아미도 및 히드록시로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 치환된 알킬이며,
R2는 C1내지 C4알킬 또는 치환된 알킬인 화합물이다.
R1및 R2가 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하는 경우, R1및 R2의 조합은 알킬렌, 알케닐렌, -O-, -S-, -C(O)- 및 -N(R)-함유 알킬렌 잔기 (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬 잔기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6 개의 원자의 가교 종일 수 있다.
본 명세서에서 사용되는 "치환된 알킬"은 히드록시, (탄소수 약 1 내지 4의 저급 알킬기의) 알콕시, (저급 알킬기의) 메르캅토, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 아릴옥시, 치환된 아릴옥시, 할로겐, 트리플루오로메틸, 시아노, 니트로, 니트론, 아미노, 아미도, -C(O)H, 아실, 옥시아실, 카르복실, 카르바메이트, 술포닐, 술폰아미드, 술푸릴 등으로부터 선택되는 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 알킬기를 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 "시클로알킬"은 탄소수 약 3 내지 8의 시클릭 고리-함유 기를 나타내고, "치환된 시클로알킬"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 갖는 시클로알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "알케닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 갖고 탄소수 약 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 나타내고, "치환된 알케닐"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 알케닐기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "알키닐"은 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖고 탄소수 약 2 내지 12의 직쇄 또는 분지쇄 히드로카르빌기를 나타내고, "치환된 알키닐"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 알키닐기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴"은 탄소수 6 내지 14의 방향족기를 나타내고, "치환된 아릴"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "알킬아릴"은 알킬-치환 아릴기를 나타내고, "치환된 알킬아릴"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 알킬아릴기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴알킬"은 아릴-치환 알킬기를 나타내고, "치환된 아릴알킬"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알킬기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴알케닐"은 아릴-치환 알케닐기를 나타내고, "치환된 아릴알케닐"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알케닐기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아릴알키닐"은 아릴-치환 알키닐기를 나타내고, "치환된 아릴알키닐"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 아릴알키닐기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아로일"은 벤조일과 같은 아릴-카르보닐 종류를 나타내고, "치환된 아로일"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 아로일기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "헤테로시클릭"은 고리 구조의 일부로서 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S 등)를 포함하고 탄소수 3 내지 14의 시클릭 (즉, 고리-포함)기를 나타내고, "치환된 헤테로시클릭"은 상기 설명한 바와 같은 1개 이상의 치환기를 추가로 갖는 헤테로시클릭기를 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "아실"은 알킬-카르보닐 종을 나타낸다.
본 명세서에서 사용되는 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 나타낸다.
본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 위에서 pH가 안정하지만 (24 시간 이상 pH 1에서 안정하다고 알려짐) 피부 및 조직 내의 하부 소화관에서 발견되는 바와 같이 약간의 환원 조건하에 활성 단량체를 방출시키기 때문에 경구 또는 국소 투여에 특히 적합하다.
따라서, 제약상 허용 가능한 담체, 화학식 I을 가지는 디티오카르바메이트 유도체를 포함하며, 임의로 디술피드 유도체 중의 디술피드 결합을 감소시키는데 충분한 양으로 L-시스테인 또는 글루타티온 등과 같이 간단한 환원제를 추가로 포함하는 제약 조성물을 제공한다.
다른 측면에 있어서, 피롤리딘 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체와 같은 1종 이상의 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체의 유효량을 그를 필요로 하는 피검자에게 투여함으로써 핵 인자 카파 B (NFκB) 경로의 억제하기 위한 방법을 제공한다. 피롤리딘 디티오카르바메이트는 NFκB 경로를 억제하는데 효과적이지만 위산의 존재하에 비효과적인 종으로 분해된다. 그러나, 24 시간 동안 pH 1에서 안정한 본 발명의 피롤리딘 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 경구적으로 투여될 수 있으며, 하부 소화관의 환원 조건에서 활성 디티오카르바메이트 종을 방출시킨다. 별법으로, 디술피드 유도체는 국소적으로 투여될 수 있으며, 피부 또는 조직 내의 환원 조건 때문에 활성 종을 방출하고, 이로 인해 화합물의전신 투여에 있어 본래의 독성 위험을 피한다.
당업계의 숙련자들에게 쉽게 이해되는 바와 같이, 다양한 약제 및(또는) 조건, 예를 들어, 시토킨, 시토킨 수용체, 내독소, 혈소판 활성 인자, 브라디키닌. 브라디키닌 수용체, 박테리아, 기생충, 바이러스, 응고 인자, 아라키돈산염 대사, 산화질소 신타아제, 핵인자 카파 B, 자외선, 감마선 조사, 승온, 산소 라디칼 등은 유도성 산화 질소 신티아제의 발현을 유도한다.
이와 같이, 유도성 산화질소 신타아제 발현의 유도 및 이로 인한 산화질소의 과생성은 예를 들어, 패혈성 쇼크, 허혈, 출혈성 쇼크, 과민성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 허혈증, 대뇌 허혈증, 시토킨의 투여, 시토킨의 과발현, 궤양, 염증성 장 질환(예를 들어, 위염, 궤양성 대장염 또는 크론병), 당뇨병, 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증, 동종이식 거부증, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구성 맥락수막염, 사구체신염, 안과 질환(예를 들어, 포도막염, 녹내장, 안검염, 산립종, 알레르기성 눈병, 각막 궤양, 각막염, 백내장, 망막 질병, 노인성 반점 변성, 시신경염 등), 회장염, 염증 (예를 들어, 간염, 신장염, 기도 염증 등), 화상, 감염 (세균 (예를 들어, 이. 콜리 감염), 바이러스 (예를 들어, HIV), 진균 (예를 들어, 칸디 다증 및 히스토플라마증) 및 기생충 (예를 들어, 레이슈마니아증 및 주혈흡충증) 감염, 혈액 투석, 만성 피로 증후군, 발작, 암(예를 들어, 유방, 흑종, 암종 등), 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 심장혈관 질환(예를 들어, 심장병, 심폐 바이패스, 허혈/재관류 손상 등), 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 허혈성/재관류, 성인 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 장애, 습진, 건선, 심부전, 아테롬성동맥경화증, 피부염, 담마진, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 신경변성 장애 (예를 들어, 만성 신경변성 질환), 만성 통증, 지속 발기증, 낭포성 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 헌팅톤병, 간질, 위장 운동성 질환, 비만증, 다식증, 고형 종양 (예를 들어, 신경아세포종), 말라리아, 혈액 암, 골수섬유증, 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 두부 손상, CNS 손상, 간염, 신부전, 간 질환 (예를 들어, 만성 C형 간염), 약물 유발성 폐 손상 (예를 들어, 파라콰트), 중증근 무력증 (MF), 이식조직 거부증 및 보존, 수정률 증가, 세균성 전좌, 순환성 쇼크, 외상성 쇼크, 알콜 숙취 등과 같은 광범위한 질병 상태 및(또는) 징후와 연관된다.
상기 질환의 치료는 예를 들어, 시토킨 합성/방출의 억제제 (예를 들어, 항시토킨 항체, 항시토킨 수용체 항체 등), 항내독소 항체, 브라디키닌 길항제, 브라디키닌 수용체를 차단하는 합성 펩티드, 살균성/투과성을 증가시키는 단백질, 응고 캐스케이드 억제제 (예를 들어, 혈소판 활성 인자에 대한 항체), 보체 활성화의 억제제, 아라키돈산염 대사의 억제제, 산화질소 신타아제 효소의 억제제, 면역억제제, 당뇨병 치료제, 항염증제, 발작 치료에 유용한 약제, 천식 치료에 유용한 약제, 경변증 치료에 유용한 약제, 항암 치료제, 항미생물 치료제, 항진균 치료제, 항레트로바이러스 치료제, 선택적 감염 또는 악성 종양의 치료에 유용한 약제, 홍반성 낭창 치료에 유용한 약제, 포도막염 치료에 유용한 약제, 혈전증제, 진경성 약제, 지사제, 변비의 치료에 유용한 약제, 항히스타민제, 파킨슨병의 치료에 유용한 약제, 크론병의 치료에 유용한 약제, 항산화제와 같은 다양한 약제로 수행될 수 있다.
활성화되는 경우, 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 단독으로 또는 상기 약제와 조합하여 예를 들어, 하기와 같은 다양한 징후에 사용될 수 있는 산화질소 스캐빈저로서 유용하다:
항내독소 치료 (예를 들어, 내독소에 대한 항체, LPS-결합 단백질에 대한 항체, 가용성 CD14 단백질, 살균성/투과성 증가 단백질, 폴리마이신 B 등을 이용),
시토킨 합성/방출의 억제 (예를 들어, 포스포디에스테라아제 억제제, IL-4, IL-10, IL-13, TGF-β, 코르티코스테로이드 등을 이용),
항시토킨 치료 (예를 들어, TNF에 대한 항체, 가용성 TNF 수용체, IL-1 수용체 길항제, IL-1 수용체에 대한 항체, IL-6에 대한 항체, 인터페론-γ에 대한 항체, 가용성 인터페론-γ 수용체 등을 이용),
응고 캐스케이드의 억제 (및 보체 활성화의 억제, 항-인자 XII 항체, C5a에 대한 항체, C1-에스테라아제 억제제, 가용성 Cr1 등과 같은 약제를 이용),
혈소판 활성화 인자(PAF)의 억제 (PAF 수용체 길항제 등과 같은 약제를 이용),
아라키돈산염 대사의 억제 (예를 들어, 시클로옥시게나아제 억제제, 리폭시게나아제 억제제, 류코트리엔 억제제, 트롬복산 A2억제제, 프로스타글란딘 등과 같은 약제를 이용),
산화질소 신타아제 효소의 억제 (예를 들어, 아르기닌 유사체 (예를 들어, L-NG-메틸아르기닌, L-NG-니트로아르기닌, L-NG-아미노아르기닌, L-이미노에틸오르니틴, ε-N-이미노에틸-L-리신, L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르, L-NG-히드록실-NG-메틸아르기닌, L-NG-메틸-NG-메틸아르기닌, L-티오시트룰린, L-S-메틸티오시트룰린, L-S-에틸이소티오시트룰린, S-에틸이소티오시트룰린, 아미노구아니딘, S-메틸이소티오우레아 설페이트 등), 헴 리간드 (예를 들어, 7-니트로인다졸, 7,7,8,8-테트라메틸-o-퀴노디메탄, 이미다졸, 1-페닐이미다졸, 2-페닐이미다졸 등), 칼모둘린 길항제 (예를 들어, 클로르프로마진, W-7 등) 등을 이용),
면역억제 (예를 들어, 시클로스포린 A, OKT3, FK506, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아자티오프린, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 항임파구 글로불린, 항흉선세포 글로불린 등과 같은 하나 이상의 약제를 이용),
당뇨 치료 (예를 들어, 유리 이자섬, 캡슐화 이자섬, 경구 인슐린, 정맥내 인슐린, 아밀린 호르몬 등과 같은 하나 이상의 제제를 이용, 디히드로피리딘 칼슘 채널 차단제 (예를 들어, 니페디핀, 니트렌디핀, 니솔디핀 등과 같은 약제를 이용), 아세토헥사미드, 클로르프로파미드, 글리부리드, 글리피지드, 메트포르민, 톨부타미드, 톨라자미드 등을 이용),
염증성 질환 치료 (예를 들어, 질병 개선제 (예를 들어, 항말라리아제, 메토트렉세이트, 술파살라진, 메살라민, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 메트로니다졸, 주사용 및 경구용 금, D-페니실라민 등), 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증약 (예를 들어, 아세토미노펜, 아스피린, 살리실산 나트륨, 살리실산 마그네슘, 살리실산 마그네슘 콜린, 살리실살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루리프로펜, 피록시캄, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페나민산, 나부메톤, 옥사프로진, 페닐 부틸 니트론(PBN), 술린닥, 톨메틴 등) 등을 이용),
발작 치료 (예를 들어, 섬유소 용해제 (예를 들어, 스트렙토키나아제, 아실화 플라스미노겐-스트렙토키나아제 복합체, 유로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제 등)와 같은 하나 이상의 약제를 이용, 백혈구 유착 분자 (예를 들어, 세포간 유착 분자-1(ICAM-1), CD18 등)에 대한 단일클론 항체를 이용, 혈액 희석 요법 (디아스피린 가교된 헤모글로빈과 같은 변형된 헤모글로빈 용액을 이용), 성장 인자 (예를 들어, 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 변형 성장 인자-베타 1(TGF-β1) 등)를 이용, 글루타메이트 길항제 (예를 들어, 라모트리진, 디졸실핀 말레에이트(MK 801), BW619C89, BW1003C87 등)을 이용, NMDA 길항제 (예를 들어, CGS 19755(셀포텔), 압티가넬 히드로클로라이드, 덱스트로르파르, d-CPPene 등)을 이용, GABA 작용제 (예를 들어, 무스시몰)을 이용, 유리 라디칼 스캐빈저 (예를 들어, 알로푸리놀, S-PBN, 21-아미노스테로이드, 토코페롤, 과산화물 디스뮤타아제, 덱사나비놀(HU-211), 셀레늄, 카로테노이드 등), 이데베논, 티클로피딘, 로바스타틴, 시티콜린 등을 이용),
천식 치료 (예를 들어, 기관지확장제 (예를 들어, 알부테롤, 살메테롤, 메타프로테르놀, 비톨테롤, 피르부테롤, 터부탈린, 이소프로테레놀, 에피네프린 등), 테오필린 (예를 들어, 테오필린, 아미노필린 등), 코르티코스테로이드 (예를 들어, 베클로메타손, 프레드니손 등), 항조정제 (예를 들어, 크로몰린 나트륨, 네도크로밀 나트륨 등) 등을 이용),
경변증 치료 (예를 들어, 이뇨제 (예를 들어, 스피로노락톤), 아편제 길항제 (예를 들어, 날록손), 콜레스티라민, 콜키신, 콜레스티폴, 메토트렉세이트, 리팜핀, 우르소데옥시콜린산 등을 이용),
항암 치료 (예를 들어, 알킬화제 (예를 들어, 메클로르에타민, 클로르암부실, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 다카르바진, 시스플라틴, 카르보플라틴 등), 항대사물질 (예를 들어, 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 티오구아닌 플루오로우라실, 시타라빈 등), 호르몬제 (예를 들어, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트 등), 아드레노코르티코스테로이드 (예를 들어, 프레드니손), 아로마타아제 억제제 (예를 들어, 아미노 글루테티미드), 류프롤리드, 고세렐린 아세테이트, 생물학적 반응 조절제 (예를 들어, 인터페론-α2a, 인터페론-α2b, 인터루킨-2 등), 펩티드 호르몬 억제제 (예를 들어, 옥트레오티드 아세테이트), 천연 생성물 (예를 들어, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 에토포시드, 플리카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 블레오마이신, 히드록시우레아, 미토탄, 플루다라빈, 클라드리빈 등), 지지제 (예를 들어, 알로푸리놀, 메스나, 류코보린, 에리트로포이에틴, 필그라스팀, 사르그라모스팀 등) 등과 같은 하나 이상의 약제를 이용),
항미생물 치료법 (예를 들어, 셀프트리악손, TMP-SMZ, 페니실린, 아미노글리코시드, 반코마이신, 젠타마이신, 리팜핀, 이미페넴, 클린다마이신, 메트로니다졸, 테트라시클린, 에리트로마이신, 설포나미드, 스트렙토마이신, 암피실린, 이소니아지드, 피라지나미드, 에탐부톨 등과 같은 하나 이상의 약제를 이용),
항진균 치료법 (예를 들어, 암포테리신 B, 그리세오풀빈, 미아스타틴, 플루시토신, 나타마이신, 항진균성 이미다졸 (예를 들어, 클로트리마졸, 미코나졸, 케토코나졸, 플루코나졸, 이트라코나졸 등) 등과 같은 약제를 이용),
항레트로바이러스 치료법 (예를 들어, 프로테아제 억제제 (예를 들어, 인비라아제, 리토나비르, 크릭시반 등), 지도부딘, 디다노신, 잘시타빈, 스타부딘, 비라문 등과 같은 약제를 이용),
기회성 감염 및 악성종양의 치료법 (예를 들어, 항-AIDS 치료, 펜타미딘, 트리메토프림/설파메톡사졸, 프리마퀸, 아토바콘, 클라리트로마이신, 클로파지민, 에탐부톨, 리팜핀, 아미카신, 시프로플록사신, 피리메타민, 암포테리신 B, 간시클로비르, 포스카르네트, 플루코나졸, 케토코나졸, 아시클로비르 등과 같은 약제를 이용),
홍반성 낭창 치료법 (예를 들어, 히드록시클로로퀴닌 설페이트, 클로로퀴닌 설페이트, 퀴나크린, 다프손, 이소트레티노인 등과 같은 약제를 이용),
포도막염 치료법 (예를 들어, 코르티코스테로이드, 아자티오프린, 시클로스포린 등과 같은 약제를 이용),
급성 심근 경색을 위한 혈전용해 치료법 (예를 들어, 스트렙토키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제(t-PA), 아니스트레플라아제 등과 같은 약제를 이용),
진경제 치료법 (예를 들어, 디시클로민, 히오시아민, 프로판텔린 등과 같은 약제를 이용),
지사제 치료법 (예를 들어 로페라미드, 아트로핀과의 디페녹실레이트 등과 같은 약제를 이용),
항변비 치료법 (예를 들어, 사이리움, 메틸셀룰로오스, 폴리카르보필, 시사프리드, 겨를 포함한 섬유 보충제 등과 같은 약제를 이용),
항히스타민 치료법 (예를 들어, 에탄올아민 (예를 들어, 디펜히드라민, 클레마스틴 등), 에틸렌디아민 (예를 들어, 브롬페니라민, 클로르페니라민, 트리프롤리딘 등), 페노티아진 (예를 들어, 히드록시진), 피페리딘 (예를 들어, 터페나딘, 아스테미졸, 아자타딘, 시프로헵타디엔, 로라티딘 등) 등과 같은 약제를 이용),
항파킨슨 치료법 (예를 들어, 벤즈트로핀 메실레이트, 비페리덴, 클로르페녹사민, 시크리민, 오르페나드린, 프로시클리딘, 트리헥시페니딜 등과 같은 약제를 이용) 뿐만 아니라 당업계의 숙련인에 의해 쉽게 확인될 수 있는, 산화질소 신타아제의 유도를 포함한 다른 징후에 이용될 수 있다.
또한, 본 발명에서는 각종 질병 및 질환의 치료에 적합한 치료제와 본 명세서에 기재된 디티오카르바메이트 함유 조성물과의 배합물의 동시 투여가 이루어질 수 있다. 예를 들어, 활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 매우 유용한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물은 면역 억제제, 예를 들어 글루코코르티코이드 (메틸프레드니솔론), 미엘린 기재 단백질 (예를 들어, 7-카팍손), 항-Fc 수용체 단일클론 항체, 히드로오로테이트 데히드로게나아제 억제제, 항-IL2 단일 클론 항체(예를 들어, 다클릭시마브), 부스피론, 카스타노스페르민, CD-59(보체 인자 억제제), 5-리폭시게나아제 억제제, 포스파티딘산 합성 길항제, 에브셀렌, 에델포신, 엔리모마브, 갈랍틴, 혈소판 활성화 인자 길항제, 셀렉틴 길항제, 인터루킨-10 작용제, 거대환식 락톤, 메톡사톤, 미조리빈, 단백질 키나아제 C 억제제, 포스포디에스테라아제 IV 억제제, 사이알로포린, 시롤리무스, 스피로시클릭 락탐, 5-히드록시트립타민 길항제 등의 투여와 함께 유리하게 이용된다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 다른 치료법은 항대사물질 세포독성제 (예를 들어, 아자티오프린, 시클로포스파미드), C5a 방출 억제제, 벤지다민, 펠데신, 펜토스타틴, 탈리도미드, 벤조포르피린 유도체, 아라키도네이트 길항제(예를 들어, 할로메타손, 할로베타솔 프로피오네이트), 코르티코스테로이드(클로베타솔 프로피오네이트), 성장 호르몬 길항제(옥타펩티드 소마토스타틴 유사체, 란레오티드, 안지오펩틴 및 데르모펩틴), 티모펜틴 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 신경보호제, 예를 들어 α-아드레노수용체 길항제 (예를 들어, α-디히드로에르고크립틴), NMDA 길항제(예를 들어, 레마세미드, 2-피페라진카르복실산, N-인돌로글리신아미드 유도체, 스피로[벤조(b)티오펜-4(5H)] 유도체, 엘리프로딜, 덱산아비놀, 아만타딘 유도체, 디조실핀, 벤조모르판 유도체, 압티가넬, (S)-α-페닐-2-피리딘 에탄아미드 디히드로클로라이드, 1-아미노-시클로펜탄카르복실산 등), 나트륨 채널 길항제, 글리신 길항제(예를 들어, 글리스타신), 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 3,5-피리딘디카르복실산 유도체, 코노펩티드, 1-피페라진에탄올, 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 유도체, 닐바디핀, 니솔디핀, 티릴라자드 메실레이트, 2H-1-엔조피란-6-올, 니트론 스핀 트랩, 이아시디핀, 이오메에르진 히드로클로라이드, 레밀디핀, 리파리진, 에포니디핀, 피페라진 유도체 등), 칼파인 억제제, 피브리노겐 길항제(예를 들어, 안크로드), 인테그린 길항제(예를 들어, 안테그렌), 트롬복산 A2길항제(예를 들어, 9H-카르바졸-9-프로판산 유도체, 5-헵텐산 유도체, 1-아줄렌-술폰산 유도체 등), 뇌 유도된 향신경성 인자, 아드레날린성 전달자 흡수 억제제(예를 들어, 1-부타나민), 엔도텔린 A 수용체 길항제(예를 들어, 벤젠술폰아미드 유도체), GABA A 수용체 길항제 (예를 들어, 트리아졸로피리미딘 유도체, 시클로헥산아세트산 유도체 등), GPIIb IIIa 수용체 길항제, 혈소판 응집 길항제(예를 들어, 2(1H)-퀴놀리논 유도체, 1H-피롤-1-아세트산 유도체, 쿠마딘 등), 인자 Xa 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 작용제, 트롬빈 억제제(예를 들어, 프락시파린, 데르마탄 설페이트, 헤파리노이드 등), 도타리진, 세포내 칼슘 킬레이트화제(예를 들어, BAPTA 유도체), 라디칼 형성 길항제(예를 들어, EPC-K1, 3-피리딘카르복스아미드 유도체, 과산화물 디스뮤타아제, 락소펠라스트, 루벨루졸, 3H-피라졸-3-온 유도체, 키누렌산 유도체, 호모피페라진 유도체, 폴리니트록실 알부민 등), 단백질 키나아제 억제제(예를 들어, 1H-1,4-디아제핀), 신경 성장 작용제, 글루타메이트 길항제(예를 들어, 시클로헥산프로파논산, 릴루졸, 아세트아미드 유도체 등), 지질 과산화효소 억제제(예를 들어, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온 유도체), 시그마 수용체 작용제(예를 들어, 시클로프로판메탄아민 유도체), 티로트로핀 방출 호르몬 작용제(예를 들어, L-프롤린아미드, 포사티렐린 등), 프롤릴 엔도펩티다아제 억제제, 모노시알로강글리오시드 GM1, 단백질분해 효소 억제제(예를 들어, 나파모스타트), 호중구 억제 인자, 혈소판 활성화 인자 길항제(예를 들어, 누파판트), 모노아민 옥시다아제 B 억제제(예를 들어, 파라플루오로셀레길린, 벤조니트릴 유도체 등), PARS 억제제, 안지오텐신 I 변환 효소 억제제(예를 들어, 페린도프릴, 라미프릴 등), 아세틸콜린 작용제(예를 들어, 프라미라세탐), 단백질 합성 길항제(예를 들어, 프로시스테인), 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들어, 프로펜토필린), 아편 카파 수용체 작용제 (예를 들어, 10H-페노티아진-2-카르복사민 유도체), 소마토메딘-1, 카르니틴 아세틸트랜스퍼라아제 흥분제 (예를 들어, 아세틸카르니틴) 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 T 세포 억제제, 예를 들어 합성 백혈구 항원 유도된 펩티드, 인터루킨-1 수용체 길항제, MG/AnergiX, 항-CD3 단일클론 항체, 항-CD23 단일클론 항체, 항-CD28항체, 항-CD2 단일클론 항체, CD4 길항제, 항-E 셀렉틴 항체, MHC 억제제, 미코페놀레이트 모페틸 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 항편두통제, 예를 들어, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 퀘티아핀, 피토메디신, (S)-플루옥세틴, 칼슘 채널 길항제 (예를 들어, 니모디핀/니모톱), 플루나리진, 도타리진, 이소메리진 HCl 등), α-디히드로에르고크립틴, 5-HT1 작용제(예를 들어, 수마트립탄/이미트렉스, 이미그란 등), 5-HT1D 작용제, 5-HT1A 길항제, 5-HT1B 길항제, 5-HT1D 작용제 (예를 들어, 1H-인돌-5-에탄술폰아미드 유도체, 1H-인돌-5-메탄술폰아미드 등), 2-티오펜카르복사미드, 3-피페리디나민, 디클로페낙 칼륨, 디히드로에르고타민, 돌라세트론 메실레이트, 도타리진, 플루피르틴, 히스타민-H3 수용체 작용제, 인도부펜, 1-아줄렌술폰산 유도체, 콜린에스테라아제 억제제, 브라디키닌 길항제, 물질 P 길항제 (예를 들어, 캅사이신/나소캅), 피페라진 유도체, 뉴로키닌 1 길항제, 메테르골린, 도파민 D2 길항제(예를 들어, 메토클로프라미드 + 리신 아세틸), 엔케팔리나아제 억제제(예를 들어, 중성 엔도펩티다아제), 5-HT2 길항제, 5-HT3 길항제(예를 들어, 돌라세트론 메실레이트, 4H-카르바졸-4-온 유도체 등), 테노살, 톨페나민산, 시클로옥시게나아제 억제제(예를 들어, 카르바살레이트/카르바스피린 칼슘, 테노살 등), 알파 아드레노수용체 길항제(예를 들어, 아로티놀올, 디히드로에르고크립틴 등), 아편 길항제(예를 들어, 플루피르틴), 베타 아드레날린성 길항제(예를 들어, 프로프라놀올), 발프로에이트 세미나트륨 등의투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로서 이용되는 또다른 치료법은 항관절염제, 예를 들어 항-CD4 단일클론 항체, 포스포리파아제 A1 억제제, 로테프레드놀, 토브라마이신, 로테프레드놀 및 토브라마이신의 배합물, 살나세딘, 아미프릴로스, 아나킨라, 아네르기X, 항-B7 항체, 항-CD3H, 항-gp39, 항-MHC MAbs, 항류머티스성 펩티드, 항-Tac(Fv)-PE40, AP-1 억제제, 퓨린 뉴클레오티드 포스포릴라아제 억제제, 빈다리트, CD2 길항제, 캄파쓰-1H, CD4 길항제, 종양 괴사인자 길항제(예를 들어, p80 TNFR, rhTNFbp, 펩티드 T, CenTNF, 탈리도미드 등), 코브라 독액 인자, 인터루킨 1a 작용제 (예를 들어, 사이토게닌), 인터루킨 2 수용체 길항제(예를 들어, 다클릭시마브), ICAM 1 길항제(예를 들어, 엔리모마브), 인터루킨 1 베타 전환 효소 억제제(예를 들어, ICE-억제제), 인터페론, 인터루킨-10, 인터루킨-1 길항제, 인터루킨-2 길항제(예를 들어, 시롤리무스), 포스포리파아제 C 억제제, 뉴로키닌 1 길항제, 라플루니무스, 레플루노미드, 류코트리엔 길항제, 레바미솔, LFA3TIP, 거대환식 락톤, MHC 클래스 II 억제제, 미조리빈, 미코페놀레이트 모페틸 NfkB 억제제, 펠데신, 피도티모드, PNP 억제제, 류마콘, CD28 길항제, 로키니멕스, 서브레움, 타크롤리무스, 전환 성장 인자 베타 작용제, 메티오닌 신타아제 억제제 (예를 들어, 비타민 B12 길항제), 아데노신 A2 수용체 작용제, CD5 길항제(예를 들어, 졸리모마브), 5-리폭시게나아제 억제제 (예를 들어, 질레우톤, 테니답 등), 시클로옥시게나아제 억제제 (예를 들어, 테녹시캄, 탈메타신, 피록시캄 신나메이트, 옥사프로진, 모페졸락, 나부메톤, 플루르비프로펜, 아세클로페낙, 디클로페낙, 덱시부프로펜 등), 금속단백분해효소 억제제 (예를 들어, TNF 전환 효소 억제제), 포스포리파아제 A2 억제제, 류코트리엔 B4 길항제, 콜라게나아제 억제제, 시클로옥시게나아제 2 억제제(예를 들어, 멜록시캄), 트롬복산 신타아제 억제제(예를 들어, 쿠르쿠민), 시스테인 프로테아제 억제제, 금속단백분해효소 억제제, 리포코르틴스 합성 작용제 (예를 들어, 리멕솔론, 프레도니솔론 21-파르네실레이트, 데플라자코르트 등), 킬레이트화제 (예를 들어, 디아세레인), 엘라스타아제 억제제, 산화질소 길항제 (예를 들어, 히드록소코발아민), 스트로멜리신 억제제, 프로스타글란딘 E1 작용제 (예를 들어, 미소프로스톨, 미소프로스톨 + 디클로페낙 등), 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제(예를 들어, 트리메트렉세이트), 아편 길항제(예를 들어, 날메펜), 코르티코트로핀 방출 인자 길항제, 단백질분해 효소 억제제(예를 들어, 프로테아제 넥신-1), 브라디키닌 길항제(예를 들어, 타키키닌 길항제), 성장 호르몬 길항제(예를 들어, 옥트레오티드), 포스포디에스테라아제 IV 억제제, 젤라티나아제 억제제, 프로스타글란딘 신타아제 억제제(예를 들어, 설파살라진) 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 패혈성 쇼크의 치료에 유용한 제제, 예를 들어 맥관형성 억제제, 브라디키닌 길항제, 보체 인자 억제제(예를 들어, C3 전환 효소 억제제), C5a 방출 억제제, 도파민 작용제 (예를 들어, 도펙사민), 엘라스타아제 억제제, E 셀렉틴 길항제, 파르네실트랜스퍼라아제 억제제 (예를 들어, RBE 리모넨), 면역자극제(예를 들어, 지질 A 백신, 에도바코마브, 네바쿠마브, 스타프GAM, 디아바디 등), 면역억제제 (예를 들어, 트랜스시클로펜타닐 퓨린 유사체), 인터루킨 1 길항제 (예를 들어, 인터루킨 1 수용체), 인터루킨 1 수용체 길항제 (예를 들어, 아나킨라), 인터루킨 1b 길항제(예를 들어, 인터루킨-1β), 인터루킨-1β 전환 효소 억제제 (예를 들어, ICE-억제제), 인터루킨 8 길항제(예를 들어, IL-8 수용체), 인터루킨 13 작용제(예를 들어, 인터루킨-13), 리파아제 세정 인자 억제제, 막 투과성 증강제(예를 들어, 살균성 투과성 증가 단백질/BPI), 산화질소 신타아제 억제제(예를 들어, L-NMMA, α-메틸-N-이미노에틸-오르니틴 등), P2 수용체 자극제 (예를 들어, ATP 유사체), 포스파티딘산 합성 길항제(예를 들어, 리소필린), 포스포리파아제 A2 억제제(예를 들어, 아실피롤-알카논산 유도체, 인도레아세트산 유도체 등), 혈소판 활성화 인자 길항제(예를 들어, (2RS,4R)-3-(2-(3-피리디닐)티아졸리딘-4-오일)인돌), 프로스타시클린 작용제(예를 들어, 타프로스텐), 단백질 키나아제 C 억제제, 셀렉틴 길항제(예를 들어, 황산화 글리코리피드 세포 유착 억제제), TNF 수용체-Ig, 종양 괴사 인자 길항제(예를 들어, 항-TNF MAbs), 종양 괴사 인자 알파 길항제 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로 이용되는 또다른 치료법은 다발성 경화증의 치료제, 예를 들어 4-아미노피리딘, 데옥시스페르구알린, ACTH, 아만타딘, 항체 보조제 (예를 들어, 폴리-ICLC), 항시토킨 단일클론항체, 항염증제, 바클로텐, 베타네콜 클로라이드, 카르바마제핀, 탄수화물 약물, 클로나제팜, CNS 및 면역계 기능 조절제, 시클로포스파미드, 시클로스포린 A, 시토킨(예를 들어, IFN-α, 알파페론, IFN-β 1b, 베타세론, TGF-β2, PEG-TGF-β2, 베타킨, IFN-β/레비프, 프론, 인터페론-β, IFN-β 등), CD4+T 세포 억제제(예를 들어, AnergiX), CD28 길항제, 성장 인자(예를 들어, 신경교 성장 인자, GGF, 신경 성장 인자, TGF-β2, PEG-TGF-β2, 베타킨 등), 인간화 MAb(예를 들어, 항-IFN-γMAb, 스마트 항-IFN-γMAb, 항-Tac 항체, 스마트 항-Tac 항체 등), 인간화 항-CD4 MAb(예를 들어, 항-CD4 MAb, 센타라 등), 히드롤라아제 자극제(예를 들어, 카스타노스페르민), IFN-α, IFN-γ 길항제(예를 들어, 항-IFN-γMAb, 스마트 항-IFNγMAb 등), IL-2 길항제(예를 들어, 타크롤리무스, 푸지마이신, 프로그라프, IL-2 융합 독소, DAB389IL-2 등), IL-4 길항제(예를 들어, IL-4 융합 독소, DAB389IL-4 등), 면역 매개된 뉴런 손상 억제제, 면역글로불린, 면역자극제(예를 들어, 폴리-ICLC, 에델포신, ET-18-OCH3, ET-18-OME 등), 면역억제제(예를 들어, 아자티오프린, 카스타노스페르민, 타크롤리무스, FK-506, 후지마이신, 프로그라프, 항-류코인테그린 MAb, 영장류화 항-CD4 항체, 리노미드, 로퀴니멕스, 트랜스시클로-펜타닐 퓨린 유사체, 스파니딘, 15-데옥시스페르구알린, 데옥시스푸르길린, 구스페리무스 HCl, 시클로스포린, 샌드임뮨 (SandImmune), IL-10, 항-TCR MAbs, 항-CD4 MAb, 칸타라, 이뮤노필린, 시클로포스파미드 등), 인테그린 길항제(예를 들어, 항-인테그린 단일클론 항체), 인터페론 작용제, 인터페론-β-1b, 이소프리노신, IV 메틸프레드니솔론, 마크롤리드, MAO B 억제제(예를 들어, 셀레길린, 파르키닐 등), 메토트렉세이트, 미톡산트론, 무스카린 길항제, 옥시부티닌 클로라이드, 산소 유리 라디칼 길항제(예를 들어, 테트란드린, 바이오벤질이소퀴놀린 알칼로이드 등), 페녹시벤자민, 포스포리파아제 C 억제제, 광역학 요법(예를 들어, 벤조포르피린 유도체(BPD)), 혈소판 활성화 인자 길항제(예를 들어, 깅콜리드 B), 칼륨 채널 길항제(예를 들어, 아미노디아퀸), 프로프라놀올, 포스타글란딘 신타아제 억제제(예를 들어, 설파살라진, 살라조술파-피리딘, 아줄피딘, 살라조피린 등), 프로테아제 길항제(예를 들어, 깅콜리드 B), 재조합 가용성 IL-1 수용체, 스페르구알린 유사체(예를 들어, 스파니딘, 15-데옥시스페르구알린, 데옥시스푸르길린, 구스페리무스 HCl 등), 셀렉틴 길항제(예를 들어, 렉틴-1, 재조합 IML-1 등), 가용성 TNF 수용체 I, TNF 길항제(예를 들어, 탈리도미드, TNF 억제제 등) 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 이용되는 또다른 치료법은 기관 이식 제제, 예를 들어 항-CD25 MAbs, 항-Tac 항체, 항-TNF MAb, 아폽토신, 아자티오프린(예를 들어, 이뮤란), 보체 억제 인자(예를 들어, CD59), 시클로스포린(예를 들어, CsA), FK-506/라파마이신 결합 단백질(FKBP), 글루코코르티코이드, OKT3의 인간화 변형물 (예를 들어, huOKT3-185), 히드로오로테이트 데히드로게나아제 억제제(예를 들어, 브레퀴나르), 오르토클론 OKT3(예를 들어, IgG2a 항-T 세포 마우스의 단일클론 항체, 뮤로모나브-CD3 등), 라파마이신, 스트렙토마이세스 분리물 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 전신 홍반성 낭창(SLE)의 치료제, 예를 들어 안드로겐 유래된 스테로이드, 항-CD4 인간화 항체, CD2 길항제, 시클로스포린(예를 들어, 샌드임뮨, 시클로스포린 유사체, 시클로스포린-G, NVal-CyA 등), 시토킨(예를 들어, IL-4 융합 독소), 시토킨 수용체 길항제(예를 들어, 면역조절 시토킨), E-셀렉틴 길항제(예를 들어, 항-ELAM), FK506/타크롤리무스(예를 들어, 프로그라프), 고칼슘혈성 제제, IFN-γ 길항제(예를 들어, 항-IFN-γ MAb, 스마트 항-IFN-γ MAb 등), IL-1β 전환 효소 억제제(ICE), 이. 콜리에 의해 제조된 IL-2(예를 들어, 셀모류킨, IL-2, 셀류크 등), 면역글로불린(예를 들어, 항-ELAM), 면역자극제(예를 들어, 티모트리난), 면역억제제(예를 들어, 라파마이신, 항-CD4, T-세포 억제제, 항-tac MAb, 이뮤노필린, 미코페놀레이트 모페틸, IL-4 융합 독소, 트리파노소마성 억제 인자(TIF), 레플루노미드, 스파니딘, 15-데옥시스페르구알린, 데옥시스푸르길린, 구스페리무스 히드로클로라이드, 로퀴니멕스, 리노미드 등), 면역독소(예를 들어, 졸리모마브 아리톡스, 조마짐(Xomazyme)-CD5 플러스 등), 정맥내 면역글로불린, 인테그린 길항제(예를 들어, 인테그린 차단제), 미기스(Migis)(등록상표) 항체, 단일클론 항체 치료약, 마우스 MAb(예를 들어, 항-SLE 백신, MAb 3E10 등), 영장류화 항-CD4 항체(예를 들어, CE9.1), 프로테아제 억제제(예를 들어, 매트릭스 금속단백분해효소 (MMP) 억제제, 스트로멜리신 등), 단백질 합성 길항제(예를 들어, 항-CD6-bR,항-T12-bR, 옹코리신 CD6 등), 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제, 셀렉틴 길항제(예를 들어, 실렉신), 스페르구알린 유사체(예를 들어, 스파니딘, 15-데옥시스페르구알린, 데옥시스푸르길린, 구스페리무스 히드로클로라이드 등), T 세포 억제제(예를 들어, 아네르기X), 종양 괴사 인자(TNF) 길항제 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로서 유리하게 이용되는 또다른 치료법은 알쯔하이머병의 치료제, 예를 들어 ACh 방출 증가제(예를 들어, 벤조티오펜 유도체), 아세틸콜린 방출 자극제, AMPA 작용제 (예를 들어, AMAlex, 일련의 이족사졸 화합물 등), AMPA GluR 작용제 (예를 들어, IDRA-21[7-클로로-3-메틸-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조티아디아지닌]), 안티콜린에스테라아제, Ca-길항제 (예를 들어, 거미 독액 유도된 ICM 펩티드 및 유사체, 일련의 치환된 2-아미노인단 화합물 등), K-채널 차단제 (예를 들어, 트랜스-R-4-(4-메톡시페닐메틸)시클로헥실아닌 및 유사체, 마르가톡신 기재 기능적 및(또는) 구조적 유사체 등), 무스카린 수용체 작용제 (예를 들어, 자노멜린(Xanomeline)), NMDA 길항제(예를 들어, 특정 인돌 유도체, (R-(R1,S1))-α-(4-히드록시페닐)-베타-메틸-4-(페닐멘틸)-1-피페리딘프로파놀 및 그의 유사체 등), 니코틴 AChR 작용제(예를 들어, ABT-418[이족사졸, 3-메트-5-(1-메트-2-피롤리디닐)] 등) 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로서 유리하게이용되는 또다른 치료법은 건선의 치료제, 예를 들어 5-LO 억제제(예를 들어 로나팔렌, 질레우톤, 에포카르바졸린-A 등), 5-LO/CO 억제제(예를 들어, 테니답), 맥관형성 억제제(예를 들어, 혈소판 인자 4), 항암제, 항생제, 항염증성 시토크롬 P450 산화환원효소 억제제, 항증식성 화합물(예를 들어, Zyn-링커), 아라키돈산 유사체, 아라키돈산 길항제(예를 들어, 로노팔렌, 침투 증가제 아존을 갖는 트리암시놀론 아세토니드, 베타메타손 디프로피오네이트 스테로이드 와이프, 할로베타솔 프로피오네이트, 울트라베이트, 할로메타손, 시코르텐 등), 베타-글루칸 수용체 길항제, 베타메타손 스테로이드 와이프, 칼슘 대사 조절제(예를 들어, 타칼시톨, 보네알파, 칼시포트리올, 도보넥스 등), CD4 결합 억제제, 세포 유착 억제제(예를 들어, 셀렉틴 억제제), 세포 노화 억제제(예를 들어, 인자 X), 코르티코스테로이드(예를 들어, 할로베타솔 프로피오네이트, 울트라베이트, 할로메타손, 시코르텐 등), 디히드로폴레이트 리덕타아제 억제제(예를 들어, 디클로로벤조프림, 메토트렉세이트, 마이크로스폰지 전달계 내의 메토트렉세이트 등), E-셀렉틴 억제제, 비타민 D3의 내생 활성 형태 (예를 들어, 칼시트리올), 섬유아세포 성장 인자 길항제 (예를 들어, 사포린 미토톡신, 스테노-스타트 등), 푸마길린 유사체, G-단백질 및 시그날 형질도입 화합물, 좌창용 겔 제제(예를 들어, 니코틴아미드, 파퓰렉스 등), 성장 호르몬 길항제(예를 들어, 옥트레오티드, 산도스타틴, 란레오티드, 안지오펩틴, 소마툴린 등), 인간화 항체(예를 들어, 항-CD4 항체), 히드로오로테이트 데히드로게나아제 억제제(예를 들어, 브레퀴나르 나트륨, 비펜퀴네이트 등), ICAM-1 억제제, IL-1 및다른 시토킨 억제제(예를 들어, 셉타닐), IL-1 전환 효소 억제제, IL-1 수용체 길항제(예를 들어, 안트릴), IL-2 길항제(예를 들어, 타크롤리무스, 프로그라프, FK-506 등), IL-2 수용체 표적화된 융합 독소, IL-8 수용체, 면역자극제(예를 들어, 티모펜틴, 티무녹스 등), 면역억제제(예를 들어, 시클로스포린, 샌드임뮨, 항-CD11, 타크롤리무스, 프로그라프, FK-506, FK-507 등), 류코트리엔 길항제, 류코트리엔 B4 길항제, 류코트리엔 합성 억제제, 리파아제 세정 인자 억제제(예를 들어, 1-도코사놀, 리다콜 등), 지질 캡슐화된 환원제(예를 들어, 디트라놀), 리포좀 겔(예를 들어, 디트라놀), 리튬 숙시네이트 연고(예를 들어, 리튬염, 에팔리쓰 등), 옥타펩티드 소마토스타틴 유사체(예를 들어, 란레오티드, 안지오펩틴, 소마툴린 등), PKC 억제제, 포스포리파아제 A2 화합물, 광역학 항암제(예를 들어, 5-아미노류불린산), 광역학 요법(예를 들어, 벤조포르피린 유도체, 합성 콜린, 합성 포르피린 등), PKC 억제제(예를 들어, 사핀골, 티낙 등), 혈소판 활성화 인자 길항제, 혈소판 응집 억제제(예를 들어, CPC-A), 프로스타글란딘 작용제(예를 들어, 에이코사펜타에논산 + 감마-리놀렌산 배합물, 에파몰 마린 등), 단백질 키나아제 C(PKC) 억제제, 단백질 합성 길항제(예를 들어, 칼시트리올, 나미로텐 등), 퓨린 뉴클레오시드 포스포릴라아제 억제제, 라디칼 형성 작용제(예를 들어, 벤조포르피린 유도체), 재조합 항류코프로테이나아제, 레티노이드, 레티노이드 유도체, 라파마이신 결합 단백질(FKBP)(예를 들어, 이뮤노필린), 제2 발생 단방향성 레티노이드(예를 들어, 아시트레틴, 네오티가손 등), 가용성 IL-1, IL-4 및 IL-7 수용체, 소마토스타틴 유사체(예를 들어, 옥트레오티드, 산도스타틴 등), 과산화물 디스뮤타아제, 티미딜레이트 신타아제 억제제, 트랜스글루타미나아제 억제제, 티르포스틴 EGF 수용체 키나아제 차단제, VCAM-1 억제제 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로서 이용되는 또다른 치료법은 당뇨병의 치료제, 예를 들어 ACE 억제제(예를 들어, 캅토프릴), 아밀린 작용제 및 길항제(예를 들어, 노르밀린(Normylin)(상표명)), 자기면역 화합물, 캅사이신(예를 들어, 조스트릭스-HP), 돔페리돈(예를 들어, 모틸리움(Motilium)(등록상표)), 플루바스타틴(예를 들어, 레스콜), 일로프로스트, 인슐린 유사체(예를 들어, Nu-인슐린 화합물, 휴물린, 일레틴, 휴말로그(Humalog)(상표명)), Lys-Pro, 아마릴 등), 인슐린형 성장 인자, 인슐리노트로핀, 신경 성장 인자, 경구 저혈당증약(예를 들어, 글리메피리드, 아마릴, 아카르보스, 미글리톨, 재조합 효모 글루카곤, 글루카겐(GlucaGen)(상표명), 노보노름(NovoNorm)(상표명)), 글리피지드, 인슐리노트로핀 등), 혈소판 유도된 성장 인자(예를 들어, 지모게네틱스/노보노르디스크 화합물), 술포닐우레아(예를 들어, 톨부타미드, 아세토헥사미드, 톨라자미드, 클로르프로프라미드 등), T 세포 방법(예를 들어, 아네르기화, 프로셉트 화합물, T 세포 사이언스 화합물 등), 톨레스타트(예를 들어, 알레다스(Alredase)(등록상표) 등) 등의 투여를 포함한다.
활성화되는 경우 산화질소 스캐빈저로 유리하게 유효한 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물(들)이 주 치료제와 함께 산화질소 스캐빈저로서 이용되는 또다른 치료법은 발작의 치료제, 예를 들어 안크로드, 5HT 길항제(예를 들어, 피페라진 유도체), 5-HT 재흡수 억제제(예를 들어, 밀나시프란, 달시프란 등), 5-HT 작용제, 5-리폭시게나아제 억제제, ACH 작용제(예를 들어, 프라미라세탐, 콜린-L-알포세레이트, L-알파-글리세릴포스포릴콜린, 델레시트 등), 아데노신 작용제(예를 들어, 아라신 유사체), 아데노신 A1 수용체 작용제(예를 들어, 아자이소테레, 2-클로로-N-[4-(페닐티오)-1-피페리디닐] 아데노신 등), 아데노신 재흡수 억제제(예를 들어, 디페닐옥사졸 유도체), 아드레날린성 전달자 재흡수 억제제(예를 들어, 비페멜란, 알네르트, 셀레포르트 등), 알도스 리덕타아제 억제제(예를 들어, 스피로-3' 피롤린 유도체), 알파 길항제(예를 들어, 드로타베린 아세필리네이트, 데포겐 등), 알파 2 작용제, 안크로드/아르빈, 아스피린, 벤조티아졸(예를 들어, 루벨루졸 등), 벤조디아제핀 수용체 길항제(예를 들어, 3-옥사디아졸릴-1,6-나프티리딘 유도체, 테트라시클릭 이미다조디아제핀계 이미다제닐 등), 혈액 대용물, 브라디키닌 길항제(예를 들어, 브라디코르, 셉티코르 등), C5a 방출 억제제(예를 들어, 단백질 유도체), 칼슘 길항제(예를 들어, 레밀디핀, 트리메타지딘 유도체, 이오메리진, 딜티아젬 유사체 클렌티아젬 말레에이트 등), 칼슘 채널 길항제(예를 들어, 니트렌디핀 유사 화합물 디페르디핀, 딜티아젬 유도체, 테트라히드로나프탈렌 유도체, 파수딜, 에릴, 다로디핀, 다조디핀, 디히드로피리딘, 락시디핀, 닐바디핀 등), 칼파인 억제제, 카르니틴, 팔미토일-트랜스퍼라아제 억제제, 카르베딜올, 세포 유착 분자 기술, 뇌 칼슘 길항제 혈관확장제(예를 들어, 니모디핀, 니모톱 등), 콜린에스테라아제 억제제(예를 들어, 인돌 및 인다졸 유도체, 타크린 유사체 등), 보체 인자 억제제(예를 들어, 단백질 유도체 TP16, 콤피낵트 A, 콤피낵트 C, 인자 D 억제제, 가용성, 재조합 MCP 기재 보체 억제제 등), 보체 억제제, 관상동맥 혈관확장제(예를 들어, 니코란딜, 아단코르 등), 시티딜 디포스포콜린/시티콜린, 시토킨, 덱사나비올, 도파민 작용제, 엔도텔린 길항제, 엔도텔린 수용체 길항제, 흥분성 아미노산 작용제(예를 들어, 아실화 폴리아민 유사체, N-(4-히드록시페닐프로파노일)-스페르민 유사체 등), 흥분성 아미노산 길항제(예를 들어, 트립토판, 4,6-이치환된 발작 & 키누레닌 유도체 등), 글루타메이트 길항제(예를 들어, 카이네이트, 퀴스콸레이트 등), 글루타메이트 수용체 길항제(예를 들어, 아락신 화합물, 퀴녹살린 유도체 등), 글리신 길항제, 글리신 NMDA 작용제(예를 들어, 3-히드록시-2,5-디옥소-1H-벤즈[b]아제핀), 글리신 NMDA 관련된 길항제(예를 들어, NMDA 수용체의 스트리크닌-비감작성 글리신 결합 부위, 글리스타신, 엘리프로딜 등), 성장 인자 길항제(예를 들어, 비펩티드 인돌로카르바졸 호중구성 분자 등), GPIIb/IIIa 길항제, 헤파린, 히드록실 라디칼 형성 억제제(예를 들어, 호모피페라진 유도체), 저칼슘혈성 제제(예를 들어, hCGRP 펩티드에 관련된 칼시토닌 펩티드), ICAM-1 화합물(예를 들어, 엔리모마브(Enlimomab)), 인터루킨-1 길항제(예를 들어, 환식 니트론), 철 의존성 지질 과산화 억제제(예를 들어, 2-(아미노메틸)크로만스), 락트산 축적/억제제, 지질 퍼옥시다아제 억제제(예를 들어, 이데베논, 아반 등), 메틸트랜스퍼라아제 자극제(예를 들어, 4-메틸 벤젠술포네이트, 아데메티오닌 설페이트 토실레이트, 세리탄 등), 모노아민 옥시다아제 B 억제제(예를 들어, 라자베미드), 나드로파린(예를 들어, 프락시파린), 나프로닐/나프티드로푸릴 (예를 들어, 프락실렌), 신경 성장 인자 작용제(예를 들어, 소분자 화합물, 모노시알로강글리오시드 GM1 등), 뉴런 칼슘채널 차단제, NMDA 길항제 (예를 들어, 스피로이소인돌/디조실핀 유도체, 옥신돌 화합물, 시알산 유도체, N-팔미토일-베타에틸글리코시드 뉴라민산, 덱스트로르판, 이펜프로딜 유사체 엘리프로딜, 친지성 분자, 레마세미드 등), NMDA 길항제-부분 작용제(예를 들어, 코난토킨 G 펩티드), NMDA 채널 차단제(예를 들어, 압티가넬, 세레스타트(CERESTAT) 등), NMDA 수용체 길항제, 누트로픽/아세틸콜린 작용제(예를 들어, 옥시라세탐, 뉴락티브 등), 노레핀에프린 억제제(예를 들어, 미달시프란), N-타입 칼슘 채널 길항제, 아편 길항제(예를 들어, 날메펜, 날메트렌, 세르벤, 인시스텐 등), 아편 카파 수용체 작용제(예를 들어, 아크릴아세트아미드 에나돌린), 오르가노셀레님(예를 들어, 에브셀렌), 산소 스캐빈저(예를 들어, 티릴라자드 메실레이트, 라자로이드, 프리독스 등), PAF 길항제(예를 들어, 누파판트), 부분 글리신 NMDA 작용제(예를 들어, ACPC), 펩티드/GPIIb/IIIa 길항제(예를 들어, 인테그렐린), 펩티드성 뉴런 특이적 칼슘 채널 길항제, 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들어, 크산틴 유도체, 프로펜토필린, Hoe-285, 헥스톨 등), 플라스미노겐 활성화제(예를 들어, r-ProUK(재조합 프로-우로키나아제), 혈소판 활성화 인자 길항제, 혈소판 응집 길항제(예를 들어, 실로스타졸, 펩티드 제제, GPIIb-IIIA 억제제 등), 혈소판 응집 억제제(예를 들어, 디아미노알카니온산 유도체), 칼륨 채널 작용제(예를 들어, 니코란딜, 아단코르 등), 프롤릴 엔도펩티다아제(PEP) 억제제, 단백질 키나아제 C 억제제(예를 들어, 모노시알로강글리오시드 유도체), 단백질분해 효소 억제제(예를 들어, 프로테아제 넥신-1, 인사이트, 나파모스타트, 두탄, 푸탄 등), 피리미딘 유도체, 퀴놀리진 유도체, 재조합 조직 플라스미노겐 활성화제(예를 들어, 알테플라스, 액티바스 등), 쉬반(Schwann) 세포 유래된 분자/프로모터, 시그마 수용체 길항제(예를 들어, 테트라히드로피리디닐-이족사졸린), 나트륨/칼슘 채널 조절제(예를 들어, 리파리진), 나트륨 채널 길항제, 스트렙토키나아제(예를 들어, 스트렙타아제), 과산화물 디스뮤타아제 자극제(예를 들어, PEG 포합된 효소 과산화물 디스뮤타아제/디스무텍, PEG-SOD 등), 트롬빈 억제제(예를 들어, 비펩티드), 트롬복산 신타아제 억제제(예를 들어, 리노트로반), 티로트로핀 방출 호르몬 작용제(예를 들어, TRH 작용제, 프로티렐린 아날로그티몰리베린 등), 티클로피딘(예를 들어, 티클리드), TRH 작용제(예를 들어, 티로트로핀 방출 호르몬), 트릴라자드, 유로키나아제(예를 들어, 아보키나아제), 와르파린(예를 들어, 쿠마딘) 등의 투여를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 치료를 받을 바람직한 징후는 패혈성 쇼크, 허혈, 궤양, 염증성 장 질환 (궤양성 대장염), 당뇨병, 관절염, 신경변성 질환 (알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증), 경화 또는 동종 이식 거부증, 혈액 투석, 발작, 피부 질환 (예를 들어, 건선) 등을 포함한다.
본 발명의 특별한 면에 따라서, 디티오카르바메이트 함유 조성물 (들)은 1종 이상의 상기 제제 및 임의로 항생물질 (예를 들어, 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 클린다마이신, 세폭시틴 또는 반코마이신 또는 그의 혼합물), 혈관작용제 (예를 들어, 카테콜라민, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민) 또는 그의 혼합물과 함께 산화질소 스캐빈징 제제의 보호 형태로 투여된다. 이러한 식으로, 많은 상기 제약 제제의 해로운 부작용 및(또는) 중점을 두고 있는 징후 (예를 들어, 전신 저혈압증)은 산화질소 스캐빈저를 방출하는 배합 제제의 공투여에 의해 예방되거나 또는 감소될 수 있다.
활성 산화질소 스캐빈저를 방출시키는 데 사용되는 경우, 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체의 통상적인 1일 투여량은 일반적으로 체중 kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 100 ㎎ 범위, 바람직하게는 체중 kg 당 50 ㎍ 내지 10 ㎎ 범위내에 들며, 그것은 1 일 4 회 까지 투여될 수 있다. 1일 IV 투여량은 체중 kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎎ 범위, 바람직하게는 체중 kg 당 10 ㎍ 내지 10 ㎎ 범위내에 든다.
일반적으로, 본 발명을 실행하는 데 산화질소 스캐빈저의 방출을 위한 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체의 투여량은 시간 당 피검자의 체중 kg 당 약 0.01 mmole 내지 약 0.5 mmole의 범위내에 있다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 피검자의 생체내 시아나이드 수치를 감소시키는 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 피검자의 생체내 시아나이드와 반응을 위해 본원에서 기술된 바와 같은 유효량의 1종 이상의 화학식 I의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 피검자의 시아나이드 수치를 감소시키는 조합 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 하기로부터 선택되는 1종 이상의 활성제와 조합하여 피검자의 시아나이드와 반응시키기 위하여 유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 상기 기술된 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다:
알파-케토글루타르산과 티오황산나트륨,
히드록소카발민,
오르가노포스페이트 해독제 (예를 들어, 아트로핀, 옥심 등),
산소 치료,
로다니스와 티오황산나트륨을 함유하는 재밀봉된 적혈구,
메트헤모글로빈 생성자 (예를 들어, 릴리 시아나이드 해독제 키트 (Lily Cyanide Antidote Kit), 아질산 아밀, 아질산나트륨 및 티오황산나트륨, 프리마퀸 포스페이트, 6-메톡시-8-(6-디에틸아미노-헥실아미노)레피딘 디히드로클로라이드, p-아미노옥토일-페논, p-아미노프로피오페논, 히드록실아민, 4-메틸아미노페놀 등).
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 시아나이드와 생체내 반응하기 위해 유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 기술된 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 시아나이드의 상승된 순환 수치를 가지는 피검자를 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 피검자의 시아나이드와 생체내 반응하기 위해 유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 기술된 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 시아나이드 독성에 노출된 피검자에게 시아나이드의 독성을 감소시키는 방법을 제공한다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 시아나이드와 생체내 결합하기 위해유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 기술된 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 시아나이드 중독인 피검자에게 투여하는 것을 포함하는 피검자의 시아나이드 중독의 치료 방법을 제공한다.
당업계의 숙련자들에 의해 쉽게 인식될 수 있기 때문에, 시아나이드 독성 및(또는) 시아나이드 중독은 다양한 노출, 예를 들어, 특정 음식 (예를 들어, 카사바와 같은 시아노성 글리코사이드를 함유한 식물의 추출물) 또는 약물 (예를 들어, 함암제인 나트륨 니트로프루시드)의 섭취, 공업용 가스의 흡입 (예를 들어, 전기플레이팅 작업으로 생성되는 가스), 연소 부산물 (예를 들어, 아크릴로니트릴, 메트아크릴로니트릴, 아릴니트릴, 크로토노니트릴, 푸마로니트릴 등으로부터 제조되는 중합체의 연소 생성물), 전쟁용 제제 (예를 들어, 시아나이드 기체) 등과 연관된다.
각각의 피검자는 증상의 심각도 및 각각 약물이 가지는 독특한 치료 특성에 있어서 다양한 변수가 존재할 수 있으므로, 각 피검자에게 사용되는 투여의 정확도 및 투여량은 의사의 지시에 따른다. 일반적으로, 본 발명의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 시아나이드와 반응시키는 데 사용하는 경우, 본 발명의 실행에 사용되는 투여량은 시간 당 피검자의 체중 kg 당 약 0.01 mmole 내지 약 0.5 mmole의 범위내에 있다. 시아나이드 스캐빈저로 사용되는 경우, 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 조성물의 통상적인 1일 투여량은 일반적으로 체중 kg 당 약 10 ㎍ 내지 약 200 ㎎ 범위, 바람직하게는 체중 kg 당 50 ㎍ 내지 10 ㎎ 범위내에 들며, 그것은 1 일 4 회 까지 투여될 수 있다. 1일 IV 투여량은 체중 kg 당 약 1 ㎍ 내지 약 100 ㎎ 범위, 바람직하게는 체중 kg 당 10 ㎍ 내지 20 ㎎ 범위내에 든다.
본 발명에 따른 치료에 바람직한 피검자로는 포유 동물 (인간, 개, 고양이, 소, 양, 설치류 등), 닭류 (예를 들어, 병아리, 칠면조 등) 등이 있다.
또한, 본 발명의 실시에 바람직한 화합물은 약물의 직장내 투여를 위한 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 약물을 통상의 온도에서는 고상이지만 직장강에서는 액화 및(또는) 용해되는, 적합한 비자극성 부형제, 예를 들면 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르와 혼합함으로써 제조될 수 있다.
각각의 피검자는 다양한 징후의 정도 변화를 나타낼 수 있고, 각 약제는 그의 독특한 치료 특성을 갖기 때문에, 치료에 대한 피검자의 반응을 확인하고, 그에 따라서 투여량을 변화시키는 것은 의사에게 달려 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 제약상 허용가능한 담체, 시아나이드와 생체내 반응하기 위한 본원에서 기술된 1종 이상의 화학식 I의 생리학적으로 상용성인 화합물 및 하기 중의 적어도 하나를 포함하는 조성물을 제공한다:
알파-케토글루타르산과 티오황산나트륨,
히드로옥소코발라민,
오르가노포스페이트 해독제,
산소 치료,
로다니스와 티오황산나트륨 함유 재밀봉된 적혈구,
메트헤모글로빈 생성자 등.
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 활성화되는 경우, 피검자의 유리 철 이온과 결합시키기 위하여 유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 기술된 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여함으로서 피검자의 생체내 유리 철 이온 수치를 감소시키는 방법을 제공한다.
본원에서 사용되는 용어 "유리 철 이온"은 생물학적 착물 (예를 들어, 헤모글로빈, 페리틴 등)에 안정하게 혼입되지 않는 일시적인 철 종을 의미한다. 본원에서 사용되는 스캐빈저는 생리계에 존재하는 철의 다른 형태에 비하여 상대적으로 "유리 철 이온"에 대하여 매우 선택적이다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 유리 철 이온의 상승된 순환 수치를 가지는 피검자의 치료 방법을 제공한다. 본 발명의 방법은 활성화되는 경우, 피검자의 유리 철 이온과 결합시키기 위하여 유효량의 1종 이상의 화학식 I (본원에서 기술되는 바와 같이)의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 다른 실시양태에 따라서, 활성화되는 경우 피검자의 유리 철 이온과 결합시키는 화학식 I (본원에서 기술되는 바와 같이)을 가지는 유효량의 1종 이상의 생리학적으로 상용성인 화합물을 피검자에게 투여함으로써 피검자의 유리 철 이온의 과생성을 치료하는 방법을 제공한다.
피검자의 상승된 철 수치의 존재는 예를 들어, 유전적 질환 (예를 들어, 지중해빈혈, 겸상 적혈구성 빈혈, 유전적 구상적혈구증, 신생아의 용혈성 질병 등)과 같이 질환 상태 및(또는) 징후의 넓은 범위와 연관이 있으며, 통증은 체액의 광범위한 교환 (예를 들어, 반복되는 혈액 수혈, 혈액 투석, 심폐 바이패스, 허혈성/재관류 손상, 식이성 철 섭취,latrogenic철 섭취, 근육내 철 덱스트란 등)과 관련된다.
또한, 유리 철 이온의 상승된 수치와 연관된 징후는 안트라사이클린 항암 요법, 염증 (예를 들어, 간염, 직장염 등), 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 중독 쇼크 증후군, 관절염 (예를 들어, 류마티스 관절염), 궤양, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 위염, 성인 호흡 곤란 증후군, 천식, 악액질, 이식조직 거부증, 심근염, 다발성 경화증, 진성 당뇨병, 자가면역 질환, 습진, 건선, 사구체신염, 심부전, 심장병, 아테롬성동맥경화증, 크론변, 피부염, 담마진, 허혈, 뇌 빈혈, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성 질환, 만성 통증, 지속발기증, 낭포섬 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 파킨슨병, 헌팅톤병, 간질, 신경변성 질환, 위장 운동성 질환, 비만증, 다식증, 허혈/재관류 손상, 동종이식 거부증, 충실성 종양 (예를 들어, 신경아세포종), 말라리아, 암 (예를 들어, 흉부, 흑색종, 암종, 혈액 암 등), 알쯔하이머병, 감염 (세균, 바이러스, 진균 및 기생충 감염), 골수섬유증, 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 두부 손상, CNS 손상, 경변증, 간염, 신부전, 간 질환 (예를 들어, 만성 C형 간염), 약물 유발성 폐 손상 (예를 들어, 파라콰트), 이식조직 거부증 및 보존, 화상, 시토킨의 투여, 시토킨의 과발현, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 림프구성 맥락수막염, 포도막염, 회장염, 중증근무력증 (MG), 안과 질환, 혈관성형술 후, 재협착증, 협심증, 관상 동맥 질환, 발작, 만성 피로 증후군, 광노화, 광손상 등을 포함한다.
특정 시토킨 요법과 관련하여, 본 발명의 방법은 시토킨 요법 (결과적으로 유리 철 이온의 방출을 유도)이 암과 AIDS 환자의 치료에 통상적으로 사용되기 때문에 광범위하게 이용될 것이다. 유리 철 이온 방출의 유도로 인한 부작용은 시토킨 요법과 통상적으로 연관된 문제이다 (예를 들어, 문헌 [Lissoni et al., in J.Biol. Regulators Hemeostatic Agents 7:31-33 (1993)] 참조). 또한, 본 발명의 방법으로부터 유용성이 있는 다수의 환자 집단이 있다.
본 발명에 따른 치료에 바람직한 징후는 인터루킨-1 (IL-1)의 투여, 인터루킨-2 (IL-2)의 투여, 인터루킨-6 (IL-6)의 투여, 인터루킨-11 (IL-11)의 투여, 인터루킨-12 (IL-12)의 투여, 종양 붕괴 인자 (TNF)의 투여, 인터페론-알파 (IF-α) 또는 인터페론-감마 (IF-γ)의 투여, 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증 또는 동종이식 거부증이 있다. 본 발명에 따른 치료에 특히 적합한 징후는 시토킨 요법과 연관된 유리 철 이온의 방출이다.
당업계의 숙련자들에게 쉽게 이해되는 바와 같이, 다양한 약제 및(또는) 상태가 유리 철 이온의 방출을 유도한다. 또한, 본 발명의 조성물은 그러한 징후용 치료제를 조합하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 예를 들어, 본 발명의 조성물은 항-염증제, 면역억제제, 항발작제, 항암제, 혈전증제, 신경안정제, 산화질소 신타아제 억제제, 항편두통제 등과 조합될 수 있다.
본 발명의 조성물을 사용하는 유리 철 이온을 결합하는 상기 기술된 조합 요법의 예는 하기를 포함한다:
염증성 질환 치료법 (예를 들면, 질병 개선제 (예를 들면, 항말라리아제, 메토트렉세이트, 술파살라진, 메살라민, 아자티오프린, 6-메르캅토푸린, 메트로니다졸, 주사용 및 경구용 금, D-페니실라민 등), 코르티코스테로이드, 비스테로이드성 항염증약 (예를 들면, 아세토미노펜, 아스피린, 살리실산 나트륨, 살리실산 마그네슘, 살리실산 마그네슘 콜린, 살리실살리실산, 이부프로펜, 나프록센, 디클로페낙, 디플루니살, 에토돌락, 페노프로펜 칼슘, 플루리프로펜, 피록시캄, 인도메타신, 케토프로펜, 케토롤락 트로메타민, 메클로페나메이트, 메클로페나메이트 나트륨, 메페나민산, 나부메톤, 옥사프로진, 페닐 부틸 니트론(PBN), 술린닥, 톨메틴 등) 등을 이용),
면역억제(예를 들면, 시클로스포린 A, OKT3, FK506, 미코페놀레이트 모페틸(MMF), 아자티오프린, 코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 항임파구 글로불린, 항흉선세포 글로불린 등과 같은 하나 이상의 제제를 이용),
발작 치료법(예를 들면, 섬유소 용해제(예를 들면, 스트렙토키나아제, 아실화 플라스미노겐-스트렙토키나아제 복합체, 유로키나아제, 조직 플라스미노겐 활성제 등)와 같은 하나 이상의 제제를 이용, 백혈구 유착 분자(예를 들면, 세포간 유착 분자-1(ICAM-1), CD18 등)에 대한 단일클론 항체를 이용, 혈액 희석 요법(디아스피린 가교된 헤모글로빈과 같은 변형된 헤모글로빈 용액을 이용), 성장 인자(예를 들면, 기본 섬유아세포 성장 인자(bFGF), 변형 성장 인자-베타 1(TGF-β1) 등)를 이용, 글루타메이트 길항제(예를 들면, 라모트리진, 디졸실핀 말레에이트(MK 801), BW619C89, BW1003C87 등)을 이용, NMDA 길항제(예를 들면, CGS 19755(셀포텔), 압티가넬 히드로클로라이드, 덱스트로르파르, d-CPPene 등)을 이용, GABA 작용제(예를 들면, 무스시몰)을 이용, 유리 라디칼 스캐빈저(예를 들면, 알로푸리놀, S-PBN, 21-아미노스테로이드, 토코페롤, 과산화물 디스뮤타아제, 덱사나비놀(HU-211), 셀레늄, 카로테노이드 등), 이데베논, 티클로피딘, 로바스타틴, 시티콜린 등을 이용),
항암 치료법(예를 들면, 알킬화제(예를 들면, 메클로르에타민, 클로르암부실, 이포스파미드, 멜팔란, 부설판, 카르무스틴, 로무스틴, 프로카르바진, 다카르바진, 시스플라틴, 카르보플라틴 등), 항대사물질(예를 들면, 메토트렉세이트, 메르캅토푸린, 티오구아닌 플루오로우라실, 시타라빈 등), 호르몬제(예를 들면, 테스토스테론 프로피오네이트, 플루옥시메스테론, 플루타미드, 디에틸스틸베스트롤, 에티닐 에스트라디올, 타목시펜, 히드록시프로게스테론 카프로에이트, 메드록시프로게스테론, 메게스트롤 아세테이트 등), 아드레노코르티코스테로이드(예를 들면, 프레드니손), 아로마타아제 억제제(예를 들면, 아미노 글루테티미드), 류프롤리드, 고세렐린 아세테이트, 생물학적 반응 조절제(예를 들면, 인터페론-α2a, 인터페론-α2b, 인터류킨-2 등), 펩티드 호르몬 억제제(예를 들면, 옥트레오티드 아세테이트), 천연 생성물(예를 들면, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 비노렐빈, 파클리탁셀, 닥티노마이신, 다우노루비신, 이다루비신, 독소루비신, 에토포시드, 플리카마이신, 미토마이신, 미톡산트론, 블레오마이신, 히드록시우레아, 미토탄, 플루다라빈, 클라드리빈 등), 지지 제제(예를 들면, 알로푸리놀, 메스나, 류코보린, 에리트로포이에틴, 필그라스팀, 사르그라모스팀 등) 등과 같은 하나 이상의 제제를 이용),
급성 심근 경색을 위한 혈전용해 치료법(예를 들면, 스트렙토키나아제, 조직플라스미노겐 활성제(t-PA), 아니스트레플라아제 등과 같은 제제를 이용),
신경보호제, 예를 들면 α-아드레노리셉터 길항제 (예를 들면, α-디히드로에르고크립틴), NMDA 길항제(예를 들면, 레마세미드, 2-피페라진카르복실산, N-인돌로글리신아미드 유도체, 스피로[벤조(b)티오펜-4(5H)] 유도체, 엘리프로딜, 덱산아비놀, 아만타딘 유도체, 디조실핀, 벤조모르판 유도체, 압티가넬, (S)-α-페닐-2-피리딘 에탄아미드 디히드로클로라이드, 1-아미노-시클로펜탄카르복실산 등), 나트륨 채널 길항제, 글리신 길항제(예를 들면, 글리스타신), 칼슘 채널 길항제(예를 들면, 3,5-피리딘디카르복실산 유도체, 코노펩티드, 1-피페라진에탄올, 티에노[2,3-b]피리딘-5-카르복실산 유도체, 닐바디핀, 니솔디핀, 티릴라자드 메실레이트, 2H-1-엔조피란-6-올, 니트론 스핀 트랩, 이아시디핀, 이오메에르진 히드로클로라이드, 레밀디핀, 리파리진, 에포니디핀, 피페라진 유도체 등), 칼파인 억제제, 피브리노겐 길항제(예를 들면, 안크로드), 인테그린 길항제(예를 들면, 안테그렌), 트롬복산 A2길항제(예를 들면, 9H-카르바졸-9-프로파논산 유도체, 5-헵테논산 유도체, 1-아줄렌-술폰산 유도체 등), 뇌 유도된 향신경성 인자, 아드레날린성 전파자 흡수 억제제(예를 들면, 1-부타나민), 엔도텔린 A 수용체 길항제(예를 들면, 벤젠술폰아미드 유도체), GABA A 수용체 길항제(예를 들면, 트리아졸로피리미딘 유도체, 시클로헥산아세트산 유도체 등), GPIIb IIIa 수용체 길항제, 혈소판 응집 길항제(예를 들면, 2(1H)-퀴놀리논 유도체, 1H-피롤-1-아세트산 유도체, 쿠마딘 등), 팩터 Xa 억제제, 코르티코트로핀 방출 인자 작용제, 트롬빈 억제제(예를 들면, 프락시파린, 데르마탄 설페이트, 헤파리노이드 등), 도타리진, 세포내 칼슘 킬레이트화제(예를 들면, BAPTA 유도체), 라디칼 형성 길항제(예를 들면, EPC-K1, 3-피리딘카르복스아미드 유도체, 과산화물 디스뮤타아제, 락소펠라스트, 루벨루졸, 3H-피라졸-3-온 유도체, 키누렌산 유도체, 호모피페라진 유도체, 폴리니트록실 알부민 등), 단백질 키나아제 억제제(예를 들면, 1H-1,4-디아제핀), 신경 성장 작용제, 글루타메이트 길항제(예를 들면, 시클로헥산프로파논산, 릴루졸, 아세트아미드 유도체 등), 지질 과산화효소 억제제(예를 들면, 2,5-시클로헥사디엔-1,4-디온 유도체), 시그마 수용체 작용제(예를 들면, 시클로프로판메탄아민 유도체), 티로트로핀 방출 호르몬 작용제(예를 들면, L-프롤린아미드, 포사티렐린 등), 프롤릴 엔도펩티다아제 억제제, 모노시알로강글리오시드 GM1, 단백질분해 효소 억제제(예를 들면, 나파모스타트), 호중구 억제 인자, 혈소판 활성화 인자 길항제(예를 들면, 누파판트), 모노아민 옥시다아제 B 억제제(예를 들면, 파라플루오로셀레길린, 벤조니트릴 유도체 등), PARS 억제제, 안지오텐신 I 변환 효소 억제제(예를 들면, 페린도프릴, 라미프릴 등), 아세틸콜린 작용제(예를 들면, 프라미라세탐), 단백질 합성 길항제(예를 들면, 프로시스테인), 포스포디에스테라아제 억제제(예를 들면, 프로펜토필린), 아편 카파 수용체 작용제(예를 들면, 10H-페노티아진-2-카르복사민 유도체), 소마토메딘-1, 카르니틴 아세틸트랜스퍼라아제 흥분제(예를 들면, 아세틸카르니틴) 등의 투여,
산화질소 신타아제 효소의 억제(예를 들면, 아르기닌 유사체(예를 들면, L-NG-메틸아르기닌, L-NG-니트로아르기닌, L-NG-아미노아르기닌, L-이미노에틸오르니틴, ε-N-이미노에틸-L-리신, L-NG-니트로아르기닌 메틸 에스테르, L-NG-히드록실-NG-메틸아르기닌, L-NG-메틸-NG-메틸아르기닌, L-티오시트룰린, L-S-메틸티오시트룰린, L-S-에틸이소티오시트룰린, S-에틸이소티오시트룰린, 아미노구아니딘, S-메틸이소티오우레아 설페이트 등), 헴 리간드(예를 들면, 7-니트로인다졸, 7,7,8,8-테트라메틸-o-퀴노디메탄, 이미다졸, 1-페닐이미다졸, 2-페닐이미다졸 등), 칼모둘린 길항제(예를 들면, 클로르프로마진, W-7 등) 등을 이용),
항편두통제, 예를 들면, 나라트립탄, 졸미트립탄, 리자트립탄, 퀘티아핀, 피토메디신, (S)-플루옥세틴, 칼슘 채널 길항제(예를 들면, 니모디핀/니모톱), 플루나리진, 도타리진, 이소메리진 HCl 등), α-디히드로에르고크립틴, 5-HT1 작용제(예를 들면, 수마트립탄/이미트렉스, 이미그란 등), 5-HT1D 작용제, 5-HT1A 길항제, 5-HT1B 길항제, 5-HT1D 작용제(예를 들면, 1H-인돌-5-에탄술폰아미드 유도체, 1H-인돌-5-메탄술폰아미드 등), 2-티오펜카르복사미드, 3-피페리디나민, 디클로페낙 칼륨, 디히드로에르고타민, 돌라세트론 메실레이트, 도타리진, 플루피르틴, 히스타민-H3 수용체 작용제, 인도부펜, 1-아줄렌술폰산 유도체, 콜린에스테라아제 억제제, 브래디키닌 길항제, 물질 P 길항제(예를 들면, 캅사이신/나소캅), 피페라진 유도체, 뉴로키닌 1 길항제, 메테르골린, 도파민 D2 길항제(예를 들면, 메토클로프라미드 + 리신 아세틸), 엔케팔리나아제 억제제(예를 들면, 중성 엔도펩티다아제), 5-HT2 길항제, 5-HT3 길항제(예를 들면, 돌라세트론 메실레이트, 4H-카르바졸-4-온유도체 등), 테노살, 톨페나민산, 시클로옥시게나아제 억제제(예를 들면, 카르바살레이트/카르바스피린 칼슘, 테노살 등), 알파 아드레노수용체 길항제(예를 들면, 아로티놀올, 디히드로에르고크립틴 등), 아편 길항제(예를 들면, 플루피르틴), 베타 아드레날린성 길항제(예를 들면, 프로프라놀올), 발프로에이트 세미나트륨 등의 투여.
본 발명의 특정 측면에 따라서, 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체는 시토킨 (예를 들어, IL-1, IL-2, IL-6, IL-11, IL-12, TNF 또는 인터페론-γ), 항균제 (예를 들어, 젠타마이신, 토브라마이신, 아미카신, 피페라실린, 클린다마이신, 세폭시틴 또는 반코마이신 또는 그의 혼합물), 혈관작용제 (예를 들면, 카테콜라민, 노르아드레날린, 도파민 또는 도부타민) 또는 그의 혼합물과 조합하여 투여된다. 이러한 식으로, 많은 상기 제약 제제의 해로운 부작용 (예를 들어, 유리 철 이온의 방출 유도)은 본 발명의 디티오카르바메이트 함유 스캐빈저에 의해 예방되거나 또는 감소될 수 있다. 따라서, 상기 기술된 약제 중 임의의 것으로 치료되는 피검자는 상승된 유리 철 이온 수치의 증거를 모니터링할 수 있다. 그러한 유리 철 이온의 상승된 수치의 첫번째 증거로서, 상기 기술된 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체 스캐빈저의 적합한 투여량의 동시 투여가 개시될 수 있으며, 이로인해 주요 요법의 부작용을 완화 (또는 극도로 감소)시킬 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 안트라사이클린 항암제 및 상기 기술된 바와 같이, 활성되는 경우 유리 철 이온의 스캐빈저로서 효과적인 화학식 I의 디티오카르바메이트의 디술피드 유도체를 포함하는 조성물을 제공한다.
각각의 피검자는 다양한 징후의 정도 변화를 나타낼 수 있고, 각 약제는 그의 독특한 치료 특성을 갖기 때문에, 치료에 대한 피검자의 반응을 확인하고, 그에 따라서 투여량을 변화시키는 것은 의사의 지시에 따른다. 일반적으로, 본 발명의 실시에 철 이온 스캐빈저로서 사용되는 경우 본 발명의 디티오카르바메이트의 화합물의 1일 투여량은 약 5 mg 내지 18.5 g의 범위이다. 투여의 바람직한 방법은 흡이이나 주사에 의한 경구, 국소 투여이다.
당업계의 숙련자들은 본원에서 기술된 다양한 방법으로 본 발명의 디티오카르바메이트를 포함하는 조성물을 예를 들어, 경구적으로, 정맥내로, 피하내로, 비경구적으로, 장내로 다양한 방법으로 흡입에 의해 전달시킬 수 있다.
각각의 피검자는 다양한 징후의 정도 변화를 나타낼 수 있고, 각 약제는 치료되는 특정 질환에 대하여 독특한 치료 특성을 갖기 때문에, 치료에 대한 피검자의 반응을 확인하고, 그에 따라서 투여량 및 치료 프로토콜을 변화시키는 것은 의사의 지시에 따른다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따라서, 경구 전달, 피하내 전달, 정맥내 전달, 근육내 전달, 국소 전달, 비강내 전달 등이 가능한 상기 조성물을 제공하는 적합한 비히클 중의 화학식 I의 화합물(상기 기술된 바와 같은)을 포함하는 생리학적으로 활성인 조성물을 제공한다. 조성물은 임의로 1종 이상의 "활성제" (본원에서 기술된 바와 같은)를 추가로 포함한다.
사용되는 전달 방법에 따라서, 상기 기술된 조성물은 다양한 제약상 허용가능한 형채로 전달될 수 있다. 예를 들어, 상기 기술된 조성물은 고체, 용액, 유제, 분산액, 미셀, 리포솜 등의 형태로 전달될 수 있다.
본 발명의 제약상 조성물은 고체, 용액, 유제, 분산액, 미셀, 리포솜 등의 형태로 사용될 수 있으며, 생성된 조성물은 장내 또는 비경구적 투여에 적합한 유기 또는 무기 담체 또는 부형제와 함께 조합하여 그의 활성 성분으로서, 본 발명의 실시에 사용될 수 있는 각각 1종 이상의 산화질소 스캐빈징하는 치료학적으로 활성인 화합물을 포함한다. 예를 들어, 활성 성분은 통상적인 무독성이고 제약상 허용가능한 정제, 펠렛, 캅셀, 좌약, 용액, 유제, 현탁액용 담체, 사용에 적합한 다른 형태로 화합물이 될 수 있다. 사용될 수 있는 담체는 글루코오스, 락토오스, 아카시아검, 만니톨, 전분 페이스트, 마그네슘 트리실리케이트, 활석, 옥수수 전분, 케라틴, 콜로이드성 실리카, 감자 전분, 우레아, 중쇄 길이 트리글리세리드, 덱스트란, 및 고체, 반고체 또는 액체 형태로 제제 제조에 사용하기에 적합한 다른 담체를 포함한다. 또한, 부형제, 안정화제, 증점제 및 착색제 및 향료가 사용될 수 있다. 활성 화합물 (즉, "치료제" 및 산화질소 스캐빈징 화합물 (예를 들어, 본원에서 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물)은 타겟 방법, 조건 또는 질병에 바람직한 영향을 제공하는 데 충분한 양으로 제약상 조성물을 포함한다.
본원의 활성 성분을 포함하는 제약 조성물은 예를 들어, 정제, 트로키, 당제, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 유제, 경질 또는 연질 캡슐, 또는 시럽 또는 엘릭시르제로서 경구용으로 적합한 형태일 수 있다. 경구용 조성물은 제약상 조성물의 제조용으로 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라서 제조될 수 있다. 또한, 그러한 조성물은 감미료 (슈크로오스, 락토오스 또는 사카린), 풍미제 (페퍼민트, 윈터그린 또는 체리유), 착색제 및 보존제 등으로부터 선택된 1종 이상의 제제를 제약상 정밀하고 맛이 좋은 제제를 제공하기 위하여 포함할 수 있다. 무독성 제약상 허용가능한 부형제와 혼합되는 활성 성분을 함유하는 정제는 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 사용되는 부형제는 예를 들어, (1) 탄산칼슘, 락토오스, 인산칼슘, 인산나트륨 등과 같은 불활성 담체, (2) 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등과 같은 과립제 및 붕해제, (3) 트라가칸트 검, 옥수수 전분, 젤라틴, 아카시아 등과 같은 결합제, 및 (4) 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 등과 같은 윤활제일 수 있다. 정제는 코팅되지 않을 수 있으며, 또는 위장관에서 섭취 및 흡수를 지연시키는 공지된 기술에 의해 코팅될 수 있으며, 이로 인해 오랜 기간 동안 지연 작용을 제공한다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질이 사용될 수 있다. 또한, 미국 특허 제4,256,108호; 제4,160,452호 및 제4,265,874호에 기술된 방법으로 코팅하여 조절된 방출에 대한 삼투 치료용 정제를 제조할 수 있다.
상기 경우에 있어서, 경구용 제제는 활성 성분이 불활성 고형 담체, 예를 들어 탄산칼슘, 인산칼슘, 카올린 등과 혼합되는 경우, 경질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다. 또한, 활성 성분이 물 또는 유성 매질, 예를 들어 땅콩유, 파라핀유, 또는 올리브유와 혼합되는 경우, 연질 젤라틴 캡슐의 형태일 수 있다.
제약 조성물은 멸균 주사 현탁액의 형태일 수 있다. 이러한 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁액제를 사용하는 공지된 방법에 따라서 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 무독성, 경구적으로 수용가능한 담체 또는 용매중의 멸균 주사용 용개 또는 현탁액, 예를 들어, 1,3-부탄올 중의 용액일 수 있다. 멸균, 고정유는 용매 또는 현탁 매질로 통상적으로 사용된다. 이러한 목적상, 사용될 수 있는 임의의 블렌드 고정유는 합성 모노- 또는 디클리세리드, 지방산 (올레산 포함), 참기름, 코코넛유, 땅콩유, 면화류 등과 같은 천연 식물성 기름, 또는 에틸 올레에이트 등과 같은 합성 지방 비히클을 포함한다. 완충액, 보존제, 항산화제 등이 필요한 경우 혼입될 수 있다.
또한, 본 발명의 실시에 사용되는 조성물은 활성 성분의 직장 투여용 좌약의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 조성물은 활성 성분을 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜의 합성 글리세리드 에스테르 (정상 온도에서는 고체이나 직장강에서는 액화되고(거나) 용해되어 활성 성분을 방출) 등과 같은 적합한 비자극성 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다.
또한 본 발명의 실시에 사용되는 화합물은 국소 투여, 예를 들어, 스킨 로션, 선탠 로션, 화장 로션, 습윤제, 입술용 크림, 눈 화장, 얼굴용 크림 등으로써 제제화될 수 있다. 전형적인 제제는 본원에서 습윤제, 항산화제 등과 조합하여 기술된 바와 같이 1종 이상의 화합물을 포함한다.
상기 기술된 국소 제제에 사용되는 습윤제는 예를 들어, 탄화수소유 및 왁스, 석유 젤리, 실리콘유, 실리콘 유도체, 식물성 및 동물성 지방, 코코아 버터, 광물유, 지방산, 지방 알콜, 라놀린, 인지질 등과 같은 폐쇄형 습윤제, 예를 들어 글리세린, 꿀, 락트산, 락트산나트륨, 세라마이드, 우레아, 프로필렌 글리콜, 소르비톨, 피롤리돈 카르복실산, 글리콜산, 젤라틴, 비타민, 단백질 등과 같은 휴맥탄트, 예를 들어, 하이아룰론산, 콜로이드성 오트밀 등과 같은 친수성 매트릭스, 필수 지방산 (예를 들어 데르마실), 엘라스틴, 니오솜 등이 있다.
상기 기술된 국소 제형에 사용되는 항산화제는 과산화물 디스무타제 (dismutase), 카탈라제, 글루타티온 과산화제, 글루타티온 환원제, γ-토코페롤, α-토코페롤, 유비퀴놀 10, 유비퀴놀 10, 아스코르브산, 우르산, 글루타티온 등이 있다.
태양광차단 제품 중에서 통상적으로 사용되는 활성 성분은 파라-아미노벤조산 (PABA), 벤조페논, 파디메이트 O, 신남산염, 호모살산염, 옥시벤존, 옥틸살리실산 등을 포함한다. 태양광차단 제품의 예로는 쉐이드 SPF15 (테네시주 멤피스 쉐링-플로우 코사로부터 구입가능), Pre-Sun SPF15 크림 (뉴욕주 버팔로 웨스트우드-브리스톨 마이어스사로부터 구입가능), 선다운 SPF15 (오하이오주 신시네티 프록터 앤드 갬블사로부터 구입가능), 불프로그 SPF15 (테네시주 카타노오가 차템 인크사로부터 구입가능), 데이롱 16 (스프리그AG, CH-Egerkingen사로부터 구입가능, 70% 물, 에탄올, 인지질, 카르보폴, 소르비톨, 실리콘, 암피솔, 세틸 알콜, 토코페롤, 트리에탄올아민을 함유하는 유제 젤, 보존제, 및 비히클로서 백색 석유 젤리를 가지는 제제 등)이 있다.
피부 관리 제품에 통상적으로 사용되는 활성 성분은 알파-히드록시산, 토코페롤 소르베이트, 아스코르브산염, 그리콜산 등을 포함한다.
본 발명을 이제 하기 비제한적 실시예를 참고로 하여 보다 자세히 설명하겠다.
<실시예 1>
디술피드 디티오카르바메이트이 합성
1A N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드의 합성
물 중의 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 (MGD) 용액 (7.64 g, 26 mmol)에 50 mL의 무수 에탄올 중의 요오드 용액 (3.3 g, 13 mmol)을 자기 교반기로 꾸준히 교반하며 적가하였다. 요오드색이 곧 사라졌다. 에탄올의 추가량 (150 mL)을 반응의 말기에 첨가하였다. 4 ℃에서 4 시간 동안 반응 혼합물을 유지시키고, 침전물을 여과하여 2×50 mL 에탄올로 세척하고, 24 시간 동안 공기 건조시켰다. 16 시간 동안 추가의 진공 건조 후, 5.5 g의 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드 (MGDD)를 제조하였다. 수율 78%.1H NMR 500 Mhz (D2O)에 의해 구조를 확인하였다.
1B 피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드의 합성
30 mL의 물 중의 3 g (18.3 mmol)의 피롤리딘 디티오카르바메이트 암모늄 염 용액에 꾸준히 교반하며 첨가하여 25 mL의 무수 에탄올 중의 2.32 (9.1 mmol)의 요오드 용액 (3.3 g, 13 mmol)을 생성하였다. 반응이 매우 빠르게 일어나고, 요오드색이 곧 사라졌다. 반응의 말기에, 생성물을 여과하고 3×20 mL 물로 세척하고,진공하에 밤새 건조시켰다. 수율 2.6 g (97%)의 피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드.
UV 스펙트럼 참조 (도 9).
1C (R)-3-히드록시피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드의 합성
30 mL의 탈이온수 중의 2.58 g (13.9 mM)의 (R)-3-히드록시피롤리딘 디티오카르바메이트의 용액에 무수 에탄올 중의 요오드 용액 자기 교반기로 꾸준히 교반하며 적가하고, 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 반응은 요오드색이 사라짐으로써 모니터링하였다. 반응 말기에 생성물을 여과하고, 15 mL의 탈이온수로 3 회 세척하고 진공 건조시켰다. 수율 1.64 g (74%).
1D (R)-2-히드록시메틸피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드의 합성
60 mL의 탈이온수 중의 7 g (35 mM) 나트륨 (R)-3-히드록시피롤리딘 디티오카르바메이트의 용액에 무수 에탄올 중의 요오드 용액 자기 교반기로 꾸준히 교반하며 적가하고, 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 아세톤을 첨가하여 (50 mL) 소수성 요오드의 침전을 막았다. 반응은 요오드색이 사라짐으로써 모니터링하였다. 투명 용액을 반응의 말기에 얻었다. 환류 증발기를 사용하여 유기 용맬르 증발시켜 제거한 후, 유성 잔류물을 수층에 생성하고, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 용액을 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고 진공하에 증발시켜 디에틸 에테르를 제거하였다. 생성물을 무정형의 노란색 포움으로 얻었다. 수율 4.6 g (74%). 질량 분석: C12H20N2O2S4-353.0[M+H]+로 계산; 실측치 353.0.
1E 모르폴리노디티오카르바메이트 디술피드의 합성
100 mL 탈이온수 중의 6 g (32 mM)의 나트륨 모르폴리노디티오카르바메이트의 용액에 무수 에탄올 중의 요오드 용액을 자기 교반기로 꾸준히 교반하며 적가하고, 빙수조를 이용하여 냉각시켰다. 투명 용액을 반응의 말기에 얻었다. 물을 첨가하여 최종 부피를 600 mL로 하였다. 이 용액을 +4 ℃에서 밤새 방치하였다. 여과 후, 50 mL의 탈이온수로 2 회 세척하고, 건조시켜 생성물을 밝은 노란색 결정질 덩어리로 얻었다. 수율 4.6 g (74%).
<실시예 2>
L-시스테인의 첨가에 의한 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드를 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트로 전환
도 1에 나타낸 바와 같이 MGDD의 UV 스팩트럼을 뚜렷한 최대치를 가지지 않으며, 이는 이런 종의 화합물에 전형적이다 (예를 들어, 문헌 [H.P. Koch, J. Chem. Soc, 401, 1949] 참조). 60 mM HEPES 완충액, pH 7.4 중의 L-시스테인 (5 mg/mL)의 새롭게 제조된 용액을 UV 셀 (셀 길이 1 cm)로 옮기고, 이 용액의 흡광도를 백그라운드로 기록하였다. 즉시 MGDD를 첨가한 후 (최종 농도의 20 ㎍/mL), 스펙트럼을 190 nm 내지 340 nm의 스캔 범위로 기록하였다. L-시스테인을 MGDD 용액에 첨가하여 도 1에 나타낸 것으로부터 도 2에 나타낸 것으로 즉시 스펙트럼을 이동시켰다; 후자는 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 (MGD)의 특징적 스펙트럼이다. 결과는 MGDD가 간단하고 생물상용인 티올 환원제의 첨가에 의하여 출발 물질인 MGD로 쉽게 전환될 수 있음을 나타내었다.
<실시예 3>
N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드와 시안화칼륨의 빠른 반응
MGDD 용액에 시안화칼륨을 첨가하며, MGDD의 스펙트럼 (도 1에 나타냄)을 도 3에 나타낸 것과 같은 스펙트럼으로 즉시 교환하였다. 이러한 교환은 디티오카르바메이트 디술피드와 시아나이드 사이의 빠른 반응으로 인하여 시아나이드 중독에 대해 효과적인 MGDD를 생성하는 CNS 음이온과 디티오카르바메이트 모노술피드를 생성하는 데 대한 표시이다 (예를 들어, 문헌 [J.C.D. Brad, et al,. J. Chem. Soc., 15, 1956] 참조).
<실시예 4>
L-프롤린 디티오카르바메이트 디술피드의 합성
40 mL의 물 중의 L-프롤린 디티오카르바메이트의 용액 (2.2 g, 9.46 mmol)에 끊임없이 교반하며 17 mL 무수 에탄올 중의 요오드 용액 (1.2 g, 4.7 mmol)을 첨가하였다. 요오드 색이 없어짐으로서 반응이 수 분 이내에 종결됨을 나타내었다.아세톤 (180 mL)의 첨가 후, 생성물이 몇 분 내로 결정화되었다. 생성물을 2 시간 후 여과하고, 3 ×20 mL 아세톤으로 세척하고 밤새 공기 건조하였다. L-프롤린 디티오카르바메이트 디술피드 (L-DPP)의 수율 1.7 g (85%). 구조를 질량 분석으로 확인하였다: C12H4N2Na2O4S4-(M+Na+)로 계산된 질량:447. 실측치:447. L-프롤린 디티오카르바메이트 디술피드의 UV 스펙트럼은 N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 디술피드와 유사하였다 (도 1에 나타낸 바와 같음). L-PDD의 용액 거동, 특히 L-시스테인과 시안화칼륨의 반응에 관하여 MGDD와 유사하였다.
<실시예 5>
이합체 L-프롤린 디티오카르바메이트는 상응하는 단량체와 비교하여 상당히 개선된 약물동력학적 능력을 가진다.
디티오카르바메이트 화합물은 실험관내 및 생체내에서 항염증 활성을 나타내기 때문에, 항염증성 약물로서 사용될 잠재력을 가지고 있다. 그러나, 이러한 화합물의 제한된 경구적 생물이용성은 만성 염증성 질환에서 경구 약물로 가장 적합하게 치료되는 질환에 있어서의 잠재적 약물 이용에 제한이 된다. 신체 내의 높은 혈장 농도와 지속되는 반감기에 기여할 수 있는 구조적 변형은 치료학적 적용에 있어서 디티오카르바메이트 화합물의 용도를 실용적으로 만들 수 있다. 경구적으로 활성인 L-프롤린 디티오카르바메이트 (PDTC) 단량체 (PDTC-단량체) 및 그의 이량체(PDTC-이량체)의 상대적인 약물동력학적 능력이 검증되었다.
16 마리의 스프라그-다우리 래트 (수컷, 200-300 g)는 약물 투여 적어도 12 시간 전에 경동맥에 카세터를 주입하였다: 카세터를 헤파린 용액으로 채워 선이 응고되는 것을 막았다. 캐뉼라를 주입한 래트를 2 군으로 나눴다. 한 군 (n=4)은 100 mg/kg LPCTC-단량체를 경구 투여하고, 다른 군 (n=4)은 90 mg/kg PDTC-이량체를 투여하였다 (100 mg/kg의 PDTC-단량체의 몰 당량으로 방출). 화합물 모두를 경구 위관으로 투여하였다. 혈액 샘플은 플러수 주사기를 끌러 모아서, 위관 투여 5, 15, 30, 45, 60, 90, 120, 180, 240, 300, 360 분 후에 원심분리 튜브로 혈액을 흘러보냈다. 튜브를 13,000 rpm으로 10 분 동안 4 ℃에서 원심분리하였다. 150 ㎕의 100 mM 인산염 완충액 (pH 10)rhk 2%의 미어바인스 시약 (Meerwein's reagent)을 미세원심분리 튜브에 넣었다. 격렬하게 교반한 후, 샘플을 다시 원심분리하였다. 이후 200 ㎕의 부유물을 200 ㎕이 아세토니트릴에 첨가하였다. 다시 교반하고 원심분리 후, 상층 용액을 오토샘플러 바이알에 옮기고, PDTC-단량체의 존재를 UV 감지기를 사용한 HPLC로 측정하였다. 이동상 용액 (v/v)은 물 (1%) 중의 40%의 아세토니트릴과 60%의 아세트산으로 이루어졌다. 희석 프로파일은 PDTC-단량체에 대하여 약 10 분의 지연 시간을 나타냈다.
각 시간에서 PDTC-단량체의 혈장 농도를 약물동력학적 분석으로 측정하고 이용하였다. 래트에서의 PDTC-단량체 또는 PDTC-이량체의 경구 투여후 PDTC 혈장 농도-시간 곡선을 도 12에 나타내었으며 이는 상당히 상이하였다. PDTC-단량체가 투여된 래트의 혈장 PDTC 수치는 낮았으며, 짧은 반감기 (삼각형)를 가졌다. 대조적으로, 이량체가 투여된 래트의 혈장 내의 PDTC 수치는 높았으며, 긴 반감기 (다이아몬드)를 가졌다. 구분없는 약물동력학적 분석이 윈논린 (WinNonlin) 소프트웨어 (캐나다, 마운틴 뷰, 파르사이트 인크사)를 사용하여 수행되었으며, 결과를 하기의 표 1에 요약하였다. AUC (곡선 아래 영역) 값을 비교하여, 이량체-투여된 군의 혈장 수치는 단량체-투여된 동물에서 보다 5 배 더 높게 나타났다. 또한, 최대 농도 (Cmax)는 이량체-투여된 군보다 약 3.5 배 높았다. 또한, 이량체-투여군의 PDTC의 혈장 반감기는 단량체-투여군보다 50% 정도 더 길었다. 이는 이량체화는 PDTC-단량체의 생물이용성을 크게 개선시킴을 나타낸다.
요약하면, 경구적으로 활성인 L-프롤린 디티오카르바메이트 (PDTC) 이량체 (PDTC-이량체)가 본원에 개시되어 있다. 이량체 부가물은 경구 투여 후 활성 PDTC 단량체를 방출하는 전구약으로 작용한다. PDTC 몰당량이 위관으로 경구적으로 단량체 또는 이량체의 형태로 투여될 대, PDTC-이량체는 단량체와 비교하여 PDTC의 생물이용성에 있어서 5 배 증가를 나타낸다. 이러한 구조적 개선은 만성 염증성 질환을 치료하는 디티오카르바메이트 화합물의 사용을 실용적으로 만든다.
래트에 PDTC-단량체 또는 PDTC-이량체를 경구 투여 후 PDTC-단량체 약물동력학적 기준
약물 Tmax(분) Cmax(㎍/mL) t1/2(분) AUClast(㎍*분/mL) AUCinf N
PDTC-이량체(100 mg/kg PDTC 단량체에 대한 당량 몰비) 98±29 14.8±6.9 114±65 2393±872 2866±962 4
PDTC-단량체100 mg/kg (평균 pooled 데이타) 15 4.2±3.6 70 527 547 4
Tmax= 최대 농도까지의 시간
Cmax= 최대 농도
t1/2= 반감기의 말기 시간
AUClast= 0부터 최종 시간까지의 곡선 아래의 면적
AUCinf= 0부터 초기 시간까지의 곡선 아래의 면적
<실시예 6>
당뇨병이 있는 BB 래트의 생존에 대한 L-프롤린 디티오카르바메이트의 효과
생체내, L-프롤린 디티오카르바메이트 디술피드는 L-시스테인 또는 글루타티온과 같이 간단한 티올 분자에 의해서 화학적으로 환원되어 단량체 L-프롤린 디티오카르바메이트 (L-PD)를 생성한다. (L-PD)의 경구 투여에 대한 효과를 당뇨병이있는 BB 래트, 유형 I 인슐린 의존성 당뇨병에 널리 사용되는 동물 모델의 치료에 대하여 시험하였다. 유형 I 당뇨병은 자가면역 질환이다. 이러한 질병의 병인은 질환의 초기 단계에 증가되는 NO 생성에 대한 충분한 증거가 있을 지라도 불분명한 것으로 남아 있다 (예를 들어, 문헌 [G.M. Piper, Hypertension, 31:1047-1060, 1998] 참조).
수컷, 당뇨병이 있는 BB 래트 (n=61, 250-280 g)를 연구용으로 사용하였다. 래트를 비치료군과 L-PD 치료군으로 구별하였다. 치료군에 식수 중에 5 mg/mL L-PD를 주었다. 동물들이 2 개월이 될 때 치료를 시작하여 4 개월이 될 때까지 계혹하였다. L-PD의 만성 투여는 본 연구 동안에 당뇨병이 있는 BB 래트의 물 소비에 큰 영향을 미치지 않았다. 도 4에 나타낸 것와 같이, 2 개월 동안의 L-PD의 경구 투여는 당뇨병이 있는 BB 래트의 생존률을 개선시켰다. 실험의 말기에, 비치료된 동물은 약 10 %만이 생존한 반면, 치료된 동물은 30% 이상이 생존하였다. 백분율 생존율은 생성물 제한 생존률 분석 일반화된 동물 (만텔-콕스)에 의해서 0.01 이하의 p로 계산하였다.
<실시예 7>
이량체 L-프롤린 디티오카르바메이트 (PDTC)는 당뇨병이 있는 BB 래트의 당뇨병의 발달을 예방한다.
인슐린-의존성 진성 당뇨병 (IDDM)은 췌장 베타 세포의 자가면역 파괴로부터 기인한다고 알려져 왔다. 산화질소의 역할에 있어서 산화질소의 역할을 지지하는증거는 실험 동물 모델들의 IDDM의 발달 전 또는 동안에 췌장에 있어서 산화질소 신타아제의 유도형의 증가된 발현을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Kleeman, R., et al. 1993. FEBS Lett. 328:9-12] 참조).
L-프롤린 디티오카르바메이트 (PDTC)는 산화질소 스캐빈저이다. 자가면역 IDDM 동물 모델에 있어서, 당뇨병의 발달을 예방하는 PDTC (PDTC-이량체)의 경구적으로 활성인 이량체의 유용성을 평가하기 위하여, PDTC-이량체를 생후 58-59 일에 당뇨병이 있는 BB 래트에 투여하였다. 이러한 모델에서, 자가면역 IDDM은 자연스럽게 발달되었다 (예를 들어, 문헌 [Butler, L, et al. 1983. Genetic analysis of the BB/W diabetic rat. Can J. Genet. Cytol. 25:7-15] 참조). 치료된 동물은 124 일 동안 식수에 5 mg/mL PDTC를 받았다. 치료되지 않는 대조군 동물은 식수에 아무런 화합물도 첨가하지 않았다.
당뇨병의 발병을 200 mg/dL 이하의 혈액 글루코오스로 이틀 연속으로 측정하였다. 동물을 꼬리 정맥 혈을 한 방울 사용하여 일일 혈액 글루코오스 수치에 대하여 모니터하고, 시험용 정맥혈제 (strip)를 이용하여 글루코메터에 기록하였다 (매사추세트주 캠브리지, 메디센스 인크사). PDTC를 124 일 동안 식수 중에 투여하였다. 결과를 하기 표 2에 나타내었다.
당뇨병 (%) 비당뇨병 (%) 총계
비치료군 31 (89%) 4 (11%) 35 (100%)
PDTC-이량체 12 (71%) 5 (29%) 17 (100%)
124 일의 PDTC 또는 물 투여 동안, 당뇨병의 빈도는 대조군 래트에서 89%이고 PDTC-이량체 치료된 래트에서는 71%였다 (표 2). 그러나, PDTC-이량체 치료는 당뇨병이 있는 동물에서 정상당혈증의 발병률을 거의 3 배 정도 증가시켰다 (치료된 비당뇨군과 대조군 동물; 29% 대 11%). 이러한 연구는 PDTC-이량체 부가물이 당뇨병이 있는 BB 래트 모델에서 정상당혈증의 발병률을 높일 수 있음을 나타낸다.
<실시예 8>
이량체 L-프롤린 디티오카르바메이트는 신경변성의 형질감염된 마우스 모델에서 생태병리학적 변화를 감소시킨다.
GFAP-IL-6 생쥐는 뇌의 인터루킨 (IL-6)을 과발현시키고, 떨림, 운동실조, 및 발작 (seizure)을 특징으로 하는 신경변성 질환를 나타낸다. 신경변성 질환의 이러한 모델 중의 신경병리학적 소견은 뉴론성 위축 및 사망, 성상세포증 (astrocytosis), 및 맥관형성 (angiogenesis)을 포함한다 (예를 들어, 문헌 [Campbell, I.L., et al., 1993. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 90:10061-10065] 참조). 신경 조직의 철 축적은 이러한 모델에 있어서 신경병리에 기여한다고 알려져 왔다 (예를 들어, 문헌 [P.A., et al. 1998. J. Neuropathol, Exp. Neurol. 57:268-282] 참조).
L-프롤린 디티오카르바메이트 (PDTC)는 철 킬레이터이고 산화질소 스캐빈저이다 (예를 들어, 문헌 [Lai, CS., 미국 특허 제5,358,703호] 참조). 신경변성 장해를 치료하는 PDTC의 이량체 (PDTC-이량체)의 가능한 유용성을 평가하기 위하여, 이러한 화합물은 GFAP-IL-6 형질감염 마우스에 투여하였다.
100 주된 이형접합체 GFAP-IL-6 마우스의 군을 사용하였다. 대조군 (비치료된 마우스), PDTC-이량체를 1 mg/mL 투여한 마우스 (매일 식수에 즉흥적으로), 및 PDTC-이량체를 3 mg/mL 투여한 마우스 (매일 식수에 즉흥적으로). 동물을 PDTC 치료 14 주 후 사망시켰다.
실험 말기에, 동물을 사망시키고, 뇌를 제거하고, 전뇌와 후뇌를 분리하였다. 조직을 다운스 균질화제를 사용하여 균질화 완충액 (0.32 M 슈크로오스, 10 mM 트리스, 1 mM EDTA, 5 mM 부틸화된 히드록시톨루엔, 0.5 ㎍/mL 로펩틴, 0.5 ㎍/mL 아프로티닌, 0.7 ㎍/mL 펩스타틴 A) 중에서 균질화시켰다. 단백질 과산화는 카르보닐 함량을 측정함으로써 샘플을 평가하였다 (예를 들어, 문헌 [Levine, R.L., et al 1990. Methods Enzymol. 186:464-478] 참조).
지질 과산화는 카르보닐 함량 분석에 사용된 동일한 뇌 조직에서 측정되었다. 균질화된 뇌의 지질 과산화는 티오바르비투르산 (TBA)을 사용하는 Tbar 분석을 이용하여 평가하였다 (예를 들어, 문헌 [Yagi, R. 1984. Methods Enzymol. 105:328-331] 참조). 0.7과 1 mg의 사이 단백질을 4 M H2SO4, 10% 포스포텅스텐산을 사용하여 침전시키고, 10 분 동안 2,000 g으로 원심분리하였다. 펠렛을 2 mL 물에 재현탁시키고, 500 ㎕의 0.67% TBA를 첨가하였다. 1 시간 동안 95 ℃에서 배양 후, 샘플을 얼음위에 방치한 후 2.5 mL의 부탄올을 첨가하였다. 혼합 후,2,000 g을 10 분 동안 원심분리하고, 윗층을 모아 540 nm에서 흡광도를 측정하였다.
산화된 단백질의 증가량이 정상 나이 동안 뇌 및 파킨슨병과 알쯔하이머병과 같은 신경변성 장해에서 발견되었다 (예를 들어, 문헌 [Smith, C.C., et al. 1991. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88:10540-10543] 참조). 물 또는 PDTc-이량체 투여 14 주 후, 치료되지 않은 마우스 대조군은 전뇌에서 보다 후뇌에서 더 높은 카르보닐 함량을 가졌으며, 이는 이러한 모델에 나타난 철 축척과 관계된다 (Castelnau, PA, 상기 참조). 식수에 1 mg/mL 및 3 mg/mL의 PDTC-이량체를 투여받은 마우스에서, 후뇌의 카르보닐 함량은 대조군 동물보다 상당히 저하되었다 (도 13). 식수에 PDTC-이량체를 투여받은 마우스에서, 후뇌의 지질 과산화의 함량은 치료되지 않은 대조군보다 낮았다. 식수에 3 mg/mL의 PDTC를 투여받은 마우스에 대하여, 지질 과산화의 함량은 물만으로 처리된 대조군과 비교하여 상당히 적었다 (p<0.003, t-테스트, 도 14). 이러한 연구는 PDTC-이량체 부가물이 신경변성 질환의 마우스 모델에서 신경병리학적 변화의 발달을 예방할 수 있다는 것을 나타낸다.
<실시예 9>
N-메틸-D-글루카민 (MD)의 치료는 래트에서 세균성 전좌 후 내독소혈증을 감소시킨다.
내독소혈증은 소화관 내에 유도성 산화질소 신타아제 (iNOS)를 상승 조절함으로써 소화관 장애 부전 및 세균성 전좌를 증진시키는 것으로 알려져 있다 (예를 들어, 문헌 [J.E.Parrillo, N.Engl. J. Med., 3328:1471-1477, 1993] 참조). 실험은 MGD 투여가 래트의 BT의 발병률을 감소시키기 위하여 리포폴리사카라이드 (LPS) 후 NO-매개된 손상으로부터 래트의 장관의 점막을 보호할 수 있는 지를 테스트하였다.
스프라그-다우리 래트를 450 mg MGD 또는 등적의 노르말 농도의 식염수 (NS)를 피하내에 놓인 삼투 펌프 (Alzet CA)를 통하여 18 시간 동안, 이후 10 mg/kg LPS를 복강내 주사로 무작위로 투여하였다. 생체내 세균성 전좌를 배양물, 장간막 림프절, 간, 및 비장의 정량적인 배양물로 LPS 챌린지 24 시간 후 측정하였다. 결과를 하기 표 3에 요약하였다. MGD의 치료가 래트의 박테미아 (bactermia) 및 BT의 발병률을 상당히 감소시킴을 알았다. 연구는 MGD 및 그와 관련된 화합물이 과량의 NO를 제거함으로써 소화관 장애 부전을 유도하는 LPS를 예방할 수 있다는 것을 제안한다.
생체내에서 LPS 챌린지 후 세균성 전좌에 대한 산화질소의 영향
정상 식염수 (N=32) NOX (N=29)치료 전
세균성 전좌 (장간막 림프절) *56.2% 17.2%
% 양성 혈액 배양 **28.1% 0%
*p = 0.004 Chi 스퀘어
**p = 0.008 피셔 정밀 평균
<실시예 10>
N-메틸-D-글루카민 디티오카르바메이트 (MGD)의 투여는 리포폴리사카라이드 (LPS) 챌린지 후 간세포 손상을 예방한다.
실험의 설계는 실시예 9와 유사하였다. 스프라그-다우리 래트를 MGD로 피하내 이식된 삼투 펌프를 통하여 18 시간 동안 치료하고, 이후 LPS로 복강내로 주입하였다. 간세포 손상을 간 기능 테스트로 평가하고, 광투과 전자 현미경로 평가하였다. 이후, 유도성 NO 신타아제 (iNOS) 및 IL-6에 대한 RNA를 역상 트랜스크립타제-PCR로 측정하였다. TNF-알파 단백질을 면역조직화학으로 확인하였다.
결과는 MGD의 치료는 오르니틴 카르바모일 트랜트퍼라제 및 아스파테이트트랜스아미나제의 혈액 수치를 감소시킴을 나타냈다. 또한, TNF-알파, IL-6의 수치는 치료된 군이 아니라 비치료된 군에서 상승하였다. 쿠퍼 세포 증식 및 호중성 (neutrophil)의 침윤은 대조군에서 상당히 증가하였으나, MGD-치료군에서느 증가하지 않았다. 조직학적 분석은 MGD가 LPS 챌린지에 의해 유도되는 간세포 괴사를 예방한다는 것을 나타냈다. 이는 MGD가 과량의 NO 생성을 특징으로 하는 패혈성 쇼크와 다른 심혈관 질환의 치료에 아주 유용할 수 있음을 나타낸다.
<실시예 11>
생체내 MGD-Fe의 치료가 당뇨병 유도된 내피조직 장애를 예방한다.
비록 내피조직 장애를 유발하는 원인이 아직 알려져 있지는 않지만, 당뇨가 내피조직 기능을 손상시키는 것에 대해서는 실질적 증거가 존재한다. 이 연구에서, 실험들은 MGD-Fe를 사용하여 생체내에서 장기적으로 치료하면 당뇨인 래트의 내피조직 장애를 막는지에 대하여 테스트하였다. 스프라그 다우리 래트를 스트레토조톡신 정맥주사로 당뇨에 걸리게 하였다. 당뇨 실험을 받은 소그룹의 동물들은 스트레토조톡신을 맞은 뒤 48 시간이 지나서부터 당뇨병에 걸린 8 주간 내내 날마다 두 번씩 8 mg/kg MGD/Fe (10:1 비율로)의 피하주사를 맞기 시작했다. 8 주의 말기에, 혈액 글루코오스와 글루코오스화 헤모글로빈은 당뇨병인 래트에서 상당히 상승된 반면, 혈청 인슐린 수치는 감소하였다. MGD-Fe 착물 치료는 대조군 또는 당뇨병인 래트의 글루코오스 또는 인슐린 수치를 바꾸지 않았으나, 총 글루코오스화 HB는 비치료 래트와 비교하여 부분적으로 감소되었다.
분리된 세포조직용액에 있어서, 내피 의존성 혈관확장신경제인 아세틸콜린의 이완은 당뇨병인 래트의 대동맥 고리에서 손상된 반면에, 니트로글리세린의 이완은 별로 변화가 없었다. 이와 대조적으로 당뇨병인 래트에 있어서, MGD-Fe 착물 치료는 내피 의존성 이완에 대한 손상을 예방하지만 니트로글리세린에 의해 유도되는 이완에 아무런 영향을 미치지 않는다. 이러한 자료들은 MGD-Fe가 당뇨병인 래트의 내피 손상을 막는다는 것을 나타낸다.
<실시예 12>
MGD와 시클로스포린 (저투여량)의 조합 치료법은 동종 이식 생존률을 연장시킨다.
동종이식 거부증에서 NO의 역할은 잘 확립되어 있다. 예를 들어, NO는 거부하는 심장의 유도성 NO 신타아제의 발현에 의해 동종이식 거부증이 있는 동안 생성된다 (예를 들어, 문헌 [X. Yang, et al., J. Clin. Invest., 94:714-721, 1994 and N.K. Worral, et al., J. Exp. Med., 191:63-70, 1995] 참조). 1983년 시클로스포린 A (CsA)의 도입은 이식 분야의 주요 전기를 나타내었다. 이로 인하여, CsA는 동종이식 거부증과 다른 염증성 질환에 대하여 효과적인 자가면역억제제임이 확립되어 왔다. 그러나, 이식 환자에 대한 이의 잇점에도 불구하고, 여전히 CsA는 중요한 결점을 가지고 있다. 신장과 간장에서의 독성이 공지된 CsA의 제한 요소이며, 이러한 약물의 장기 사용은 약물이 내피조직 장애를 가속시켜 아테롬성동맥경화증을 야기시키기 때문에 이식 실패의 위험이 있다. 실험은 MGD 요법과 CsA의 치료전 투여의 조합이 기관 생존을 지속시킬 수 있는 지를 측정하였다.
완전히 유전적으로 우성과 열성의 조직 합성의 차이가 있는 루이스 (Lew)와 위스타-퍼스 (WF) 래트의 혈통을 이 연구에서 사용하였다. 루이스 래트는 표준적인 방법에 의해 같은 유전자끼리(Lew-Lew) 혹은 다른 유전자끼리(WF-Lew) 심장 이식 수술을 행하였다. 동종이식 거부증은 감지할 수 있는 심장의 수축활동의 감소로 뚜렷하게 드러났고, 개복술로 직접 조사하여 확인하였다. 심장 동종이식 (WF-Lew) 집단의 평균 수명은 7일이었다. 식수 중의 MGD (5 mg/mL)는 동종이식 래트의 수명을 12 일 증가시켰다.
저투여량 CsA (2.5 mg/kg)은 동종이식 생존률을 23 일 증가시켰다. 그러나, 저투여량 CsA (일일 2.5 mg/kg)와 MGD (매일 식수 중에 5 mg/mL)를 사용한 조합 치료는 주목할만한 200 일 이상의 장기간 이식 생존률을 보였다. 자료는 MGD의 일일 경구 투여와 저투여량 CsA의 일일 근육내 주사는 이식도 심장의 생존률을 크게 향상시키며, CsA와 연관된 독성을 감소시킨다는 주장을 뒷받침한다.
<실시예 13>
L-프롤린 디티오카르바메이트 (L-PD)의 치료는 보조 유도된 관절염의 래트 모델에서 관절 팽화를 감소시킨다.
NO의 과생성은 관절염의 병리로 작용한다 (예를 들어, 문헌 [A.R. Amin et al., Curr. Opin. Rheumatol, 10:263-268, 1998] 참조). 이러한 연구에서, 래트의 관절염의 보조-유도된 모델의 치료에 대한 L-PD의 치료학적 효과가 평가되었다.
제1 일에 가열 사멸된 M.튜버쿨로시스의 미네랄 오일 중의 현탁액을 오른쪽 발바닥 피하내 주입 후, 루이스 래트를 두 군 (n=9)으로 분리하였다; 한 군은 식수에 L-DD (10 mg/mL)를 주고, 다른 한 군은 증류수만을 주었다. 제6 일이 시작하자 마자, 동물의 왼쪽 발을 하기 시스템을 이용하여 관절염 질환의 발달에 대하여 점수화하였다: 0=적색이나 감염이 없음, 1=직경 2㎜ 이내의 발 위의 일부 적색 또는 감염, 3=발바닥의 부분 적색/감염, 4=모든 발바닥이 적색 또는 염증, 5=4의 범위+1개 이상의 발가락이 적색 또는 염증, 및 6=4의 범위+염증 및 변형된 발가락 (발바닥 아래 발가락 굽음). 도 5에 나타낸 바와 같이, L-PD의 경구 투여는 왼쪽 발바닥의 염증의 심각도 스코어를 상당히 감소시켰으며, 이는 관절염이 있는 래트의 보조-유도 모델에 L-PD가 항염증 효과가 있음을 제시한다.
<실시예 14>
L-시스테인의 첨가에 의한 피롤리딘 디티오카르바메이트 디술피드를 피롤리딘 디티오카르바메이트로 전환
60 mM HEPES 완충액, pH 7.4 중의 L-시스테인의 새롭게 준비된 용액 (5 mg/mL)을 UV 셀 (셀 길이 1 cm) + 1 ㎕ 아세톤에 옮기고, 이 용액의 흡광도를 백그라운드로 기록하였다. 피롤리돈 디티오카르바메이트 디술피드 (PDD) (20 ㎍/mL의 최종 농도)를 첨가하자 마자, 스펙트럼을 190 nm 내지 340 nm의 스캔 범위에서 기록하였다. PDD 용액에 L-시스테인의 첨가는 도 9에 나타난 스펙트럼으로부터 즉시 도 10에 나타낸 스펙트럼으로 이동시켰다. 결과는 간단하고, 생물상용인 티올 환원제의 첨가에 의해 피롤리딘 디티오카르바메이트인 출발 물질로 PDD를 쉽게 전환시킬 수 있음을 나타낸다.
<실시예 15>
피롤리딘 디티오카르바메이트와 시안화칼륨의 빠른 반응
PDD 용액에 시안화칼륨을 첨가하여, PDD의 스펙트럼을 도 11에 나타낸 바와 같은 스펙트럼으로 즉시 변화시켰다. 이러한 변화는 디티오카르바메이트 디술피드와 시아나이드의 빠른 반응으로 인하여 CNS 음이온과 디티오카르바메이트 모노술피드가 생성됨을 나타내며, 이는 PDD가 시아나이드 중독에 대하여 효과적일 수 있음을 제시한다.
<실시예 16>
이량체 피롤리딘 디티오카르바메이트가 감염의 급성 모델에 있어서 단량체보다 효과적이다.
산화질소 (NO)는 강력한 혈관확장제이며, 염증성 반응 동안의 그의 병발은 국소 혈류의 변화를 통하여 혈관 침투성을 증가시키는 능력과 관련될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Moncada, S. and Higgs, A. 1993 N. Engl. J. Med. 329:2002-2012] 참조). 또한, NO는 과산화물과 결합되어 지질 과산화 및 세포 손상을 야기할 수 있는 강력한 산화 분자인 과산화아질산염을 형성하고 (예를 들어, 문헌 [Murphy, M.P., et al. 1998. Gen. Pharmac. 31:179-186] 참조), 프로-염증 프로스타글란딘 합성을 활성화시킬 수 있다 (예를 들어, 문헌 [Landino, L.M., et al. 1996 Proc.Natl. Acad. Sci. USA 93:15069-15074] 참조). 또한, 적절한 치료 단계는 염증 반응에 있어서, 질환의 경과를 감소시킴으로써 과량의 NO를 감소시킬 수 있다.
피롤리딘 디티오카르바메이트 (PyDTC)는 염증인 동물 모델에서 활성인 NO-스캐빈저이다. 이들의 능력에 따라서, PyDTC는 염증성 질환에서 과도하게 생성된 NO를 결합하고 불활성화시키는 항염증 치료제의 잠재력을 가질 수 있다. PyDTC의 잠재력은 이러한 유형의 화합물의 치료학적 이용성을 늘릴 수 있다. 이 연구에 있어서, PyDTC 이량체를 합성하고, 이들의 활성은 급성염증의 카라게난-유도된 래트 발바닥 부종 모델에서 PyDTC 단량체와 비교하였다.
수컷 스프라그-다우리 래트 (200-250 g)의 두 가지 군은 50 ㎕의 1% 람다 카라게난 (Fluka)으로 오른쪽 발바닥에 주사하였다. 첫번째 군은 복강내로 PyDTC-단량체를 투여하였다. 두번째 군은 완전히 용해되는 경우 첫번째 군에 투여되었던 PyDTC-단량체의 등몰량을 방출하는 PyDTC-이량체의 복강내로 주사하였다. 급성 염증은 혈량계 (Ugo)로 발바닥 부피 증가를 먼저 측정하여 규정한 후, 비히클 (카르복시메틸셀룰로오스)-치료된 대조군 동물과 비교하였다. 각 동물의 발바닥 부피의 증가를 카라게난 챌린지 5 시간 후 측정하였다.
표 4는 PyDTC의 몰당량이 단량체 또는 이량체 형으로 투여되는 경우 이들의 비교적인 연구의 결과를 나타낸다.
화합물 투여량 몰 투여량 PtDTC 단량체* 5 시간 동안의 % 억제
PyDTC-단량체 90 mg/kg 0.5 mM/kg 25
PyDTC-이량체 80 mg/kg 0.5 mM/kg 55
*PyDTC-이량체의 분자량은 293이다. PyDTC-이량체, 암모늄염의 분자량은 164이다.
표 4에서 나타낸 바와 같이, PyDTC-단량체는 급성 감염 모델에 있어서 피크 감염 5 시간 동안 25%정도로 발바닥 팽화를 감소시켰다. 그러나, PyDTC-이량체는 5 시간 동안 발바닥 팽화를 감소시키는 단량체 보다 2 배 이상이었다. 이러한 데이타는 이량체의 PyDTC의 투여가 급성 감염의 래트 모델에 있어서 단량체보다 효과적임을 나타낸다.
본 발명은 그의 특정 바람직한 실시양태를 참고로 상세하게 기술되어 있으나, 이는 기술되고 청구되는 본 발명의 정신 및 범주 내에서 변형과 변화가 있음을 이해할 것이다.

Claims (47)

  1. i. 제약상 허용가능한 담체;
    ii. 하기 화학식 I의 화합물; 및
    iii. 임의로, 디티오카르바메이트 중의 디술피드 결합을 환원시키는 생리학적으로 상용성인 환원제를 포함하는 제약 조성물.
    <화학식 I>
    R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C12알킬, 치환된 알킬, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 및 치환된 알키닐로부터 선택되며, 상기 치환기는 카르복실, -C(O)H, 옥시아실, 페놀, 페녹시, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시, 니트로 및 술푸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  3. 제1항에 있어서,
    R1은 C2내지 C8의 비치환 알킬, 및 카르복실, 아세틸, 피리디닐, 피롤리디닐, 아미노, 아미도, 히드록시 및 니트로 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지는 알킬로부터 선택되며,
    R2는 C1내지 C6의 비치환 또는 치환 알킬로부터 선택되거나, R2는 R1과 함께 N, R2및 R1을 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있는 것인 조성물.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 C2내지 C8의 알킬, 및 카르복실, 아세틸, 아미도 및 히드록시 치환기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지는 알킬로부터 선택되며,
    R2는 독립적으로 C1내지 C4알킬 또는 치환 알킬로부터 선택되는 것인 조성물.
  5. 제3항에 있어서,
    R1및 R2는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고, R1및 R2의 조합은 알킬렌, 알케닐렌, -O-, -S-, -C(O)- 및 -N(R)-함유 알킬렌 잔기 (여기서, R은 수소 또는 저급 알킬 잔기임)로 이루어진 군으로부터 선택되는 포화 또는 불포화 4, 5 또는 6 개 원자의 가교 종으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  6. i. 제약상 허용가능한 담체;
    ii. 하기 화학식 I의 화합물; 및
    iii. 임의로, 디티오카르바메이트 중의 디술피드 결합을 환원시키는 생리학적으로 상용성인 환원제를 포함하는 유효량의 제약 조성물을 피검자의 유리 산화질소를 결합시키기 위해 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 피검자의 생체내 산화질소 수치를 감소시키는 방법.
    <화학식 I>
    R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성할 수 있다.
  7. 제6항에 있어서, 산화질소 수치가 패혈성 쇼크, 허혈, 시토킨의 투여, 시토킨의 과발현, 궤양, 위염, 궤양성대장염, 크론병, 당뇨병, 류마티스 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증, 동종이식 거부증, 이식조직 거부증, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구성 맥락수막염, 사구체신염, 포도막염, 녹내장, 안검염, 산립종, 알레르기성 눈병, 각막궤양, 각막염, 백내장, 망막 장애, 노인성 반점 변성, 눈의 신경염, 회장염, 염증성 시토킨의 과생성에 의해 유발된 염증, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 화상, 박테리아, 바이러스, 진균 및 기생충에 의해 유도되는 염증성 시토킨의 과생성을 유발하는 감염, 혈액 투석, 만성 피로 증후군, 발작, 암, 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 심장혈관 질환, 심장병, 심폐 바이패스, 허혈성/재관류 손상, 염증성 시토킨의 과생성과 관련된 허혈/재관류, 독성 쇼크 증후군, 성인 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 장애, 습진, 건선, 심부전, 피부염, 담마진, 뇌 허혈증, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성 질환, 만성 통증, 지속발기증, 낭포성 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 헌팅톤병, 간질, 위장 운동성 질환, 비만증, 다식증, 신경모세포종, 말라리아, 혈액 암, 골수섬유증, 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 두부 손상, CNS 손상, 간염, 신부전 (예를 들어, 만성 C형 간염, 파라콰트), 이식조직 거부증 및 보존, 수정률 증가, 세균성 전좌, 순환성 쇼크, 외상성 쇼크, 혈액 투석, 숙취 및 이들의 2 가지 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 질환 상태와 연관된 것인 방법.
  8. 피검자에게 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종을 직접적 또는 간적적으로 불활성화하거나 또는 상기 종의 생성을 억제할 수 있는 1종 이상의 약제와 1종 이상의 하기 화학식 I의 디술피드 디티오카르바메이트 유도체 잔기의 배합물의 유효량을 피검자에게 동시투여하는 것을 포함하는, 피검자에서 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종의 생성을 직접적 또는 간접적으로 치료하는 방법.
    <화학식 I>
    R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성할 수 있다.
  9. 제7항에 있어서, 상기 종이 시토킨, 시토킨 수용체, 내독소, 혈소판 활성 인자, 브라디키닌, 브라디키닌 수용체, 박테리아, 기생충, 바이러스, 응고 인자, 아라키돈산염 대사, 산화질소 신타아제, 핵인자 카파 B, 자외선, 감마선 조사, 승온 및 산소 라디칼로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제7항에 있어서, 상기 약제가 시토킨 합성/방출의 억제제, 항시토킨 항체, 항내독소 항체, 브라디키닌 길항제, 브라디키닌 수용체를 차단하는 합성 펩티드, 살균성/투과성을 증가시키는 단백질, 응고 캐스케이드 억제제, 혈소판 활성화 인자에 대한 항체, 보체 활성화의 억제제, 아라키돈산염 대사의 억제제, 및 산화질소 신타아제 효소의 억제제로 이루어진 군으로부터 선택되며, 면역억제제, 당뇨병 치료제, 항염증제, 항산화제, 발작 치료에 유용한 약제, 천식 치료에 유용한 약제, 경변증 치료에 유용한 약제, 항암 치료제, 항미생물 치료제, 항진균 치료제, 항레트로바이러스 치료제, 선택적 감염 또는 악성 종양의 치료에 유용한 약제, 홍반성 낭창 치료에 유용한 약제, 포도막염 치료에 유용한 약제, 혈전증제, 진경성 약제, 지사제, 변비의 치료에 유용한 약제, 항히스타민제, 및 크론병의 치료에 유용한 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 제7항에 있어서, 질환 상태가 당뇨병인 방법.
  12. 제7항에 있어서, 질환 상태가 신경변성 질환인 방법.
  13. 제7항에 있어서, 질환 상태가 궤양성 대장염인 방법.
  14. 제7항에 있어서, 질환 상태가 크론병인 방법.
  15. 제7항에 있어서, 질환 상태가 염증성 장 질환인 방법.
  16. 제7항에 있어서, 질환 상태가 류마티스 관절염인 방법.
  17. 제7항에 있어서, 질환 상태가 발작인 방법.
  18. 제7항에 있어서, 질환 상태가 숙취인 방법.
  19. 제7항에 있어서, 질환 상태가 혈액 투석인 방법.
  20. 제7항에 있어서, 질환 상태가 건선인 방법.
  21. 제7항에 있어서, 질환 상태가 알쯔하이머병인 방법.
  22. 제7항에 있어서, 질환 상태가 파킨슨병인 방법.
  23. 제9항에 있어서, 상기 억제제가 항시토킨 수용체 항체인 방법.
  24. 제7항에 있어서, 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 종의 생성이 패혈성 쇼크, 허혈, 시토킨의 투여, 시토킨의 발현, 궤양, 위염, 궤양성 대장염,크론병, 당뇨병, 관절염, 천식, 알쯔하이머병, 파킨슨병, 다발성 경화증, 경변증, 동종이식 거부증, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구성 맥락수막염, 사구체신염, 포도막염, 녹내장, 안검염, 산립종, 알레르기성 눈병, 각막 궤양, 각막염, 백내장, 망막 장애, 노인성 반점 변성, 눈의 신경염, 회장염, 시토킨의 과생성으로 인한 염증, 화상, 시토킨의 과생성을 유발하는 감염, 혈액투석, 만성 피로 증후군, 발작, 암, 심장병, 심폐 바이패스, 허혈/재관류 손상, 염증성 시토킨의 과생성과 연관된 허혈/재관류, 성인 호흡 곤란 증후군, 악액질, 심근염, 자가면역 장애, 습진, 건선, 심부전, 아테롬성동맥경화증, 피부염, 담마진, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성 질환, 만성 통증, 지속발기증, 낭포성 섬유종, 근위축성 측색 경화증, 정신분열병, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 헌팅턴병, 간질, 위장 운동성 장애, 비만, 다식증, 충실성 종양, 흉부 혈액 흑색종, 암종, 낭포성 섬유종, 폐 손상, 이식편 대 숙주 질환, 두부 손상, CNS 종양, 간염, 신부전, 만성 C형 간염, 파라콰트, 중증근무력증, 이식조직 거부증 및 보존, 수정률 증가, 세균성 전좌, 순환성 쇼크, 숙취, 종양성 쇼크 및 이들의 2 개 이상의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 것인 방법.
  25. 직접적 또는 간접적으로 유도성 산화질소 신타아제의 발현을 유도하는 치료제를 사용하는 치료 방법에 있어서, 이를 필요로 한 피검자에게 상기 치료제를 하기 화학식 I의 구조를 가지는 산화질소 스캐빈저와 조합하여 동시투여하는 것을 포함하는 개선.
    <화학식 I>
    R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기 2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성한다.
  26. 제25항에 있어서, 상기 치료 방법이 면역억제제의 투여, 항대사물질 세포독성물질의 투여, 신경안정제의 투여, T 세포 억제제의 투여, 항편두통제의 투여, 관절염 억제제의 투여, 패혈성 쇼크의 치료에 유용한 약제의 투여, 다발성 경화증의 치료용 약제의 투여, 기관 이식 약제의 투여, 전신 홍반성 낭창 (SLE)의 치료용 약제의 투여, 알쯔하이머병의 치료용 약제의 투여, 건선의 치료용 약제의 투여, 당뇨병의 치료용 약제의 투여, 및 발작의 치료용 약제의 투여로부터 선택되는 것인 방법.
  27. 제약상 허용가능한 담체 및 직접적 또는 간접적으로 유도성 산화질소 신타제의 발현을 유도하는 물질을 불활성화시킬 수 있는 약제와 하기와 같은 화학식 (I)을 가지는 산화질소 스캐빈저의 배합물을 포함하는 조성물.
    <화학식 I>
    R1R2N-C(S)-S-S-(S)C-NR2R1
    상기 식에서,
    R1및 R2는 각각 독립적으로 C1내지 C18알킬, 치환된 알킬, 시클로알킬, 치환된 시클로알킬, 헤테로시클릭, 치환된 헤테로시클릭, 알케닐, 치환된 알케닐, 알키닐, 치환된 알키닐, 아릴, 치환된 아릴, 헤테로아릴, 치환된 헤테로아릴, 알킬아릴, 치환된 알킬아릴, 아릴알킬 및 치환된 아릴알킬로부터 선택되거나, 또는
    R1및 R2는 함께 N, R1및 R2를 포함하는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있거나, 또는
    R1또는 R2는 알킬렌, 치환된 알킬렌, 옥시알킬렌, 치환된 옥시알킬렌, 알케닐렌, 치환된 알케닐렌, 아릴렌, 치환된 아릴렌, 알카릴렌, 치환된 알카릴렌, 아르알킬렌 및 치환된 아르알킬렌으로 이루어진 군으로부터 선택된 2가 잔기이며, 상기2가 잔기는 2 개의 디티오카르바메이트 구조에 대한 동일한 치환기로서 작용함으로써 상기 구조를 함께 결합시켜 비스(디티오카르바메이트) 종을 형성한다.
  28. 제27항에 있어서, 상기 약제가 시토킨 합성/방출의 억제제, 항시토킨 항체, 항내독소 항체, 브라디키닌 길항제, 브라디키닌 수용체를 차단하는 합성 펩티드, 살균성/투과성을 증가시키는 단백질, 응고 캐스케이드 억제제, 보체 활성화의 억제제, 아라키돈산염 대사의 억제제, 산화질소 신타아제 효소의 억제제, 면역억제제, 당뇨병 치료제, 항염증제, 발작 치료에 유용한 약제, 천식 치료에 유용한 약제, 경변증 치료에 유용한 약제, 항암 치료제, 항미생물 치료제, 항진균 치료제, 항레토르바이러스 치료제, 선택적 감염 또는 악성 종양의 치료에 유용한 약제, 홍반성 낭창 치료에 유용한 약제, 포도막염 치료에 유용한 약제, 혈전증제, 진경성 약제, 지사제, 변비의 치료에 유용한 약제, 항히스타민제, 파킨슨병의 치료에 유용한 약제, 및 크론병의 치료에 유용한 약제로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  29. 피검자에게서 유리 철 이온과 결합시키기 위해 유효량의 제1항에 따른 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 피검자의 생체내 유리 철 이온 수치를 감소시키는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 유리 철 이온의 상승된 수치가 체액의 침윤성 교환과 관련된 유전 상태 또는 고통과 연관되는 것인 방법.
  31. 제29항에 있어서, 상기 유리 철 이온의 상승된 수치가 안트라사이클린 항암 치료, 염증, 패혈성 쇼크, 출혈성 쇼크, 아나필락시성 쇼크, 독성 쇼크 증후군, 관절염, 궤양, 궤양성 대장염, 염증성 장 질환, 위염, 성인 호흡 곤란증, 천식, 악액질, 이식 거부증, 심근염, 다발성 경화증, 당뇨병, 자가면역 장애, 습진, 건선, 사구체신염, 심부전, 심장병, 아테롬성동맥경화증, 크론병, 피부염, 담마진, 허혈증, 대뇌 허혈증, 전신 홍반성 낭창, AIDS, AIDS 치매, 만성 신경변성 질환, 만성 통증, 지속 발기증, 낭포성 섬유증, 근위축성 측색 경화증, 정신 분열증, 우울증, 월경전 증후군, 불안증, 중독, 편두통, 파킨슨병, 헌팅톤병, 간질, 신경변성 질환, 위장 운동성 질환, 비만, 다식증, 허혈/재관류 손상, 동종이식 거부증, 고형 종양, 말라리아, 암, 알쯔하이머병, 감염, 골수섬유증, 폐 손상, 이식편-대-숙주 질환, 두부 손상, CNS 손상, 경변증, 간염, 신부전, 간질환, 약물 유발성 폐 손상, 이식 거부증 및 보존, 화상, 시토킨의 투여, 시토킨의 과발현, 뇌척수염, 수막염, 췌장염, 복막염, 맥관염, 임파구성 맥락수막염, 포도막염, 회장염, 중증근무력증 (MG), 안과 질환, 혈관성형술 후 증후군, 재협착증, 협심증, 관상 동맥 질환, 발작, 만성 피로 증후군, 광노화 또는 광손상과 연관된 것인 치료 방법.
  32. 제29항에 있어서, 상기 유리 철 이온의 상승된 수치가 안트라사이클린 항암 치료, 염증, 감염, 시토킨 치료, 광노화 및 광손상으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환과 연관된 것인 방법.
  33. 제29항에 있어서, 상기 화합물이 항염증제, 면역억제제, 발작억제제, 항암제, 혈전증제, 신경안정제, 산화질소 신타아제 억제제, 항편두통제, 시토킨, 항생제, 혈관작용제, 또는 이들의 2종 이상의 혼합물을 조합하여 투여되는 방법.
  34. 제29항에 있어서, 상기 조성물이 시토킨, 항생제, 혈관작용제, 및 그의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 활성제를 조합하여 투여되는 방법.
  35. 제29항에 있어서, 상기 조성물이 경구적으로, 국소적으로, 정맥내로, 피하내로, 비경구적으로, 장내로, 및 흡입법으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법에 의해 전달되는 방법.
  36. 제29항에 있어서, 상기 조성물이 고형, 용액, 유제, 분산액, 미셀 또는 리포솜의 형태로 전달되는 방법.
  37. 피검자에게서 유리 철 이온과 결합시키기 위하여 유효량의 제1항에 따른 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 유리 철 이온의 상승된 순환 수치를 가지는 피검자의 치료 방법.
  38. 피검자에게서 유리 철 이온과 결합시키기 위하여 유효량의 제1항에 따른 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 피검자의 유리 철 이온의 과생성의 치료 방법.
  39. 제1항에 있어서, 아드리아마이신 또는 리포솜의 아드리아마이신을 추가로 포함하는 조성물.
  40. 피검자에게서 시아나이드와 결합시키기 위하여 유효량의 제1항에 따른 조성물을 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 피검자의 생체내 시아나이드 수치를 감소시키는 치료 방법.
  41. 제40항에 있어서, 상기 조성물이 경구적으로, 정맥내로, 피하내로, 비경구적으로, 장내로 또는 흡입에 의해서 전달되는 방법.
  42. 제40항에 있어서, 조성물이 고형, 용액, 유제, 분산액, 미셀 또는 리포솜의 형태로 전달되는 것인 방법.
  43. 제40항에 있어서, 조성물이 알파-케토글루타르산, 티오황산나트륨, 히드로옥소코발아민, 오르가노포스페이트 해독제, 치료용으로 투여되는 산소, 로다니스 및 티오황산나트륨 함유 재밀봉된 적혈구, 및 메트헤모글로빈 형성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 활성 약제를 추가로 포함하는 것인 방법.
  44. 피검자에게서 시아나이드와 결합시키기 위하여 유효량의 제1항에 따른 조성물이 피검자에게 투여되는 것을 포함하는, 피검자의 시아나이드 중독의 치료 방법.
  45. 제44항에 있어서, 상기 중독이 음식 또는 약물의 섭취, 공업 가스, 전쟁 연소 바이패스 또는 전쟁용 약제의 흡입과 연관되는 것인 방법.
  46. 피검자에게서 핵인자 카파 B 경로를 억제하기 위하여 유효량의 제1항에 따른 조성물을 이를 필요로 하는 피검자에게 투여하는 것을 포함하는, 핵인자 카파 B 경로와 연관된 질병 상태의 치료 방법.
  47. 제1항에 있어서, 알파-케토글루타르산, 티오황산나트륨, 히드로옥소카르발아민, 오르가노포스페이트 해독제, 치료용 산소, 로다니스 및 티오황산나트륨 함유 재밀봉된 적혈구, 및 메트헤모글로빈 형성제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 생리학적으로 상용성인 화합물을 추가로 포함하는 조성물.
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