KR20010076249A - 자동 분석기에서의 실패 검출 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 임상 검정 수행용 분석기에서의 실패 검출 방법에 관한 것이다. 분석기에서 검정 실패로 될 수 있는 잠재적인 에러는 잠재적인 소스로서 인식된다. 인식된 에러 소스가 임상적으로 명백한 에러로 될 확률이 또한 결정된다. 잠재적인 에러 소스에 대응하여 측정되는 이용가능한 잠재적인 검출은 검정 실패의 확률 낮은 의사 검출을 수반하는 허용가능한 한계 내에서 상기 에러를 검출하는 확률에 기초하여 상기 측정의 조합이 선택 및 수행되는 상태로 인식된다. 각각의 선택된 측정은 에러 소스를 처리하기 위해 선택된 다른 측정과는 기능적으로 독립되고 실패된 검출의 동일한 고유 수단과는 무관한다. 임상 분석기에 상기 방법을 적용하는 것이 설명된다.

Description

자동 분석기에서의 실패 검출 방법{Failure detection in automated clinical analyzers}
본 발명은 다양한 임상 검정(assay)을 수행하기 위한 분석기에 관한 것이다.
자동 분석기는 임상 검사 설비 중의 하나이다. 막대한 인력을 필요로 하는 검정은 현재 대부분 분석기에 샘플을 로딩하고, 이 분석기를 프로그래밍하여 소정의 테스트를 수행하고, 그 결과를 기다리게 되어 있다. 현재 사용되고 있는 분석기 및 방법의 범위는 방대하다. 일부 예로서는 최종 반응 분석 및 반응 속도 분석과 같은 분광 광도 흡수 검정, 혼탁도 검정, 비탁도 검정, 방사 에너지 감쇠 검정(예를 들면, 미국특허 제 4,496,293호 및 제 4,743,561호 등에서 개시된 내용을 들 수 있으며, 참조로서 본원에 합체된다), 이온 포획 검정, 색채 검정, 형광 검정, 전기 화학 검출 시스템, 전위차 검출 시스템 및 면역 검정 등이 포함된다. 이들 기술 중의 일부 또는 전부는 고전적인 습식 화학 처리; 특정 이온 전극 분석(ISE: ion-specific electrode analysis); 박막 형성 "건식" 화학 처리; 비드 및 튜브 형식 또는 마이크로타이터 플레이트; 및 자성 입자의 사용에 의해서 수행된다. 미국특허 제 5,885,530호는 비드 및 튜브 형식의 면역 검정을 수행하기 위한 통상적인 자동 분석기의 작동법을 이해할 수 있도록 개시하고 있으며, 참조로서 본원에 합체된다.
다양한 형태의 분석기 및 검정 방법론에도 불구하고, 대부분의 분석기는 몇 가지의 공통적인 특징 및 설계 특성을 공유한다. 명백하게도, 일부 분배는 샘플을 사용한다. 이는 상기 샘플이 분배 기술에 적합한 형태로 위치되는 것을 필요로 한다. 따라서, 샘플 취급 시스템 또는 기구는 대부분의 분석기에 설치된다. 습식 화학 처리 시스템에 있어서, 샘플은 일반적으로 분석기 내의 컵 또는 튜브와 같은 샘플 용기 내에 위치되므로, 부분표본은 반응 큐벳(cuvette) 또는 다른 반응 용기로 분산될 수 있다. 파이프 및 배관 등의 액체 전달 라인, 펌프, 밸브 등과 같은 적절한 유체소자를 사용하며 압력 또는 진공에 의해 구동되는 프로브 또는 프로보시스(proboscis)는 종종 소정량의 샘플의 분배 및 샘플 용기로부터 반응 용기까지의 운반에 사용된다. 샘플 프로브 또는 프로보시스나 다른 프로브 또는 브로보시스는 샘플 내에서 비교적 다량의 분석제가 예견되거나 발견되는 특정 반응 용기에 희석액을 운반하는데에도 필요해진다. 세척 용액 및 세척 처리는 일반적으로 복수회 사용가능한 분배 프로브를 세척하는데 필요하다. 마찬가지로, 유체소자는 세척액 및 희석액을 정밀하게 분배 및 운반하는데 필요하다.
샘플의 준비 및 운반에 더불어, 분배를 검증하는 샘플을 사용하는 작업은 종종 형광 또는 흡광과 같은 몇가지 검증 가능한 결과를 유발하도록 상기 샘플과 혼합하는 시약, 기질, 또는 다른 물질을 분배하는 것을 필요로 한다. 몇가지 다른 물질은 검출가능한 결과를 얻기 위해 샘플과 혼합되기도 한다. 이러한 경우는 복수의 시약과 세척 단계를 필요로 하기 때문에 면역검정을 포함하는 특수한 경우이다. 시약 취급 시스템 또는 기구는 상술한 경우를 충족시킨다. 일반적으로, 이러한 분배시스템에서는 세척 처리에서 잔류물이 남지 않아야 한다. 또한, 유체소자는 일반적으로 이러한 작동을 수행함에 있어서 중요한 구성이다.
다른 공통적인 시스템의 소자는 자극을 검출하기 위한 몇가지 기구와 함께 자극원을 포함하는 측정 모듈을 포함한다. 이러한 방식은 예를 들어, 단색 광원과 색채계, 반사계, 편광계 및 발광계를 포함한다. 가장 최근의 자동 분석기는 정교한 데이터 처리 시스템을 또한 구비하여 분석기 작동을 감시하고 발생된 데이터를 보고한다. 시약 냉각 시스템, 인큐베이터 등의 다수의 보조시스템과, 샘플 및 시약 운반 시스템은 이미 상술된 각각의 주요 시스템 범위 내에서 발견된다.
본 명세서에서 사용된 용어인 검정 실패는 검정 결과가 받아들이기 어려울 정도로 부정확하게 얻어질 때 발생하고, 단 하나의 임상 데이터 소스가 사용될 경우에는 부적절한 임상 선택(즉, 치료)을 하게 된다. 부정확성 또는 정밀도의 결여는 기계적인 노이즈 또는 비효율적인 프로그래밍 프로토콜과 같은 거의 끊임 없이 발생하는 파라미터의 결과로서 발생한다. 이들 대부분은 처리하기가 비교적 용이하다. 그러나, 종종 ㎍/dL, ng/dL, 또는 mlU/L 범위에서 측정되는 애널라이트 농도(analyte concentration)를 사용하는 경우에는, 샘플 및 시약 취급 시스템과 그 시스템에 영향을 주는 지지 시스템 및 보조 시스템에 특별한 주의가 요구된다. 샘플 및 시약 취급 시스템에서는 소용적의 액체를 정확하고 정밀하게 운반하는 것이 필요하므로, 일반적으로 샘플 및 시약 프로브에서 사용되는 것과 같은 상당히 얇은 배관 및 용기를 합체한다. 대부분의 기기는 몇개의 단일 유체 분배 시스템의 동시 및 일체화된 작동을 필요로 하고, 상기 각각의 시스템은 대부분 하드웨어/소프트웨어 시스템에 의존하여 정확하게 작업된다. 이들 하드웨어/소프트웨어 시스템의 일부는 낮은 레벨의 확률에서 발생할 수 있는 실패 모드를 갖는다. 상기 프로브에서의 결함 또는 고장은 매우 산만하고 부정확한 결과를 초래할 수 있기 때문에 검정 실패의 원인이 된다. 한편, 불완전한 세정 프로토콜은 다수의 샘플을 포함하는 다수의 검정 결과를 잘못 판독하는 잔효(carryover) 에러를 초래할 수 있다. 이는 분배된 유체가 분배 용기(프로브 또는 프로보시스)에 고착함으로써 야기될 수 있다. 선택적으로, 상기 용기가 시약 또는 희석액에 접촉하는 위치에서 기록된 결과보다 과도하게 희석될 수 있다. 분배된 유체 용적의 일부가 실질적으로 동반된 유체이기 때문에 공기 또는 다른 유체의 분배된 유체로의 동반에 대해서는 후술한다.
실패를 개선하는 한 방법은 시스템 에러를 검출하는 것이다. 검출시에, 허용할 수 없는 결과는 적절하게 다뤄지거나 폐기될 수 있으므로 부적절한 임상 선택을 방지할 수 있다. 에러 메시지, 신뢰할 수 없는 결과의 폐기, 샘플 검정의 추가 처리 중지, 추가 검정 또는 확인 검정의 수행, 또는 상기 에러를 다루기 위한 기계/하드웨어 시스템 또는 소프트웨어 구동 프로토콜에 의한 추가의 기기 진단 수행을 제공하도록 기기가 구성된다. 예를 들어, 액체 레벨 센서는 종종 큐벳 내로 분배되는 샘플 용적이 검정을 수행하기에 충분한지를 검출하는데 사용된다. 큐벳 내용물의 용적은 시스템 소프트웨어 내의 알고리즘에 입력된다. 용적이 소정 레벨보다 작을 경우, 상기 알고리즘은 기기가 검정을 중단하도록 지시하고, 샘플 용적이 그 샘플에 필요한 테스트를 수행하기에 불충분하다는 것을 지시하는 메시지를 발생시킨다.
실질적으로, 충분한 노력에 의해, 가능한 범위의 검출 방식이 목표 실패 모드를 취하는 것을 고려할 수 있다. 가능한 검출 방식의 주어진 설정치 내에서, 다양한 범위의 실패 모드 검출 확률이 이용가능해진다. 검출 임계치를 모든 실패를 감지하기에 충분한 정도로 높게 설정하면, 다수의 비실패 감지가 용이해진다. 이는 중요한 시스템 신뢰성 및 비용을 고려해야 한다. 응급실에서, 결과를 신속하게 보고하는 것을 실패한다는 것은 환자를 위험에 빠뜨릴 수 있다. 따라서, 실패 모드가 각각의 실패 모드에 대한 가능한 범위의 검출 방식으로서 결정될 수 있지만, 각각의 검출 모드의 수행은 허용되지 않는다는 문제가 생긴다. 실패율을 허용가능한 레벨 즉, 허용가능한 결과가 폐기되지 않는 낮은 레벨의 위험으로 감소시키도록 실패 검출 모드의 적절한 조합을 선택하는 것이 고려되어야 한다.
미국특허 제5,646,049호에는 자동 분석기의 작업 계획 시스템이 개시되어 있다. 잔효 및 오염 소스는 그 충격을 최소화하기 위해 분석 방식에서 다양한 단계{예를 들어, 피펫팅(pipetting) 및 세정 단계}를 순차처리함으로써 분석되어 처리된다. 소프트웨어는 계획 소프트웨어에 의해 계획된 선행 피펫팅 단계 및 후속 피펫팅 단계에 기초하여 잔효 또는 오염이 발생하는 것을 검증하도록 매트릭스를 달성한다. 선행 피펫팅 단계 및 후속 피펫팅 단계에 대응하는 매트릭스로부터의 값에 기초한 시스템 및 방법은 분석 시스템이 바람직하지 않은 잔효 또는 오염이 발생하는 가능성을 제거하기 위해 적절한 세정 시스템에 반응하도록 한다. 상기 매트릭스는 잔효와 같은 에러가 단계에 도입되기 쉬운지를 검증한다. 상기 에러가 발생하는확률과 에러가 특정한 임상적 중요성 또는 에러의 범위를 가질 확률을 정할 수는 없다. 즉, 잠재적인 에러 소스는 개별적인 사건으로서 처리되고 복합적인 효과를 가지는 것은 아니다.
FDA의 의료 장치용 품질 시스템 규정하에서, 진단 장치의 개발자들은 잠재적인 시스템 위험을 인식하여 분류하고, 확률 및 규정을 평가하고, 높은 레벨의 위험을 완화하고, 완화된 위험의 새로운 레벨을 정량하는 처리를 수행해야만 한다. 위험 분석과 실패 모드 및 효과 중요성 분석은 산업상 통상적으로 사용되는 수단이다. 상기 시스템의 재구성은 위험의 확률을 발생 가능성이 현저하게 희박한 레벨으로 감소시킬 수 있다. 종종, 실패 발생을 검출하고 그 발생에 따른 결과의 보고를 방지하는 추가의 시스템이 필요하다.
진단 산업에서의 통상적인 실행은 특정 실패 모드를 검출하기 위한 검출 시스템을 제작하는 것이다. 때때로, 검출 시스템은 복수의 실패 모드를 검출할 수 있지만, 그것은 의도에 의해서라기 보다는 요행의 결과이다. 실패 모드의 효과가 보다 용이하게 한정되는 검정 실패이면, 검정 시스템은 매우 높은 레벨의 효능으로 전환되어야만 한다. 이러한 전환은 일반적으로 심각한 어려움을 초래한다.
먼저, 검출 시스템은 잠재적으로 양호한 결과를 폐기시킬 수 있다. 감시되는 파라미터들 예를 들어, 거리, 용적, 전압 등은 정상 즉, 파라미터의 목표점이 바람직하게 분포의 중심점이 되는 가우스 분포를 표시하기 쉽다. 일반적인 시스템에 있어서, 파라미터는 최종 결과에 부정적인 영향을 줌이 없이 ±3 또는 ±4 표준편차로 설정 지점 주위에서 변한다. 검출 시스템은 몇몇 고유 측정 에러 또는 노이즈를가지므로, 동일한 파라미터의 반복 측정은 바람직하게 분포 중심이 파라미터의 소망 검출 한계인 정상 분포를 형성한다. 대부분의 경우에 있어서, 검출 시스템은 파라미터에 영향을 줌이 없이 그 기능을 수행해야만 한다. 예를 들어, 용적 측정은 유체를 오염시키지 않고 수행되어야만 하고, 온도 측정은 감시 대상의 온도를 바꾸지 않아야만 한다. 또한, 검출 시스템은 도구의 타이밍 및 비용 범위 내에서 작업해야만 한다. 이러한 제한의 정미 효과는 측정 에러가 희망하는 것보다 명백하게 높아질 수 있다는 것이다. 즉, 검출 시스템에 의해 표시되는 정상 곡선은 폭이 넓다. 검출 위치가 두개의 정상 분포가 겹치도록 하는 파라미터 설정 지점에 대해 제한되면, 곡선이 교차하는 영역은 유효한 결과를 산출하는 파라미터가 검출 시스템에 의해 폐기되는 경우를 나타낸다. 검출 시스템의 효능을 높게 달성하기 위해서는 폐기되는 양호한 결과의 수가 많아야 한다.
다음으로, 잘못된 양성반응 즉, 폐기된 양호한 결과에 대한 복수의 검출 시스템의 누적 효과가 추가 부분이다. 검출 시스템이 진단 기기 범위 내일수록, 잘못된 양성반응의 수가 많아진다. 각각의 명백한 실패 모드가 개별적인 검출 시스템을 가질 경우에는, 검출 시스템의 전체 수가 증가한다. 많은 경우에 있어서, 특정 실패 모드에 대한 검출 시스템은 추가의 하드웨어를 필요로 한다. 이는 추가의 비용이 소비되고 기기의 신뢰성을 추가로 떨어뜨린다.
다음으로, 다른 고려사항은 매우 효과적인 검출 시스템을 개발하는데 드는 비용이다. 예를 들어, 검출 시스템이 99.9% 이상의 효능을 달성한 것을 검증하기 위해서는, 4600회 이상의 테스트 중에 어떠한 에러도 측정되지 않아야만 한다. 양호하게는, 이러한 테스트는 복수의 기기에서 수행된다. 보다 높은 레벨의 효능을 검증한다는 것은 시간 및 비용 면에서 비실용적이다.
매우 높은 검출 효능을 달성하기 위해서는 실패 모드를 개별적으로 취하는 것과는 다른 방법에 의존해야 한다는 것을 알 수 있다.
자동 임상 분석기의 정확도 및 정밀도는 샘플 및 시약 취급 시스템에서의 개선의 협력 효과를 고려하고 그 장치의 부품을 개선함으로써 향상될 수 있다. 상기 접근방법은 현재의 공정(예를 들어, 프로브 세정 단계)의 최적화가 필요한 정도의 에러 확률 또는 범위를 감소시키지 않는 경우에 에러를 감소시키기 위해 새로운 작업을 제안한다. 다수의 에러 확률 또는 범위가 존재하지 않는 작업에 의해 보다 양호하게 처리될 수 있는 새로운 작업을 또한 제한한다.
본 발명은 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서 실패를 검출하기 위한 방법에 관한 것이다. 분석기에서 검정 실패를 초래할 수 있는 잠재적인 에러는 잠재적인 소스로서 검증된다. 검증된 에러 소스가 임상적으로 명백한 에러일 확률이 또한 결정된다. 잠재적인 에러의 소스에 대응하는 이용가능한 잠재적인 검출 측정은 검정 실패의 잘못된 검출의 낮은 확률에 수반되는 허용가능한 한계 내에서 상기 에러를 검출하는 확률에 기초하여 선택 및 수행되는 상기 측정의 조합으로 검증된다. 각각의 선택된 측정은 선택된 다른 측정에 기능적으로 의존하여 에러의 소스를 처리하고, 동일한 실패 검출 수단에서 다뤄지지 않는다.
본 발명의 다른 양태는 유체 분배 실패 검출 방법에 관한 것이다. 이 방법에있어서, 유체를 분배하는 유체 분배 장치는 용기에서 유체가 빠르게 범람하므로, 일시적인 폼(foam)이 범람되는 액체에 의해 형성된다. 용기 내에서 폼의 높이가 감지되고 분배되는 액체의 용적을 결정하는데 사용된다. 그후, 분배되는 액체의 용적이 충분한지가 산출된다. 불충분한 용적은 유체 분배 실패로서 기록된다. 양호하게는, 유체 분배 장치는 프로브 또는 프로보시스이다.
본 발명의 다른 양태는 샘플 희석에 필요한 검정에서 실패를 검출하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에 있어서, 샘플은 유체 분배 장치 내에서 흡출된 후 컵(선택적으로, 웰로서도 인용되었음)과 같은 희석 용기 내로 분배된다. 희석액은 희석 용기 내로 분배된다. 그후, 시약이 희석 용기 내로 분배될 수도 있다. 샘플과 희석액의 용적 또는 샘플과 희석액과 시약의 용적이 결정된다. 임의의 상기 용적이 검정을 수행하는데 불충분하면, 실패로서 검증된다.
본 발명의 다른 양태는 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치에 관한 것이다. 본 장치는 유체가 흡출될 수 있는 중공 용기이다. 용기의 단부는 그 단면이 비원형이고 변환기와 접촉한다. 용기의 단부는 잔효를 방지하는 형상 및 크기를 갖는다. 변환기를 통해 레벨 결정 장치에 연통되는 분배 유체와의 접촉을 허용하는 재료로 이루어진다. 양호하게는, 용기의 단부에는 노치형성 치형부가 형성되고, 상기 장치는 프로브 또는 프로보시스이다.
본 발명의 다른 양태에 있어서, 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치는 용기 내의 유체 레벨을 평가하는데 사용될 수 있고 필요에 따라 용기로부터 유체를 빨아낼 수 있을 뿐만 아니라 샘플 및 시약 용적, 세정 용적, 세정액 잔류 레벨 및 신호시약 용적을 검증한다.
도 1은 임상 분석기의 사시도.
도 2는 임상 분석기의 시약 취급 시스템의 일부를 도시한 사시도.
도 2a는 시약 또는 샘플 유체를 내포하는 웰(well)의 단면도.
도 2b는 시약 프로브 세척기의 단면도.
도 3은 임상 분석기의 샘플 취급 시스템의 사시도.
도 4는 임상 분석기의 처리 시스템 중 인큐베이터와 다양한 다른 보조시스템을 도시한 사시도.
도 5는 임상 분석기의 변경 신호 시약 프로브의 개요도.
*도면의 주요부분에 대한 부호의 설명*
100 : 시약 프로브 105 : 시약 팩
110 : 자동 장전부 112 : 시약 공급 보조부
120 : 시약 공급 냉각기 125 : 시약 웰 셔틀
135 : 웰 145 : 시약 분배 아암
175 : 웰 분배기 200 : 바 코드 판독기
205 : 샘플 트레이 컨베이어 210 : 샘플 트레이 운반부
215 : 포지셔너 250, 255 : 링
300 : 인큐베이터 400 : 신호 시약 프로브
500 : 발광계 600 : 데이터 처리 시스템
본 발명은 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법 및 장치에 관한 것이다. 복수의 검출 방식은 동일한 실패 모드의 검출을 위해 검증된다. 검출되지 않는 실패 모드에 대해서는, 그 모드는 몇개의 연속 검출 방식 즉, 각각의 검출 확률을 통과해야만 한다. 그 실패 모드가 검출되지 않는 검출 방식의 임의의 조합을 통과하는 확률은 각각의 영향을 받는 방식에 대한 검출 확률의 곱에 의해 분할되는 1이 될 수 있다. 동일한 실패 모드를 목표로 하는 복수의 검출 방식의 곱셈 효과의 장점을 취함으로써, 각각의 검출 방식은 확고한 검출 시스템을 이루기 위해 매우 확고해야만 할 필요는 없다. 동시에, 검출 방식의 조합은 적절하게 수행된 기능이 실패로 잘못 결정되지 않도록 선택될 수 있다.
일반적으로, 분석기는 부품으로 이루어지는 시스템으로서 개념적으로 분류되고, 이러한 시스템은 추가로 보조시스템으로 분류된다. 상기 시스템과 보조시스템은 개별적인 기능을 수행하기 위해 함께 작동하는 논리적인 개념이다. 이러한 시스템은 예를 들어, 상술된 바와 같은 샘플 및 시약 취급 시스템과, 시약-샘플 오염물을 자극하고 공정(예를 들어, 발광계)에서 발생되는 신호를 판독하는 시스템으로 이루어질 수 있는 측정 시스템과, 품질 제어 시스템 또는 보조시스템을 포함하는 데이터 처리 시스템(예를 들어, 통계적인 분석과 보고 알고리즘 및 데이터베이스)과, 반응 처리 및 저장 시스템과, 모뎀과 같은 부품을 포함하는 커뮤니케이션 시스템, 로봇 제어 시스템, 인큐베이터 등의 반응 준비 및 처리 시스템과, 상술된 시스템 내에 포함되거나 그로부터 분리되는 내부 진단 시스템과, 다양한 처리물을 생산 및 처리할 수 있는 큐벳 및 컵과 같은 처리물 준비 및 처리 시스템과, 세정액 분배 시스템과 같은 다른 보조 시스템을 포함한다.
도 1은 본 명세서에서 다뤄지는 양호한 임상 분석기의 부품을 도시한다. 이러한 분석기는 호르몬, 비타민 및 관련 성분을 포함하는 애널라이트의 자동 효소 면역검정(EIAs; enzyme immunoassays)과, 전염성 질병 표지(marker)와, 암 표지와, 치료 약물 농도 모니터링과, 약물 남용 분석과, 다른 애널라이트의 EIA에 의한 분석을 수행하도록 설계된다. 본 발명의 이해를 돕기 위해, 상기 시스템의 작동은 검정이 샘플상에서 수행되는 방식에 대해 폭넓게 설명된다. 물론, 설명되는 분석기는 단지 예시일 뿐이고, 상세한 설명에서 설명되고 청구되는 방법은 임상 분석기 분야에서 일반적으로 적용가능한 것이다.
도 1은 시약 취급 시스템과 분석기의 다른 시스템과의 관계를 도시하고, 도 2는 이러한 시스템의 일부를 보다 상세하게 도시한다. 본 명세서에 있어서, 참조번호는 상기 부품들이 도시되는 임의의 도면에 적용가능하다.
시약 취급 시스템은 분석기의 데이터 처리 기구 내로 입력하기 위해 시약 스캐닝을 수행하고, 시약 프로브(100)를 통해 반응 용기(도 2a에서는 웰로서 도시되고, 후술됨)에 시약을 분배한다. 시약 팩(105)은 시스템에 대해 외부에 위치되지만, 시약 취급 시스템에 의해 조작되는 부품이고, 면역검정을 수행하는데 필요한 시약을 내포하도록 구성된다. 통상적으로, 상기 시약 팩은 애널라이트와의 혼합에 사용되며 반응 용기에 대해 부착력을 제공하는 하나 이상의 항원 또는 항혈청 성분을 포함한다. 양호하게는, 시약 팩(105)은 검정을 위해 적절한 용적 및 형상으로 이루어진 반응 웰과 같은 반응 용기의 스프링-장착 서플라이로 구성된다. 양호하게는, 시약에 대해 보완적인 재료로 코팅되는 0.35ml 용적의 원추형 웰은 반응 웰로서 사용된다. 웰 코팅은 검정 화학의 일부로서 애널라이트를 결합하는 비오틴 항원 또는 항체에 의해 결합이 용이하도록 본 기술분야에 공지된 바와 같은 면역화학적 검정에 유용한 스트렙타비딘(streptavidin)과 같은 재료 또는 다른 재료를 포함할 수 있다.
시약 취급 시스템은 다수의 보조시스템과 부품으로 이루어진다. 자동 장전부(110)는 체인과 스프로킷, 벨트와 풀리, 기어 트레인, 링크형 벨트 기구, 폴 링크 등의 일과 구동 기계식 링크와 같은 임의의 적절한 구동 기구에 의해 시약 팩을 시약 공급 보조부(112)로 운반한다. 양호하게는, 유성 기어 장치가 사용되고, 그 내부에는 기어형 링이 시약 팩의 형상에 대응하는 슬롯형 오버레이(overlay)에 끼워진다. 그후, 시약 팩은 보조부의 가동부를 따라 슬롯 내로 삽입되고, 링 내부에서 피니언에 의해 원형 운동으로 구동된다(도 2에서 가상선으로 개략적으로 도시됨). 이러한 방식에 있어서, 시약 팩은 입력을 위해 저장되고 흡출을 위해 적절한 위치에 대해 회전되며 시약 취급 시스템에 의해 분배할 수 있다. 또한, 시약 취급 시스템은 시약의 기능상의 필요에 따라 시약 공급 보조부의 내부를 냉각(통상적으로, 3 내지 15℃, 양호하게는 4 내지 10℃)하는 시약 공급 냉각기(120)로 이루어진다. 이러한 방식에 있어서, 시약 공급 냉각기(120)는 시약과 반응 용기를 적절한 습도와 온도로 유지한다. 시약 웰 셔틀(125)은 웰을 인출하고 그 웰을 처리 시스템의 외부 링(250) 내에 적재한다(도 4 참조). 웰(135)은 시약 웰 셔틀(125)과 함께 기능하는 웰 분배기(175)의 일부를 포함하는 인출 장치(도시되지 않음)에 의해 저장 영역(양호하게는, 시약 팩 내부)으로부터 인출된다. 이는 웰의 형상에 대응하는 일단부에 갈퀴부(prong)를 갖는 유압 플런저와 같은 임의의 종래 기구를 포함할 수 있다. 상기 기구는 피봇 가능하기 때문에, 파지시에 웰은 샘플 및/또는 시약으로 채워지는 기기의 일부에 대해 이동될 수 있다.
시약 분배 보조시스템은 이동가능하게 부착되는 시약 프로브(100)를 갖는 시약 분배 아암(145)으로 이루어진다. 시약 분배 아암(145)은 반응 용기 내로 시약 또는 희석액을 분배하기 위해 시약 프로브(100)를 정위치에 위치시킬 수 있도록 피봇될 수 있다. 시약 프로브는 반응 용기 내로 시약 및/또는 희석액을 흡출, 운반 및 분배한다. 시약 프로브는 일반적으로 반응 용기(웰) 근방으로 하강되어 시약에 담궈지도록 수직 방향으로 이동가능하게 구성된다. 이는 스텝 모터를 구비한 기어 트레인, 벨트 및 풀리 조립체, 공압 또는 유압 리프트 등과 같은 수직 운동을 적용하기 위한 공지된 기구 중 하나에 의해 달성된다. 랙과 피니언 드라이브에 연결되는 미동 스텝(수직 운동의 cm당 적어도 약 390스텝이 바람직함)을 갖는 스테퍼 모터는 수직 운동을 조절하기에 바람직한 기구이다. 피봇 동작이 필요한 위치에서, 미동 스텝을 갖는 스테퍼 모터는 피니언이 회전축의 외경부를 포함하거나 외경부에 부착되는 것이 바람직하다(일반적으로, 프로브 또는 프로브 아암을 회전하는데 사용되는 축의 1회전당 적어도 약 1720스텝이 바람직함). 스테퍼 모터와 그에 따른 프로브 및 기구 운동을 제어하는 것은 본원에 참조로서 합체되는 미국특허 제5,646,049호에 개시된 바와 같은 공지된 기술에 의해 달성된다.
작동에 있어서, 시약 프로브(100)는 밸브, 펌프, 배관 등으로 이루어진 유체소자 시스템에 대한 연결부를 통해 유체를 흡출 및 분배한다. 양호하게는, 상기 시약 프로브는 진공에 의해 충전되고 진공의 해제 또는 여압(pressurization)에 의해 분배될 수 있다. 시약 분배가 다양한 시약을 흡출 및 분배하는 경우에는, 검정의 한 단계로부터 검정의 다른 단계로 또는 다른 검정으로 시약 분배 프로브가 시약을 운반하지 않도록 세정 단계를 포함하는 것이 바람직하다. 이는 작은 부정확성마저도 피할 수 있도록 해준다. 세정 단계는 각각의 시약 성분의 분배 후에 프로브를 세정액에 담구는 단계를 포함한다. 따라서, 시약 프로브(100)는 유체소자 시스템을 통해 세정액에 연결된다. 프로브(100)는 진공 또는 압력에 의해 세정액을 충전 또는 분배할 수 있다. 도 2b에 도시된 바와 같이, 시약 프로브 세정부(165)는 세정 단계를 수행하기 위해 프로브(100)를 에워싸는 공간을 제공한다. 작동시에, 프로브는 세정부의 세정 실린더(175) 내로 하강되고, 세정액은 프로브를 통해 세정 실린더(175) 내로 충전되고, 유출구(160)를 통해 배출된다. 또한, 세정액은 프로브의 외부를 세정하도록 유입구(170)를 통해 충전된다. 시약 분배 검증에 있어서의 세정 작업에 대한 개량과 그것의 사용은 하기에 설명된다.
도 3과 도 1은 적절한 반응 용기{양호하게는, 웰(135)}에 샘플을 장전하고 분배하는 샘플 취급 시스템을 설명하기 위해 함께 고려된다. 테스트 튜브 등과 같은 환자용 샘플 용기에 위치될 수 있는 바 코드를 판독하는 바 코드 판독기(200)를 통해 데이터 처리 시스템으로의 입력이 가능하다. 샘플 취급 시스템도 다수의 보조시스템과 부품으로 이루어진다. 샘플 공급 보조시스템은 상술된 바와 같은 샘플 검증 데이터를 입력하기 위한 바 코드 판독기(200)와, 샘플 트레이 컨베이어(205)와, 하나 이상의 샘플 트레이 운반부(210)와, 샘플 포지셔너에 인접한 샘플 분배부(즉, 후술되는 바와 같이 프로보시스(230)가 하강되는 위치)로 샘플을 이동시키기 위한 포지셔너(215)로 이루어진다.
샘플 트레이 컨베이어(205)는 용기를 이동시키기 위한 컨베이어 시스템이고, 자성 드라이브로 당겨지는 자성 또는 철재 부품을 갖는 샘플 트레이 운반부(210) 위의 캐러셀(220: carousel)을 추진하는 전기 또는 기계식 가동 자성 드라이브를 사용한다. 선택적으로, 샘플 트레이 컨베이어(205)는 모터 구동형 체인 및 스프로킷 기구와, 폴 링크, 벨트 구동 시스템 등의 일괄 구동형 기계식 링크를 포함할 수 있다. 양호한 샘플 트레이 컨베이어는 자성으로 구동되는 타원 궤도 시스템이다. 이러한 시스템에 있어서, 샘플 트레이는 양호하게는, 자성 인력을 허용하는 부품을 갖는 운반부(210) 위에 놓이는 캐러셀(220)이다. 이는 샘플 트레이 아래의 위치로부터 타원형 트랙 주위의 자기장의 회전을 통해 타원 둘레로 이동되도록 한다. 이러한 구성에 있어서, 샘플 트레이의 외경은 트레이가 바 코드 판독기(200)에 인접한 포지셔너(215)와 같은 기어형 부재에 의해 중심축(또는 타원형 트랙의 외주 둘레의 다른 위치)에 대해 회전될 수 있도록 기어형으로 될 수 있다.
샘플 분배 보조시스템은 샘플을 흡출하고 그 샘플을 프로보시스(230)를 통해 반응 용기 내로 분배한다. 프로보시스와 그 관련 분배 아암(245)은 상술된 시약 분배 아암(145)과 구성상 유사한다. 샘플이 흡출 및 분배될 수 있는 일회용 팁(도시되지 않음)은 양호하게는 프로보시스에 끼워지고 샘플을 각각 흡출 및 분배한 후에 제거된다. 상기 팁은 양호하게는 원추 꼭지점이 아래쪽을 향하는 원추형이다. 적절한 로봇식 명력은 프로보시스를 팁 위로 위치시키는데 사용된 후 일시적으로 힘에 의해 팁을 부착한다(팁의 중공부 내로의 프로보시스의 주입). 편의상, 팁의 공급은 팁 공급 캐러셀(도시되지 않음)상에서 유지될 수 있다. 상기 팁은 이젝터 슬리브(도시되지 않음)를 작동시켜 프로보시스를 최상부로 상승시킴으로써 제거될 수 있다. 일반적으로, 일회용 팁은 폴리에틸렌 또는 폴리프로필렌과 같은 성형된 열가소재로 이루어진다. 상기 팁은 샘플과 하나의 프로보시스 단부와의 반복된 접촉을 방지한다.
작동시에, 샘플 분배 보조시스템은 시약 분배 시스템과 유사하게 기능한다. 샘플 캐러셀(220)상에 장전되는 샘플은 프로보시스(230)에 의해 도달 가능한 위치까지 구동된다. 일회용 팁이 프로보시스에 장전된 후에, 상기 시스템은 샘플 용기의 바로 위로 프로보시스를 피봇시킨다. 그후, 프로보시스는 검정이 수행되기에 충분한 양의 샘플을 흡출하는 캐러셀상의 튜브와 같은 용기 내로 하강된다. 그후, 프로보시스는 샘플이 분배되는 외부 링(250: 도 4 참조)에 위치되는 웰 위의 위치로 피봇된다. 시약이 웰 내로 분배되기 전에 샘플이 웰 내로 분배되는 것이 바람직하다. 그후, 프로보시스는 웰 내로의 샘플의 적절한 분배를 확인하는데 사용될 수 있다. 이는 샘플 분배 아암(245)상의 광센서와 같은 센서를 프로보시스에 장착함으로써 달성될 수 있다. 그 센서(도시되지 않음)는 변환기(도시되지 않음) 및 데이터 처리 시스템(600)과 연결된다. 상기 센서는 양호하게는, 본 기술분야에 공지된 바와 같은 반사 에너지 또는 커패시턴스(capacitance)를 통해 압력차에 의해 샘플의 레벨을 검출한다. 광센서는 또한 프로보시스를 적절한 위치로 복귀시키는데 사용될 수도 있다. 샘플을 분배 및 측정한 후에, 시약이 상술된 바와 같은 웰 내로 분배된다. 샘플과 시약의 혼합은 부분 혼합을 위해 샘플을 포함하는 웰 내로 시약을 충분한 속도로 분배함으로써 달성된다. 추가의 혼합은 인큐베이터 링(250, 255)을 급변하는 속도로 이동시킴으로써 달성된다.
일부 검정은 샘플의 희석을 필요로 한다. 이러한 경우에, 일반적으로 웰이 추가 시약이 부착되는 임의의 시약 또는 다른 재료로 처리되지 않는 것을 제외하고는 상술된 웰과 유사한 희석 용기 내로 샘플이 분배된다. 즉, 웰은 면역화학적 반응 환경에서는 기능적으로 자동력이 없다. 프로보시스(230)는 다른 검정에서 샘플을 분배하는데 사용된다. 희석 웰은 희석 작업중에 외부 링(250) 내에 위치된다. 시약 프로브(100)는 희석액을 희석 웰 내로 분배한다. 양호하게는, 희석액은 샘플의 추가 후에 희석 웰에 추가되지만, 임의의 성분의 전후에 추가할 수도 있다. 시약이 샘플의 추가 전에 또는 희석액의 추가 전에 추가되도록 검정을 구성하는 것 또한 가능하다. 희석액이 추가된 후에, 희석액과 샘플은 프로보시스(230)에서 시약과 샘플의 흡출에 의해 혼합되고, 혼합된 유체를 웰(135) 내로 분배한다. 이와 같이, 흡출에 의해 혼합하고 분배하는 공정은 "스위시 혼합(swish mixing)"으로서 인용된다. 실패 검출에 사용하기 위한 스위시 혼합의 임의 양태로의 변형은 후술된다. 혼합의 완료시에, 프로보시스(230)는 희석된 샘플을 흡출하고, 검정을 완료하기 위해 외부 링(250)상의 반응 용기(웰)에 상기 희석된 샘플을 분배한다.
처리 시스템에 있어서, 샘플, 시약, 및 희석액(선택적)을 내포하는 반응 웰은 배양된 신호 시약과 혼합된다. 샘플 애널라이트와 시약의 반응의 화학발광 또는 다른 적절한 신호 발생은 상기 시스템에서 판독된다. 웰 세정 아암(310)과 웰 세정 프로브(315)는 웰을 세정하고 샘플을 제거하며 시약을 해방시키도록 기능하는 웰 세정 보조시스템의 주요 부품이다(애널라이트는 후에 판독되는 신호를 나타내는 시약을 따라 반응 용기 내에 유지됨). 링(250, 255)은 인큐베이터(300) 내에 위치된다. 상기 링은 양호하게는, 자동장전부(110)에 대해 설명된 것과 유사하게 개별적으로 동심인 중심 기어형 링으로 이루어진다. 이러한 구성은 피니언(257)에 의해 구동될 수 있다. 리세스(256)는 통상적으로, 반응 및 희석 웰이 위치될 수 있는 상기 링의 곡선부를 따라 위치된다. 온도 및 습도는 일정 시간동안 수행되는 검정에 적합한 온도로 인큐베이터(300) 내에서 제어된다. 배양 시간은 검정으로부터 검정까지의 시간과는 다르고 데이터 처리 시스템의 제어하에서 결정된다.
웰 세정 보조시스템을 참조하면, 적절한 배양 후에, 웰 세정 프로브{315: 양호하게는, 구성상 시약 프로브(100)와 유사}는 샘플을 흡출하여 분배하여 반응 웰 외부로 시약을 해방시킨 후에 그 웰 내로 세정액을 분배하고 다시 흡출 및 분배하도록 조작된다. 따라서, 반응 웰 내에서의 이러한 점에 대해, 시약과 애널라이트는 반응되어 웰에 부착된다. 웰 세정 아암은 반응되지 않은 재료를 제거하고 샘플 판독을 조정한다.
측정되지 않은 재료가 반응 용기에 부착하고 용기의 내용물이 추가로 처리되거나 판독되도록 기기를 구성하는 것도 가능하다. 상기 경우에는, 용기의 내용물은흡출되어 다른 용기로 분배된다.
웰 세정의 완료시에, 웰 세정 아암(310)은 샘플을 흡출하고 시약을 해방시키고 반응 용기에 세정액을 분배하기 위해 가동식으로 부착된 웰 세정 프로브(315)에 관절식으로 연결된다. 일반적으로, 세정액은 웰 세정 프로브(315)가 반응 용기의 외부로 옮겨질 때 분배된다. 신호 시약 보조시스템은 주요 부품으로서 신호 시약 아암(410)과, 신호 시약 프로브(400)와, 신호 시약(팩)(420)과, 주 펌프 조립체(415)를 포함한다. 신호 시약 아암(410)에 가동식으로 부착되는 신호 시약 프로브(400: 양호하게는, 상술된 다른 프로브와 구성상 유사)는 신호 시약을 신호 시약 팩(420)으로부터 웰까지 흡출, 운반 및 분배한다. 신호 시약 아암(410)은 목적상 주 펌프 조립체(415)에 부착된다. 신호 시약은 반응된 시약/샘플 화합물(예를 들어, 발광 유도체)과의 화합시에 신호를 발생하는 성분을 포함하는 조성으로 이루어진다. 발광계(500)는 데이터 처리 시스템(600)과 추가로 연결되며 광전 배증관(520)과 연결되는 광섬유 다발(510)로 이루어진다. 작동시에, 광섬유 다발(510)은 혼합된 시약 및 광학적 희석액과 샘플 위로 위치된다. 그후, 반응 시약/샘플 화합물에 의해 발생되는 화학발광 신호는 광 신호를 종래의 디지털 기술에 따른 처리를 위한 전기 신호로 변환시키는 광전 배증관으로 전달된다. 내부 기준신호(도시되지 않음)는 발광계(500)의 미세조정에 사용된다.
데이터 처리 시스템(600)은 상기 시스템 및 보조시스템의 기능을 조정하고, 시스템 진단을 수행하고, 사용 기기를 미세조정하고, 결과를 기록 및 분석하는데 사용되는 일체화된 회로 어레이이다. 상기 시스템은 마이크로프로세서와 같은 공지된 처리 장치를 포함하고, 임의의 수의 외부 처리 시스템과 전기적으로 연결된다. 예를 들어, 상기 시스템은 다른 분석 수단에 국부 지역망을 통해 연결될 수 있으므로, 테스트가 계획되고 결과가 수집되어 다수의 다른 검정을 위해 보고되고, 그중 일부는 상술된 기기상에서 수행되지 않는다.
다수의 다른 시스템은 본 발명의 기기의 주요 기능에 속하는 것이다. 이는 세정액을 저장 및 분배하기 위한 공급 센터(700)를 포함한다. 상기 유체는 펌프에 의해 가압 상태로 유지되는 대형 컨테이너에 저장될 수 있다. 튜브, 펌프 및 밸브와 같은 적절한 유체소자는 시약 취급 시스템과 같은 시스템 중 하나에 주입하기 전에 유체를 다른 유체와 혼합하는데 사용될 수 있는 작업 용기에 유체를 구동하는데 사용된다. 또한, 상기 유체는 포지티브 힘 또는 진공을 발생하는 펌프를 사용하는 적절한 유체소자를 통해 구동될 수 있다. 미세구멍 필터와 같은 필터는 일반적으로 하나 이상의 유체소자 라인에서 유체가 도중에 가스가 제거되어 적절한 분배기로 분배되는 지점 전에 위치된다. 이는 필터를 따르는 압력 구배의 결과로서 발생하고 유체의 분배에 있어서 정확도와 정밀도를 향상시킨다.
요약하자면, 검정은 하기와 같이 수행된다. 수행될 검정에 적합한 시약을 내포하는 시약 팩은 자동장전부(110)에 장전된다. 그후, 시약 팩은 시약 공급 캐러셀 내부의 시약 공급 보조부(112)로 옮겨진다. 샘플 튜브는 샘플 컨베이어 내에 위치된 샘플 캐러셀(220)상으로 장전된다. 샘플 캐러셀을 포지셔너(215)로 이동시키는 샘플 컨베이어(205)는 샘플 트레이를 회전시키므로, 바 코드 판독기(200)는 테스트를 할당하고 결과 보고를 준비하기 위해 각각의 샘플 튜브의 검증에 대한 데이터를데이터 처리 시스템(600) 내로 입력할 수 있다. 샘플 분배 아암(245)은 샘플 튜브 위의 위치로 프로보시스(230)를 이동시킨다. 그후, 프로보시스(230: 팁이 부착됨)는 튜브 내로 하강되고 10 내지 80μl의 샘플을 흡출한다. 그후, 흡출되는 샘플상에서 수행되는 검정에 대응하는 시약 팩은 웰이 웰 셔틀(125) 내로 밀린 후 인큐베이터 내의 외부 링(250) 내로 밀리는 웰 분배기(175) 아래로 이동된다. 그후, 외부 링(250)은 프로보시스(230) 아래의 위치로 회전된다. 그후, 샘플 분배 프로브 또는 프로보시스(230)는 웰 위의 적절한 위치로 회전되고 수행되는 검정에 대응하는 웰 내로 10 내지 80μl의 샘플을 분배한다. 시약 분배 아암(145)에 의해 적절한 위치로 이동된 시약 분배 프로브(100)는 시약 팩 위에 위치된다. 그후, 20 내지 160μl의 시약이 흡출된다. 그후, 외부 링(250)은 시약 분배 프로브(100) 아래의 위치로 회전된다. 그후, 시약 분배 프로브(100)는 웰 위의 적절한 위치로 회전되고 수행될 검정에 대응하는 웰 내로 흡출된 시약을 분배한다. 그후, 웰은 수행되는 검정에 의존하는 시간동안 인큐베이터(300) 내의 외부 링(250) 내에서 회전된 후, 셔틀(260)에 의해 내부 링(255)상의 위치로 이동된다. 웰 세정 프로브(310)는 세정액을 분배하고, 해방된 시약과 세정액을 흡출하고, 그 세정액을 시스템 유체소자에 의해 배출한다. 신호 시약이 신호 시약 프로브(315)를 통해 웰 내로 분배될 수 있는 위치에 세정된 웰이 위치되도록 내부 링(255)이 회전된다. 신호 시약 아암(410)은 상기 신호 시약이 흡출되는 위치로 신호 시약 프로브를 이동시킨다. 그후, 프로브는 시약이 분배되는 웰 위의 위치로 이동된다. 그후, 웰은 5분동안 배양되고, 발광계(500)에 접속가능한 위치로 회전되고, 상기 발광계(500)는 하나 이상의 화학발광 방출물을 판독하고, 신호를 광전 배증관(520)을 통해 전기 신호로 변환하고, 상기 판독 결과를 데이터 처리 시스템(600)으로 보낸다. 그후, 데이터 처리 시스템은 임상 결과를 성취하여 전달하기 위해 상기 신호를 사용한다. 그후, 웰이 제거된다.
분석기가 시스템 및 보조시스템에 따라 개념적으로 분류될 때, 잠재적인 에러 소스는 그 각각의 내에서 인식된다. 즉, 발생할 수 있는 문제는 시스템 내의 실재 또는 가능한 에러 소스에 연결된다. 예를 들어, 비효율적인 양의 시약이 검정에 사용된 경우에는 실패가 발생한다. 상기와 같은 경우를 초래하는 원인은 예를 들어, 막힌 시약 프로브, 막힌 유체소자 부품, 시약 팩이 비어 있거나 거의 비어 있는 것의 검출 실패, 유체의 상부에 형성되는 기포로 인한 유체 레벨의 잘못된 감지, 흡출 또는 분배중에 분배 시스템의 부정확한 정렬을 포함한다.
각각의 상기 원인의 효과는 실패에 관여하는 범위가 각각의 가능한 원인과 관련되도록 정량된다. 예를 들어, 완전히 막힌 시약 프로브는 누설되는 펌프가 시약의 정확한 분배에 0 내지 50% 영향을 미치는 상태에서 완전한 실패가 된다. 한편, 각각의 가능한 원인의 확률이 정량된다. 이는 가능한 원인으로서 인식되는 부품의 기능의 반복 테스트에 의해 또는 사용 데이터의 평가에 의해 행해진다. 예를 들어, 시약 프로브가 막히는 빈도를 결정하는데 필요해지는 시약 흡출 발생의 통계적인 수를 결정할 수 있고, 상기 경우의 확률의 측정에 이르도록 다수의 작업을 실질적으로 수행할 수 있다.
가능한 실패 원인의 확률을 결정하면, 원인이 되는 결과가 연속된다. 즉, 특정 실패에 관련된 실패 원인은 서로 관련된다. 허용 가능한 실패율은 고려되는 실패의 원인을 제거하는 것으로부터 실패 확률이 감소되었는지를 결정하기 위해 실패 원인의 조합을 개념적으로 선택하고 그 확률의 역수를 곱함으로써 분석된다. 또한, 가능한 가양성(false positive)의 결과는 상기 방식에서 수행되는 실패 분석의 각각의 반복으로 고려된다. 즉, 실패가 아닌데도 결과가 실패로 해석될 확률이 있다. 대부분, 검출 시스템이 측정이나 검출시에 에러를 발생하는 경우에 가양성 상태가 발생한다. 예를 들어, 검출 방법에 기초한 커패시턴스가 액체가 없는 후속 단계에서 액체의 존재를 검출하는데 사용되면, 센서는 두 단계에서 커패시턴스에서의 변화가 없을 때 액체가 존재함에도 액체가 없다고 기록한다. 이는 센서상으로 유체가 연속적으로 누설하는 누설부품에서 발생하는 것과 같이 액체가 분배되지 않을지라도 센서가 액체와 접촉할 때 발생된다. 상기 경우에, 액체 분배의 실패는 상기 경우가 아닐 때 신호화된다. 습윤 표면과 접촉한 채로 유지되는 센서는 감지하고자 하는 유체가 유입할 때 습윤으로부터 건조로의 변화가 없기 때문에 센서를 낭비하게 된다. 따라서, 본 발명의 방법은 실패의 가양성 지시를 얻을 수 있는 허용가능한 범위 내에서 실패 검출을 최대화한다.
무의미한 결과를 검출할 확률은 실패 원인의 확률이 발생하는 것과 동일한 방식으로 결정된다. 실패를 검출하기 위한 조합된 확률이 허용가능한 실패 레벨을 초과하고 실패로서 무의미한 결과를 검출하지 않을 확률이 허용가능해지도록 원인들의 조합이 검출 목표가 된다. 받아들여질 수 있는 실패율은 1/1,000,000이다(즉, 상기 실패 1,000,000회 마다 1회의 시스템 실패 검출에 대한 실패가 발생한다).
상기 방법은 하기의 예를 통해 추가로 설명된다. 시약 분배 작업에서의 검출 실패에 있어서, 유체소자를 검사하는 용적 검증은 약 1/100의 에러 확률을 갖는 개시부에서 수행될 수 있다. 시약 프로브가 막히지 않은 것을 검증하는 세정 단계중에 다른 실패 검출 방식을 추가함으로써, 시약 분배 문제를 검출하는데 실패할 다른 1/100의 확률을 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 실패를 검출하는데 실패할 다른 1/100의 확률은 시약과 샘플리 분배될 때의 웰의 용적을 측정함으로써 얻어진다. 이러한 다중 레벨 접근방법은 1/1,000,000(즉, 1/1003)보다 작은 전체 가음성(false negative) 빈도를 갖는 검출처리를 구비할 수 있도록 한다. 그러나, 하나 이상의 목표 검출 방식이 다른 가능한 검출 방식에 비해 높은 확률의 가양성(즉, 반응성이 좋음)을 도입할 경우에는, 가양성 확률이 낮은 허용가능한 가음성 확률을 주는 방식의 조합을 사용한다. 이러한 처리는 가능한 모든 실패 검출 수단을 사용함이 없이 신뢰도 있는 높은 확률로 실패를 검출하도록 한다.
상기 처리는 통계 원리를 사용하여 정량될 수 있다. 예를 들어, 허용가능한 신뢰구간은 표준편차 연산에 관해 한정될 수 있다. 이는 에러를 검출할 확률이 검출 및 가양성의 소망 신뢰구간 내에 있는지에 따라 수행을 위해 어떤 목표 실패 검출 방법이 선택되어야 하는지를 결정하는데 사용된다.
전술한 처리는 자동화를 위해 구성되고 감소될 수 있다. 예를 들어, 선형 프로그램은 상기 시스템을 최적화하기 위해 심플렉스(Simplex) 선형 프로그래밍 방법을 사용하여 달성될 수 있다. 이러한 방법은 본원에 참조로서 합체되는 하기와 같은 다수의 공지된 참조문헌에 개시된다. 즉, 1979년 윌리(Wiley)사에서 출판한 제이.에프.샤피로(J.F.Shapiro)의 "수학적 프로그래밍: 구조 및 알고리즘 (Mathematical Programming: Structures and Algorithms)"과, 1973년 애디슨-웨슬리(Addison-Wesley)사에서 출판한 디.지.루엔버거(D.G.Luenberger)의 "선형 및 비선형 프로그래밍 입문(Introduction to Linear and Nonlinear Programming)". 상기 방법은 선형으로 되는 연속하는 실제 변수의 선형 목표 함수를 최소화하는 단계를 포함한다. 이러한 경우에, 가음성은 누락된 테스트 실패와 불필요한 손실 테스트로서의 가양성으로서 한정될 수 있다. 그후, [A(첫번째로 한정된 형태의 가양성 + 두번째로 한정된 형태의 가양성 + 세번째로 한정된 형태의 가양성 + fp#n) + B(UMC) + D(Dev$)]에 대해 [1 - C1(첫번째로 한정된 형태의 가음성) + C2(두번째로 한정된 형태의 가음성) + C3(세번째로 한정된 형태의 가음성) + ...... + Cn(n번째로 한정된 형태의 가음성)]을 최적화한다. 상수는 소망하는 테스트/시스템에 바이어스를 할당하도록 선택될 수 있다.
상업용 소프트웨어는 이러한 성질의 문제를 해결하는데 사용된다. 상기 프로그램은 예를 들어, 파라곤 디시젼 테크놀로지(Paragon Decision Technology)로부터 시판되는 AIMMS 프로그램과, 지에이엠에스 디벨럽먼트 코포레이션(GAMS Development Corporation)으로부터 시판되는 GAMS 프로그램과, 프론트라인 시스템 인코포레이티드(Frontline Systems, Inc.)로부터 시판되는 PREMIUM SOLVER 프로그램을 포함한다. 이들 프로그램은 시판중인 PC, 워크스테이션, 및 대형 고속 컴퓨터(mainframes)을 포함하는 종래의 컴퓨터에서 구동할 수 있다. 상기 작업을 수행하기 위한 컴퓨터 프로그램은 C++ 또는 VISUAL BASIC과 같은 임의의 편리한 코드로 용이하게 기록될 수 있고, 플로피 디스크 및 CD를 포함하는 자기 및 광 저장 매체와 같은 임의의 편리한 매체에 저장될 수 있다.
본 발명의 방법은 양호한 실시예에서 그 실행에 대해 설명된다. 이들 실시예는 실재보다 적은 애널라이트를 나타내는 신호 또는 화학발광 신호의 부재로서 나타나는 실패에 관한 것이다. 이들 실패의 원인으로서는 실패로 될수 있는 세가지 원인을 고려해야 한다. 첫번째로, 시약 취급은 부적당한 양의 시약을 분배함으로써 상기 실패를 발생한다. 두번째로, 신호 시약 시스템은 부적당한 양의 신호 시약을 분배함으로써 상기 실패를 발생한다. 세번째로, 검정이 희석액을 필요로 할때, 샘플 취급 시스템의 샘플 분배 보조시스템은 샘플 또는 샘플과 시약의 조합을 부적절하게 희석함으로써 상기 실패를 발생한다.
시약 취급 시스템의 실패 분석은 후술되는 상기 시스템 내의 가능한 실패 원인을 인식한다. 즉, 1)시약의 폼 형성으로 인한 커패시턴스 레벨 감지{시약 프로브(100)에 관련된 레벨}의 의사 트립(false trip), 2)센서에 연결된 약화된 리드선으로 인한 커패시턴스 레벨 감지의 의사 트립, 3)결함있는 유체소자(예를 들어, 펌프 밀봉부, 끼워맞춤부, 배관, 부착 밸브 등의 누설), 4)시약 프로브 아암의 구동 실패(예를 들어, 스테퍼 모터 지연), 5)막힌 시약 프로브(예를 들어, 단백질 누적의 결과), 6)비어있는 시약 팩 검출 실패, 7)시약 프로브 아암의 이동 실패. 각각의 상기 실패 발생 확률은 분석기의 반복 작업의 관찰을 통해 추론된다. 각각의 원인에 대한 가능한 해법은 개념화되었다. 이러한 해법은 시약 알고리즘 검증 증강(RAVE), 시약에 추가되는 폼 형성 방지 시약, 탄성재, 분배 주기 사이에서 프로브가 접촉함으로써 커패시턴스 레벨 센서의 기능을 검증하기 위한 전기 전도성인 접촉 패드, 및 시약 분배 운반 위치를 검증하기 위한 센서를 포함한다. 폼 형성 방지 시약은 일부 검정에서 음성적인 결과로 수행된다. 접촉 패드와 위치 센서는 각각의 하나의 실패 모드만을 다루며(그에 따라, 검출 시스템 실패의 전체 확률이 낮아짐) 분배 주기에 추가의 시간을 필요로 하는 추가의 하드웨어를 필요로 한다. 상기 RAVE 처리는 가장 적합하게 표현된 가양성 확률을 제공한다.
RAVE 처리는 시약 프로브(100)를 신혹하게 세정하도록 되어 있고 프로브를 통해 충분한 유체 운동이 얻어졌는지를 결정한다. 예를 들어, 프로브를 통한 유체의 운동이 정확하게 검증될 수 있다면 상기 처리는 막혀 있는 프로브를 통한 유체 운동에 관련된다. 충분한 유체가 프로브를 통해 이동하면, 충분한 양의 시약이 동일한 프로브에 의해 흡출 및 분배된다고 가정될 수 있다.
이러한 처리의 1단계에서, 시약 프로브(100)는 검정을 수행하기 전에 시약 세정부(165)로 내려진다. 프로브(100)는 프로브 세정 실린더 내로 그 길이의 약 1/3 내지 1/2{통상적으로, 세정 실린더(165)의 바닥으로부터 약 6.5cm 또는 3cm)까지 삽입된다. 약 600μl의 세정액이 양호하게는, 프로브의 내부로부터 세정부 유입구(170)로 가압 분사를 통해 분배된다. 양호하게는, 상기 유입구는 직경이 약 0.25 내지 0.4cm이고, 길이가 1.5cm이다. 세정액은 1.35cm의 프로브 오리피스에 대해 초당 482μl가 프로브 내로 분사된다. 프로브 세정 실린더(165)는 통상적으로 약 9.25 내지 10.75cm의 길이와 6.5 내지 6.2cm의 직경을 갖는다.
프로브 세정 실린더는 다른 형상 및 크기로 구성될 수 있지만, 산정된 RAVE처리의 반복중에 세정 실린더 내에 유지되는 잔여 유체와 실린더 내로 분배되는 유체를 구별할 수 있는 능력을 고려해야 한다. 이는 실린더가 너무 넓으면 문제가 될 수도 있다. 한편, 실린더가 너무 협소하면, 프로브를 세정하는데 사용되는 유체(수행능력을 산정하지는 않음)는 진짜 실패를 검출함에 있어서 방해가 될 수 있다. 상기에 인식된 조건 및 장비 크기를 사용하면, 프로브가 유체 감지를 중지한 위치인 실린더 바닥부로부터 약 1cm 위치가 진짜 실패가 검출되는 높은 확률을 보장하는데 필요하다는 것이 발견되었다. 양호한 실시예의 단계 분석에 있어서, 상기한 직경의 2배인 캐비티가 허용가능하게 수행되지만 보다 큰 용적의 유체가 분배되어야 한다는 것을 알 수 있다. 당업자라면, 허용가능한 검출 처리는 단계 분석, 세정 실린더 직경, 프로브 이동 거리 및 세정부의 바닥부에서의 캐비티 크기를 조화시켜야 한다는 것을 이해할 것이고, 그 결과물이 본 기술분야에 공지된 방법 내에서는 웰이다. 상기한 인자들은 모두 웰을 균일하게 만든다. 따라서, 당업자라면 본원에서 인식된 양호한 크기 및 인자를 사용하여 적절하게 조정함으로써 상기 처리를 다른 시스템에 적용할 수 있을 것이다.
RAVE 처리의 2단계에서, 세정액은 35 내지 54cmHg의 진공에 의해 세정부 유출구(160)를 통해 배출된다. 통상적으로, 세정부 유출구(160)는 세정부 유입구(170)와 거의 동일한 크기를 갖는다.
상기 처리의 3단계에서, 세정액은 시약 프로브(100)를 통해 약 22psi의 힘을 받는다. 양호하게는, 약 600μl가 주입된다. 양호하게는, 프로브는 프로브 세정 실린더(165)의 바닥부로부터 약 30mm의 높이에서 분배를 개시하고, 프로브 세정 실린더의 바닥부로부터 약 40mm의 높이까지 분배하면서 상향으로 이동된다. 폼의 존재를 검출하는데 사용되는 감지 방법이 커패시턴스에 의존하면, 폼의 부재 또는 폼의 존재가 식별되도록 커패시턴스가 변화하는지를 확인하는 것이 중요하다. 이는 본 단계에서 분배 주기중에 프로브를 상향으로 이동함으로써 양호하게 달성된다. 임의의 결과에 있어서, 유체는 약 27mm의 높이에 폼이 유발하기에 충분한 압력에서 프로브를 통해 힘을 받는다. 본원에 사용된 용어인 폼은 가스(양호하게는, 공기)와 액체의 균등한 동종 혼합물을 의미한다. 상기 폼은 액체 자체와는 적어도 약 10% 다른 광학 밀도를 갖는다. 본 발명의 가장 양호한 실시예에 있어서, 액체는 계면활성제, 칼륨 기본 완충제 및 극소량의 항균제를 포함하는 세정액이다.
세정액은 양호하게는, 상기 적용에서 공지된 아크릴 중합체와 같은 기계가공될 수 있는 투명한 중합체로 이루어질 수 있다. 다른 재료로 이루어진 세정부와 세정액은 세정액을 세정부를 통해 압력차로 간단하게 가압하고 충전 위치에서의 높이와 커패시턴스에 대해 결과 폼을 특징지으므로써 경험적으로 용이하게 결정되는 다른 폼 형성 특성을 발생한다. 상술된 세정액으로부터의 폼 형성 특성의 차이에도 불구하고, 폼은 시약 분배의 용적 결정에 필요한 양 내에서 반복적으로 감지할 수 있다. 본 처리의 4단계에서, 시약 프로브는 3단계에서 발생된 폼과 접촉할 때까지 프로브 세정 실린더 내로 하강된다. 양호하게는, 프로브(100)는 그 몸체가 커패시턴스의 변화를 검출하는데 사용될 수 있도록 금속 또는 전도성 중합체와 같은 전도성 재료로 이루어져서, 본 기술분야에 공지된 바와 같은 레벨 센서로서 기능한다. 프로브가 폼(순수한 액체와 대비됨)의 높이를 정확하고 정밀하게 검출한다는 것은기대할 수 없었다. 본 처리에서의 6800 이상의 반복은 평균 검출 지점이 프로브가 유체의 감지를 개시하는 위치로부터 1.31cm 위치인 부정확이 0.19cm(표준 편차)인 경우이다. 처리 속도의 증가에 더불어, 유체가 벌크 유체로부터 프로브 내부까지 연결되는 것이 회피되기 때문에 정확하고 정밀한 측정은 순수한 액체가 아닌 폼을 감지함으로써 용이해진다. 따라서, 프로브는 유체 연결을 피하기에 충분한 벌크 유체로부터 일정 거리에서 유지된다. 본 처리의 이러한 양태는 유체가 프로브로부터 분배되는 상태에서 프로브를 이동시킴으로써 보강될 수도 있다. 본원의 가장 양호한 실시예에 있어서, 본 처리의 4단계에서, 프로브는 cm당 약 392단계 및 초당 약 2500단계의 증분으로 스테퍼 모터에 의해 하강된다. 시약 분배 실패는 시약이 소정의 만족할 만한 양이라는 것을 지시하는 최소 높이에 대해 유체가 없다고 검출된 데이터 처리 시스템에 연결되어 신호가 보내진다. 양호하게는, 이것은 약 200μl보다 적은 유체 용적에 대응하는 프로브 세정 실린더의 바닥부로부터 약 10mm 높이이다. 당업자는 프로브를 사용하는 다른 용적의 유체의 분배에 필요한 분석기, 유량, 및 다른 특성 및 크기를 갖는 세정부에 동일한 기술을 용이하게 적용할 수 있을 것이다.
본 처리의 5단계에서, 진공은 유출구(160)에 적용되고, 세정액은 실린더(165)로부터 배출된다. 선택적으로 추가의 세정액은 본 단계중에 실린더를 통해 상승된 외부 설비로부터 분배된다. 양호하게는, 약 200ml의 세정액이 본 단계중에 분배된다. 이는 진공이 RAVE 처리의 본 단계중에 이미 적용되어 있기 때문에 전체 시약 분배 처리의 중단이나 지연 없이 발생한다.
시약 알고리즘 검증 증강은 의사 에러를 관찰할 확률이 3/1,000,000보다 적게 결정된 상태에서 6,000회 이상 반복 수행되었다. RAVE 해법이 각각의 에러 목록의 결과를 최종적으로 검출하여 보고하지만, 다른 해법이 목표된 원인 이외의 일부 실패 원인을 검출한다. 막힌 프로브 원인(분석기가 테스트를 수행하는 동안 발생할 수 있음)에서 목표로 되는 RAVE 해법은 잘못된 에러 검출 확률을 낮게 만들고 모든 관련 실패를 검출할 확률을 높게 만든다. 예를 들어, 전환 밸브 실패(삼방향 밸브가 수정 위치로 전환되지 않는 경우)와 같은 유체소자 실패는 상기 펌프가 유체를 계속적으로 펌핑하는 것으로 인한 상기 실패 검출의 고유한 어려움에도 불구하고 상기 처리를 사용하여 검출된다. 또한, RAVE 해법은 유체가 충분히 빠르게 분배되지 않기 때문에 부분적으로 막힌 프로브가 테스트에 실패하면 부분적으로 막힌 프로브를 검출하도록 도시된다. 시약 알고리즘 검증 증강의 중요한 양태는 분석기에서 발생하는 다른 처리의 간섭 없이 수행될 수 있다는 것이다. 결과적으로 이러한 실패 검출 방법은 처리량의 감소 없이 적용될 수 있다. 또한, 실시간 검출 처리를 수행할 수 있으므로 검출과 검증이 즉각적으로 이루어진다.
다른 양호한 실시예는 처리 시스템에 관한 것이다. 상기에서, 실재로 존재하는 것보다 적은 애널라이트를 지시하는 신호 또는 화학발광 신호를 얻기 위한 실패가 부적절한 양의 신호 시약을 측정하는 것으로부터 초래된다는 것을 알 수 있었다.
신호 시약을 적절하게 측정하기 위한 실패의 분석은 후술하는 가능한 실패 원인을 인식한다. 즉, 1)신호 시약 팩 실패(예를 들어, 누설, 비어 있는 팩의 사용등), 2)결함있는 유체소자(예를 들어, 과도하게 많거나 적은 펌핑과 같은 부적당한 펌프 운동), 3)유체 조향 에러(예를 들어, 웰 이외의 위치로 분배되는 신호 시약), 4)부적당하게 위치된 웰. 각각의 상기 실패 발생 확률은 분석기의 반복 작업의 관찰을 통해 추론된다. 각각의 원인에 대한 가능한 해법은 개념화되었다. 이러한 해법은 웰 내부의 동적 신호 시약 검증 증강(DIVE), 펌프 기능을 검증하기 위한 인라인 광학 또는 초음파 기포 검출기 또는 압력 변환기, 저장기 내의 유체 깊이를 측정하기 위한 초음파 또는 광학 반사 센서, 및 펌프 모터상의 엔코더를 포함한다. 또한, RAVE의 예에서와 같이, DIVE의 선택은 신호 실패 모드에 제한되거나 입증되지 않은 기술에 의존한다. 따라서, DIVE는 가장 높은 확률의 실패 검출과 가장 허용가능한 가양성을 나타낸다. DIVE 처리는 발광계(500)를 사용하여 신호를 판독하기 전에 충분한 신호 시약이 웰에 분배되는지를 검증하기 위해 레벨 감지 장치로서 웰 세정 프로브(315)를 사용한다. 가장 양호한 실시예에 있어서, 웰 세정 프로브(315)는 도 5에 도시된 바와 같이 그 단부에 노치가 형성된다. 웰 세정 프로브는 양호하게는 금속 또는 전도성 중합체와 같은 전도성 재료로 이루어지므로, 상술된 RAVE에서 레벨 센서로서 기능하는 시약 프로브(100)와 유사한 방식으로 커패시턴스 레벨 센서로서 기능할 수 있다. 전극은 프로브 외부에 부착될 수 있으므로, 신호는 공지된 방법에 따라 데이터 처리 시스템에 전달될 수 있다.
웰 세정 프로브의 구성은 분석기의 정확도 및 정밀도 필요조건과 반응 용기(웰) 형상에 의존한다. 가장 양호한 실시예에 있어서, 정확도, 정밀도 및 분배 필요조건은 상술된 바와 같고, 웰은 상술된 바와 같이 원추형 컵 형상이며 그 최대 용적은 295 내지 315μl이고, 그 기부는 직경이 약 4.40mm인 원형이고, 개방 단부는 직경이 약 4.47mm인 원형이고, 높이는 약 11.41mm이다. 보다 양호하게는, 개방부는 컵으로부터 약 3.8mm 상향으로 연장되는 환형부이다. 상기 환형 연장부를 구비함으로써 선형 처리로 구역 내에서 측정을 감지할 수 있도록 한다. 즉, 프로브/센서가 컵 내로 하강하는 것은 스텝 모터에 의해 달성되고, 각각의 스텝은 선형 구역 내의 임의의 다른 단계에서 측정된 것과 동일한 용적에 대해 상호관련된다.
임의의 결과에 있어서, 유체 높이는 신호 시약 유체가 웰 내로 분배된 후에 컵 내의 유체 용적에 대해 감지되고 상호 관련된다. 양호하게는, 웰 세정 프로브(315)는 각각의 스텝이 데이터 처리 시스템에 의해 카운트되는 스테퍼 모터의 조작에 의해 하강된다. 수직 구동 능력은 mm당 약 39스텝이 양호하다. 상기 처리는 웰 세정 프로브(315)의 선단이 유체와 접촉할 때까지 연속된다. 그후, 하강 높이는 샘플, 시약, 및 신호 시약 전체의 용적 측정에 대해 공식에 의해 변환되거나, 공식으로부터 이루어지거나 경험적으로 유도되는 표 또는 자료를 참조로 변환된다. 적절한 공식은 적절한 높이를 경험적으로 구현하고, 용기에서 접촉(크기에 따라)이 이루어질 때까지 웰 세정 프로브의 하강을 CAD 소프트웨어를 사용하여 도식적으로 묘사하고, 높이를 용적으로 변환하는 방정식을 만드는 CAD 프로그램을 이용함으로써 용이하게 유도된다.
세정액을 웰로 분배하는 기능을 가지며 센서로서 기능하는 웰 세정 프로브(315)를 사용하면, 웰로부터 웰까지의 잔효가 발생할 수 있다. 잔효의 범위는 프로브 개구의 직경, 웰 내의 유체의 표면 장력, 유체 감지시의 프로브 삽입 깊이, 프로브와 유체의 조합, 및 다른 인자에 의존한다. 따라서, 상기 변수 중 일부 또는 모두를 처리함으로써 잔효를 개선할 수 있다. 이러한 결과를 개선하기 위한 가장 양호한 방법은 프로브 단부에 노치를 형성하는 것이다. 프로브 개구가 약 1.347mm 내지 1.397mm의 직경을 가지는 원형이며, 가장 양호한 실시예의 경우에서와 같이 약 0.0254mm의 증분이 단계에 적용될 수 있으면, 약 0.76mm의 높이에서 약 0.050mm의 직사각형 돌출부가 바람직하다. 이는 유체 연결의 가능성을 명백하게 감소시키므로, 잔효를 무의미한 레벨로 감소시킨다. 실제로, DIVE 처리에서는 발생하는 것보다 적은 유체가 웰로부터 웰로 운반(30회 반복 후에)되기 때문에 임의의 검출가능한 신호를 발생하는데 필요한 것보다 잔효가 없는 것이 고려된다.
DIVE 처리는 가양성 에러를 관찰하는 확률이 1/4,400보다 작게 결정된 상태에서 22,000회 이상 반복 수행되었다. 다른 테스트에 있어서, 웰은 DIVE의 특정한 용적 검출 상한 및 하한을 나타내기 위해 부족하게 채워지거나 충분히 채워진다. 900개의 웰에서 가음성은 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 양호한 실시예는 희석을 필요로 하는 검정의 경우에 에러를 검출하는 방법에 관한 것이다. 역시, 실패는 애널라이트 농도 또는 활동도의 나타내는 것보다 매우 묽은 신호의 발생 또는 검출 가능한 신호의 부재의 결과이다. 상기 결과는 과도한 양의 희석액이 상술된 희석 프로토콜 중에 추가될 때 발생한다. 물론, 너무 적은 희석액이 추가되는 경우도 마찬가지다. 상기 경우에, 애널라이트 농도를 나타내는 것보다 강한 신호가 얻어진다. 따라서, 샘플 취급 시스템의 샘플 분배 보조시스템의 실패 인식에 있어서, 추가의 실패 모드가 처리되어 실패 검출가능성의 곱셈 결과에 추가로 기여한다(즉, 묽은 희석에 의해 발생되는 에러의 확률에 의존).
샘플을 적절하게 희석하는데 대한 실패의 분석은 하기의 실패 원인을 인식한다. 즉, 1)스위시 혼합중의 기포 흡출, 2)결함있는 유체소자(예를 들어, 과도하게 많거나 적은 펌핑과 같은 부적당한 펌프 운동), 3)막힌 샘플 프로브 또는 샘플 프로브 선단, 4)방향이 잘못 설정된 희석액 흐름. 각각의 상기 실패 발생 확률은 분석기의 반복 작업의 관찰을 통해 추론된다. 각각의 원인에 대한 가능한 해법은 개념화되었다. 이러한 해법은 웰 내에서의 스위시 혼합 정확도 레벨 감지(SAILS) 처리와, 펌프 기능 및/또는 희석 웰 내로 분배되는 유체량의 전기 용량, 광학, 초음파, 중량 측정 또는 압력 기본 검증과, 시약 펌프 모터상의 엔코더를 포함한다. SAILS 처리는 가장 허용가능한 것으로 기대되는 가양성 레벨을 갖는 가장 높은 실패 검출 확률로서 제공된다.
SAILS 처리에 있어서, 웰 내의 샘플은 상술된 바와 같은 프로보시스(230)에 의해 도달될 수 있는 위치까지 구동된다. 샘플은 상술된 바와 같이 희석 웰 내로 분배된다. 시약 프로브(100)는 상술된 바와 같은 희석 웰 내로 희석액을 분배한다. 샘플과 희석액의 전체 용적은 센서를 사용하여 결정된다. 용적/액체 높이를 측정할 수 있는 임의의 센서가 상요되면, 가장 양호한 배치는 프로보시스(230)를 압력 센서로서 구성하는 것이다. 상기 구성에 있어서, 프로보시스(230)는 선단으로부터 송풍되는 가스(양호하게는, 공기) 흐름을 사용하여 희석 웰 아래로 조작된다. 프로보시스는 RAVE 및 DIVE 처리에서의 시약 프로브와 신호 시약 프로브에 대해 상술된것과 동일한 방식으로 하강된다. 샘플 펌프{샘플 분배 아암(245) 내부에 위치}는 유체와 접촉하는 유체 표면을 검출하는 압력 변환기에 부착된다. 프로보시스의 강하는 데이터 처리 시스템에 신호로서 전달되고, 그 웰 내의 유체 용적은 DIVE 처리에서와 동일한 방식으로 결정된다. 샘플 및 희석액의 전체 용적이 너무 많거나 너무 작게 감지되면, 실패가 보고된다. 에러가 검출됨에도 불구하고, 샘플과 희석액은 상술된 바와 같이 스위시 혼합된다. 선택적으로, 상기 처리는 액체 용적이 과도하게 큰 웰의 일부 또는 전체 내용물을 흡출하는 별도의 단계를 수행할 수 있으므로, 유출이나 오염이 회피된다.
상기 처리는 시약이 임의의 다른 성분 전후에 희석 용기 내로 분배되도록 수행될 수도 있다. 샘플과 희석액과 시약의 용적은 조합의 높이를 측정하고 측정된 높이에 대해 그 각각의 용적을 연관시켜 결정될 수 있다. 그후, 스위시 혼합은 샘플, 시약 및 희석액의 조합에서 수행된다. 그러나, 이는 양호한 방법은 아니다.
각각의 전술한 양호한 처리에 있어서, 실패 검출은 데이터 처리 시스템에 신호로 전달된다. 그 신호는 다양하게 사용할 수 있다. 양호한 사용은 실패가 인식된 검정의 추가 수행을 취소하고 실패가 검출된 위치를 지시하는 에러 메시지를 발생하기 위한 것이다. 대부분의 경우에, 하나 이상의 원인이 실패로 될 수 있으므로, 사용자에게 전달되는 에러 메시지가 인식될 수 있다. 일부 경우에 있어서, 실패는 시스템 문제를 인식하고 개선하기 위해 추가의 진단(자가진단 포함) 프로토콜을 개시하는데 사용될 수 있다. 또한, 작업을 재설정하기 위해 임의의 실패 인식 신호를 사용하는 것이 가능하다. 예를 들어, 시약의 양이 불충분한 것으로 감지되면, 추가의 세정 주기는 상기 실패를 경험한 샘플이 다른 분석 기회를 얻도록 자동적으로 프로그램될 수 있다.
두개 이상의 양호한 실시예를 조합함으로써, 당업자는 실패 검출 방식을 선택하는 처리가 어떻게 적용되는지를 이해할 것이다.
하기의 표 1은 서로 증가시키도록 특정하게 선택된 일련의 검출 시스템의 누적 시스템 결과를 도시한다. 도시 목적상, 시약 분배 시스템의 일부 실패 모드는 다양한 검출 시스템이 어떻게 상호작용하는지를 도시하기 위해 시약 분배 및 희석의 경우에 대해 선택되었다. 각각의 검출 층이 추가됨에 따라, 좌에서 우로 가음성 확률에 대한 누적 결과가 도시된다. 최우측 하단은 가음성 즉, 각각의 경우에 대한 시약 분배 시스템의 모든 실패 모드에 대한 검정 실패의 혼합된 확률이다. 각 경우의 최하단의 행은 각각의 실패 모드가 그 자신의 검출 시스템을 가지면 각각의 검출 시스템에 대해 요구되는 효능의 레벨을 도시한다.
본원에 설명된 각각의 새로운 검출 시스템은 그 고유의 정밀도를 달성하기 위해 테스트되었다. 이러한 정밀도의 수치는 검출 시스템의 효능과 가양성 및 가음성의 확률을 분석적으로 결정하는데 사용되었다. 이러한 수치는 하기의 표에 반영된다. ALU 검사는 신호 시약의 존재를 결정하기 위한 광 단위 측정이다. 이러한 검사는 충분한 신호 시약이 존재하지 않는다는 지시로서 비정상적으로 낮은 광 측정을 고려한다.
본 발명은 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서 실패를 검출하기 위한 방법과, 유체 분배 실패 검출 방법과, 샘플 희석에 필요한 검정에서 실패를 검출하는 방법과, 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치를 제공한다.

Claims (17)

  1. 분석기에서 검정 실패로 될 수 있는 잠재적인 에러를 인식하는 단계와,
    상기 인식 단계에서 인식된 잠재적인 에러의 잠재적인 소스를 인식하는 단계와,
    상기 인식된 에러 소스가 임상적으로 명백한 에러로 될 확률을 결정하는 단계와,
    잠재적인 에러의 소스에 대응하여 측정되는 잠재적인 에러 검출을 인식하는 단계와,
    검정 실패의 의사 검출의 낮은 확률과 함께 허용가능한 한계까지 에러를 감소시키는 확률에 기초하여 측정된 상기 에러 검출을 선택하여 수행하는 단계를 포함하는 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 측정된 에러 검출을 선택하여 수행하는 단계는 양적으로 행해지는 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 자동화 방식으로 수행되는 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법.
  4. 제 3 항에 있어서, 선형 프로그래밍 처리를 사용함으로써 수행되는 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법.
  5. 폼(foam)이 범람된 유체에 의해 형성되도록 유체가 포함된 유체 분배 용기를 신속하게 범람시키는 단계와,
    상기 용기 내의 폼의 높이를 측정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적을 결정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적이 충분한지를 평가하는 단계와,
    불충분한 용적을 유체 분배 실패로서 인식하는 단계를 포함하는 유체 분배 실패 검출 방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 측정 단계는 액체 레벨 센서에 의해 수행되는 유체 분배 실패 검출 방법.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 레벨 센서는 압력 감지, 커패시턴스, 반사 에너지, 또는 가시 검출 센서인 유체 분배 실패 검출 방법.
  8. 제 5 항에 있어서, 시스템 처리량 또는 프로브 세정 효율에 영향을 주지 않고 모든 작동이 행해질 수 있도록 신속하게 수행되는 유체 분배 실패 검출 방법.
  9. 제 5 항에 있어서, 부분적으로 막힌 시약 프로브와, 완전히 막힌 시약 프로브와, 고장난 밸브를 검출할 수 있는 유체 분배 실패 검출 방법.
  10. 유체 분배 장치에서 샘플을 흡출하는 단계와,
    희석 용기 내로 샘플을 분배하는 단계와,
    상기 희석 용기 내로 분배된 희석액을 측정하는 단계와,
    상기 분배 단계와 측정 단계의 용적을 결정하는 단계와,
    상기 결정 단계에서 취해진 측정이 충분한지를 평가하는 단계와,
    상기 평가 단계에서 인식된 불충분을 실패로서 인식하는 단계를 포함하는 샘플 희석을 필요로 하는 검정에서의 실패 검출 방법.
  11. 제 10 항에 있어서, 상기 희석 용기 내로 시약을 분배하는 단계와,
    샘플 + 희석액 + 시약 또는, 샘플 + 희석액 중 어느 하나의 용적을 결정하는 단계를 부가로 포함하는 샘플 희석을 필요로 하는 검정에서의 실패 검출 방법.
  12. 유체를 외부로 분배하는 단부를 구비한 유체가 분배되는 중공 용기를 포함하고,
    상기 용기는 변환기와 접촉되고, 상기 유체를 외부로 분배하는 단부는 잔효(carryover)를 방지하는 형상으로 이루어지는 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 유체를 외부로 분배하는 단부에는 노치가 형성되는 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치.
  14. 폼이 범람된 유체에 의해 형성되도록 유체가 포함된 유체 분배 용기를 신속하게 범람시키는 단계와,
    상기 용기 내의 폼의 높이를 측정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적을 결정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적이 충분한지를 평가하는 단계와,
    불충분한 용적을 유체 분배 실패로서 인식하는 단계를 포함하고,
    유체 분배 장치에서 샘플을 흡출하는 단계와,
    희석 용기 내로 샘플을 분배하는 단계와,
    상기 희석 용기 내로 분배된 희석액을 측정하는 단계와,
    상기 분배 단계와 측정 단계의 용적을 결정하는 단계와,
    상기 결정 단계에서 취해진 측정이 충분한지를 평가하는 단계와,
    상기 평가 단계에서 인식된 불충분을 실패로서 인식하는 단계를 또한 포함하는 분석기 실패 검출 방법.
  15. 폼이 범람된 유체에 의해 형성되도록 유체가 포함된 유체 분배 용기를 신속하게 범람시키는 단계와,
    상기 용기 내의 폼의 높이를 측정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적을 결정하는 단계와,
    분배된 액체의 용적이 충분한지를 평가하는 단계와,
    불충분한 용적을 유체 분배 실패로서 인식하는 단계를 포함하고,
    유체 분배 장치에서 샘플을 흡출하는 단계와,
    희석 용기 내로 샘플을 분배하는 단계와,
    상기 희석 용기 내로 분배된 희석액을 측정하는 단계와,
    상기 분배 단계와 측정 단계의 용적을 결정하는 단계와,
    상기 결정 단계에서 취해진 측정이 충분한지를 평가하는 단계와,
    상기 평가 단계에서 인식된 불충분을 실패로서 인식하는 단계를 또한 포함하고,
    유체를 외부로 분배하는 단부를 구비한 유체가 분배되는 중공 용기를 포함하며, 상기 용기는 변환기와 접촉되고, 상기 유체를 외부로 분배하는 단부는 잔효를 방지하는 형상으로 이루어지는 잔효 없는 유체 분배 및 검증 장치를 사용하는 단계를 또한 포함하는 분석기 실패 검출 방법.
  16. 제 1 항에 있어서, 컴퓨터와 인터페이스하는 컴퓨터 프로그램에 의해 수행되는 임상 검정을 수행하기 위한 분석기에서의 실패 검출 방법.
  17. 제 1 항에 기재된 방법을 수행하도록 구성된 컴퓨터로 판독 가능한 프로그램 코드를 갖는 컴퓨터에 사용가능한 매체를 포함하는 제조품.
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