KR20010072463A - 위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물 - Google Patents

위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물 Download PDF

Info

Publication number
KR20010072463A
KR20010072463A KR1020017001878A KR20017001878A KR20010072463A KR 20010072463 A KR20010072463 A KR 20010072463A KR 1020017001878 A KR1020017001878 A KR 1020017001878A KR 20017001878 A KR20017001878 A KR 20017001878A KR 20010072463 A KR20010072463 A KR 20010072463A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
composition
pharmaceutical composition
gum
weight
viscosity
Prior art date
Application number
KR1020017001878A
Other languages
English (en)
Inventor
도브로즈시더글라스요셉
비엔뉴토드에렌
메이어크리스토퍼로버트
데사이키숄쿠마지반랄
Original Assignee
데이비드 엠 모이어
더 프록터 앤드 갬블 캄파니
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 데이비드 엠 모이어, 더 프록터 앤드 갬블 캄파니 filed Critical 데이비드 엠 모이어
Publication of KR20010072463A publication Critical patent/KR20010072463A/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/02—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

본 발명은 안전 유효량의 위장관 활성물; 조성물의 약 1.5 중량 % 내지 약 10 % 의 점토 성분; 및 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 % 의 검 성분을 포함하는 점막 부착성 조성물에 관한 것이다. 선택적으로, 점토 성분은 이산화티타늄 또는 이산화규소 성분일 수 있다. 점막 부착성 조성물은 또한 바람직하게는 조성물의 약 2 중량 % 이하의 비이온성 성분, 예컨대 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 본 발명은 또한 본 발명의 조성물을 구강 투여함에 의한, 인간 또는 하급 동물의 위장관 장애의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.

Description

위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물 {ORAL MUCOADHESIVE COMPOSITIONS CONTAINING GASTROINTESTINAL ACTIVES}
본 발명은 향상된 체류성을 갖는 인간 또는 하급 동물에 구강 투여하기에 적절한 위장관 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 오심, 가슴앓이 및 설사와 같은 다양한 위장관 장애를 치료하기 위해 널리 사용된다. 전체 참조로 여기에 포함된 USP 번호 제 4,940,695 호 (Coveney 등) 와 같은 일부 특허 참조 문헌은 비스무스를 함유하는 위장관 약제학적 생성물, 예컨대 Pepto-Bismol (상품명) (the Procter & Gamble Company 시판) 을 기재하고 있다. 또한, 많은 기타 공지된 위장관 조성물들이 있다. 그러나, 선행 기술의 위장관 조성물들은 제한된 점막 부착성을 갖는다. 지속성 코팅 (prolonged coating) 은, 점막 및 하부 조직을 자극성 또는 유해성 제제로부터 보호하고/하거나 염증 또는 상해 조직의 치료를 가속화하므로 바람직하다. 또한, 지속성 코팅은 위장관 활성물의 코팅된 조직으로의 강화된 수송을 위한 매트릭스를 제공하여, 큰 효능 및 적은 부작용을 가져온다.
따라서, 위장관에서의 예외적인 코팅 및 효능을 위한 증강된 점막 부착성을 갖는 소비자가 수용가능한 위장관 조성물에 대한 요구가 남아 있다. 신중한 제제화를 통해, 소비자가 수용가능한 점도 및 마취성 및 증강된 점막 부착성 모두를갖는 위장관 조성물이 만들어졌다. 이러한 점막 부착성 조성물은 위장관 활성물, 점토/미립자 성분, 검 성분, 및 선택적으로는 비이온성 성분을 포함한다. 본 발명의 상기 제제 및 기타 제제들은 하기 상세한 설명으로부터 즉시 뚜렷해질 것이다. 달리 지시되지 않는다면, 여기 사용되는 모든 백분율 및 비는 중량에 의한 것이고, 모든 측정은 실온에서 이루어졌다. 여기 사용되는 "㎖" 는 밀리리터를 의미하고, "mm" 는 밀리미터를 의미하고, "mg" 은 밀리그램을 의미하고, "nm" 는 나노미터를 의미한다.
[발명의 개요]
본 발명은 안전유효량의 위장관 활성물을 포함하는 점막 부착성 조성물에 관한 것이다; 조성물의 약 1.5 중량 % 내지 약 10 중량 % 의 점토 성분; 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 % 의 검 성분. 선택적으로, 점토 성분은 이산화티타늄 또는 이산화규소 성분일 수 있다. 또한, 점막 부착성 조성물은 바람직하게는 조성물의 약 2 중량 % 이하의 비이온성 성분, 예컨대 메틸 셀룰로오스를 포함한다. 또한, 본 발명은 본 발명의 조성물을 구강 투여함에 의한, 인간 또는 하급 동물에서 위장관 장애의 예방 및 치료 방법에 관한 것이다.
도 1 은 본 발명에 사용되는 많은 용어 및 개념을 그래프로 나타내는데 유용한 이상적인 유동 곡선이다. 도면은 점도의 Log 값에 대한 적용 전단 응력의 Log 값의 도표이다. A 는 영점 전단 점도를 나타내고, B 는 항복 응력을 나타내고, C 는 고 전단 점도를 나타낸다.
도면은 점도의 Log 값에 대한 적용 전단 응력의 Log 값을 도식화한다. 도면은 점도의 제어-응력 레오미터에서의 점성 전단 희석액 물질의 시험으로 나타난 대표적인 유동 곡선이다. 응력 경사 시험에서, 초기의 매우 낮은 전단 응력이 샘플에 적용되고, 샘플에 생성되는 전단 속도를 계속 측정하는 동안, 점진적이나 지속적으로 전단 응력이 증가된다. 도면은 점도 및 액체 물질, 특히 여기에 청구된 전단 희석액의 유동성에 관련된 용어를 정의하는데 유용하다. 여기 사용되는 "전단 희석" 이라는 용어는, 적용 전단이 매우 낮은 경우, 높은 점도를 갖는 액체를 명명한다. 높은 전단력에서, 전단 희석액은 낮은 점도를 갖는다. 높은 전단 응력 하에서의 이러한 특징적인 전단 희석 조성물의 낮은 점도는 "고 전단 점도" 로 명명된다 C. 액체에서의 구조가 시험에 적용되는 초기의 낮은 전단 응력에 의해 크게 교란되지 않은 경우, 조성물의 점도는 크게 변화되지 않는다. 그러나 전단 응력이 증가되는 경우, 유체에서의 내부 구조가 깨어질 때, 전단 속도에 불균등한 증가가 있을 것이고, 따라서 점도가 감소한다. 급속한 흐름이 막 발생하기 시작할 때, 유체에 적용되는 전단 응력은 "항복 응력" 또는 "항복값" 으로 명명된다 B.
"영점 전단 점도" 는 액체 제제 중 내부 구조의 척도이고, 항복 응력 미만의 응력이 적용될 때의 점도이다 A. 영점 전단 점도는 민감한, 제어 응력 레오미터를 사용하는 크리프 컴플라이언스법으로 정확히 측정될 수 있다. 이 방법은 전체 참조로 여기에 포함된, ["A Practical Approach to Rheology and Rheometry",Gedbhard Schramm, 1994, p.107] 에 기재되어 있다. 약 0.9 ㎖ 부피의 샘플액을 레오미터 (Haake RS150) 판 위에 놓고, 35 mm, 4 도 원뿔을 측정 위치로 낮춘다. 약 10 초 동안 1 초 당 약 20 의 평형 전단을 적용한 후, 약 2 분 동안 압력을 가하지 않는다. 2 분 종료시, 순간 전단 응력을 가하고, 5 분 동안 일정하게 유지한다 (이하 "크리프 응력" 으로 명명함). 이러한 크리프 응력은 항복 응력보다 작아야 한다. x 축 상의 크리프 응력이 적용되는 시간에 대한 y 축 상의 샘플에서 유도된 전단 변형의 그래프가 형성된다. 이 그래프는 시험 초기 전단 변형에서 순간적인 큰 증가를 나타내고, 약간의 만곡 기간 후, 이 그래프는 시간이 지남에 따라 전단 변형이 비례적으로 직선으로 증가하는 것을 나타낼 것이다. 전단 변형-시간 선의 계산된 기울기를 적용 크리프 응력으로 나누면, 점도가 나온다. 전단 응력이 액체의 항복값 미만인 한, 이러한 방식으로 측정되는 점도가 영점 전단 점도이다. 여기에 유용한 다른 용어는 하기에 정의될 것이다. 또한, 당분야에 사용되는 용어 뿐만 아니라 일반적인 개념은 전체 참조로 여기에 포함된 ["The Language of Colloid and Interface Science", Laurier L. Schramm, American Chemical Society, 1993] 에 더 기재되어 있다.
여기 사용되는 "전단" 이라는 용어는 기계적 전단 응력을 가할 때 유체의 변형의 속도이다. 단순 유체 전단에서, 유체의 연속층이 서로에 대해 움직여, 어느 한 층의 변위는 참조층으로부터의 거리에 비례한다. 서로로부터 분리된 거리로 나누어진 임의의 2 개의 층의 상대 변위가 "전단" 또는 "전단 변형" 으로 명명된다. 전단 시간에 따른 변화의 속도가 "전단 속도" 로 명명된다.
유체 내의 변형을 생성하기 위해 특정 적용력이 요구된다. 유체 및 감소하는 면적의 범위 내의 몇몇 지점 둘레의 평면에 있어서, 평면에 평행하게 작용하는 단위 면적 당 변형력의 성분이 "전단 응력" 이다.
소위 점도 지수로 불리는, 점성 물질의 "점도" 는 물질 내에 적용되는 전단 응력을 발생하는 전단 속도로 나눈 비로 정의된다. 고점도의 물질은 저점도 물질에 비해, 흐름, 또는 흐름을 유도할 수 있는 힘에 대한 더 큰 저항성을 갖는다. 여기에 열거된 모든 점도는 달리 명시되지 않는다면, 1 초 당 약 50 의 전단 속도에서의 값이다. 여기에 나와 있는 점도는 제어 응력 회전 점도계, 예컨대 Haake RS 150 (Haake GmbH, Karlsruhe, 독일), Carrimed CSL 500 Controlled Stress Rheometer (TA Instuments, 뉴캐슬, 델라웨어) 및 Rheometric SR5 (Rheometric Scientific, 피스캐터웨이, 뉴저지) 로 측정된다.
본 발명은 위장관의 상피 위에 코팅 매트릭스를 형성하는 콜로이드 현탁액을 포함하는 점막 부착성 구강 제제에 관한 것이다. 여기에 사용되는 "콜로이드" 라는 용어는 TiO2, SiO2의 입자 및/또는 점토가 액체상에 분산되고, 통상 약 10 미크론 미만의 입자 크기를 갖거나, 그 입자가 약 1 내지 1000 nm 의 하나 이상의 치수를 갖는 미세하게 나누어진 고체 물질을 명명한다. 본 발명의 고체 입자의 입자 크기는 약 1 nm 내지 약 10 미크론, 바람직하게는 1,000 nm 이하의 콜로이드 치수이다. 작은 입자 크기의 사용은 뮤신에 대한 입자의 향상된 흡착 또는 브리징 (bridging) 을 위해 표면적을 증가시킨다.
여기 사용되는 "콜로이드 현탁액" 이라는 용어는 주로 고체 콜로이드 입자가 상이한 조성 또는 상태의 연속상, 예컨대 물에 분산된 시스템을 명명한다. 본 발명의 콜로이드 현탁액은 위장관의 점막 상피 위에 코팅 매트릭스를 형성한다. 본 발명의 콜로이드 현탁액은 높은 영점 전단 점도를 가져야 한다. 여기에서 조성물의 영점 전단 점도는 약 2000 파스칼 초 이상, 바람직하게는 약 7500 파스칼 초 초과, 더욱 바람직하게는 약 25,000 파스칼 초과여야 한다.
여기 사용되는 "위장관" 이라는 용어는 위 및 대소장을 포함하여, 입, 인두, 식도, 상부 및 하부 위장관을 명명한다. 여기 사용되는 "위장관 장애" 라는 용어는 위장관 활성물의 구강 투여에 의해 치료 또는 예방가능한 위장관의 임의의 감염, 질환 또는 기타 장애를 포함한다. 이러한 장애의 예로는 가슴앓이, 소화불량, 오심, 구토, 위 전복 (upset), 설사, 여행자 설사, 복부 통증/경련, 변비, 위염, 궤양 및/또는 위식도 역류 질환을 들 수 있다. 여기 사용되는 "위장관액" 이라는 용어는 타액, 위액, 장액 및 그것들의 혼합물을 명명한다.
여기 사용되는 "약제학적으로-허용가능한" 이라는 용어는 본 발명의 조성물에 존재하는 성분이 인간 또는 하급 동물에 구강 투여하기에 적절하고 병용가능하다는 의미이다. 여기 사용되는 "병용가능" 이라는 용어는 약제학적 조성물의 성분이 통상의 사용 상황 하에서 약제학적 조성물의 안전성 또는 약제학적 유효성을 실질적으로 감소시키는 상호작용이 없는 방식으로 서로 섞일 수 있는 것을 의미한다.
여기 사용되는 "점막 부착성" 또는 "생체 부착성" 이라는 용어는, 점막 상피에 적용되는 천연 또는 합성 물질이 일반적으로 새로운 계면을 형성하면서 점막층에 부착하는 현상을 명명한다 (CRC Critical Reviews in Ther Drug Carrier, Vol. 5, 제 1 판, (1998) pp. 21). 통상, 점막 부착은 물리적 또는 화학적 방법 또는 이 두가지 방법을 거쳐 수득될 수 있다. 이 메카니즘은 [Journal of Controlled Release, Vol. 2 (1982) pp. 257] 및 [Journal of Controlled Release, Vol. 18 (1992) pp. 249] 에 기재되어 있다. 상기 참조 문헌은 전체 참조로 여기에 포함되어 있다. 본 발명의 "점막 부착성" 조성물은 점막 체류성을 갖는다.
여기 사용되는 "점막 체류성" (또는 체류성) 이라는 용어는 위장관을 통해 물질을 수송하는 종문근 및 횡문근 섬유 수축 모두를 수반하는 정상 생리학적 추진 메카니즘에 대한 저항도, 즉 연동 운동에 대한 저항도를 명명한다. 또한, 점막 체류성은 위장관액의 세척력 및 용해력에 대한 조성물의 저항도를 명명한다. 발명자들은 액체 제제가 위장관 조직을 코팅하고, 위장관액의 전단력 및 헹구는 힘에 저항하는 경향을 측정하는 시험을 사용하였다. 이 시험은 위장관 치료 제제가 식도 점막에 결합하여 유지되는 능력을 평가하는 방법에 기재한다 (L.R. Fitzpatrick 등,Gastroenterology, "A Comparison of Sucralfate and Bismuth Subsalicylate Formulation in Rabbit Esophageal Models", Vol. 108, 1995 p. A94, 전체 참조로 여기에 포함됨). 상기 방법에서, 토끼 또는 랫트의 신선하게 수집된 식도를 약 2 cm 길이의 단편으로 절단한다. 조직을 유리 막대 위로 뒤집어, 점막 표면이 밖으로 나오도록 한다. 그 후, 점막 표면을 제제 안에 침지시킬 수 있다. 바람직한 유동성을 가진 제제는 점막 상에 분포된 후, 밀착된 코팅층을 형성하는 경향을 가질 것이다. 기계적인 힘 및 세척에 대한 저항성은 위장관액 내로 코팅 조성물을 반복적으로 되풀이하여 수직 함침시킴으로써 측정될 수 있다. 위장관액 또는 타액에서 30 회 헹굼의 종결시, 조직 상에 코팅되어 남아있는 제제의 양은, 제제가 점막 체류성을 갖는지 아닌지를 결정하기 위해 유용한 수인 것으로 측정되었다. 이는 제제의 성분에 대한 특정 화학 분석 기법을 사용하여 측정하거나, 용이하게 측정되는 시험 전 제제 내로의 비-확산 콜로이드 표지 물질의 함입에 의해 정량될 수 있다. 모조 타액 (simulated saliva) 으로 3 회 헹군 후, 본 발명의 점막 체류성 조성물은 초기량의 80 %, 바람직하게는 85 %, 더욱 바람직하게는 90 % 이상이 조직에 여전히 부착되어 있다. 이 체류 시험에 사용되는 모조 타액은 Fusayama 등 (Fusayama, T., Katayori, S., Nomoto, S., "Corrosion of gold and amalgam placed in contact with each other", J. Dent. Res.42, 1963, 1183-1197) 으로부터 채택되었고, mg/㎖ 기재로 하기를 포함한다: KCl 0.4; NaCl 0.4; Na2SO40.013; MgCl20.018; K2HPO44.2; KH2PO43.2; KOH 0.19; 및 소의 하악 뮤신 4.0. 유발 (triggered) 점도비의 측정에 사용되는 모조 타액은 유동학 시험에서 발생하는 희석을 위해 더 농축되었다. 그것은 타액의 뮤신이 83 mg/g 인 것을 제외하고는, mg/㎖ 기재로 상기 모조 타액으로서 8.3 배 더 높은 농도의 성분을 포함하였다. 더욱 바람직하게, 위장관 장애를 치료하는 경우, 모조 위액으로 30 회 헹군 후, 본 발명의 조성물은 초기량의 80 %, 바람직하게는 85 %, 더욱 바람직하게는 90 % 이상이 조직에 여전히 부착되어 있다. 이 시험에 유용한 모조 위액은 전체 참조로 여기에 포함된, [U.S. Pharmacopeia 23, 1995, US Pharmacopeial Convention, 로크빌, 매릴랜드, p. 2053] 에 나와 있는 지시에 따라 제조될 수 있다.
여기 사용되는 "당단백질" 이라는 용어는 탄수화물 기를 가진 단백질을 포함하는 복합 단백질의 계열을 명명한다. 당단백질은 분해시 산화 제 2 구리의 알칼리성 용액을 빈번하게 환원시킬 수 있는 생성물을 형성한다. 당단백질은 뮤신, 뮤코이드, 및 콘드로단백질 (chondroprotein) 을 포함한다. 여기 사용되는 "뮤신" 이라는 용어는 타액, 위장관액에 포함되고/되거나 위장관 조직의 표면에 관련된 것을 포함한다. 뮤신은 생체 내에서 제조되고, 점막 표면에 윤활 및 보호를 제공한다. 이는 많은 다당류 사슬에 부착된 단백질 골격으로 이루어진다. 건조 상태에서, 뮤신 물질은 70 내지 80 중량 % 탄수화물이다. 고 분자량을 가진 뮤신은 4-6 미크론만큼 긴 실모양 사슬을 형성하고, 그것을 흡착하는 입자의 콜로이드 현탁액의 브리징에 효과적일 수 있다.
허용가능한 마취제를 가진 현탁액을 제공하기 위해, 스푼, 컵 또는 다른 계량 장치에서 흔들고/흔들거나 붓는 경우, 현탁액이 희석되는 것이 바람직하다. 이렇게 흔들고 붓는 것은, 현탁액을 1 초 당 약 10 내지 약 1,000 의 전단 속도로 만든다. 또한, 삼키는 경우, 액체는 1 초 당 약 10 내지 약 100 의 전단 속도가 된다. 삼키는 경우, 현탁액이 유의성 있게 희석되어, 위장관의 적절한 분포 및 코팅을 얻게 되는 것이 또한 결정적이다.
구체적으로, 1 초 당 약 100 의 전단 속도를 유지하게 하는 경우, 본 액체 조성물은 약 1.5 파스칼 초 미만, 바람직하게는 약 0.75 파스칼 초 미만, 더욱 바람직하게는 약 0.5 파스칼 초 미만의 점도를 갖는다.
위장관과 같은 점막 표면에 본 발명의 제제 (이하 "제제") 의 접촉 및 혼합이 더욱 점성인 겔류의 혼합물로 제제의 전환을 유발하도록, 본 발명의 고체 입자는 선택되고 제제화되어야 한다. 즉, 제제를 위장관액과 혼합한 후, 제제의 점도는, 혼합 전 제제 또는 위장관액 혼합물 단독의 점도보다 더 크다.
제제의 유발 점도비의 값 ("T") 은 조성물이 상기 기재된 겔화 특성을 나타내는 정도를 측정하는데 유용하다. 유발 점도비를 측정하기 위한 수학식 및 절차가 하기에 나와 있다.
본 발명의 조성물이 약 1.2 이상, 더욱 바람직하게는 1.4 이상, 가장 바람직하게는 약 1.5 이상의 유발 점도비를 나타내는 것이 바람직하고, 여기서 유발 점도는 하기 식으로 정의된다:
T =
(식 중, ηg= 겔의 점도이고
ηf= 본 발명의 제제의 점도임).
여기 사용되는 "겔" 이라는 용어는 뮤신 타액 혼합물 및 제제의 배합으로 생성되는 물질을 의미한다. 유발 점도비를 측정하기 위해, 뮤신 타액 혼합물은 시판 공급되는 뮤신 및 농축형의 타액을 혼합함으로써 형성된다. 본 시험에서사용하기 위한, 뮤신 타액은 mg/㎖ 기재로, KCl 3.32, NaCl 3.32, Na2SO40.108, MgCl20.150, K2HPO434.86, KH2PO426.56, KOH 1.57 및 소의 하악 뮤신 83 을 포함한다. 소의 하악 뮤신은 소의 하악 뮤신 형 I, 카탈로그 #M4503 으로서, Sigma Chemical Co., 세인트 루이스, 미주리로부터 시판된다.
제제의 유발 점도비는 하기 방법으로 측정될 수 있다. 먼저, 제제의 점도 (ηf) 는 1 초 당 50 의 전단 속도를 사용하여 레오미터로 측정된다. ηf의 측정을 위해, 제제 0.9 ㎖ 를 Haake RS150 레오미터의 판 위에 둔다. 온도를 전형적인 실온의 범위, 약 23 ℃ 로 조절한다. 시험 중 샘플로부터 수분의 증발을 막기 위해 측정 시스템 위에 덮개를 사용한다. 35 mm 직경, 4 도 원뿔 측정 시스템을 샘플 위로 내리고, 1 초 당 약 20 의 평형 전단을 20 초 동안 적용한다. 2 분 동안 압력을 가하지 않는 휴지 기간 후, 1 초 당 50 의 일정 전단 속도를 65 초 동안 적용한다. 점도 ηf를 60 초 시점에서 기구로부터 판독한다.
ηg의 측정을 위해, 상기 정의된 뮤신 타액 혼합물 0.5 ㎖ 를 제제 4.5 ㎖ 와 배합하고, 이 둘을 5 분 간 함께 부드럽게 혼합한다. 그 후, 온도가 정상 인간의 체온, 37 ℃ 로 조절되는 것을 제외하고는, ηf의 측정에 사용되는 것과 동일한 레오미터 판 상에 혼합물을 로딩한다. ηf의 측정을 위해 동일한 레오미터 측정 프로그램을 사용한다. 유발 점도 요인을 상기 측정된 ηf및 ηg로부터 계산한다.
침강 부피비: 본 발명의 조성물의 다른 본질적인 특성은 조성물이 (약 48 시간 후) 약 0.90 초과, 바람직하게는 약 0.95 초과, 더욱 바람직하게는 약 0.98 초과, 더욱 더 바람직하게는 약 1 의 침강 부피비를 갖는 것이다. 제제의 샘플을 투명한 유리 눈금 실린더에 신중하게 채우고, 어떠한 증발도 방지하게 위해 실린더를 캡핑 (capping) 하고, 제제를 중요한 요동없이 방해받지 않도록 둠으로써, 침강 부피비를 측정한다. 적어도 48 시간 후에, 실린더 내에 총 점유 부피 (Vo) 및 총 부피 미만의 현탁액의 성분이 가라앉음으로써 형성될 수 있는 임의의 침강물의 최종 부피 (Vu) 를 측정한다. (상기 절차는 ["Coarse Dispersions", "Physical Pharmacy" 의 제 18 장, A. Martin, Lea 및 Febiger, 맬버른, 펜실바니아, 1993, p. 480] 에 설명되어 있다.) 이에, 침강 부피비는 점유 부피에 대한 최종 부피의 비 (Vu/Vo) 이다.
성분: 본 발명의 약제학적 조성물은 하기 정의되는 안전 유효량의 성분을 제공하기 위해 제제화된다. 구체적으로, 여기 사용되는 "안전 유효량" 이라는 용어는 건전한 의학적 판단의 영역 내에서 상태가 치료되도록 유의성 있게 (긍정적으로) 변경하거나 원하는 결과를 수행하기 위해 충분히 많으나, 심각한 부작용을 방지하기 위해 충분히 적은 (합리적인 이익/위험 비로) 미립자 성분, 점토, 검 성분 및/또는 위장관 활성물의 양을 의미한다. 안전 유효량은, 치료될 특정 상태 또는 질환, 치료될 환자의 연령 및 신체적 상태, 상태의 심각성, 치료 기간, 병행 요법의 성질, 사용되는 입자 또는 활성 제제의 특정 형태, 입자 또는 활성 제제가 적용되는 입자 매개체, 및 당 분야에 통상의 기술을 가진 참여 의료진 또는 개인의 지식 범위 내의 기타 요인들과 함께 변화할 것이다.
점토: 점토는 조성물의 약 1.5 중량 % 내지 약 10 중량 %, 바람직하게는 약 2.5 중량 % 내지 약 6.5 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 3.5 중량 % 내지 약 4.5 중량 % 수준으로 존재한다. 점토는 알루미늄, 마그네슘, 칼륨, 철 및 기타 미량의 풍부한 원소들, 특히 알칼리 및 알칼리 토금속의 층-형태의 수성 (구조적 히드록실기 포함) 실리케이트인 점토 광물의 미세 입자로 이루어진다. 알루미늄, 마그네슘 및 철의 실리케이트가 바람직하다. 알루미늄의 실리케이트가 더욱 바람직하다. 코레라이나이트 (colerainite), 사포나이트 (saponite) 및 사피린 (sapphirine) 과 같은 천연 발생 스멕타이트 광물, 마그네슘 알루미늄 실리케이트 (또는 알루미늄 마그네슘 실리케이트) 가 바람직하다. 여기에 유용한 정제 마그네슘 알루미늄 실리케이트는 R.T. Vanderbilt Company, Inc. 제조의 Veegum 으로서 즉시 이용가능하다.
또한, 점토는 다양한 양의 비점토 광물, 예컨대 석영, 방해석, 정장석 및 황철광을 포함할 수 있다. 여기에 유용한 바람직한 점토는 수팽창성 점토이다.
여기 사용되는 "점토" 라는 용어는 카올린 광물, 예컨대 카올리나이트, 차이나 점토, 딕카이트 (dickite), 나크라이트 (nacrite), 할로이사이트 (halloysite); 사문암 광물, 예컨대 리잘다이트 (lizardite), 할로이사이트, 크리소타일 (chrysotile), 안티고라이트 (antigorite), 카를로스투라나이트 (carlosturanite), 아메스타이트 (amestite), 크론스테다이트 (cronstedite), 카모사이트(chamosite), 베르티에린 (berthierine), 가리에라이트 (garierite); 탈크; 피로필라이트 (pyrophyllite); 페리피로필라이트 (ferripyrophyllite); 스멕타이트, 예컨대 몬모릴로나이트 (montmorillonites), 베이델라이트 (beidellite), 논트로나이트 (nontronite), 헥토라이트 (hectorite), 사포나이트, 사우코나이트 (sauconite), 메드몬타이트 (medmontite), 피멜라이트 (pimellite), 벤토나이트 (bentonite); 일라이트 (illite) 광물, 예컨대 레디케트 (ledikete), 브라바이사이트 (bravaisite), 분해 운모, 히드로운모 (hydromica), 히드로무스코바이트 (hydromuscovite), 수성 일라이트, 수성 운모, K-운모, 운모성 점토, 및 세리사이트 (sericite); 운모, 예컨대 페그마타이트 (pegmatite), 무스코바이트 및 금운모 (phlogopite); 메취약운모 (brittle mica), 예컨대 마아가라이트 (margarite) 및 클린토나이트 (clintonite); 해록석 (glauconite); 셀라도나이트 (celadonite); 녹니석 (chlorite) 및 질석 (vermiculite), 예컨대 펜닌 (pennine), 사녹니석 (climochlore), 카모사이트 (chamosite), 니마이트 (nimite), 바일리클로르 (baileychlore), 돈바사이트 (donbassite), 쿠카이트 (cookite), 수도이트 (sudoite), 프랭클린푸르나세이트 (franklinfurnaceite); 팔리고르스카이트 (palygorskite) 및 세피올라이트 (sepiolite) 광물, 예컨대 애터펄자이트 (attapulgite); 알로판 (allophane) 및 이모골라이트 (imogolite); 혼합층 점토 광물, 예컨대 활석; 및 그것들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다.
바람직한 점토는 카올린 광물, 스멕타이트, 운모 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다. 라포나이트 (laponite), 벤토나이트, 헥토라이트,사포나이트, 몬모릴로나이트 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 점토가 더욱 바람직하다.
콜로이드 점토, 예컨대 마그네슘 알루미노실리케이트, 마그네슘 벤토나이트, 애터펄자이트, 소듐 벤토나이트 마그마 등과 같은 어떠한 사용가능한 형태도 본 발명에 있어 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 점토는, 채굴된, 천연 발생 점토 및 합성 점토 모두를 포함한다. 점토는 약제학적으로 허용가능해야 한다. 여기에 유용한 점토 및 점토 광물의 더욱 상세한 설명은 하기 3 개의 참조 문헌에 나와 있을 수 있고, 이들 각각은 전체 참조로 포함되어 있다: Kirk-Othmer,Encyclopedia of Chemical Technology, 제 4 개정, Vol. 6, p. 381-423; Dell, D.J., "Smectite Clays in Personal Care Products", Cosmetics & Toiletries, Vol. 108, 1993 년 5 월, p. 79-85; 및 Theng B.K.G.,Formation and Properties of Clay-Polymer Complexes, Developments in Soil Science, Vol. 9.
미립자 성분: 본 발명을 통해, 이산화규소 성분 및/또는 이산화티타늄 성분으로 이루어진 군으로부터 선택되는 미립자 성분이 점토에 대해 치환될 수 있다. 점토 및 미립자 성분의 혼합물이 또한 사용될 수 있따. 그러나, 점토가 바람직하다.
이산화규소 (실리카): 이산화규소는 조성물의 약 2 중량 % 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 3 중량 % 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 4 중량 % 내지 약 9 중량 % 의 수준으로 존재한다. 코아세르베이트화된 또는 겔인, 퓸드(fumed) 이산화규소, 침전 이산화규소, 콜로이드 이산화규소와 같은 어떠한 사용가능한 형태도 본 발명에 사용할 수 있다. 퓸드 이산화규소는 약 5 중량 % 내지 약 20 중량 % 에서 특히 효과적이다. 이러한 실리카 입자는 예컨대 메틸 실록산을 사용하여 화학적 표면 변형되어서, 친수성 물질에 대한 코팅물의 조직 차단성를 증강시킬 수 있다.
이산화티타늄: 이산화티타늄은 조성물의 약 2 중량 % 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 3 중량 % 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 4 중량 % 내지 약 9 중량 % 의 수준으로 존재한다. 그 형태가 본 발명에 의해 기재되는 뮤신 상호 작용을 달성하고, 여기 명시된 허용가능한 침강 부피비를 효과적으로 달성하는 한, 이산화티타늄의 어떠한 사용가능한 약제학적 등급 형태도 본 발명에서 사용할 수 있다. 이러한 형태는 루틸 (rutile), 아나타제 결정질 형태, 및 본 발명을 위해 허용가능한 어떠한 다른 형태도 포함한다. 상기 이산화티타늄 입자는 바람직하게는 예컨대 알루미나, 실리카 또는 기타 안정화제로 화학적 표면 변형되어, 친수성 물질에 대한 코팅물의 조직 차단성을 증강시킬 수 있다.
이산화티타늄을 제조하는데 사용되는 2 가지 주요한 방법은 술페이트 및 클로라이드이다. 통상 그 방법 후에, 입자 표면을 처리 및 코팅으로 변경시킨다. 표면 성질에 영향을 주는 이산화티타늄을 변경시키기 위해, 예컨대 수성 분산액 중 알루미나, 실리카, 티타니아 코팅물 및 결정 표면에 아연 티타네이트를 형성하는 아연 염과 같은 특정 첨가물이 사용된다. 또한, 이산화티타늄을 유기 표면 처리물에 의해 더 변경시킬 수 있다. 유기 표면 처리물로는 표면 활성 제제, 포화및 불포화 지방산, 올레산, 탈수 피마자유 산, 및 상기 화합물들의 유도체, 및 그것들의 혼합물을 들 수 있다. 이산화티타늄의 더욱 상세한 표면 성질은 [H.S. Ritter, "Surface Properties of Titanium Dioxide Pigments", Pigment Handbook, Chemical Division, PPG Industries (1973), Vol. 3, 169-84] 에 나와 있다.
작은 입자 크기 이산화티타늄, 즉 약 1 미크론 미만의 평균 입자 크기를 갖는 이산화티타늄이 바람직하다. 바람직하게, 약 20 nm 내지 약 400 nm, 더욱 더 바람직하게는 약 50 nm 의 평균 입자 크기를 가진 비코팅 이산화티타늄이 사용된다. 약 50 nm 의 주 입자 크기 직경을 가진, 여기에 유용한 균일 구형 및 비코팅 이산화티타늄은, 전체 참조로 여기에 포함된 [N. Kallay 및 E. Matijevic, Langmvir 1, p. 195, 1985] 에 개시된 방법을 거쳐 합성될 수 있다.
검 성분: 여기 사용되는 "검 성분" 이라는 용어는 잔탄 검, 구아 검, 로커스트콩 검, 카라기난, 트라가칸트 및 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 성분을 명명한다. 잔탄 검이 바람직하다. 잔탄 검은 R.T. Vanderbilt Corp., 노르워크, 코넥티컷으로부터 "Rhodigel" 로서 시판된다. 검 성분은 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 %, 바람직하게는 약 0.05 중량 % 내지 약 0.5 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 0.1 중량 % 내지 약 0.3 중량 % 로 본 발명에 포함되어야 한다. 본 발명의 조성물은 검 성분에 대한 점토의 비가 약 10:1 내지 약 100:1 이 되도록 점토 및 검 성분을 포함하여야 한다. 바람직하게, 검 성분에 대한 점토의 비는 약 12:1 내지 약 65:1, 더욱 바람직하게 약 35:1 내지 약 45:1 이다.
위장관 활성물: 본 발명의 조성물은 또한 안전 유효량의 하나 이상의 구강약리학적 활성 위장관 제제를 포함한다. 예컨대, 본 발명의 조성물은 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 0.1 중량 % 내지 약 20 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 0.5 중량 % 내지 약 5 중량 %, 가장 바람직하게는 약 0.7 중량 % 내지 약 3 중량 % 의 위장관 활성물을 포함한다. 본 발명에 유용한 위장관 제제의 예는 하기를 포함하나, 이에 제한되지는 않는다: 제산제, 항콜린작용약, 비스무스 화합물, 프로스타글란딘 유사체, H2-수용체 길항제, 하제, 위보호제, 가스트로키네틱 (gastrokinetic) 및 프로키네틱 (prokinetic) 제제, 양성자 펌프 억제제, 지사제, 궤양-유도 유기체 헬리코박터 파이로리 (Helicobacter pylori) 에 대해 정균 또는 살균성인 제제, 국소 마취제, 국소 진통제 및 궤양 및 기타 위장관 장애의 치료에 유용한 다가 음이온 물질. 여기에 사용하기 위해, 제산제, H2-수용체 길항제, 위보호제, 양성자 펌프 억제제, 지사제, 및 궤양 및 기타 위장관 장애의 치료에 유용한 다가 음이온 물질이 바람직하다. 제산제, 위보호제 및 지사제가 더욱 바람직하다.
여기에 유용한 항콜린작용약의 예로는 아트로핀, 클리디늄 및 디시클로민을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 제산제의 예로는 수산화알루미늄을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 제산제의 다른 예는 참조로 여기에 포함되는 21 CFR 331.11 에서 발견될 수 있다. 여기에 유용한 H2-수용체 길항제의 예로는 시메티딘, 파모티딘, 니자티딘 및 라니티딘을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 H2-수용체 길항제 화합물은 전체 참조로 여기에 포함된 USP 5,294,433 (Singer 등, 1994 년 3 월 15 일 허여됨) 에 더 개시되어 있다. 여기에 유용한 하제의 예로는 비사코딜, 피코술페이트 및 카산트롤을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 하제의 다른 예는 참조로 여기에 포함된 [the Federal Registry, vol. 50, no. 10, 1985 년 1 월 15 일, p. 2152-2158] 에서 발견될 수 있다. 여기에 유용한 위보호제의 예로는 수크랄페이트 및 수크랄페이트 습윤 겔을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 가스트로키네틱 및 프로키네틱 제제의 예로는 시사프라이드, 메토클로프라미드 및 에이사프로드를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 양성자 펌프 억제제의 예로는 오메프라졸을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 지사제의 예로는 디페녹실레이트 비스무스 서브살리실레이트, 애터펄자이트 및 로페라미드를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 궤양-유도 유기체 헬리코박터 파이로리에 정균 또는 살균성인 제제의 예로는 아목시실린, 메트로니다졸, 에리트로마이신 및 니트로푸란토인을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. H. 파이로리를 치료하기 위한 상기 및 기타 제제는 전체 참조로 여기에 포함된, USP 번호 제 5,256,684 호 (Marshall, 1993 년 10 월 26 일 허여됨) 에 개시되어 있다. 여기에 유용한 국소 마취제의 예로는 리도카인 및 벤조카인을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 국소 진통제의 예로는 멘톨, 아세트아미노펜, 아스피린을 포함하는 살리실레이트 (아세틸살리실산), 이부프로펜 및 나프록센을 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 이는 하기에 더욱 완벽하게 기재되어 있고: USP 4,749,720 (Sunshine 등, 1988 년 6 월 7 일 허여됨), USP4,749,711 (Sunshine 등, 1988 년 6 월 7 일 허여됨), USP 4,749,697 (Sunshine 등, 1988 년 6 월 7 일 허여됨), USP 4,783,465 (Sunshine 등, 1988 년 9 월 8 일 허여됨), USP 4,619,934 (Sunshine 등, 1986 년 10 월 28 일 허여됨), USP 4,552,899 (Sunshine 등, 1985 년 11 월 12 일 허여됨), 이들 모두는 전체 참조로 여기에 포함되어 있다. 여기에 유용한 궤양 및 기타 위장관 장애의 치료에 유용한 다가 음이온 물질의 예로는 아밀로펙틴, 카라기난, 술페이트화 덱스트린, 이노시톨 헥사포스페이트, 또는 다른 유사 제제를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 임의의 장애에 효과적인 것으로 알려진 식물의 추출물 또는 다른 천연 물질은 점막 부착성 매트릭스로부터 수송될 수 있다. 상기 각 위장관 활성물의 예는 전체 참조로 여기에 포함된 [Facts and Comparisons, 1998, pp. 242-260, 291-326h 및 601-607] 에, 적절한 용량과 함께 더 기재되어 있다.
비스무스: 본 발명에 사용하기에 바람직한 위장관 제제는 비스무스이다. 여기에 사용되는 비스무스의 양은 원소 비스무스의 중량이다. 본 발명에서, 여기 사용되는 "비스무스" 라는 용어는 약제학적으로 허용가능한 염의 형태인 비스무스, 활성 성분으로서 비스무스를 포함하는 유기 또는 기타 착체의 형태인 비스무스 또는 비스무스 염, 및 그것들의 혼합물을 포함한다. 상기 유기 착체는 2,2'-스피로비[1,32-벤조독사비스몰] 을 포함한다. 약제학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 이러한 비스무스 염으로는 비스무스 알루미네이트, 비스무스 서브카르보네이트, 비스무스 서브시트레이트, 비스무스 시트레이트, 비스무스 라니티딘시트레이트 착체, 트리포타슘 디시트라토 비스무테이트, 비스무스 서브갈레이트, 비스무스 서브니트레이트, 비스무스 타르트레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 및 그것들의 혼합물을 들 수 있다. 비스무스 시트레이트, 비스무스 라니티딘 시트레이트 착체, 비스무스 서브시트레이트, 트리포타슘 디시트라토 비스무테이트, 비스무스 타르트레이트, 비스무스 서브살리실레이트, 및 그것들의 혼합물이 본 발명에 사용하기에 바람직한 비스무스 염이다. 본 발명의 조성물이 사용되는 경우, 비스무스는 바람직하게는 조성물의 약 0.8 중량 % 내지 약 7 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 1 중량 % 내지 약 3 중량 % 를 구성한다.
비이온성 성분: 비이온성 성분은 선택적으로 조성물의 약 0.0 중량 % 내지 약 2 중량 %, 바람직하게는 약 0.05 중량 % 내지 약 0.5 중량 % 의 수준으로 존재한다. 본 발명에 유용한 비이온성 성분은 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트 및 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 메틸 셀룰로오스가 바람직하다.
선택적 컨시스턴시 (consistency) 보조제: 선택적으로, 컨시스턴시 보조제는 조성물의 약 0.1 중량 % 내지 약 50 중량 %, 바람직하게는 약 1 중량 % 내지 약 30 중량 %, 더욱 바람직하게는 약 2 중량 % 내지 약 20 중량 % 의 수준으로 존재한다. 이러한 컨시스턴시 보조제는 저분자량 모노 및 폴리올이고, 단당류, 예컨대 글루코스 (덱스트로스), 프룩토스 (레불로스); 이당류, 예컨대 수크로스, 락토스, 말토스, 셀로비오스 및 기타 슈가, 리보스, 글리세린, 소르비톨, 자일리톨, 이노시톨, 프로필렌 글리콜, 갈락토스, 만노스, 자일로스, 람노스, 글루타르알데히드, 전환당, 에탄올, 꿀, 만니톨, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되고; 바람직하게는 폴리올은 꿀, 소르비톨, 글리세린, 글리세롤, 및 그것들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
상기 화합물들은 조성물에 물리적 안정성을 제공하는 것을 돕는다. 또한 상기 화합물, 예컨대 저분자량 폴리올은 투여 후 점막에 대한 최적 분포도가 얻어질 수 있도록, 투여 전 조성물의 적절한 컨시스턴시를 제공하기에 바람직하다. 구체적으로, 이 폴리올은 분산액 중 미립자가 브리징하거나, 점막의 당단백질에 의해 흡착되는 속도를 감소시키거나 지연시킬 것이다. 이는 트리거링 (triggering) 이 조성물의 점도를 증가시키기 전에, 조성물이 조직을 코팅하고, 더 잘 분포하도록 한다.
약제학적으로 허용가능한 부형제: 본 발명의 콜로이드 현탁액의 액체상은 통상 물이다. 이 조성물은 조성물의 약 5 중량 % 내지 약 98 중량 %, 바람직하게는 약 70 중량 % 내지 약 95 중량 % 의 물을 포함한다.
선택적으로, 이러한 수성 조성물은 또한 보존제, 유화제, 현탁화제, 희석제, 천연 또는 인공 감미료, 맛-매스킹 제제, 착색제, 및 풍미제를 또한 포함하여, 식감이 좋고 기분 좋게 보이는 최종 생성물을 제공한다. 또한, 조성물은 항산화제, 예컨대 부틸화 히드록시 아니솔 또는 부틸화 히드록시 톨루엔, 및 보존제, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤 또는 벤조산나트륨을 포함하여, 저장 기간을 지속,증가시킬 수 있다. 또한 항미생물 제제는 선택적으로 본 발명의 조성물에 첨가될 수 있다.
또한, 냉각제, 타액 분비 제제 및 가온제로 이루어진 군으로부터 선택되는 감각 제제가 여기에 선택적으로 유용하다. 존재한다면, 상기 제제는 조성물의 약 0.001 중량 % 내지 약 10 %, 바람직하게는 약 0.1 중량 % 내지 약 1 중량 % 를 구성한다. 적절한 냉각제로는 파라멘탄 카르복시아미드 제제, 예컨대 N-에틸-p-멘탄-3-카르복사미드, 멘톨, 3-1-멘톡시프로판-1,2-디올, 멘톤 글리세롤 아세탈, 멘틸 락테이트 및 시클릭 술폰 및 술폭시드를 들 수 있으나, 이에 제한되지 않는다. 여기에 유용한 타액 분비 제제로는 Takasago Perfumery Co., Ltd., 도꾜, 일본에 의해 제조된 Jambu (상품명) 를 들 수 있다. 가온제로는 카프시쿰 및 니코티네이트 에스테르, 예컨대 벤질 니코티네이트를 들 수 있다.
또한, 본 발명의 조성물은 바람직하게, 그러나 선택적으로 시트르산, 타르타르산, 아세트산, 말산, 말레산 및 숙신산을 포함하여 치환 또는 비치환 단쇄 유기산 또는 그것의 수용성 염을 약 0.005 % 내지 약 3 %, 바람직하게는 약 0.07 % 내지 약 1.5 % 포함하여, 고체 입자의 균일한 분산을 제공함으로써, 안정성을 향상시킨다. 구강 제형을 제제화하기 위해 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 부형제의 특정예는 참조로 여기에 포함된 USP 3,903,297 (Robert, 1975 년 9 월 2 일 허여됨) 에 기재되어 있다.
사용 방법
본 발명의 조성물은 위장관 장애의 치료 및/또는 예방을 위한 안전 유효량으로 구강 투여되어야 한다. 치료 및/또는 예방 방법의 예는 인간 또는 하급 동물 대상에 본 발명의 조성물의 투여 당 약 1 ㎖ 내지 약 100 ㎖, 바람직하게는 약 20 ㎖ 내지 약 50 ㎖ 를 구강 투여하는 것을 포함할 수 있다. 본 발명의 조성물은 필요한 경우, 바람직하게는 1 일 30 회 이하, 더욱 바람직하게는 1 일 15 회 이하, 가장 바람직하게는 1 일 8 회 이하로 투여된다. 본 발명의 조성물의 이러한 구강 투여는 자극성 또는 유해성 제제로부터 점막 및 하부 조직을 보호하고/하거나 염증 또는 상해 조직의 치유를 가속화하는 것을 도울 수 있는, 우수한 코팅 시스템 (여기에 청구되는 점토 및/또는 미립자 성분, 및 검 성분 배합) 을 제공한다. 또한, 이러한 우수한 코팅 시스템은 위장관 활성물의 증강된 수송을 가능하게 하여, 더 우수한 효능 및/또는 더 적은 부작용을 나타낸다.
제조 방법
상기 조성물을 하기 방법으로 제조할 수 있다:
고전단 혼합을 이용하여, 점토 및/또는 미립자 성분을 물에 분산시킨다. 계속 혼합하면서, 검 성분을 첨가한다. 제제 내에 포함되는 경우, 혼합하면서 하나 이상의 비이온성 성분을 첨가한다 (먼저 비이온성 성분의 희석 용액을 제조하는 것이 유용할 수 있다). 제제 내에 포함되는 경우, 감미료, 예컨대 옥수수 시럽 또는 소르비톨을 이제 첨가한다. 이 단계가 주요 혼합물을 형성한다. 별도로, 물 및 착색제를 배합하여, 착색 프리믹스 (premix) 를 형성한다. 소량의 물과 함께 기타 임의 성분, 예컨대 풍미제, 부형제, 보존제 등과 위장관 활성물(들)을 배합함으로써 제 2 프리믹스를 제조한다. 혼합하면서 주요 혼합물에 착색 프리믹스를 첨가함으로써, 착색 주요 혼합물을 형성한다. 부드럽게 배합하면서 제 2 프리믹스를 천천히 착색 주요 혼합물에 첨가한다. 물을 가하여, 최종 회분 (batch) 중량으로 만든다. 균일하게 될 때까지 혼합한다.
하기 비제한 예는 본 발명의 방법 및 용도를 설명한다.
실시예 (w/w %)
성분 1 번 2 번 3 번 4 번 5 번
위장관 활성물 10 % 5 % 2 % 0.1 % 0.5 %
비이온성 성분 0.3 % - - 0.1 % 0.2 %
검 성분 0.1 % 0.1 % 0.06 0.13 % 0.1 %
점토 4.3 % - - 2.5 % 4.0 %
미립자 성분 - 8 % 5 % 2 % -
풍미제 0.09 % 0.1 % 0.09 % 0.1 % 0.09 %
벌크 감미료 - 30 % - - -
벌크 인공 감미료 - - - - 25 %
인공 감미료 0.06 % - 0.06 % 0.06 % -
보존제 0.038 % 0.040 % 0.035 % 0.037 % 0.041 %
착색제 0.012 % 0.012 % 0.012 % 0.012 % 0.012 %
정제수 총 100 % 총 100 % 총 100 % 총 100 % 총 100 %
실시예 (w/w %)
성분 6 번 7 번 8 번 9 번 10 번
비스무스 서브살리실레이트 1.8 % - - - -
라니티딘 - 0.033 % - - -
수크랄페이트 - - 10 % - -
페놀 - - - 0.14 % -
탄산칼슘 - 1.7 % - - 3.3 %
메틸셀룰로오스 0.2 % - - 0.1 % 0.2 %
잔탄 검 0.1 % 0.1 % 0.06 0.13 % 0.13 %
마그네슘 알루미늄 실리케이트 4.3 % 2 % 2.5 % - -
이산화티타늄 - - - - 8 %
이산화규소 - 2 % - - -
라포나이트 - - - 3.5 % -
메틸 살리실레이트 0.09 % 0.1 % 0.09 % 0.09 % 0.09 %
살리실산 0.07 % 0.07 % 0.07 % 0.07 % 0.07 %
소듐 살리실레이트 0.06 % 0.06 % 0.06 % 0.06 % 0.06 %
고 프룩토스 옥수수 시럽 - 30 % - - -
소르비톨 - - - - 25 %
소듐 삭카린 0.06 % - 0.06 % 0.06 % -
벤조산 0.025 % 0.025 % 0.025 % 0.025 % 0.025 %
소르브산 0.013 % 0.013 % 0.013 % 0.013 % 0.013 %
착색제 0.012 % 0.012 % 0.012 % 0.012 % 0.012 %
정제수 총 100 % 총 100 % 총 100 % 총 100 % 총 100 %
실시예 11: 오심 및 구토와 복합된 설사를 가진 한 남성이 실시예 6 에 나와 있는 조성물 30 ㎖ 를 구강 복용하였다. 간단히, 증상은 가라앉고, 그 남자는다시 정상으로 느꼈다.
실시예 12: 한 여성이 저녁 식사시 과하게 탐식하여, 소화불량이었다. 그녀는 실시예 1-8 및 10 중 어느 하나에 나와 있는 조성물 40 ㎖ 를 구강 복용하고, 소화 불량이 완화되었다.
실시예 13: 한 여성은 자극적인 음식을 일상적으로 섭취하는 것이 그녀에게 가슴앓이을 일으키는 것을 알고 있었다. 따라서, 그러한 음식을 탐식하기 전에 매 번, 실시예 1-8 및 10 중 어느 하나에 나와 있는 조성물 35 ㎖ 를 구강 복용하였다. 이러한 작용은 위장관을 코팅하여, 그녀가 자극적인 음식을 섭취하여, 가슴앓이로 고통받는 것을 예방하였다.

Claims (20)

  1. 점토 및 검 성분이 약 10:1 내지 약 100:1 의 비인, 하기를 포함하는 경구, 구강, 점막 체류성, 수성 액체 약제학적 조성물:
    a. 안전 유효량의 위장관 활성물;
    b. 조성물의 약 1.5 중량 % 내지 약 10 중량 % 의 점토; 및
    c. 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 % 의, 잔탄 검, 구아 검, 로커스트콩 검, 카라기난, 트라가칸트 및 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 검 성분.
  2. 제 1 항에 있어서, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트 및 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 점토 및 검 성분이 약 35:1 내지 약 65:1 의 비인 약제학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서, 약 2000 파스칼 초 이상의 영점 전단 점도를 갖는 약제학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서, 약 48 시간 후 측정시 약 0.90 초과의 침강 부피비를 갖는 약제학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서, 약 1.2 이상의 유발 (triggered) 점도비를 갖는 약제학적 조성물.
  7. 제 2 항에 있어서, 조성물의 약 3.5 중량 % 내지 약 4.5 중량 % 의 점토를 포함하고, 약 48 시간 후 측정시 약 0.95 초과의 침강 부피비를 갖는 약제학적 조성물.
  8. 제 2 항에 있어서, 위장관 활성물이 하나 이상의 비스무스 염인 약제학적 조성물.
  9. 제 3 항에 있어서, 조성물의 약 0.05 중량 % 내지 약 0.5 중량 % 의 검 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  10. 하기를 포함하는 경구, 구강, 점막 체류성, 수성 액체 약제학적 조성물:
    a. 안전유효량의 위장관 활성물;
    b. 조성물의 약 2 중량 % 내지 약 50 중량 % 의, 이산화규소 및 이산화티타늄으로 이루어진 군으로부터 선택된 미립자 성분;
    c. 조성물의 약 0.01 중량 % 내지 약 1 중량 % 의, 잔탄 검, 구아 검, 로커스트콩 검, 카라기난, 트라가칸트 및 카르보머로 이루어진 군으로부터 선택되는 검 성분.
  11. 제 10 항에 있어서, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 아카시아, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 소듐 알기네이트 및 소듐 전분 글리콜레이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 비이온성 성분을 추가로 포함하는 약제학적 조성물.
  12. 제 10 항에 있어서, 약 2000 파스칼 초 이상의 영점 전단 점도를 갖는 약제학적 조성물.
  13. 제 10 항에 있어서, 1 초 당 약 100 의 일정한 전단 속도를 유지시킬 때, 약 0.75 파스칼 초 미만의 점도를 갖는 약제학적 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서, 약 1.2 이상의 유발 점도비를 갖는 약제학적 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서, 약 48 시간 후 측정시, 약 0.90 초과의 침강 부피비를 갖는 약제학적 조성물.
  16. 제 11 항에 있어서, 조성물의 약 5 중량 % 내지 약 20 중량 % 의 미립자 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  17. 제 11 항에 있어서, 조성물의 약 0.05 중량 % 내지 약 0.5 중량 % 의 검 성분을 포함하는 약제학적 조성물.
  18. 제 1 항에 따른 유효량의 조성물을 대상에 구강 또는 경구로 투여함으로써 위장관을 코팅하는 것을 포함하는, 인간 또는 하급 동물 대상의 위장관 장애의 치료 또는 예방 방법.
  19. 제 8 항에 따른 유효량의 조성물을 대상에 구강 또는 경구로 투여함으로써 위장관을 코팅하는 것을 포함하는, 인간 또는 하급 동물 대상의 위장관 장애의 치료 또는 예방 방법.
  20. 제 10 항에 따른 유효량의 조성물을 대상에 구강 또는 경구로 투여함으로써 위장관을 코팅하는 것을 포함하는, 인간 또는 하급 동물 대상의 위장관 장애의 치료 또는 예방 방법.
KR1020017001878A 1998-08-24 1999-08-24 위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물 KR20010072463A (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US9757698P 1998-08-24 1998-08-24
US60/097,576 1998-08-24
PCT/US1999/019140 WO2000010527A1 (en) 1998-08-24 1999-08-24 Oral mucoadhesive compositions containing gastrointestinal actives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010072463A true KR20010072463A (ko) 2001-07-31

Family

ID=22264116

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017001878A KR20010072463A (ko) 1998-08-24 1999-08-24 위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20010016577A1 (ko)
EP (1) EP1115378A1 (ko)
JP (1) JP2002523352A (ko)
KR (1) KR20010072463A (ko)
CN (1) CN1313755A (ko)
AU (1) AU5685299A (ko)
BR (1) BR9913227A (ko)
CA (1) CA2338688A1 (ko)
CO (1) CO5140071A1 (ko)
HU (1) HUP0103216A2 (ko)
ID (1) ID27728A (ko)
NO (1) NO20010833L (ko)
PE (1) PE20000860A1 (ko)
TR (1) TR200100629T2 (ko)
WO (1) WO2000010527A1 (ko)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2801791B1 (fr) * 1999-12-03 2003-05-30 Elpronat Composition pour animaux contenant du salicylate de methyle
PL211494B1 (pl) * 2001-12-21 2012-05-31 Alcon Zastosowanie syntetycznych, nieorganicznych nanocząstek jako nośników dla leków i kompozycja farmaceutyczna do oczu lub uszu
EP1543840A4 (en) * 2002-09-26 2006-03-01 Astellas Pharma Inc AGENTS FOR IMPROVING THE ABSORPTION OF PHARMACEUTICAL PRODUCTS
US8324192B2 (en) 2005-11-12 2012-12-04 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8497258B2 (en) * 2005-11-12 2013-07-30 The Regents Of The University Of California Viscous budesonide for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US8679545B2 (en) 2005-11-12 2014-03-25 The Regents Of The University Of California Topical corticosteroids for the treatment of inflammatory diseases of the gastrointestinal tract
US20100216754A1 (en) * 2007-11-13 2010-08-26 Meritage Pharma, Inc. Compositions for the treatment of inflammation of the gastrointestinal tract
EP3574914B1 (en) 2007-11-13 2021-12-29 ViroPharma Biologics LLC Corticosteroid compositions
US8865692B2 (en) * 2007-11-13 2014-10-21 Meritage Pharma, Inc Compositions for the treatment of gastrointestinal inflammation
DE102008019339A1 (de) * 2008-04-16 2009-10-22 Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh Zusammensetzung für die medizinische Anwendung, insbesondere Antazidum
WO2011017489A1 (en) * 2009-08-05 2011-02-10 Tyco Healthcare Group Lp Surgical wound dressing incorporating connected hydrogel beads having an embedded electrode therein
EP2386289A1 (en) * 2010-04-29 2011-11-16 Ipsen Pharma S.A.S. Clay compositions
EP2654673A1 (en) 2010-12-23 2013-10-30 Colgate-Palmolive Company Fluid compositions comprising a structuring agent
MX342833B (es) 2011-12-15 2016-10-14 Colgate Palmolive Co Composiciones de cuidado oral acuosas.
US20140178456A1 (en) * 2012-08-30 2014-06-26 Udaya Sankar Devanaboyina Methods and compositions for treating type 2 diabetes and related conditions
WO2014088534A1 (en) 2012-12-03 2014-06-12 Colgate-Palmolive Company Manufacturing processes for gellan gum-based fluid gels
US11931227B2 (en) 2013-03-15 2024-03-19 Cook Medical Technologies Llc Bimodal treatment methods and compositions for gastrointestinal lesions with active bleeding
WO2015168242A1 (en) * 2014-04-29 2015-11-05 The Procter & Gamble Company Bismuth-containing liquid pharmaceutical suspensions
MX370908B (es) * 2014-04-29 2020-01-08 Procter & Gamble Metodo para fabricar suspensiones farmaceuticas liquidas que contienen bismuto.
JP6742297B2 (ja) 2014-07-14 2020-08-19 ユニヴァーシティ オブ ユタ リサーチ ファンデーション その場凝固複合コアセルベートならびにその製造および使用方法
JP2017178881A (ja) * 2016-03-31 2017-10-05 小林製薬株式会社 経口組成物
JP6950312B2 (ja) * 2017-07-12 2021-10-13 ライオン株式会社 液体医薬組成物及び医薬品
JP2019064980A (ja) * 2017-10-03 2019-04-25 小林製薬株式会社 逆流性食道炎改善剤
WO2019147922A2 (en) 2018-01-26 2019-08-01 Fluidx Medical Technology, Llc Apparatus and method of using in situ solidifying complex coacervates for vascular occlusion

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5296241A (en) * 1991-04-03 1994-03-22 Brimberg Barnett J Therapeutic composition and method of using same for treatment of hangover
GB9114950D0 (en) * 1991-07-11 1991-08-28 Smithkline Beecham Plc Pharmaceutical formulation
WO1994020074A1 (en) * 1993-03-12 1994-09-15 The Procter & Gamble Company Adsorbate compositions

Also Published As

Publication number Publication date
WO2000010527A1 (en) 2000-03-02
JP2002523352A (ja) 2002-07-30
TR200100629T2 (tr) 2001-07-23
CN1313755A (zh) 2001-09-19
ID27728A (id) 2001-04-26
NO20010833D0 (no) 2001-02-19
BR9913227A (pt) 2001-05-22
US20010016577A1 (en) 2001-08-23
CO5140071A1 (es) 2002-03-22
PE20000860A1 (es) 2000-09-11
NO20010833L (no) 2001-02-19
CA2338688A1 (en) 2000-03-02
EP1115378A1 (en) 2001-07-18
HUP0103216A2 (hu) 2002-01-28
AU5685299A (en) 2000-03-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20010072463A (ko) 위장관 활성물을 포함하는 구강 점막 부착성 조성물
KR100413877B1 (ko) 점막 부착성 구강용 액체 조성물
EP1107732B1 (en) Oral liquid mucoadhesive compositions
EP1107734B1 (en) Oral liquid mucoadhesive compositions
MXPA01002002A (en) Oral mucoadhesive compositions containing gastrointestinal actives
CZ2001425A3 (cs) Orální mukoadhesivní přípravky obsahující gastrointestinálně aktivní látky
ES2271483T3 (es) Preparaciones antiacido liquidas.
CZ2001391A3 (cs) Orální kapalné mukoadhesivní přípravky
MXPA01002001A (en) Oral liquid mucoadhesive compositions
MXPA01002004A (en) Oral liquid mucoadhesive compositions
MXPA01002005A (en) Oral liquid mucoadhesive compositions
CZ2001339A3 (cs) Orální kapalné mukoadhezívní prostředky
CZ2001392A3 (cs) Orální kapalný mukoadhezivní prostředek

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E902 Notification of reason for refusal
E601 Decision to refuse application