KR20010049495A - 궤양성 대장염을 치료하기 위한 시메티콘의 용도 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효량의 시메티콘을 공급하거나 바람직한 실시태양에서는 설파살라진과 함께 공급함으로써 궤양성 대장염을 치료하기 위한 조성물 및 이를 치료하는 방법을 제공한다.

Description

궤양성 대장염을 치료하기 위한 시메티콘의 용도{Use of simethicone to treat ulcerative colitis}

본 발명은 유효량의 시메티콘(simethicone)을 투여하여 궤양성 대장염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

대장염은 대장의 염증화로 이해된다. 만성 대장염은 직장 출혈, 점막 크립트 농양(mucosal crypt abscess), 염증성 가폴립(inflammatory pseudopolyp), 복통 및 설사를 동반하는, 대장과 직장의 궤양이 특징인 병원(病源)이 알려져 있지 않는 궤양성 대장염이다. 궤양성 대장염은 주로 빈혈, 저단백혈증 및 전해질 불균형의 원인이 되며, 흔하지는 않지만 복막염, 독성 거대결장증 또는 대장 암종과 결부되기도 한다.

궤양성 대장염은 주로 설파살라진을 포함하는 다양한 약물로 치료된다. 이러한 치료가 증상을 치료하는 데 어느 정도 효과가 있지만, 이러한 질병에 대해서는 현존하는 치료의 효과를 증진시키는 데 사용될 수 있는 추가의 치료를 끊임없이 요구하고 있다.

본 발명은 유효량의 시메티콘 투여를 통해 환자의 궤양성 대장염을 치료하는 방법을 제공한다. 바람직한 실시태양에서는, 궤양성 대장염을 치료하기 위한 제2 활성 성분, 예를 들면, 설파살라진을 유효량 사용한다.

시메티콘은 화학식 [(CH₃)₃SiO-]의 트리메틸실록시 말단 블록 단위로 안정화된 화학식 {-SiO(CH₃)₂-}_n의 반복 단위를 포함하는 선형 실록산 중합체와 이산화규소와의 혼합물인 공지의 약학 물질이다. 본 발명에서의 시메티콘의 농도는 궤양성 대장염을 치료하기 위해 공급되기에 충분한 양이다. 본 명세서에서 사용하는 것처럼, 궤양성 대장염 치료라 함은 환자의 출혈량을 감소시키는 것을 의미한다. 본 발명은 임의의 적절한 투여 형태를 통한 인간이나 동물의 치료를 의도하고 있다. 적절한 형태는 정제 또는 분말과 같은 고형, 현탁액, 분산액 및 용액과 같은 액상 등을 포함한다. 비록 공지의 다른 기술이 사용될 수 있도 있지만, 시메티콘의 바람직한 투여 경로는 경구 투여이다.

시메티콘의 유효량은 일반적으로 1일 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 40mg이며, 바람직하게는 1일 체중 1kg당 약 1 내지 약 20mg이고, 가장 바람직하게는 1일 체중 1kg당 약 5 내지 약 10mg이다.

본 발명은 대장염을 치료하기 위한 다른 공지의 약학적 활성 성분을 포함할 수 있다. 궤양성 대장염의 치료에 사용될 수 있는 성분의 특정 그룹으로는 면역억제제, 항균제, 항설사제 및 항콜린제를 들 수 있다. 면역억제제 중에서 설파살라진이 바람직하다.

경구 투여용 약에 대해서는 일반적으로 공지된 약학적으로 허용가능한 첨가제, 예를 들면, 감미료, 향료, 분산제 및 완충제 등이 본원에서 기술하고 청구하고 있는 제제의 신규 특성에 악영향을 끼치지 않을 정도로 포함될 수 있다. 적절한 분산제로는 메틸셀룰로스, 하이드록시메틸-셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸-셀룰로스 등을 들 수 있다. 적절한 감미료로는 설탕, 소르비톨, 사카린, 만니톨, 글루코스, 아스파탐 등을 들 수 있다. 향료로는 페퍼민트, 스피어민트, 시나몬, 바닐라 등을 들 수 있다. 적절한 첨가제에 대한 보다 구체적인 목록은 문헌[참고: Remington's Encyclopedia]을 포함하는 다수의 출판물을 통해 알 수 있다. PCT EP95/00973에서 디메티콘으로서도 알려진 폴리디메틸실록산이 위장관의 표면 구조의 결합성이나 친화성에 있어서 효과적이라고 이미 기재되어 있다는 점에서 본 발명은 예상 외로 놀랍다. 위의 PCT 특허 출원에서는 계속하여 만약 디메티콘을 운반체나 담체 시스템으로 사용한다면, 디메티콘의 증가된 부착 특성 때문에 위장관 부위에서 활성 성분의 보류 시간이 실질적으로 연장된다고도 하고 있다. 이것은 위에서 언급한 폴리디메틸실록산과 이산화규소와의 배합물인 시메티콘이 위장관의 말단 부위로 운반되는 데 효과적이라고 하는 본원 발명과는 대조적이다.

다음 실시예는 청구된 발명을 보다 예시적으로 나타내고자 제공한 것이지 다음에 제공된 실시예로 본 발명을 제한하고자 함은 아니다.

〈실시예〉

실시예 1

본 조사에서는 음료수에 덱스트란 설페이트를 혼합하여 쥐에게서 궤양성 대장성을 유발하는 실험 체계를 사용했다. 보다 상세하게는 문헌[참고: Okayasu, I., et al., Gastroenterology 98:694-702 (1990)] 및 문헌[참고: Murthy, S., et al., Digestive Diseases and Science 38:1722-34 (1993)]을 참조한다. 이러한 실험 체계는 궤양성 대장염에 대한 약학 조성물의 효능 평가를 위해 이전부터 사용되어져 오고 있다. 예를 들면, 위에서 언급한 머어시 에스.(Murthy, S.) 등의 문헌과 본원에 참고로 혼입된 미국 특허 제5,869,048호를 참조한다.

중량이 26 내지 33g인 암쥐를 그룹당 15마리씩 다섯 그룹으로 분류하였다. 조사 초기에, 쥐에게 물을 무제한 제공하였다. 초기 적응 기간 후에, 이들 쥐 중에서 네 그룹에게 물 대신 5중량%의 덱스트란 설페이트 용액[분자량 30,000 내지 40,000, 미국 캘리포니아 코사 메사에 소재하는 아이씨엔 바이오케미칼즈, 인코포레이티드(ICN Biochemicals, Inc.) 제품]을 공급하여 궤양성 대장염을 유발시킨다. 다섯번째 그룹은 덱스트란 설페이트를 공급하지 않고, 물 공급을 유지하였다. 위의 네 그룹의 쥐는 5일 동안 덱스트란 설페이트 용액을 공급받은 후 나머지 조사를 위해 다시 물을 공급받았다.

이어서, 네 그룹의 쥐를 다음과 같이 처리하였다: 대조군에게는 실험실 물을 공급하였고, 제2 그룹에게는 설파살라진(400mg/kg)을 공급하였으며, 제3 그룹에게는 30% 유화액으로서 시메티콘(10mg/kg)을 공급하였고, 제4 그룹에게는 설파살라진과 시메티콘(400mg/kg 및 10mg/kg)을 공급했다. 투여는 치료 기간동안 날마다 단일 경구 섭식으로 행하였고, 투여 용량은 쥐 1마리당 0.3ml였다. 설파살라진은 미국 미주리주 세인트 루이스에 소재하는 시그마 케미칼 캄파니(Sigma Chemical Company)로부터 구입하였으며, 30% 유화액 형태의 시메티콘은 미국 미시간주 미들랜드에 소재하는 다우-코닝(Dow-Corning)으로부터 구입하였다. 투여 제제는 날마다 신선하게 제조하였으며, 제제화 후 1시간 이내에 사용하였다. 제제를 함유하는 시메티콘은 연속적으로 교반하여 균질하게 했다.

예상한 대로, 몇몇의 쥐들은 실험이 끝나기 전에 심각한 대장염으로 죽었다. 5일간은 덱스트란 설페이트로 처리한 후 다음 5일간은 실험 제제로 처리하고 나서 11일 째에, 다음과 같은 표준 방법으로 대장염의 심각성에 대한 측정을 행하였다.

쥐에 대해 설사가 있는지를 조사하고, 변(便) 표본을 조사하여 육안적 혈변과 잠혈을 측정하였으며[헤모컬트 스트립스(Hemoccult Strips) {미국 캘리포니아 산 호세에 소재하는 스미스클라인 다이아그노스틱스(SmithKline Diagnostics) 제품} 사용], 쥐의 중량을 측정한 후 희생시켰다. 총 10일 간의 처리 후에 생존한 각 쥐에 대해, 복부를 열어 대장을 들어내고 맹장에서 직장까지의 대장 길이를 측정하였다. 이러한 대장 측정은 대장염 동안 대장에서 일어나는 염증 변화와 쥐에서 유발된 대장염의 심각성에 대한 측도로서 행해졌다. 각 쥐에 대해, 중량 감소, 중량 감소 스코어, 변 경도 스코어, 혈변 스코어 및 대장 길이(㎝)를 기록하였다. 중량 손실, 변 경도 및 혈변 스코어를 종합하여 질병 활성 측도(DAI)를 계산하였다. 각각에 대한 기준을 아래에 제시하였다:

중량 손실	조건	스코어
	1g 이하의 손실	0
	1.0 내지 5.0g 손실	1
	5.1 내지 10.0g 손실	2
	10.1 내지 15.0g 손실	3
	15g 이상 손실	4
변 경도	조건	스코어
	정상 변	0
	물렁한 변	1
	설사	2
혈변	조건	스코어
	정상 변	0
	잠혈 존재	1
	육안적 혈변 존재	2

덱스트란 설페이트로 처리하고 아무런 추가 처리를 받지 않은 쥐들의 사망율은 67%였다(15마리 중 10마리). 설파살라진, 시메티콘 및 설파살라진과 시메티콘과의 배합물로 처리한 쥐는 상당히 낮은 사망율을 나타내었으며, 각각 40%, 47% 및 40%였다.

설파살라진은 대장염의 심각성 판단에 대한 모든 측도에서 개선을 보였다. 각각의 대조군 값에 비해, 중량 손실은 보다 작았으며(10.4±3.6%), 설사, 혈변 및 DAI에 대한 스코어도 보다 작았고(각각의 스코어는 0.8±0.2, 0.6±0.2 및 3.4±0.8임), 대장 길이 단축도 보다 작았다(10.3±0.5㎝). 퍼센트로 표현된 중량 감소(61%), DAI(53%) 및 대장 길이 단축(29%)의 개선은 통계적으로 유효하며, p는 0.05 미만이다.

시메티콘은 중량 감소를 제외한 대장염의 심각성에 대한 모든 측도에서 개선점을 보여 주었다. 대조군과 비교하여, 중량 감소는 거의 동일하였고[25.7%(평균 표준 오차 ±4.1%)], 설사, 혈변 및 DAI에 대한 스코어는 보다 작았으며(각각 1.0±0, 0.8±0.3 및 5.5±0.4임), 대장 길이 단축도 보다 작았다(8.6±0.3㎝). 혈변에 대한 스코어에서 가장 크게 개선되었으며, 출혈은 38%까지 감소되었다.

설파살라진과 시메티콘과의 배합물은 대장염의 심각성에 대한 모든 측도에서 온건한 개선에서 큰 개선을 나타내었다. 각각의 대조군 값에 비해, 중량은 보다 작았으며[13.6(평균 표준 오차 ±2.3%)], 설사, 혈변 및 DAI에 대한 스코어도 보다 작았고(각각 0.9±0.1, 0.2±0.2 및 4.1±0.4임), 대장 길이 단축도 보다 작았다(대장 길이 9.6±0.2㎝). 퍼센트로 표현된 중량 손실(49%), 혈변 및 대장 길이 단축(20%)의 개선점은 통계적으로 유효하며, p는 0.05보다 작았다. 혈변에 대한 스코어에서 가장 크게 개선되었으며, 출혈은 거의 완전히 억제되었는데(83%), 이는 설파살라진 또는 시메티콘을 단독으로 사용하여 얻어지는 효과보다 훨씬 큰 효과이다.

위의 결과는 약 10mg/㎏의 적은 투여량의 시메티콘이 궤양성 대장염 치료에 효과적이며, 설파살라진과 시메티콘과의 배합물은 예상 외로 아주 효과적임을 나타내고 있다.

유효량의 시메티콘을 포함하는 조성물을 경구 투여하면 궤양성 대장염의 증상이 완화되며, 시메티콘과 설파살라진과의 배합물을 투여하는 경우에는 그 효과가 보다 현저하다.

Claims (8)

1. 유효량의 시메티콘을 경구 투여함을 포함하는, 궤양성 대장염의 치료방법.
2. 제1항에 있어서, 시메티콘의 양이 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 40mg인 방법.
3. 제2항에 있어서, 유효량의 설파살라진을 추가로 포함하는 방법.
4. 제3항에 있어서, 설파살라진의 양이 체중 1kg당 0.5 내지 약 80mg인 방법.
5. 제4항에 있어서, 시메티콘의 양이 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 40mg이고, 설파살라진의 양이 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 80mg인 방법.
6. 궤양성 대장염의 증상을 완화시키기 위한 유효량의 시메티콘과 유효량의 설파살라진을 포함하는 조성물.
7. 제6항에 있어서, 경구 투여되는 조성물.
8. 제7항에 있어서, 시메티콘의 양이 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 40mg이고, 설파살라진의 양이 체중 1kg당 약 0.5 내지 약 80mg인 경구 조성물.