KR20010024789A - 친지성 글루코코르티코스테로이드와 1종의 계면활성제의미셀을 포함하는 제약 조성물 - Google Patents

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아스트라제네카 악티에볼라그
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Abstract

본 발명은 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 제약 조성물의 제조 방법, 및 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용 또는 장 질환 치료용 의약의 제조를 위한 조성물의 용도, 및 사람을 포함하는 포유류 질환의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

친지성 글루코코르티코스테로이드와 1종의 계면활성제의 미셀을 포함하는 제약 조성물 {Pharmaceutical Compositions Comprising Micelles Comprising Lipophilic Glucocorticosteroid and Only One Surfactant}
비염 및 천식은 오늘날 모메타손 푸로에이트, 부데소나이드 및 플루티카손 프로피오네이트와 같은 글루코코르티코스테로이드를 사용함으로써 효과적으로 치료된다. 이러한 맥락에서 언급될 수 있는 특허 출원은 스웨덴의 아스트라(Astra) 악티에볼라그의 WO 92/13873 및 WO 96/19199이다.
글루코코르티코스테로이드를 투여하는 공지된 방법은 경구 및 비강내 흡입이다. 글루코코르티코스테로이드 조성물은 건조 분말 흡입기내 분말 형태로, 가압 계량 투여 흡입기(pMDI)의 용액 또는 현탁액으로서 사용된다. 물중 현탁액은 용액이 용이하게 점막에 의해 수용되기 때문에 사용자가 선호하는 투여 형태이다. 그러나, 물 현탁액에서, 글루코코르티코스테로이드 결정은 글루코코르티코스테로이드의 안정성에 영향을 줄 수 있는 물과 접촉한다. 글루코코르티코스테로이드 에스테르는, 예를 들어, 그러한 화합물을 사용하는 경우 에스테르 가수분해에 의해 화학적으로 저하될 수 있다. 또한, 현탁액 형태의 조성물은, 예를 들어, 침강 또는 침전으로 인해 용액보다 덜 안정할 수 있다. 또한, 현탁액과 비교하여 용액을 정확히 투여하는 것이 더 용이하다.
캘리포니아 바이오테크놀로지의 미국 특허 제4,994,439호는 단백질 또는 펩티드 의약의 점막투과 투여용 수성 조성물을 개시하고 있으며, 이 조성물은 1종 이상의 담즙 염 또는 푸시데이트(fusidate) 또는 그의 유도체 및 화학식 RO(CHR'CH2O)nR(식중, 하나의 R은 H이고, 다른 R은 탄소수 6 내지 40의 포화 또는 불포화 환상 또는 비환상 유기 알코올을 나타냄)의 1종 이상의 비이온계 세정제의 혼합물중의 의약을 포함한다. 담체 성분의 혼합물을 사용함으로써 혼합된 미셀을 형성하고, 담즙 염/푸시데이트를 단독으로 사용하여 달성되는 수송 효율보다 비교할 만하거나 더 나은 점막을 가로지르는 수송 효율을 나타낸다. 세정제 자체는 불충분한 흡수 촉진제라 말한다.
머크 앤드 코.인크(Merck ＆ Co. Inc.)의 EP 0179583 A1은 난용성 의약의 수 용해 속도 및 용해도를 향상시키기 위한 시스템을 개시하고 있다. EP 0179583 A1의 조성물은 난용성으로 물에 용해되는 의약을 계면활성제와 적절한 비율로 배합하고, 적절한 방법으로 무수 생성물을 형성하는 것을 포함한다. 실시예는 구충제인 이버멕틴(ivermectin) 또는 아바멕틴(abamectin) 및 계면활성제의 무수 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 목적은, 특히, 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용, 및 염증성 장 질환(IBD), 궤양성대장염 및 크론(Crohn) 질환과 같은 장 질환 치료용 의약으로서 사용하기 위한 친지성 글루코코르티코스테로이드의 안정한 수용액을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 그러한 안정한 용액의 제조 방법을 제공하는 것이다.
＜발명의 요약＞
본 발명에 따라, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물이 제공된다.
바람직한 실시 양태에 따라, 조성물은 단지 1종의 비이온성 계면활성제를 포함한다.
또 다른 바람직한 실시 양태에 따라, 조성물은 기도에서 알레르기성 및(또는) 염증성 질환을 치료하는데 사용된다.
또 다른 바람직한 실시 양태에 따라, 조성물은 장 질환을 치료하는데 사용된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물의 제조 방법은
a) 글루코코르티코스테로이드를 계면활성제중에 용해시키는 단계, 및
b) 단계 a)의 용액에 수성 매질을 가하고, 용액을 교반하는 단계
를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물의, 기도에서의 알레르기성 및 염증성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물의, 장 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도가 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면은 사람을 포함하는 포유류의 기도에서 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료 방법이다. 이 방법은 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 상기 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명의 마지막 측면은 사람을 포함하는 포유류의 장 질환의 치료 방법이다. 이 방법은 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 상기 치료가 필요한 포유류에 투여하는 것을 특징으로 한다.
본 발명은 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 제약 조성물의 제조 방법, 및 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용 또는 장 질환 치료용 의약의 제조를 위한 조성물의 용도, 및 사람을 포함하는 포유류 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 그의 에스테르가 수성 매질중에 계면활성제, 특히 비이온성 계면활성제에 의해 형성된 미셀내로 혼입될 수 있다는 것이 밝혀졌다. 문헌(H.A. Lieberman et al., "Pharmaceutical Dosage Forms; Disperse Systems", vol.1, p.315ff, 1988)에 따라, 미셀은 계면활성제의 용액에서 형성된 분자 응집물이다. 희석된 수용액중의 계면활성제는 주로 단량체로서 존재하나, 고농도에서 많은 계면활성제 분자가 응집하여 미셀을 형성한다. 그럼으로써, 친지성 글루코코르티코스테로이드/글루코코르티코스테로이드 에스테르가 보호되며 흡수되는 것이 가능한 안정한 제제가 얻어진다.
미셀은 친지성 글루코코르티코스테로이드용 비수성 저장원으로서 작용하고, 글루코코르티코스테로이드의 약리반응속도론 및 침적에 긍정적으로 영향을 준다. 글루코코르티코스테로이드는 또한 환자가 정확히 투여하는 것이 용이할 뿐만 아니라 정확하게 조제하기에 용이하다. 용어 "친지성"에 대한 보다 많은 정보는 상기 언급된 문헌의 페이지 155의 "친지성 의약은 오일 및 반극성 액체에 의해 습윤될 수 있다"에 기재된 내용을 참고로 할 수 있다.
본 발명에 사용되는 친지성 글루코코르티코스테로이드를 수성 매질중에 포함하는 조성물의 제조와 관련된 문제는 이러한 글루코코르티코스테로이드가 물중에 용해되기 매우 어렵고, 안정한 조성물을 얻기에 매우 어렵다는 것이다. 본 발명에 따라 친지성 글루코코르티코스테로이드를 계면활성제, 바람직하게는 비이온성 계면활성제중에 용해시킴으로써 안정한 조성물이 글루코코르티코스테로이드를 사용하여 미셀 형태로 얻어질 수 있다는 것이 밝혀졌다.
본 발명의 발명자는, 예를 들어, 계면활성제에 의해 형성된 미셀중에 혼입된 로플레포나이드 팔미테이트(rofleponide palmitate)를 포함하는 안정한 조성물을 사용함으로써 환자에 의한 경구 흡입후 폐속에서의 자극이, 동일한 계면활성제 자체를 경구 흡입한 후 경험되는 것보다 덜해지는 것을 발견하였다.
본 발명의 조성물은 단지 1종의 계면활성제를 포함한다. 본 발명의 조성물에 사용되는 계면활성제는 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성일 수 있다. 그러나, 비이온성 계면활성제를 사용하는 것이 바람직하며, 이는 통상적으로 투여후 부작용의 위험성을 감소시키기 때문이다. 본 발명에 사용될 수 있는 비이온성, 쯔비터이온성, 음이온성 또는 양이온성 계면활성제의 예는 문헌(Wade and Weller, Handbook of Pharmaceutical Excipients, 1994, The Pharmaceutical Press, London)에서 발견될 수 있다.
본 발명에 따라 사용되는 비이온성 계면활성제는 적합하게는 폴록사머(poloxamer), 예를 들어, 폴록사머 188; 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 예를 들어, 폴록실 10 스테아릴 에테르, 폴록실 20 스테아릴 에테르; 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 예를 들어, 폴리옥실 8 스테아레이트, 폴록실 12 스테아레이트; 폴리옥시에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌글리콜 12-히드록시스테아레이트, 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로부터 선택된다. 비이온성 계면활성제의 바람직한 군은 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 예를 들어, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 및 폴리소르베이트 80으로서 각각 공지된 폴리옥시에틸렌 20 소르비탄 모노라우레이트, 모노팔미테이트, 모노스테아레이트 또는 모노올레이트이다. 적합한 상업적 폴리소르베이트의 예는 트윈(Tween)(상표명) 20, 트윈(상표명) 40, 트윈(상표명) 60 및 트윈(상표명) 80이다. 비이온성 계면활성제의 또다른 바람직한 군은 폴리옥시에틸렌글리콜 12-히드록시-스테아레이트이고, 특히 바람직한 화합물은 폴리옥시에틸렌글리콜 660 12-히드록시-스테아레이트이다.
본 발명에서, 친지성 글루코코르티코스테로이드는 자체로 친지성 글루코코르티코스테로이드뿐 아니라 그의 제약성 허용되는 용매화물, 에스테르, 아세탈 및 염, 및 이들중 어느 하나의 용매화물에 관한 것이다.
본 발명에 사용될 수 있는 글루코코르티코스테로이드의 예는 베타메타손, 플루티카손(예를 들어, 프로피오네이트), 부데소나이드, 티프레단, 덱사메타손, 베클로메타손(예를 들어, 디프로피오네이트), 프레드니솔론, 플루오시놀론(예를 들어, 아세토나이드), 트리암시놀론(예를 들어, 아세토나이드), 모메타손(예를 들어, 푸로에이트), 로플레포나이드(예를 들어, 팔미테이트), 플루메타손, 플루니솔라이드, 시클레소나이드, 데플라자코르트, 코르티바졸, 16α,17α-부틸리덴디옥시- 6α,9α-디플루오로-11β,21-디히드록시-프레그나-1,4-디엔-3,20-디온; 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α,17α-부틸리덴디옥시-17β-메틸티오-안드로스타-4-엔-3-온; 16α,17α-부틸리덴디옥시-6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-3-옥소-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-메틸 에스테르; 메틸 9α-클로로-6α-플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17α-카르복실레이트; 6α,9α-디플루오로-11β-히드록시-16α-메틸-3-옥소-17α-프로피오닐옥시-안드로스타-1,4-디엔-17β-카르보티오산 S-(2-옥소-테트라히드로푸란-3-일)에스테르; 임의로는 순수한 이성질체 형태(그러한 형태가 존재하는 경우) 및(또는) 그의 제약상 허용되는 용매화물, 에스테르, 아세탈 또는 염, 또는 적용가능한 경우 이들중 어느 하나의 용매화물의 형태를 포함한다. 적합하게는, 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트 또는 플루티카손 프로피오네이트, 또는 부데소나이드 또는 로플레포나이드와 같은, 16α,17α-부틸리덴디옥시기를 포함하는 비대칭 아세탈 구조를 갖는 글루코코르티코스테로이드, 또는 제약상 허용되는 용매화물, 에스테르, 아세탈 또는 염, 또는 적용가능한 경우 이들의 용매화물을 포함한다. 가장 바람직한 친지성 글루코코르티코스테로이드 에스테르는 로플레포나이드 팔미테이트이다.
조성물에 사용되는 계면활성제의 양은 총 조성물 중량의 5 중량% 미만이다. 바람직하게는, 계면활성제의 양은 총 조성물 중량의 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만이다. 그러나, 계면활성제의 농도는 미셀이 수성 매질중에 형성되는 가장 낮은 농도인 임계 미셀 농도(CMC)보다 커야 한다. CMC 값은 온도 및 가능한 첨가제의 농도에 따라 주로 달라진다. 각 개별 조성에 대한 CMC를 측정하고, 따라서 본 발명에 따라 적합한 미셀을 제조하는 것은 당업계의 숙련자의 능력내에 있다.
사용되는 글루코코르티코스테로이드의 양은 용도 분야에 따라 달라진다. 글루코코르티코스테로이드가 흡입에 의한 기도내 질환을 치료하는데 사용되는 경우, 적합한 일일 투여량은 10 내지 2400 ㎍, 바람직하게는 10 내지 1600 ㎍이다. 글루코코르티코스테로이드가 장 질환을 치료하는데 사용되는 경우, 적합한 일일 투여량은 400 내지 4000 ㎍, 바람직하게는 800 내지 3000 ㎍이다.
본 발명에 따른 조성물은 또한 완충액 및 기타 pH 조절제, 산화방지제, 안정성를 더욱 증가시키기 위한 착물화제, 점도 조절제 및 등장성 조절제와 같은 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 그러한 제제로서 사용되는 화합물은 일반적으로 의약 제제에 사용되는 화합물, 예를 들어, 착물화용 EDTA 및 점도 조절용 카르복시메틸 셀룰로스(CMC)이다. 등장성을 조절하기 위한 물질로서 글루코스, 만니톨, 염, 글리세롤 및 프로필렌-글리콜이 언급될 수 있다. 바람직하게는, 알칼리 완충액을 사용하여 조성물의 pH를 4 내지 7로 한다. 그러나, 적은 정도로 또는 큰 정도로 수용성일 수 있는 1종 이상의 산화방지제를 사용하는 것이 바람직하다. 그러한 산화방지제의 예는 토코페롤, 특히 α-토코페롤, 바람직하게는 라세미 α-토코페롤, 부틸히드록시아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 아스코르브산을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 따른 수성 조성물을 제조하기 위해, 먼저 글루코코르티코스테로이드 의약을 제1 단계에서 용해시켜야 한다. 본 발명에서 글루코코르티코스테로이드가 계면활성제중에 용해되는 경우, 글루코코르티코스테로이드의 안정한 조성물이 얻어진다는 것이 밝혀졌다. 그 후, 수성 매질을 글루코코르티코스테로이드 계면활성제 용액에 가하고, 혼합물을 바람직하게는 격렬하게 교반하여 안정하고 균일한 용액을 얻는다. 바람직하게는, 수성 매질을 글루코코르티코스테로이드-계면활성제 용액에 가하기 전에 수성 매질은 상기 용액과 동일한 온도이다. 다른 제약상 허용되는 첨가제가 사용되는 경우, 이 첨가제가 수용성이면 적합하게는 글루코코르티코스테로이드-계면활성제 용액과 혼합되기 전에 수성 매질에 가해진다. 그렇지 않은 경우, 첨가제는 계면활성제 용액에 가해진다. 본 발명의 바람직한 실시 양태에서, 글루코스를 수성 매질중에 등장성으로 만드는 양으로 용해시킨다.
사용되는 계면활성제는 주변 온도에서 고체 화합물 또는 다소 유체 화합물일 수 있다. 고체 계면활성제가 사용되는 경우, 공정의 제1 단계에서 용융시키기 위해 가열되어야 한다. 그 후, 글루코코르티코스테로이드를 용융된 계면활성제중에 용해시킨다. 이는 본 발명의 바람직한 실시 양태이다.
계면활성제가 충분히 유체성인 경우, 글루코코르티코스테로이드를 주변 온도에서 계면활성제중에 직접 용해시키거나 계면활성제의 온도를 증가시켜 글루코코르티코스테로이드를 더욱 쉽게 용해시키는 것이 적합할 수 있다. 그 후, 물을 가한다.
또 다른 가능성은 통상의 유기 용매, 예를 들어, 에탄올중에 계면활성제를 용해시킨 후, 글루코코르티코스테로이드를 이 용액에 용해시키는 것이거나 또는 그 역이다. 그 후, 수성 매질을 가하기 전에 유기 용매를 증발시켜야 한다. 유기 용매를 조성물로부터 제거하는 것이 중요하며, 그렇지 않으면, 조성물이 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용 의약의 제조에 사용되는 경우, 조성물이 환자의 코에서 톡쏘는 효과를 가질 것이다.
임의로는, 본 발명에 따른 조성물은 통상의 방식, 예를 들어, 건조 열, 증기 또는 방사선을 사용하여 멸균으로 제조될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물이 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용 의약의 제조에 사용된다. 그 후, 조성물을 비강 또는 구강 흡입을 포함하는 상부 및 하부 기도를 통해 투여할 수 있다. 본 발명에 따른 조성물은 비강 및 구강 흡입용 수용액를 위한 통상의 장치, 예를 들어, 분무 펌프 또는 분무기로 사용될 수 있다. 분무에 의한 투여를 위해, 문헌("Medication Nebulizer Performance", Chest 110(2), 1996, pp.498-505)을 참고로 한다. 또한, 본 발명에 따른 조성물은 염증성 장 질환(IBD), 궤양성대장염 및 크론(Crohn) 질환과 같은 장 질환 치료용 의약을 제조하는데 사용된다. 그 후, 조성물은 직장 투여에 의해 투여될 수 있다.
또한, 본 발명은 사람을 포함하는 포유류의 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 상기 치료가 필요한 포유류에 바람직하게는 비강 또는 구강 흡입에 의해 치료 유효량으로 투여한다.
또한, 본 발명은 사람을 포함하는 포유류의 장 질환의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명에 따른 조성물을 상기 치료가 필요한 포유류에 바람직하게는 직장 투여에 의해 치료 유효량으로 투여한다.
본 발명은 하기의 비제한적인 실시예에 의해 설명될 것이다:
미셀 용액중의 로플레포나이드 팔미테이트의 제조
독일의 바스프(BASF)에 의해 제조된 솔루톨(Solutol)(등록상표명) HS15(폴리에틸렌글리콜 660 12-히드록시스테아레이트) 5 g을 35 내지 40℃에서 비이커중에 용융시켰다. 로플레포나이드 팔미테이트 100 mg을 용융물에 가하고 용해시켰다.
물 495 g중 글루코스 25 g의 등장성 용액을 35 내지 40℃로 가열하고, 격렬하게 교반하여 용융물에 가하였다. 1 ml당 로플레포나이드 팔미테이트 0.2 mg을 함유하는 투명한 용액을 얻었다.

Claims (31)

  1. 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물.
  2. 제1항 또는 제2항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 조성물.
  3. 제2항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머(poloxamer), 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 비이온계 계면활성제가 폴리옥시에틸렌글리콜 12-히드록시스테아레이트인 조성물.
  5. 제4항에 있어서, 비이온계 계면활성제가 폴리옥시에틸렌글리콜 660 12-히드록시스테아레이트인 조성물.
  6. 제3항에 있어서, 비이온계 계면활성제가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80인 조성물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 16α,17α-부틸리덴디옥시기를 포함하는 비대칭 아세탈 구조를 갖는 글루코코르티코스테로이드 및 이의 제약상 허용되는 용매화물, 에스테르, 아세탈 및 염, 및 이들 중 어느 하나의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  8. 제7항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 로플레포나이드 팔미테이트인 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 총 조성물 중량의 5 중량% 미만, 바람직하게는, 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만인 조성물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 산화방지제, 등장성 조절제, pH 조절제, 착물화제 및 점도 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제를 더 포함하는 것인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 등장성 조절제가 글루코스인 조성물.
  12. 제10항에 있어서, 산화방지제가 토코페롤, 부틸히드록시아니솔(BHA), 부틸히드록시톨루엔(BHT) 및 아스코르브산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 조성물.
  13. a) 글루코코르티코스테로이드를 계면활성제중에 용해시키는 단계, 및
    b) 단계 a)의 용액에 수성 매질을 가하고, 용액을 교반하는 단계
    를 포함하는, 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 제약 조성물의 제조 방법.
  14. 제13항에 있어서, 계면활성제가 비이온성 계면활성제인 방법.
  15. 제14항에 있어서, 비이온성 계면활성제가 폴록사머, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌글리콜 히드록시스테아레이트 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  16. 제15항에 있어서, 비이온계 계면활성제가 폴리옥시에틸렌글리콜 12-히드록시스테아레이트인 방법.
  17. 제16항에 있어서, 비이온계 계면활성제가 폴리옥시에틸렌글리콜 660 12-히드록시스테아레이트인 방법.
  18. 제15항에 있어서, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르가 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60 또는 폴리소르베이트 80인 방법.
  19. 제13항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 모메타손 푸로에이트, 베클로메타손 디프로피오네이트, 플루티카손 프로피오네이트, 16α,17α-부틸리덴디옥시기를 포함하는 비대칭 아세탈 구조를 갖는 글루코코르티코스테로이드 및 이의 제약상 허용되는 용매화물, 에스테르, 아세탈 및 염, 및 이들 중 어느 하나의 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드가 로플레포나이드 팔미테이트인 방법.
  21. 제13항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제의 양이 총 조성물 중량의 5 중량% 미만, 바람직하게는, 3 중량% 미만, 가장 바람직하게는 1 중량% 미만인 방법.
  22. 제13항 내지 제21항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 산화방지제, 등장성 조절제, pH 조절제, 착물화제 및 점도 조절제로 이루어진 군으로부터 선택되는 1종 이상의 제약상 허용되는 첨가제를 더 포함하는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 수성 매질을 단계 a)의 용액에 가하기 전에 글루코스를 수성 매질중에 등장성으로 만드는 양으로 용해시키는 것을 포함하는 것인 방법.
  24. 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물의, 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  25. 제24항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드의 일일 투여량이 10 내지 2400 ㎍, 바람직하게는 10 내지 1600 ㎍인 용도.
  26. 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물의, 장 질환 치료용 의약의 제조를 위한 용도.
  27. 제26항에 있어서, 글루코코르티코스테로이드의 일일 투여량이 400 내지 4000 ㎍, 바람직하게는 800 내지 3000 ㎍인 용도.
  28. 제24항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 조성물이 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 것인 용도.
  29. 기도에서의 알레르기성 및(또는) 염증성 질환의 치료가 필요한 포유류에 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  30. 장 질환의 치료가 필요한 포유류에 친지성 글루코코르티코스테로이드 및 단지 1종의 제약상 허용되는 계면활성제만을 포함하는 미셀을 수성 매질중에 포함하는 조성물을 치료 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 상기 질환의 치료 방법.
  31. 제29항 또는 제30항에 있어서, 조성물이 제2항 내지 제12항 중 어느 한 항에 정의된 것인 방법.
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