KR20010022066A - 탈모증 등 치료제 - Google Patents
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Abstract
화학식 (I) 을 갖는 화합물은 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료 또는 전립선암의 골전이 예방의 기능에 효과적인 새로운 조성물이고, 식중 R1및 R2는 각각 수소원자, 수산기 또는 저급알콕시기이다:
[화학식 I]
Description
디히드로테스토스테론 (DHT) 등의 남성호르몬의 과잉자극으로 인해 앤드로겐 의존성 탈모증 (남성독두증 등), 심상성 좌창, 지루, 여성 다모증, 전립선 비대증 및 전립선암이 발생된다.
이 같은 남성호르몬의 과잉자극으로 인한 증상을 치료하는 화합물로는 먼저 스테로이드계 항남성호르몬제 (예컨대 여성호르몬, 에스트로겐) 가 발견되었다. 그러나, 이것들은 그 자체가 호르몬활성을 가지고 있기 때문에 바람직하지 못한 작용, 예컨대 여성화작용을 갖는다.
한편, 비스테로이드계 항남성호르몬제도 개발되어 있다. 이들 화합물은 호르몬작용은 없으나 천연 남성호르몬과 수용체로 경합하므로 여성체내의 남자태아 또는 남성을 여성화하는 작용, 혹은 고환을 과잉자극하는 피드백기구를 개시하는 등의 바람직하지 못한 작용을 갖는다.
그래서, 5α환원효소가 테스토스테론에 작용하여 디히드로테스토스테론 (DHT) 이 생성되는 점을 감안하면 이 효소를 저해하면 상기 부작용을 수반하지 않고 남성호르몬의 과잉자극으로 인한 증상을 치료할 수 있는 것으로 기대된다.
그런데, 이러한 사람의 5α환원효소에는 2 개의 아이소자임이 있다. 타입 1 효소는 얼굴 및 피부의 피지선에 존재하고, 타입 2 효소는 전립선에 분포하고 있음이 알려져 있다.
타입 1 효소는 모포에 존재하므로 그 효소를 강하게 저해하면 남성독두증이 개선될 것으로 기대되었다. 그러나 남성독두증의 모델동물인 원숭이를 이용하여 타입 1 효소 선택적 저해제인 MK386 의 효과를 평가하였으나 혈중 DHT 농도는 30 내지 40 % 감소하고 있었지만 유효성이 인정되지 않았다 (J. Invest. Dermatol., 104, 658 (1995)).
한편, 타입 2 효소 선택적 저해제인 피나스테리드는 동 모델에 있어서의 1 ㎎/㎏ 용량에 의해 혈중 DHT 농도는 60 내지 70 % 감소하여 예상을 뒤엎고 유효성이 인정되었다 (J. Clin, Endocrinol. Metabol., 79, 991 (1994)).
실제, 피나스테리드는 임상시험에서 사람의 독두증에 대한 효과가 확인되어 있다. 그 매커니즘은 모포의 축소에 관여하는 인자를 저해한 결과이며, 이는 혈중 DHT 농도에 의존하고 있는 것으로 생각되고 있다. 또한, 최근의 임상시험결과에서는 혈중 DHT 를 저하시키는 작용의 강도는 주로 타입 2 효소의 저해작용의 강도에 의한 것이지만, 타입 1 효소의 저해작용을 병유하고 있었던 편이 더 좋다는 것이 판명되었다 (J. Clin. Endocrinol. Metabol., 81, 2942-2947 (1996)).
마찬가지로, 여성 다모증, 지루증 치료의 경우에도 타입 2 효소의 저해작용뿐아니라 타입 1 효소의 저해작용도 병유하는 화합물이 우수한 치료약이라고 생각된다. 따라서, 보다 유효한 탈모증, 여성 다모증, 지루증 치료약의 탐색을 하기 위하여 피나스테리드 보다 더욱 강하게 타입 2 효소를 저해하면서 타입 1 효소도 강하게 저해하는 화합물이 필요해진다.
또한, 전립선에는 타입 2 효소가 분포하고 있어서 강한 타입 2 효소 저해작용을 갖는 화합물은 전립선암의 치료에 유효하지만, 전립선암의 발달 및 뼈에 대한 전이 과정에서는 타입 1 효소가 활성인 효소형이라는 사실도 최근 판명되었다 (일본 공개특허공보 평8-277220 호). 따라서, 상기와 같은 양 타입 저해형 화합물은 이들의 예방 및 치료에도 효과가 기대된다.
그리고, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 강한 전립선 효소의 저해활성을 갖는다는 것이 발표되어 있다 (동 평5-32693 호). 그러나 전립선 효소의 저해활성으로부터는 타입 2 효소의 저해작용은 예상할 수 있지만, 전립선에는 타입 1 효소는 분포하고 있지 않으므로 타입 1 효소의 저해활성은 예상할 수 없다.
발명의 개시
본 발명자들은 테스토스테론 5α환원효소저해활성을 갖는 유도체의 합성과 그 약리활성에 대하여 오래전부터 예의 연구를 거듭한 결과, 특이한 구조를 갖는 화합물이 5α환원효소의 타입 2 효소를 강하게 저해하고, 더불어 타입 1 효소도 강하게 저해하므로, 기지의 타입 2 선택적 5α환원효소저해제에서는 얻을 수 없었던 강한 혈중 DHT 저하작용을 나타내는 점, 또한 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 우수한 치료효과, 혹은 전립선암의 골전이의 우수한 예방효과를 갖는다는 점을 새롭게 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 우수한 치료효과 혹은 전립선암의 골전이의 우수한 예방효과를 갖는 신규한 조성물을 제공하는 것이며, 본 발명의 다른 목적은 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이의 예방을 위한 조성물을 제조하기 위하여 상기 화합물을 사용하는 데 있다.
또한, 본 발명의 또 다른 목적은 상기 화합물의 약리적인 유효량을 온혈동물에게 투여하는 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료방법 또는 전립선암의 골전이의 예방방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 신규한 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 기타 유도체를 유효성분으로 함유하고, 바람직하게는 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 유효성분으로 함유하고 있다.
또한, 본 발명의 신규한 사용방법은 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 기타 유도체를 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이의 예방을 위한 조성물을 제조하기 위하여 사용하는 것이며, 바람직하게는 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 상기 조성물을 제조하기 위하여 사용하는 것이다.
(식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 수산기 또는 저급알콕시기이다.)
상기 화학식 (Ⅰ) 에 있어서,
「저급알콕시기」란 예컨대 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4 개의 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
「탈모증」이란 남성독두증 및 여성의 두부 탈모증을 의미한다.
「그 약리상 허용되는 염」이란 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 염으로 할 수 있으므로 그 염을 말하고, 그와 같은 염으로는 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리토류금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염 등의 금속염을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 은 대기중에 방치해 둠으로써 수분을 흡수하여 흡착력이 붙거나 수화물로 되는 경우가 있으며, 이 같은 것도 본 발명에 포함된다.
본원발명의 화합물 (Ⅰ) 은 다음에 나타내는 방법으로 제조할 수 있다.
[A 법]
(상기식중, R1및 R2는 전술한 것과 동일한 의미이다.)
A 법은 카르복실산과 아민을 축합시켜 목적화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 방법이다.
제 A1 공정은 화합물 (Ⅱ) 또는 그 반응성 유도체와 화합물 (Ⅲ) 을 사용하여 화합물 (Ⅰ) 을 제조하는 공정으로, 펩티드 합성법에 있어서의 상법, 예컨대 아지드법, 활성에스테르법, 혼합산무수물법 또는 축합법에 의해 실시된다.
상기 방법에서, 아지드법은 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 에스테르체를 히드라진과 불활성용제 (예컨대 디메틸포름아미드) 중, 실온부근에서 반응시킴으로써 제조되는 아미노산히드라지드를 아질산화합물과 반응시켜 아지드화합물로 변환시킨후, 아민화합물 (Ⅲ) 과 처리함으로써 이루어진다.
사용되는 아질산화합물로는 예컨대 아질산나트륨과 같은 알칼리금속아질산염 또는 아질산이소아밀과 같은 아질산알킬을 들 수 있다.
반응은 바람직하게는 불활성용제중에서 이루어지고, 사용되는 용제로는 예컨대 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 디메틸술폭시드와 같은 술폭시드류, N-메틸피롤리돈과 같은 피롤리돈류를 들 수 있다. 또한, 본 방법의 2 개의 공정은 통상 1 개의 반응액중에서 이루어지고, 반응온도는 전단이 －50 ℃ 내지 0 ℃ 이고, 후단이 －10 ℃ 내지 10 ℃ 이며, 반응에 필요한 시간은 전단이 5 분간 내지 1 시간이고, 후단이 10 시간 내지 5 일간이다.
활성에스테르법은 화합물 (II) 을 활성에스테르화제와 반응시켜 활성에스테르를 제조한 후, 아민화합물 (Ⅲ) 과 반응시킴으로써 이루어진다.
양 반응은 바람직하게는 불활성용제 중에서 이루어지고, 사용되는 용제로는 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류, 에테르, 테트라히드로푸란과 같은 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드와 같은 아미드류, 아세토니트릴과 같은 니트릴류를 들 수 있다.
사용되는 활성에스테르화제로는 예컨대 N-히드록시숙신이미드, 1-히드록시벤조트리아졸, N-히드록시-5-노르보르넨-2,3-디카르복시이미드와 같은 N-히드록시 화합물 또는 디피리딜디술피드와 같은 디술피드 화합물을 들 수 있고, 활성에스테르화 반응은 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 또는 트리페닐포스핀과 같은 축합제의 존재하에 바람직하게 이루어진다.
반응온도는 활성에스테르화 반응에서는 －10 ℃ 내지 100 ℃ 이고, 활성에스테르 화합물과 아민 (Ⅲ) 의 반응에서는 실온부근이며, 반응에 필요한 시간은 양 반응 모두 30 분 내지 80 시간이다.
활성에스테르와 아민의 반응에서는 4-디메틸아미노피리딘 등을 첨가할 수 있다.
혼합산무수물법은 화합물 (Ⅱ) 의 혼합산무수물을 제조한 후, 아민과 반응시킴으로써 이루어진다.
혼합산무수물을 제조하는 반응은 불활성용제 (예컨대 상기 할로겐화 탄화수소류, 아미드류, 에테르류) 중, 혼합산무수물화제, 예컨대 클로르탄산에틸, 클로르탄산이소부틸과 같은 할로겐화 탄산저급 (C1-C4) 알킬, 피발로일클로리드와 같은 저급알카노일할라이드, 디에틸시아노인산, 디페닐시아노인산과 같은 저급알킬 혹은 디아릴시아노인산 또는 2,4,6-트리이소프로필벤젠술포닐클로리드, 파라톨루엔술포닐클로리드, 메탄술포닐클로리드와 같은 할로겐화 술포닐류 등과 화합물 (Ⅱ) 를 반응시킴으로써 달성된다.
반응은 바람직하게는 트리에틸아민, N-메틸모르포린과 같은 유기아민의 존재하에 이루어지고, 반응온도는 －10 ℃ 내지 50 ℃ 이며, 반응에 필요한 시간은 30 분간 내지 20 시간이다.
혼합산무수물과 아민 (Ⅲ) 의 반응은 바람직하게는 불활성용제 (예컨대 상기 할로겐화 탄화수소, 아미드류, 에테르류) 중, 상기 유기아민의 존재하게 이루어지고, 반응온도는 0 ℃ 내지 80 ℃ 이며, 반응에 필요한 시간은 1 시간 내지 48 시간이다.
또한 본 반응은 혼합산무수물을 단리하지 않고 화합물 (Ⅱ), 화합물 (Ⅲ) 및 혼합산무수물화제의 공존하에도 이루어진다.
축합법은 화합물 (Ⅱ) 와 아민 (Ⅲ) 을 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-메틸-2-클로로-피리디늄요오드트리에틸아민과 같은 축합제의 존재하, 직접 반응시킴으로써 이루어진다. 본 반응은 상기 활성에스테르를 제조하는 반응과 동일하게 이루어진다.
R1, R2에 보호된 수산기가 존재하는 경우에는 상법에 따라 보호기를 제거할 수 있다.
그리고, 화합물 (Ⅱ) 또는 그의 활성에스테르체는 공지이거나 공지된 방법에 따라 제조된다 [예컨대 J. Med, Chem., 27, 1690 (1984) ; J. Med. Chem., 29, 2298 (1986)].
또한 화합물 (Ⅲ) 은 공지이거나 공지된 방법 [예컨대
Synthesis, 593 (1976) ;
J. Org. Chem., 36, 305 (1971) ;
Angew. Chem., 82, 138 (1970) ;
Synthesis, 24 (1978) ;
Synthetic Commun., 18, 777 (1988) ;
Synthetic Commun., 18, 783 (1988) ;
Organic Reaction, 3, 337 (1946) ;
Org. Synthesis, 51, 48 (1971) ;
Tetrahedron, 30, 2151 (1974) ;
J. Org. Chem., 37, 188 (1972)]
에 따라 제조되며 예컨대 본원발명의 원료화합물인 화학식 H2N-C(Me)(Me)-Ph(R1)(R2) 를 갖는 화합물은,
(상기식중, R1, R2는 상기와 동일한 의미이고, Me 는 메틸기, Ph 는 페닐기이다.)
상기식과 같이 그리냐르반응, 수산기의 아지드화반응, 및 환원반응에 의해 Synthesis, 제 24 페이지 (1978 년) 에 기재된 방법에 준거하여 제조된다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 투여형태로는 예컨대 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 혹은 시럽제 등에 의한 경구투여 및 에탄올용액, 크렌징폼, 크렌징크림, 스킨젤, 스킨로션, 샴프젤, 크림샴프 등에 의한 국소투여를 들 수 있다.
경구투여에 있어서의 제제는 부형제 (예컨대 유당, 백당, 포도당, 만니톨, 솔비톨과 같은 당유도체 ; 옥수수전분, 감자전분, α전분, 덱스트린, 카르복시메틸전분과 같은 전분유도체 ; 결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 내부가교카르복시메틸셀룰로오스나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체 ; 아라비아고무 ; 덱스트란 ; 풀루란과 같은 유기계 부형제 ; 및 경질무수규산, 합성규산알루미늄, 메타규산알루민산마그네슘과 같은 규산염 유도체 ; 인산칼슘과 같은 인산염 ; 탄산칼슘과 같은 탄산염 ; 황산칼슘과 같은 황산염 등의 무기계 부형제를 들 수 있다.), 활택제 (예컨대 스테아린산, 스테아린산칼슘, 스테아린산마그네슘과 같은 스테아린산 금속염 ; 탤크 ; 콜로이드실리카 ; 비감, 경랍과 같은 왁스류 ; 붕산 ; 아디핀산 ; 황산나트륨과 같은 황산염 ; 글리콜 ; 푸말산 ; 벤조산나트륨 ; DL 로이신 ; 지방산나트륨염 ; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염 ; 무수규산, 규산수화물과 같은 규산류 ; 및 상기 전분 유도체를 들 수 있다.), 결합제 (예컨대 폴리비닐피롤리돈, 매크로골, 및 상기 부형제와 동일한 화합물을 들 수 있다.), 붕괴제 (예컨대 상기 부형제와 동일한 화합물, 및 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치나트륨, 가교폴리비닐피롤리돈과 같은 화학수식된 전분·셀룰로오스류를 들 수 있다.), 안정제 (메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류 ; 클로로부탄올, 벤질알코올, 페닐에틸알코올과 같은 알코올류 ; 염화벤잘코늄 ; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류 ; 티메로살 ; 데히드로아세트산 ; 및 솔빈산을 들 수 있다.), 교미교취제 (예컨대 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등을 들 수 있다.), 희석제 등의 첨가제를 사용하여 주지의 방법으로 제조된다.
국소 투여에 있어서의 제제는 현탁화제 (예컨대 아라비아고무, 트라간트, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 아르긴산나트륨, 벤토나이트를 들 수 있다.), 유화제 (예컨대 트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 세스퀴올레인산솔비탄, 폴리솔베이트 80, 스테아린산폴리옥실 40 을 들 수 있다.), 습윤제 (예컨대, 솔비톨, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜, 글리세린을 들 수 있다.), 보존제 (예컨대 파라옥시벤조산메틸, 파라옥시벤조산에틸, 파라옥시벤조산프로필, 파라옥시벤조산부틸을 들 수 있다.), 용제 (예컨대 물 ; 에탄올, 이소프로필알코올, 프로필렌글리콜, 세탄올, 이소스테아릴알코올과 같은 알코올류 ; 천연유지, 납류, 유동파라핀과 같은 탄화수소류 ; 스테아린산, 이소스테아린산, 올레인산, 리놀산과 같은 지방산류 ; 밀리스틴산이소프로필과 같은 에스테르류를 들 수 있다.) 등의 당 업계에서 잘 알려진 여러 기제 또는 그들의 혼합기제에 예시한 화합물 등을 첨가함으로써 제조된다.
경구투여 및 국소투여에 있어서의 화합물 (Ⅰ) 의 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 예컨대 1 회 당, 하한으로서 0.001 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.01 ㎎/㎏ 체중), 상한으로서 10 ㎎/㎏ 체중 (바람직하게는 0.5 ㎎/㎏ 체중) 을 1 일 당 1 내지 수회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 시험예, 참고예 및 제제예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
시험예 1
5α환원효소타입 1 및 타입 2 저해활성 시험법
(1) 재조합 인간5α환원효소 타입 1 및 타입 2 의 제작
a) 인간5α환원효소 타입 1 및 타입 2 cDNA 의 클로닝
인간5α환원효소 타입 1 및 타입 2 의 전체 번역영역을 폴리머라아제 연쇄반응 (PCR) 법에 의해 클로닝하기 위하여 기보 (Stefan. A et al : Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3640-3644 (1990), Stefan. A, et al : Nature, 354, 159-161 (1991) 참조) 의 인간5α환원효소 타입 1 및 타입 2 의 염기서열을 기초로 서열번호 1, 2 및 3,4 에 나타내는 프라이머를 올리고 1000 DNA 신서사이저 (Oligo 1000 DNA synthesizer : BECKMAN Co., Ltd.) 를 사용하여 합성한다.
타입 1 센스·프라이머 : 5'-CCAGCCCTGGCGATGGCAAC-3' (서열번호 1)
타입 1 안티센스·프라이머 : 5'-CAGAGCTTGAAATTCTGACCTGTTA-3' (서열번호 2)
타입 2 센스·프라이머 : 5'-ACGGCGCGATGCAGGTTCAGTG-3' (서열번호 3)
타입 2 안티센스·프라이머 : 5'-AGCATTGTGGGAGCTCTGCTCCT-3' (서열번호 4)
PCR 법의 주형으로는 Human Liver QUICK-CloneTMcDNA 및 Human Prostate QUICK-CloneTMcDNA (CLONTECH Laboratories, Inc.) 를 사용한다. cDNA 를 1 ㎕, 부속의 PCR 완충액을 5 ㎕, 10 mM dNTP 혼합액을 1 ㎕, 상기 센스 및 안티센스·프라이머 각 20 μM 를 1 ㎕, Ta KaRa Taq 폴리머라아제 5 단위/㎖ 를 1 ㎕, 증류수를 40 ㎕ 사용하고, 반응용량을 50 ㎕ 로 하여 PCR 을 실시한다. PCR 의 조건은 94 ℃, 20 초간, 55 ℃, 1 분간, 72 ℃, 1 분간의 반응을 25 회 반복하여 실시하고, 마지막으로 4 ℃ 에서 보존한다. PCR 반응액 약 5 ㎕ 에 대하여 0.8 % 아가로오스겔 전기영동을 실시한 결과, 상기 문헌에서 예측되는 크기 (타입 1 : 1021 bp, 타입 2 : 812 bp) 에 상당하는 밴드가 확인되었으므로, 나머지의 PCR 반응액에 대하여 5 % 폴리아크릴아미드겔 전기영동을 실시하여 분리정제한다. 정제한 cDNA 단편을 TA CloningTMKit (Invitrogen Corporation 제조) 을 사용하여 서브클로닝하였다. 서브클로닝한 타입 1 및 타입 2 cDNA 에 대하여 전체 염기서열의 해석을 dye terminator 법으로 실시하여 기보의 서열과 동일하다는 것을 확인하였다. 염기서열을 확인한 타입 1 및 타입 2 cDNA 는 발현벡터에 삽입하여 발현시켜 사용한다.
b) 인간 타입 1 및 타입 2 발현 플라스미드의 조제
대장균 DH5 주 (supE44, hsdR17, recA1, endA1, gyrA96, thi-1, relA1) (구입처 : 토요보세끼가부시끼가이샤) 를 인간 타입 1 또는 타입 2 발현 플라스미드, pME18sH5R1 또는 pME18sH5R2 를 사용하여 TA CloningTMKit 첨부 문서의 방법으로 형질전환시킨다. 형질전환주의 1 차 배양액 약 10 ㎕ 를 50 ㎍/㎖ 의 암피리신 (GIBCO BRL) 을 함유하는 2 ×LB 배지 (20 g Bacto-Tryptone (DIFCO Labs.), 10 g Bacto-Yeast Extract (DIFCO Labs.), 10 g 염화나트륨, 2 g 글루코오스/1L) 50 ㎖ 에 식균하고, 37 ℃ 에서 약 40 시간 배양한다. 배양액을 원심분리 (5000 rpm, 10 분간) 하고, 균체를 회수한다. 회수한 균체로부터 QIAGEN Plasmid Maxi Kit (QIAGEN Inc.) 를 사용하여 pME18sH5R1 또는 pME18sH5R2 를 조제한다.
c) 인간 타입 1 및 타입 2 단백질의 발현과 조제
10 내지 20 ㎍ 의 pME18sH5R1 또는 pME18sH5R2 를 2 ×106개 / 0.5 ㎖ 의 COS-1 세포에, 일렉트로포레이션 법 (Gene PulserTM: Bio-Rad Laboratories), 960 ㎌, 200 Ω, 300 V) 에 의해 도입한다. 도입후, 약 48 시간 배양하고 세포를 회수한다. 회수한 세포는 빙랭하의 버퍼 (20 mM 인산칼륨완충액, pH 7.4, 10 % 글리세롤, 0.33 M 자당, 50 ㎛ 니코틴아미드아데닌디뉴클레오티드포스페이트 환원체 (NADPH), 0.001 % 페닐메틸술포닐플루오리드 (PMSF)) 중에서 폴리트론 (POLYTRON, KINEMATICA GmbH) 으로 호모게나이즈 (1000 rpm, 30 초간) 하고, 원심분리 (10000 ×g, 1 시간) 한 후, 침전물을 다시 버퍼에 현탁하고, －80 ℃ 로 보존한다. 이것을 인간 5α환원효소 타입 1 또는 타입 2 로 사용한다.
(2) 단백질량의 측정
단백질량은 Bradford 법 (BioRad, Bio-Rad Protein Assay) 으로 측정한다. 표준품으로서 소 감마글로불린 (Sigma, bovine cohn fraction Ⅱ) 을 사용한다.
(3) 5α환원효소활성의 측정
5α환원효소활성은14C 테스토스테론 (Amersham) 에서14C 5α디히드로테스토스테론으로의 변환율을 지표로 측정한다. 화합물은 디메틸술폭시드 (DMSO) 를 사용하여 용해 및 희석하고, 시험관 당 5 ㎕ 분주한다. 그리고, 대조군에는 DMSO 만을 5 ㎕ 분주한다. 이것에 재조합 인간 5α환원효소 타입 1 또는 타입 2 를 10 내지 25 ㎍ 함유하는 효소반응 완충액 (타입 1 ; 1 μM14C 테스토스테론, 1 mM 디티오트레이톨 및 0.5 mM NADPH 를 함유하는 40 mM 인산칼륨 완충액 (pH 7.5), 타입 2 ; 1 μM14C 테스토스테론, 1 mM 디티오트레이톨 및 1 mM NADPH 를 함유하는 100 mM 트리스-시트르산 완충액 (pH 5.5) 0.5 ㎖ 를 첨가하여 37 ℃ 에서 15 분간 인큐베이션한다. 인큐베이션 종료후, 아세트산에틸 2 ㎖ (테스토스테론, 5α-디히드로테스토스테론, 앤드로스텐디온 각각 10 ㎍ 함유) 를 첨가하여 잘 교반하고, 효소반응을 정지함과 동시에 스테로이드 화합물을 아세트산에틸상으로 추출한다. 그 후, 원심분리 (3000 rpm, 5 분간) 하여 아세트산에틸상과 수상으로 분리하고, 아세트산에틸상을 다른 시험관으로 옮겨 질소가스 분무하에서 증발건고시킨다. 시험관벽을 디에틸에테르 0.8 ml 로 세정하여 스테로이드 화합물을 시험관 바닥으로 씻어내리고, 다시 증발건고시킨후, 아세트산에틸 40 ㎕ 중에 스테로이드 화합물을 용해하고, 박층 크로마토 플레이트 (Whatman, LK6DF silica plate) 에 스폿한다. 박층 크로마토 플레이트를 아세트산에틸 ; 시클로헥산 (1 : 1) 혼합액으로 2 번 전개하고, 각 스테로이트 분획을 분리한다. 박층 크로마토 플레이트 위에 분리된 각 스테로이드 분획의 방사활성은 바이오이미지 애널라이저 (후지샤신필름 주식회사) 를 사용하여 측정한다. 그리고, 효소저해작용은 50 % 저해농도 (IC50) 로 나타낸다.
IC50값의 산출은 다음과 같이 실시한다. 먼저 대조군의 변환율을 100 % 로 하고, 산소활성억제율 (100 － (검체 첨가시의 변환율 ÷ 대조군의 변환율) ×100) (%) 을 구한다. 화합물의 희석열을 작성하여 각 농도에 있어서의 억제율을 상기 방법으로 계산한다. 억제율이 약 20 % 내지 약 80 % 의 범위로 된 희석농도를 이용하여 화합물 농도의 log 값을 X 로 하고, 억제율을 Y 로 하여 최소이승법에 의해 회귀곡선을 계산한다. 얻어진 회귀곡선에서 50 % 억제율로 되는 화합물농도를 산출하여 IC50값으로 한다.
표 1 에 타입 1 의 IC50값을, 표 2 에 타입 2 의 IC50값을 나타낸다.
| 타입 1 | |
| 화합물 | IC50 |
| 화합물 Ⅰ피나스테리드 | 4.9 ×10－8M7.0 ×10－7M |
| 타입 2 | |
| 화합물 | IC50 |
| 화합물 Ⅰ피나스테리드 | 3.2 ×10－9M1.5 ×10－8M |
시험예 2
인간의 혈중 디히드로테스토스테론 저하작용
인간에게 1 내지 10 ㎎/body 의 화합물 Ⅰ 또는 5 ㎎/body 의 피나스테리드를 경구투여하고, 혈중의 디히드로테스토스테론 (DHT) 농도 및 테스토스테론 (T) 농도를 측정한다. 투여전 (pre) 및 경과시간후의 그들의 비 (DHT/T) 를 계산하여 (DHT/T)/(DHT/T)pre 를 구하고, 표 3 에 나타낸다 (사람 수 n ＝ 4 내지 6)
| 10 시간후 | 18 시간후 | |
| 화합물 Ⅰ (1 ㎎)화합물 Ⅰ (5 ㎎)화합물 Ⅰ (10 ㎎)피나스테리드 (5 ㎎) | 0.5180.4110.2790.553 | 0.5250.3760.2840.461 |
시험예 3
인간 모유두세포를 사용한 시험
모유두는 모포 중의 소수의 세포덩어리로서, 현재 털 성장의 기부를 형성하는 간세포로 생각되고 있다. 이 세포는 5α환원효소활성을 갖는 것이 알려져 있다. 따라서 세포의 배양계를 이용하여 5α환원효소저해제의 시험을 실시할 수 있다. 모유두세포의 단리 및 배양은 Messenger, A.G. (The Culture of Dermal Papilla Cells From Human Hair Follicles, Br. J. Dermatol., 110 : 685-989, 1984) 와 Itami, S 등 (5a-Reductase Activity In Cultured human Dermal Papilla Cells From Beard Compared With Reticular Dermal Fibroblasts, J. Invest. Dermatol., 94 :150-152, 1990) 의 방법에 따라 실시한다. 수염 모유두세포와 2 명의 후두부 모근을 실험에 사용한다. 모든 실험은 4 내지 6 대의 계대배양후, 컨플루언트 상태에서 실시한다. 컨플루언트된 세포는 인산 완충식염수 (PBS) 로 2 회 세정한 후, 러버폴리스먼으로 박리하고, 원심튜브에 회수한다. 세포는 4 ℃ 에서 1500 rpm, 10 분간 원심분리한다. 펠릿을 완충액 (250 mM 자당, 1 mM 염화마그네슘 및 2 mM 염화칼슘을 함유하는 20 mM 트리스염산 완충액 (pH 7.5)) 에 현탁하고, 25G 의 바늘을 10 회 통과시킨다. 또한, 테프론 유리 호모게나이자를 사용하여 호모게나이즈하고, 이것을 세포파쇄액으로 한다. 5α환원효소의 세포내국재를 조사하기 위하여 세포파쇄액을 800 ×g 으로 10 분간 원심분리하고, 조핵분획을 억는다. 상청은 10,000 ×g 으로 15 분간 원심분리하고, 미토콘드리아 분획을 얻는다. 이 상청을 100,000 ×g 으로 60 분간 더 원심분리하고, 미크로솜 분획과 사이트졸 분획을 얻는다. 각각의 침전물 부분은 2 회 세정한 후, 재현탁한다.
통상의 인큐베이션 조건은 50 nM [3H]-테스토스테론 및 1 mM NADPH 를 함유하는 100 mM 시트르산나트륨 (pH 5.5) 또는 100 mM 트리스염산 (pH 7.5) 에 50 ㎖ 의 세포파쇄액을 첨가하여 100 ㎖ 로 한다. 각 튜브에는 단백질량으로 50 내지 100 ㎎ 상당의 세포파쇄액을 첨가한다. 반응은 37 ℃ 에서 30 분간 실시한다. 인큐베이션하는 동안 반응은 시간에 비례하여 진행된다. 반응지적 pH 의 검토에는 pH 4.5 내지 6.5 는 시트르산 완충액을, pH 7.0 내지 9.0 은 트리스염산 완충액을 사용한다. 단백질량의 측정은 Lowry 등의 방법 (Protein Measurement With The Folin Phenol Reagent, J. Biol. Chem., 193 : 265-275, 1951) 에 따라 실시한다.
인큐베이션 종료후, 캐리어 스테로이드를 각각 110 ㎎ 함유한 4 배량의 클로로포름메탄올 (2/1 : V/V) 을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 추출한 스테로이드는 Gomez 등의 방법 (In Vitro Metabolism Of Testosterone-4-14C and D-androstene-3,17-dione-4-14C In Human Skin, Biochem., 7 : 24-32, 1968) 에 따라 박층 크로마토그래피를 이용하여 해석한다. 각각의 스테로이드의 순도는 재결정법으로 확인한다. 5α환원효소활성은 생성된 디히드로테스토스테론으로 나타낸다. 그리고, 효소저해작용은 대조군의 변환율을 100 % 로 하고, 저해율 (100 － (검체 첨가시의 변환율 ÷대조군의 변환율) ×100) (%) 로 나타낸다.
화합물 (Ⅰ) 은 양호한 5α환원효소저해작용을 나타낸다.
시험예 4
베니가오 원숭이 탈모예방과 발모촉진작용 (1)
베니가오 원숭이는 인간의 남성형 탈모증과 비슷한 패턴으로 독두증이 된다. 이 독두증의 프로세스는 사춘기 직후에 시작된다 (연령 약 4 세). 이것은 암수 양성의 베니가오 원숭이의 거의 100 % 에 발생하고, 더욱이 앤드로겐 의존성이다. 따라서, 인간의 남성형 탈모증의 유용한 동물모델이다.
수컷의 베니가오 원숭이 (연령 3 내지 16 세) 를 1 군 3 내지 6 마리씩 분류한다. 두피의 전두부와 후두부 중 한 영역의 경계를 명확하게 설정하여 예컨대 문신으로 표시하고 표시한 영역의 모발을 완전히 깍아낸다. 실험약제는 각종 용량과 각종 조합에 의해 용액 또는 분말을 조제하고, 1 일 1 회 또는 2 회, 완전히 깍아낸 영역에 균등하게 도포 또는 경구투여한다. 대조동물에게는 동량의 용매 (예컨대 디메틸술폭시드 등) 또는 크림 (피부투여) 혹은 프라세보 (경구투여) 를 투여한다. 이 표시한 영역은 4 내지 6 주간 마다 완전히 깍아내고, 깍아낸 모발의 중량을 계량한다. 투여기간은 6 주간 내지 2 년간이다. 피나스테리드는 5α-환원효소 저해제로서, 이 동물의 독두를 방지하는 것으로 알려져 있다. 피나스테리드 (경구) 를 대조약으로 실험에 사용한다.
두피의 생검재료 (4 ㎜ 의 펀치) 는 치료개시시와 종료시에 채취한다. 표본에 의해 5α-환원효소 활성을 분석하고, 조직검사를 실시하여 탈모증의 유무를 판정한다.
화합물 (Ⅰ) 은 탈모증에 대하여 유효하다.
시험예 5
베니가오 원숭이 탈모예방과 발모촉진작용 (2)
암수의 베니가오 원숭이 (연령 3 내지 16 세) 를 1 군 3 내지 6 마리씩 분류한다. 실험약제는 각종 용량과 각종 조합에 의해 용액 또는 분말을 조제하고, 1 일 1 회 전두부 피부에 도포 또는 경구투여한다. 투여기간은 6 주간 내지 2 년간이다. 대조군의 동물에게는 동량의 용매 (예컨대 디메틸술폭시드 등) 또는 크림 (피부투여) 혹은 프라세보 (경구투여) 를 투여한다. 1 개월 마다 전두부의 털의 상태를 관찰하여 털의 굵기, 밀도, 발모영역, 발포시기로부터 실험약제의 효과에 대하여 평가함과 동시에 사진을 촬영하여 사진에 의한 전체적인 판정을 실시한다. 실험개시전, 3 개월째 및 6 개월째의 시점에서 전두부 피부의 일부를 바이오프시에 의해 채취 (직경 4 ㎜ 의 원형) 하고, 조직학적 검색에 의해 모근부의 발육스테이지에 대한 효과에 대하여 검토한다.
화합물 (Ⅰ) 은 탈모증에 대하여 유효하다.
시험예 6
퍼지 래트를 사용한 시험
퍼지 래트는 앤드로겐 의존성이며 모근부 피지선 세포의 증식 및 분비능이 비정상적으로 항진하는 모델동물이다. 또한 유아기 (4 주령 전후) 의 모근은 성장기가 주체이지만 성 성숙후 (8 주령 전후) 에는 휴지기의 모근이 증가한다. 따라서 털의 발육에 미치는 영향에 대하여 검토하기 위한 모델동물로서 사용되고 있다.
퍼지 래트 (수컷, 3 내지 12 주령) 를 1 군 5 내지 6 마리씩 분류한다. 실험약제는 각종 용량과 각종 조합에 의해 용액 또는 분말을 조제하고, 1 일 1 회 배부 피부에 도포 또는 경구투여한다. 투여기간은 4 내지 8 주간이다. 대조군의 동물에게는 동량의 용매 (예컨대 디메틸술폭시드 등) 또는 크림 (피부투여) 혹은 프라세보 (경구투여) 를 투여한다. 투여종료 다음날에 머리를 절단하여 도살한 후, 배부 피부 조직을 채취 (직경 4 ㎜ 의 원형) 하여 조직학적 검색에 의해 피지선 및 모근부 발육 스테이지에 대한 효과에 대하여 검토한다.
화합물 (Ⅰ) 은 지루증 및 탈모증에 대하여 유효하다.
그리고, 상기 시험예 외에 문헌 (B de Brouwer et al, Br. J. Dermatol., 137, 699-702 (1997)) 에 기재된 방법에 따라 누드 마우스를 사용하여 육모를 평가할 수도 있다.
참고예 1
N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복사미드
건조한 톨루엔 30 ㎖ 에 3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복실산 1.0 g, 트리페닐포스핀 1.6 g 및 2,2'-디피리딜디술피드 1.4 g 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 하룻밤 교반방치한다. 반응액을 그대로 35 g 의 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 제공하고, 아세톤-염화메틸렌 (1 : 9 내지 1 : 1) 에 의해 용출시켜 2-피리딜티오에스테르체 1.11 g 을 얻는다. 건조한 염화메틸렌 30 ㎖ 에 동일하게 합성한 2-피리딜티오에스테르체 5.0 g 및 1-(4-메톡시페닐)-1-메틸에틸아민 5.0 g 을 순차적으로 첨가하고, 실온에서 3 일간 교반방치한다. 반응액을 염화메틸렌 100 ㎖ 로 희석하여 1N-염산, 물, 중조수 및 포화식염수로 순차적으로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 감압농축한다. 잔사를 15 g 의 실리카겔을 사용한 컬럼 크로마토그래피에 제공하고, 아세톤-염화메틸렌 (1 : 9 내지 1 : 1) 에 의해 용출시켜 목적화합물 5.2 g 을 얻는다.
NMR 스펙트럼 (CDCl3)δppm : 0.68(3H,s), 0.98(3H,s) 0.90-2.20(16H,m), 1.70(3H,s), 1.72(3H,s), 3.35(1H,t.J＝9㎐), 3.80(3H,s), 5.48(1H,br.), 5.76(1H,br.), 5.83(1H,d,J＝10㎐), 6.82(1H,d,J＝10㎐), 6.88(2H,d,J＝9㎐), 7.32(2H,d,J＝9㎐)
IR 스펙트럼 υmax ㎝－1(KBr) : 2969, 2938, 1672, 1599, 1514, 1455, 1248, 1181, 1035, 825
제제예 1
정제
(5 ㎎ 정)
| 품명 | 기본처방 (㎎/정) |
| 참고예 1 의 화합물히드록시프로필메틸셀룰로오스카르복시메틸스타치나트륨결정셀룰로오스크로스카르멜로오스나트륨유당 (체로 거름)황색32산화철스테아린산마그네슘 (체로 거름) | 5159.530.52038.750.051.2 |
| 정제 | 120.0 |
제제예 2
알코올 용액
참고예 1 의 화합물 15.0 (중량%)
물 45
에탄올 40
제제예 3
클렌징폼
참고예 1 의 화합물 10.00 (중량%)
물 70.439
카모밀 0.01
알로에 베라 젤 0.01
알란토인 0.001
트리에탄올아민 0.02
메토셀 (METHOCELTM40-100 (Dow)) 1.50
글리세린 3.00
라우릴황산나트륨 15.00
비타민 A 오일 0.01
비타민 E 오일 0.01
제제예 4
클렌징크림
참고예 1 의 화합물 5.0 (중량%)
합성밀랍 14.0
PPG2밀리스틸프로피오네이트 5.0
라노린알코올 0.5
미네랄오일 36.0
프로필파라벤 0.15
붕사 1.0
물 38.35
PPG : 폴리에틸렌글리콜 폴리프로필렌글리콜
제제예 5
스킨젤
참고예 1 의 화합물 2.00 (중량%)
PPG2미리스틸에테르프로피오네이트 45.00
PPG10세틸에테르 5.00
C18-C36트리글리세리드 4.00
미리스틸미리스테이트 3.00
글리세릴트리베헤네이트 2.00
시클로메티콘 34.00
폴리에틸렌 5.00
제제예 6
스킨로션
참고예 1 의 화합물 1.0 (중량%)
디에탄올아민오레스 3 인산 1.0
유화왁스 2.0
C18-C36왁스지방산 1.0
PPG2밀리스틸프로피오네이트 5.0
글리세린 3.0
트리에탄올아민 0.5
물 86.5
제제예 7
샴프젤
참고예 1 의 화합물 2.0 (중량%)
이소프로판올아민라우릴황산 81.5
야자유 지방산 디에탄올아미드 8.0
C18-C36왁스산글리세릴에스테르 4.5
PPG5세테스 10 인산 4.0
제제예 8
크림샴프
참고예 1 의 화합물 0.1 (중량%)
라우릴황산나트륨 65.0
글리세릴트리베베네이트 2.0
히드로라이즈드콜라겐 1.0
라우린산디에탄올아미드 5.0
물 26.9
본 발명은 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 우수한 치료효과 혹은 전립선암의 골전이의 우수한 예방효과를 갖는 신규한 조성물에 관한 것이다.
파니스테리드는 양성 전립선 비대증의 치료약으로 구미에서 발매되어 현재 탈모증 치료약으로 임상시험이 실시되고 있는 화합물이다.
본 발명의 화합물 (Ⅰ) 및 관련화합물은 피나스테리드 보다 강한 타입 2 아이소자임 저해작용을 가지고, 더불어 타입 1 아이소자임 저해작용도 강하다. 따라서 피나스테리드 보다 훨씬 강력한 혈중 DHT 저하작용을 가지면서 독성도 적으므로 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물, 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물로서 유용하다.
[서열표 프리텍스트]
[서열번호 1]
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[서열번호 2]
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Claims (14)
- 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 기타 유도체를 유효성분으로 함유하는 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물.[화학식 I](식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 수산기 또는 저급알콕시기이다.)
- N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복사미드를 유효성분으로 함유하는 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 탈모증의 치료를 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 여성 다모증의 치료를 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 지루증의 치료를 위한 조성물.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물.
- 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물을 제조하기 위한 하기 화학식 (Ⅰ) 로 표현되는 화합물, 그 약리상 허용되는 염 또는 기타 유도체의 용도.[화학식 I](식중, R1및 R2는 동일하거나 상이하며, 수소원자, 수산기 또는 저급알콕시기이다.)
- 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물 혹은 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물을 제조하기 위한 N-[1-메틸-1-(4-메톡시페닐)에틸]-3-옥소-4-아자-5α-앤드로스트-1-엔-17β-카르복사미드의 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 탈모증, 여성 다모증 또는 지루증의 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 탈모증의 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 여성 다모증의 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 지루증의 치료를 위한 조성물을 제조하기 위한 용도.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 기재된 전립선암의 골전이 예방을 위한 조성물을 제조하기 위한 용도.
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