KR20010020597A - 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서의 ｎ-하이드록시포름아미드 유도체 - Google Patents

매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서의 ｎ-하이드록시포름아미드 유도체 Download PDF

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Abstract

화학식 I의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제이다. 또한, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제-억제용 조성물 및 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법을 기술한다.
화학식 I

Description

매트릭스 메탈로프로테이나제의 역 하이드록사메이트 억제제{Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases}
매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP)는 관절염에서부터 암에 이르는 다양한 다수의 질환 상태를 수반하는 조직 파괴와 관련되는 것으로 간주되는 콜라게나제, 스트로멜라이신 및 젤라티나제를 포함한 세포외 효소의 한 부류이다.
전형적인 결합 조직 세포는 고분자량 단백질 및 당단백질의 세포외 매트릭스내에 매봉되어 있다. 건강한 조직에서는, 세포 분열, 매트릭스 합성 및 매트릭스 분해를 포함하는, 연속적이고 섬세하게 균형잡힌 일련의 과정이 존재한다. 특정의 병리학적 상태에서는, 상기 3가지 과정의 불균형이 부적합한 조직 재구성을 유발할 수 있다. 관절염에서는, 예를 들어, 부하-보유 관절 연골조직의 부적합한 리모델링이 존재할 경우 관절 운동성을 손실할 수 있다. 암의 경우, 세포 분열, 및 매트릭스 합성 및 분해의 2가지 과정의 공동 작용이 결핍되어 형질전환된 세포의 증가된 매트릭스 전도가 종양 세포를 모세관 주변의 기저막으로 침투하도록 하는 침입성 표현형으로의 전환을 유도할 수 있으며, 이는 차례로 후속적인 전이를 유발할 수 있다.
MMP에 결합하고 이를 억제하는 치료제를 발견하는데 관심이 높아지고 있다. 상기 활성을 갖는 신규한 치료제의 발견은, 예를 들어, 류마티즘성 관절염, 골관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 치근막염, 치은염, 각막, 표피 또는 위 궤양, 및 종양 증식 및 전이 또는 침윤을 포함한 조직 변성 과정을 포함한 질환 상태에 대항하는 작용의 신규한 메카니즘을 갖는 신규한 약물을 유도할 것이다.
발명의 요약
이의 주요 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물을 제공한다.
상기식에서,
A는 수소이고,
n은 0이고,
R1및 R3은,
(1) 수소 및
(2) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
R2및 R4는,
(1) 수소;
(2) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(3) 탄소수 1 내지 6의 알케닐;
(4) 탄소수 1 내지 6의 알키닐;
(5) 알콕시알킬;
(6) 알킬렌 및 알킬 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시카보닐알킬;
(7) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
(8) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 하이드록시알킬;
(9) 알킬렌이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-S(O)p-알킬;
(10) 페닐;
(11) 알킬렌 및 알킬 그룹인 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 페닐알콕시알킬;
(12) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페닐알킬;
(13) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페녹시알킬;
(14) 알킬렌이 탄소수 1 내지 6이고, R5가 (a) 수소 및 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 -(알킬렌)-N(R5)SO2-페닐;
(15) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 (헤테로사이클)옥시알킬;
(16) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-S(O)p-헤테로사이클;
(17) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-헤테로사이클; 및
(18) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, (15) 내지 (17)의 경우, 헤테로사이클은,
(a) 피리딜,
(b) 피라지닐,
(c) 피리다지닐,
(d) 푸릴,
(e) 티에닐,
(f) 이속사졸릴,
(g) 옥사졸릴,
(h) 티아졸릴 및
(i) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, (10) 내지 (17)의 경우, 페닐, 페닐알콕시알킬, 페닐알킬, -(알킬렌)-N(R5)SO2-페닐, 페녹시알킬 및 -(알킬렌)-SOp-페닐의 페닐부, 및 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시알킬, -(알킬렌)-헤테로사이클 및 -(알킬렌)-S(O)p-헤테로사이클의 헤테로사이클부는,
(a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(b) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(c) 알킬 그룹 및 알킬렌 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬;
(d) 할로;
(e) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
(f) 하이드록시;
(g) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
(h) -(알킬렌)-헤테로사이클;
(i) -(알킬렌)-페닐;
(j) -N(R5)SO20-알킬;
(k) 페닐이,
(i) 시아노,
(ii) 니트로 및
(iii) 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐;
(l) -C(O)OR5; 및
(m) Rx및 Ry가,
(i) 탄소수 1 내지 6의 알킬,
(ii) 페닐 및
(iii) 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 -C(O)NRxRy로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
여기서, (ii) 및 (iii)의 경우, 페닐 및 페닐알킬의 페닐부는 할로 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
여기서, (18)의 경우, R6및 R7은,
(a) 수소;
(b) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬;
(d) 사이클로알킬 그룹이 탄소수 3 내지 8이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 10인 사이클로알킬알킬;
(e) 탄소수 1 내지 10의 알카노일;
(f) 페닐 및
(g) 알킬렌 그룹이 탄소수 3 내지 10인 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
여기서, (f) 및 (g)의 경우, 페닐 및 페닐알킬의 페닐부는,
(i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
(iv) 할로;
(v) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
(vi) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께,
(1) 모르폴리닐;
(2) 티오모르폴리닐;
(3) 티오모르폴리닐 설폰;
(4) 피롤리디닐;
(5) 피페라지닐;
(6) 피페리디닐;
(7) 석신이미딜;
(8) 말레이미딜;
(9) 글루타르이미딜;
(10) 프탈이미딜;
(11) 나프탈이미딜;
(12);
(13);
(14);
(15);
(16);
(17);
(18);
(19);
(20);
(21);
(22); 및
(23)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 형성하고,
여기서, (1) 내지 (23)의 경우, R6및 R7로 정의된 그룹은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께,
(a) 할로,
(b) 알킬,
(c) 알콕시,
(d) 페녹시,
(e) 페닐알킬 및
(f) 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나;
R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께,
(1) 탄소수 3 내지 8의 스피로알킬 및
(2) 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나;
R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 8의 스피로알킬 그룹을 형성하거나;
R1및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
X는,
(1) -O-;
(2) -NR5SO2-;
(3) -S(O)p-; 및
(4) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
여기서, 각각의 그룹은 좌측 말단이 알킬렌 그룹에 결합되어 있는 말단이고, 이의 우측 말단이 Ar1에 결합되어 있는 말단인 것으로 그려지고;
Ar1은,
(a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(b) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
(c) 할로;
(d) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
(e) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(f) 하이드록시;
(g) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
(h) 알킬 및 알킬렌 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬; 및
(i) 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
Y는,
(1) 공유 결합,
(2) -O-,
(3) 탄소수 2 내지 4의 알킬렌,
(4) 피페리디닐,
(5) 탄소수 2의 알케닐렌,
(6) 탄소수 2의 알키닐렌,
(7) -S(O)p- 및
(8) -C(O)-로 이루어진 그룹으로 선택되고;
Ar2는,
(1) 페닐;
(2) 피리딜;
(3) 피라지닐;
(4) 피리다지닐;
(5) 푸릴;
(6) 티에닐;
(7) 이속사졸릴;
(8) 옥사졸릴;
(9) 티아졸릴; 및
(10) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 그룹이고,
여기서, 아릴 그룹은,
(a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(b) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(d) -알킬-CO2R5;
(e) -알킬-NRxRy;
(f) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬;
(g) 시아노;
(h) 탄소수 1 내지 6의 시아노알킬;
(i) 할로;
(j) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
(k) 하이드록시;
(l) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
(m) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6인 하이드록시알킬;
(n) 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시;
(o) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 티오알콕시알킬;
(p) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페닐알콕시;
(q) 페녹시;
(r) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페녹시알킬;
(s)ㅇ헤테로사이클)옥시;
(t) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 (헤테로사이클)옥시알킬;
(u) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
(v) 퍼플루오로알킬부가 탄소수 1 내지 6인 퍼플루오로알콕시;
(w) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 설피닐알킬;
(x) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 설포닐알킬;
(y) X가 -CH2-, -CH2O- 및 -O-로부터 선택되고, Y가 -C(O)- 및 -(C(R"))2)v-(여기서, R"는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, v는 1 내지 3이다)로부터 선택되는;
(z) R5가 위에서 정의한 바와 같고 R5'가 (i) 수소 및 (ii) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 -N(R5)SO2R5'; 및
(aa) -SO2N(R5)(R5')로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
여기서, (s) 및 (t)의 경우, (헤테로사이클)옥시 및 (헤테로사이클)옥시알킬의 헤테로사이클부는,
(i) 피리딜;
(ii) 피라지닐;
(iii) 피리다지닐;
(iv) 푸릴;
(v) 티에닐;
(vi) 이속사졸릴;
(vii) 옥사졸릴;
(viii) 티아졸릴; 및
(ix) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
여기서, (s) 및 (t)의 경우, (헤테로사이클)옥시 및 (헤테로사이클)옥시알킬의 헤테로사이클부는,
(i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
(iv) 할로;
(v) 시아노;
(vi) 시아노알킬;
(vii) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
(viii) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
여기서, (q) 및 (r)의 경우, 페녹시 및 페녹시알킬의 페닐부는,
(i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
(ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
(iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
(iv) 할로;
(v) 시아노;
(vi) 시아노알킬;
(vii) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
(viii) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 함께 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
또 다른 국면에서, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 치료가 필요한 숙주 포유동물에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하여, 상기 치료를 필요로 하는 숙주 포유 동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법을 제공한다.
본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 활성을 갖는 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 의학적 치료 방법에 관한 것이다. 보다 특히, 본 발명은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 역 하이드록사메이트-함유 화합물, 상기 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법에 관한 것이다.
용어의 정의
본 명세서 및 첨부된 청구의 범위 전체에 걸쳐 사용된 바와 같이, 다음 용어는 명시된 의미를 갖는다:
본원에 사용된 용어 "알킬"은 1개의 수소원자의 제거에 의해 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 1가 그룹을 의미하고, 예로는 메틸, 에틸, n- 및 이소-프로필, n-, 2급-, 이소- 및 3급-부틸, 네오펜틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알카노일"은 카보닐 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하고, 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부타노일 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알케닐"은 1개의 수소원자의 제거에 의해 유도된, 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 1가 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미하고, 예로는 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 알킬 그룹을 의미하고, 예로는 메톡시, 이소프로폭시, 3급-부톡시 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시알킬"은 알콕시 그룹에 결합되어 있는 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐"은 에스테르 그룹, 즉, 카보닐 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 알콕시 그룹을 의미하고, 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알콕시카보닐알킬"은 알콕시카보닐 그룹에 의해 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "알킬렌"은 2개의 수소원자의 제거에 의해 직쇄 또는 측쇄 포화 탄화수소로부터 유도된 포화 2가 탄화수소 그룹을 의미하고, 예로는 메틸렌, 에틸렌, 이소프로필렌 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "알키닐"은 1개의 수소원자의 제거에 의해 알킨으로부터 유도된, 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 탄소수 2 내지 6의 1가 직쇄 또는 측쇄 그룹을 의미하고, 예로는 에티닐, 1-프로피닐 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "벤질옥시"는 페닐-(CH2)-O-가 있다.
본원에 사용된 용어 "시아노"는 -CN 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "시아노알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는 시아노 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬"은 1가 포화 사이클릭 탄화수소 그룹을 의미하고, 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 비사이클로[2.2.1]헵틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "사이클로알킬알킬"은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 사이클로알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로"는 F, Cl, Br 및 I를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "할로알킬"은 1개, 2개, 3개 또는 4개의 할로겐 원자에 의해 치환된 알킬 그룹을 의미하고, 예로는 클로로메틸, 브로모에틸, 클로로디플루오로메틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "헤테로사이클"은 질소, 산소 및 황으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 헤테로원자를 함유하는 5-, 6- 또는 7원 환을 의미한다. 5원 환은 0 내지 2개의 이중 결합을 가지고 6원 및 7원 환은 0 내지 3개의 이중 결합을 갖는다. 헤테로사이클은 인돌릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페리디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸릴, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노 설폰, 티아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 푸릴, 티에닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 피리미딜, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로인돌릴, 테트라하이드로퀴놀릴, 테트라하이드로이소퀴놀릴, 피라닐, 디하이드로피라닐, 디티아졸릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 석신이미딜, 말레이미딜, 글루타르이미딜, 프탈이미딜, 나프날이미딜을 포함한다.
헤테로사이클은 또한,,,,,,,,,,,등을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "(헤테로사이클)옥시"는 산소를 통해 모 분자 잔기에 결합되어 있는 헤테로사이클을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "(헤테로사이클)옥시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 (헤테로사이클)옥시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시"는 -OH 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "하이드록시알킬"은 1 내지 3개의 하이드록시 그룹에 의해 치환된, 위에서 정의한 바와 같은 알킬 그룹을 의미하는데, 단, 다만 1개의 하이드록시 그룹이 알킬 그룹의 1개의 탄소원자에 결합될 수 있으며, 예로는 하이드록시메틸, 디하이드록시프로필 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "니트로"는 -NO2를 의미한다.
본원에 사용된 용어 "퍼플루오로알킬"은 알킬 그룹에 결합된 각각의 수소 라디칼이 불소 라디칼에 의해 대체된, 본원에 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다. 퍼플루오로알킬 그룹의 예로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "퍼플루오로알콕시"는 산소원자를 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 퍼플루오로알킬을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 안전한 의학적 판단의 범주내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하며 적당한 이익/위험 비가 균형잡힌 염을 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염은 당해 분야에 익히 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[참조: S. M Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66:1-99]에 약제학적으로 허용되는 염이 상세히 기술되어 있다. 당해 염은 본 발명의 화합물의 최종 분리 및 정제 동안 유리 염기 그룹을 적합한 유기 산과 동일 반응계내에서 또는 개별적으로 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 비설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캠포레이트, 캠퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵토네이트, 헥사노에이트, 하이드로브로마이드; 하이드로클로라이드; 하이드로요오다이드; 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레에이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발레레이트 염 등을 포함한다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리 토금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 등 뿐만 아니라, 암모늄, 테트라메틸암모늄, 테트라에틸암모늄, 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 에틸아민 등을 포함하나, 이에 제한되지는 않는 무독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시"는 산소원자를 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 페닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페녹시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 페녹시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐"은 6원 모노사이클릭 방향족 카보사이클릭 환을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐알킬"은 알킬렌 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 페닐 그룹을 의미하고, 이의 예로는 벤질, 펜에틸 등이 있다.
본원에 사용된 용어 "페닐알콕시"는 알콕시 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 페닐 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "페닐알콕시알킬"은 알킬 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는, 위에서 정의한 바와 같은 페닐알콕시 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "전구약물"은 생체내에서, 예를 들어, 혈액 중 가수분해에 의해 상기한 화학식의 모 화합물로 용이하게 전환시킬 수 있는 화합물을 의미한다. 철저한 논의가 본원에 참고로 인용되어 있는 문헌[참조: T. Higuchi 및 V. Stella, Prodrugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series, 및 Edward B. Roche, ed., Bioreversible Carriers in Drug Design, American Pharmaceutical Association and pergamon Press, 1987]에 제공되어 있다. 본 발명의 화합물의 전구약물, 및 가능한 경우, 본 발명의 화합물의 쯔비터이온 형태는 안전한 의학적 판단의 범주내에 있고, 과도한 독성, 자극, 알레르기성 반응 등을 일으키지 않으면서 사람 및 하등 동물의 조직과 접촉시키는데 사용하기에 적합하고, 적당한 이익/위험 비가 균형잡히고, 이의 의도된 용도에 유효하다.
본원에 사용된 용어 "스피로알킬"은 양 말단이 모 그룹의 동일한 탄소원자에 결합되어 스피로사이클릭 그룹을 형성하는 알킬렌 디라디칼을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설피닐"은 -S(O)- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설피닐알킬"은 설피닐 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설포닐"은 -SO2- 그룹을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "설포닐알킬"은 설포닐 그룹을 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는, 본원에서 정의된 바와 같은 알킬 그룹을 의미한다
본원에 사용된 용어 "티오알콕시"는 황원자를 통해 모 분자 그룹에 결합되어 있는 알킬 그룹을 의미한다.
본 발명의 화합물은 비대칭성 또는 키랄 중심이 존재하는 입체이성체로서 존재할 수 있다. 이들 화합물은 키랄 탄소원자 주위의 치환체의 배위에 따라 부호 "R" 또는 "S"로 나타낸다. 본 발명은 다양한 입체이성체 및 이의 혼합물을 고려한다. 입체이성체는 에난티오머 및 부분입체이성체를 포함하고, 에난티오머 또는 부분입체이성체의 혼합물은 (±)로 나타낸다. 본 발명의 화합물의 각각의 입체이성체는 비대칭성 또는 키랄 중심을 함유하는 시판용 출발 물질로부터 합성적으로 제조하거나, 라세미체 혼합물의 제조에 이어서, 당해 분야의 숙련가에게 익히 공지된 분해에 의해 제조할 수 있다. 이들 분해 방법의 예로는 (1) 에난티오머 혼합물의 키랄 보조물에의 결합, 재결정화 또는 크로마토그래피에 의한 생성된 부분입체이성체 혼합물의 분리 또는 보조물로부터의 광학적으로 순수한 생성물의 유리 또는 (2) 광학적 에난티오머 혼합물의 키랄 크로마토그래피 칼럼 상에서의 직접 분리가 있다.
바람직한 실시양태
바람직한 본 발명의 화합물은,
A가 수소이고;
R1, R3및 R4가 H이고;
X가,
(1) -O-;
(2) -C(O)-;
(3) -S(O)p-(여기서, p는 2이다); 및
(4) -NR5SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
Ar1이 페닐이고;
Y가,
(1) 공유 결합 및
(2) -O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
n이 0인 화학식 I의 화합물이다.
보다 바람직한 본 발명의 화합물은,
A가 수소이고;
R1, R3및 R4가 H이고;
X가 -O-이고;
Ar1이 페닐이고;
Y가 공유 결합이고;
n이 0인 화학식 I의 화합물이다.
화학식 I의 범주내에 포함되는 바람직한 화합물은 다음 화합물을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다:
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-페녹시에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(페닐티오)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-2-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-메틸페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시아세트아미드;
N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[4-[(2E-페닐에테닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4-(2-푸라닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-에톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4-(3-티에닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[([1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-클로로-4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4-(4-페닐-1-피페리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[2-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-메틸프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(메틸티오)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-2-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1S-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1R-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-3-메틸-2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[(2-메톡시카보닐)-페닐]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5 -[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-이소프로필티오에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-벤질-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[1,1-디메틸-2-[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(페닐메톡시)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-(하이드록시메틸)-2-[[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[4-(2-티에닐)페녹시]메틸]-2-[1-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(3-니트로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[3-(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3-(디에틸아미노)카보닐]페닐]메틸]-2-[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[(4'-시아노 [1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(2-메톡시에톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-프로폭시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-펜틸옥시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸1-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(±)-N-[1-[[4-(4-피리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
(R)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시))[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[4-[(4-피리디닐티오)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[[4'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[4-[(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[[(4-시아노페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드 및
N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 무독성 담체와 함께 제형화시킨 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 당해 약제학적 조성물은 특히 경구 투여용으로 고체 또는 액체 형태로, 비경구 주사용 또는 직장 투여용으로 제형화시킬 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 사람 또는 이외의 동물에게 경구, 직장, 비경구, 조내, 질내, 복막내 또는 국소(예를 들어, 산제, 연고 또는 점적제), 협측으로 또는 구강용 또는 비용 스프레이로 투여할 수 있다. 본원에 사용된 용어 "비경구" 투여는 정맥내, 근육내, 복막내, 흉골내, 피하 및 관절내 주사 및 흡입을 포함하는 투여 양식을 의미한다.
본 발명의 비경구 주사용 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용되는 무균 수성 또는 비수성 용제, 분산제, 현탁제 또는 유제, 및 사용직전에 무균의 주사가능한 용제 또는 분산제로 재구성시키는 무균 산제를 포함한다. 적합한 수성 및 비수성 담체, 희석제, 용매 또는 비히클의 예는 물, 에탄올, 폴리올(예를 들어, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 등), 및 적합한 이의 혼합물, 식물유(예를 들어, 올리브유) 및 주사가능한 유기 에스테르, 예를 들어, 에틸 올레에이트를 포함한다. 적합한 유동성은, 예를 들어, 레시틴과 같은 피복 물질의 사용, 분산제의 경우에 필요로 하는 입자 크기의 유지 및 계면활성제의 사용에 의해 유지시킬 수 있다.
이들 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 방부제, 습윤화제, 유화제 및 분산화제를 함유할 수 있다. 미생물 작용은 각종 항균제 및 항진균제, 예를 들어, 파라벤, 클로로부탄올, 페놀 소르브산 등을 혼입함으로써 확실히 방지할 수 있다. 또한, 등장화제, 예를 들어, 당, 염화나트륨 등을 포함하는 것이 바람직할 수도 있다. 주사가능한 약제학적 제형의 연장된 흡수도는 흡수를 지연시키는 제제(예를 들어, 알루미늄 모노스테아레이트 및 젤라틴)의 혼입에 의해 유발시킬 수 있다.
특정 경우, 약물의 효과를 연장시키기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수 속도를 늦추는 것이 바람직하다. 이는 불량한 수용해도를 갖는 결정성 또는 무정형 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성할 수 있다. 이때, 약물의 흡수 속도는 결정 크기 및 결정 형태에 따라 달라지는 이의 용해 속도에 따라 달라진다. 또한, 비경구 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 약물을 오일 비히클에 용해시키거나 현탁시킴으로써 달성한다.
주사가능한 데포우 형태는 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 폴리락타이드-폴리글리콜라이드와 같은 생분해성 중합체내에 형성시킴으로써 제조할 수 있다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 특성에 따라, 약물 방출 속도를 조절할 수 있다. 기타 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포우 주사가능한 제형은 또한 약물을 체조직에 적합한 리포좀 또는 마이크로에멀젼내에 포획시킴으로써 제조한다. 주사가능한 제형은, 예를 들어, 세균-보유 필터를 통해 여과시키거나 멸균 제제를 사용직전에 무균수 또는 이외의 무균 주사가능한 매질에 용해시키거나 분산시킬 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태에 혼입시킴으로써 멸균시킬 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 형태는 캡슐제, 정제, 환제, 산제 및 입제를 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서는, 활성 화합물을 하나 이상의 불활성, 약제학적으로 허용되는 부형제 또는 담체, 예를 들어, 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘 및/또는 a) 충전제 또는 증량제, 예를 들어, 전분, 락토즈, 수크로즈, 글루코즈, 만니톨 및 규산; b) 결합제, 예를 들어, 카복시메틸셀룰로즈, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리돈, 수크로즈 및 아카시아; c) 보습제, 예를 들어, 글리세롤; d) 붕해제, 예를 들어, 아가-아가, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트 및 탄산나트륨; e) 용해 지연제, 예를 들어, 파라핀; f) 흡수 촉진제, 예를 들어, 4급 암모늄 화합물; g) 습윤화제, 예를 들어, 세틸 알콜 및 글리세롤 모노스테아레이트; h) 흡수제, 예를 들어, 카올린 및 벤토나이트 점토 및 i) 윤활제, 예를 들어, 활석, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 라우릴 설페이트 및 이의 혼합물과 혼합한다. 캡슐제, 정제 및 환제의 경우에는, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토즈 또는 유당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등과 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질-충전된 젤라틴 캡슐내의 충전재로서 사용할 수 있다.
정제, 당제, 캡슐제, 환제 및 입제의 고체 투여 형태는 피막 및 쉘, 예를 들어, 장용 피막 및 약제학적 제형화 분야에 익히 공지된 이외의 피막을 사용하여 제조할 수 있다. 이들은 임의로 유백화제를 함유할 수 있고 이들은 활성 성분을 단독으로, 또는 우선적으로 장관의 특정 부위에 임의로, 또는 지연된 유형으로 방출시키는 조성물일 수 있다. 사용할 수 있는 매봉 조성물은 중합체 물질 및 납을 포함한다.
활성 화합물은 또한, 필요한 경우, 하나 이상의 위에서 언급한 부형제와 함께 마이크로캡슐화 형태로 존재할 수 있다.
경구 투여용 액체 제형 형태는 약제학적으로 허용되는 유제, 용제, 현탁제, 시럽제 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 화합물 이외에, 액체 투여 형태는 당해 분야에 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어, 물 또는 기타 용매, 용매화제 및 유화제, 예를 들어, 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸 포름아미드; 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배종유, 올리브유, 비버유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 솔비탄의 지방산 에스테르 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구용 조성물은 또한 보조제, 예를 들어, 습윤화제, 유화제 및 현탁화제, 감미제, 풍미제 및 향료를 포함할 수 있다.
현탁제는 활성 화합물 이외에 현탁화제, 예를 들어, 에톡실화 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비톨 및 솔비탄 에스테르, 미정질 셀룰로즈, 알루미늄 메타하이드록사이드; 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 투여용 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 적합한 비자극성 부형제 또는 담체, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 실온에서 고체이나 체온에서는 액체여서 직장강 또는 질강에서 용융되어 활성 화합물을 방출하는 좌제 납과 혼합함으로써 제조할 수 있는 좌제이다.
본 발명의 화합물은 또한 리포좀 형태로 투여할 수도 있다. 당해 분야에 공지된 바와 같이, 리포좀은 일반적으로 인지질 또는 이외의 지질 물질로부터 유도된다. 리포좀은 수성 매질에 분산되어 있는 모노- 또는 멀티-라멜라 수화 액체 결정에 의해 형성된다. 리포좀을 형성시킬 수 있는 무독성의 생리학적으로 허용되고 대사가능한 지질을 사용할 수 있다. 리포좀 형태의 본 조성물은 본 발명의 화합물 이외에 안정화제, 방부제, 부형제 등을 함유할 수 있다. 바람직한 액체는 천연 및 합성 둘다의 인지질 및 포스파티딜 콜린(레시틴)이다. 리포좀을 형성시키는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌 참조[Prescott, Ed., Methods in Cell Biology, Volume XIV, Academic Press, New York, N.Y.(1976), p. 33 이하 참조].
본 발명의 화합물의 국소 투여용 투여 형태는 산제, 분제, 연고 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물을 무균 조건하에 약제학적으로 허용되는 담체 및 이외의 필요로 하는 방부제, 완충제, 또는 필요로 할 수 있는 추진제와 혼합한다. 안과 제형, 안용 연고, 산제 및 용제가 또한 본 발명의 범주내에서 고려된다. 본 발명의 약제학적 조성물 중의 활성 성분의 실질적 투여량 수준은 특정 환자에 대해 목적하는 치료학적 반응을 성취하는데 유효한 활성 화합물의 양, 조성물, 및 투여 양식을 수득하도록 변화시킬 수 있다. 선택된 투여량 수준은 특정 화합물의 활성, 투여 경로, 치료할 상태의 중증도, 및 치료할 환자의 상태 및 이전 병력에 따라 달라진다. 그러나, 화합물의 투여량을 목적하는 치료학적 효과를 성취하는데 필요로 하는 것보다 낮은 수준으로 시작하여 목적하는 효과를 성취할 때까지 투여량을 점차적으로 증가시키는 것이 당해 분야의 기술의 범위내이다.
포유동물 환자에게 경구적으로 투여할 경우 일반적 투여량은 매일 체중 kg당 활성 화합물 약 1 내지 약 50mg, 보다 바람직하게는 약 5 내지 약 20mg의 수준이다. 필요한 경우, 유효한 1일 투여량을 투여 목적으로 다수회 복용량, 예를 들어, 매일 2 내지 4회 분할 투여량으로 분배할 수 있다.
스트로멜라이신 억제 측정
본 발명의 화합물의 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서의 효능은 스트로멜라이신의 억제를 측정함으로써 측정한다. 본 발명의 화합물에 의한 스트로멜라이신의 억제는 다음과 같이 측정한다: 이. 콜라이내에 생성된 재조합형 절단된 스트로멜라이신(사람 서열)을 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: Ye et al., Biochemistry, 1992, 31, 11231-11235]에 기술된 바와 같은 단백질의 발현 및 정제에 의해 제조한다. 효소는 척추동물 콜라게나제의 기질로서 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: Weingarten 및 Felder, Anal. Biochem., 1985, 147, 437-440(1985)]에 기술된 바와 같은 티오펩타이드 에스테르 기질 Ac-Pro-Leu-Gly-[2-머캅토-4-메틸-펜타노일]-Leu-Gly-OEt의 절단에 의해 검정한다. 기록된 조건을, 검정이 미세역가 플레이트에서 수행될 수 있도록 변경한다. 티오에스테르 결합의 가수분해시, 유리된 티올 그룹을 5,5'-디티오-비스(2-니트로벤조산)(DTNB)과 신속하게 반응시켜 황색을 생성시키고, 이를 405nm에서 미세역가 플레이트 해독기 세트에 의해 측정한다. 억제제의 존재 또는 부재하에서의 스트로멜라이신에 의한 기질의 절단 속도는 주위 온도에서 30분 검정으로 측정한다. DMSO 중의 화합물의 용액을 제조한 다음, 이를 검정 완충액(10mM CaCl2및 0.2% Pluronic F-68을 함유하는 50mM MES/NaOH, pH 6.5)으로 다양한 농도로 희석시키고, 또한 이를 효소 및 기질의 희석액으로 사용한다. 화합물의 효능[IC50]을 억제/억제제 농도 데이터로부터 산정한다. 표 1에 제시된 실시예에 대한 데이터에 의해 알 수 있는 바와 같이 본 발명의 화합물은 스트로멜라이신을 억제한다.
실시예 IC50(nM)
1 130
2 36
3 21
4 9.1
5 17
6 30
7 120
8 170
9 100
10 1,500
11 300
12 180
13 310
14 4,000
15 620
본 발명의 화합물의 제조
본 발명의 화합물 및 방법은, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 단순히 예시하며, 첨부된 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아닌 하기 반응식과 관련하여 보다 잘 이해할 수 있다. 대표적인 절차는 하기 반응식 1 내지 5에 개략되어 있다.
약어
하기 반응식 및 실시예의 기술에 사용된 약어는 다음과 같다: 테트라하이드로푸란의 경우에 THF이고 N,N-디메틸포름아미드의 경우에 DMF이다.
반응식 1에 제시된 바와 같이, 1의 페놀 잔기를 염기, 바람직하게는 수소화나트륨 또는 수소화칼륨으로 탈양성자화시키고, 생성된 음이온을 과량, 바람직하게는 2 내지 4배 과량의 친전자체, 바람직하게는 에피브로모하이드린 또는 에피클로로하이드린으로 알킬화시켜 알킬화된 에폭사이드 2를 수득한다. 과량, 바람직하게는 2 내지 4배 과량의 제2 친전자체를 염기, 예를 들어, 수소화나트륨 또는 수소화칼륨으로 탈양성자화시키고 2와 축합시켜 알콜 3을 수득한 다음, 이를 미쓰노부(Mitsunobu) 조건하에 비스-Boc-하이드록실아민으로 처리하여 비스-Boc 보호된 하이드록실아민 6을 수득한다. 메틸렌 클로라이드 중의 디옥산 또는 트리플루오로아세트산 중의 산, 바람직하게는 HCl을 사용하여 Boc-보호 그룹을 제거한 다음, 아민 염을 염기, 바람직하게는 중탄산나트륨으로 아민 염을 중화시켜 노출된 하이드록실아민 잔기를 수득한 다음, 이를 용매, 예를 들어, THF 또는 디클로로메탄 중의 포르밀화제, 바람직하게는 포름산아세틸 무수물로 처리하여 하이드록삼산 7을 수득한다.
또한, 2를 (a) 에폭사이드를 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 트리페닐포스핀 및 요오드화제, 바람직하게는 요오드로 처리하여 상응하는 요오드알콜을 수득하는 단계, 및 이어서 (b) 온화한 산화제, 바람직하게는 데쓰-마틴(Dess-Martin) 퍼요오디난[본원에 참고로 인용된 참조 문헌: Dess, D. B.; Martin, J. C., J. Am. Che. Soc. 1991, 113, 7277-7287]을 사용하여 상응하는 요오도케톤 4로 산화시키는 단계를 포함하는 2단계 과정에 의해 상응하는 요오도케톤 4로 전환시킨다. R1의 도입은 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 극성 용매, 예를 들어, DMF 중의 4로 목적하는 페놀 또는 벤젠티올 유도체를 알킬화시킴으로써 달성한다. 생성된 케톤은 촉매량의 염기, 바람직하게는 피리딘과 함께 하이드록실계 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 하이드록실아민 하이드로클로라이드로 처리함으로써 상응하는 옥심 5로 전환시킨다. R1이 황을 함유할 경우, 알콜을 불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 중의 데쓰-마틴 퍼요오디난을 사용하여 상응하는 케톤으로 산화시킨 다음, 상기한 바와 같이 5로 전환시킨다. 하이드록실계 용매, 바람직하게는 에탄올 중의 산화제, 바람직하게는 보란 피리딘 착체를 사용하여 5를 처리하고 과량의 수성 염산을 가함으로써 상응하는 하이드록실아민을 수득한 다음, 이를 상기한 바와 같이 포르밀화시켜 7을 수득한다. R1그룹의 특성에 따라, 다른 반응성 그룹의 보호 및 후속적인 탈보호가 기술된 합성 과정을 성공적으로 완성하는데 필요하다. 통상적으로 사용되는 보호 그룹은 본원에 참고로 인용된 문헌[참조: Greene, "Protective Groups In Organic Synthesis", John Wiley ＆ Sons, New York(1981)]에 기술되어 있다.
반응식 2는 중간체 5의 대체 제조방법을 제시한다. 에틸 브로모아세테이트를 사용한 1의 알킬화는 극성 용매, 바람직하게는 DMF 중의 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 달성하여 8을 수득한 다음, 이를 용매 혼합물, 바람직하게는 물 및 디옥산 중의 수성 염기, 바람직하게는 수산화리튬으로 처리함으로써 9로 후속적으로 가수분해시킨다. 아미드 10은 커플링제, 바람직하게는 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드(BOP-Cl)를 사용하여 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드를 9에 커플링시킴으로써 제조한다. 10을 감온, 바람직하게는 -78℃에서 불활성 용매, 바람직하게는 THF 중의 R1-MgX(여기서, X는 Br 또는 Cl이다)로 처리하여 케톤 11을 수득한 다음, 이를 반응식 1에 기술된 바와 같이 5로, 이어서 최종적으로 7로 전환시킨다.
반응식 3은 페놀 및 R1그룹의 도입을 역전시키는 화합물의 합성법을 제시한다. 이 경로는 에폭사이드 14에서 반응식 1에 기술된 루트와 교차하고, 반응식 1에 기술된 화학적 작용을 이용하여 R1-H 대신에 HO-Ar1-Y-Ar2를 사용함으로써 14를 하이드록삼산으로 전환시킬 수 있다. R1-H의 헤테로사이클릭 유도체, 바람직하게는 적합한 pKa를 갖는 것, 예를 들어, 당해 반응식에서의 히단토인을 미쓰노부 조건하에 바람직한 올레핀계 알콜과 축합시켜 상응하는 N-알케닐헤테로사이클 12를 수득한다. 12를 염기, 바람직하게는 수소화나트륨의 존재하에 알킬화제, 바람직하게는 메틸 요오다이드로 처리하여 N-메틸 알케닐헤테로사이클 13을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄 중의 메타-클로로퍼벤조산(MCPBA)으로 에폭사이드화시켜 14를 수득한다. 다음, 반응식 1에 기술된 반응 순서를 이용하여 14를 하이드록삼산 5로 전환시킨다.
상기식에서,
알킬렌 그룹은 탄소수 1 내지 6이고,
n은 1이고,
R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께를 형성한다.
반응식 4는 히단토인 치환된 화합물 22 및 23의 대체 합성법을 제시한다. 16을 염기, 바람직하게는 탄산칼륨의 존재하에 치환된 히단토인 17로 알킬화시켜 에놀 에테르 18을 수득한다. 18을 아세톤 중의 브롬화제, 예를 들어, NBS로 처리하여 브로모케톤 19를 수득한 다음, 이를 아릴 티올(20, X=S) 또는 치환된 페놀(20, X=O)로 알킬화시켜 케톤 21을 수득한다. Y가 공유 결합인 케톤 21은 또한 우선 브로모 티오페놀(20a, X=S) 또는 브로모페놀(20a, H=O)로 알킬화시킨 다음, 아릴 브로마이드 19a를 스즈키(Suzuki) 프로토콜에 따른 적합한 아릴 보론산, 또는 적합한 아릴 주석산염과 커플링시키는 2단계로 19로부터 제조할 수 있다. 다음, 반응식 1에 기술된 반응 순서를 이용하여 21을 하이드록삼산 22로 전환시킬 수 있다. X가 S인 화합물을 적합한 산화제, 예를 들어, m-클로로퍼벤조산 또는 옥손을 사용한 산화를 통해 설폰 23으로 전환시킬 수 있다.
반응식 5는 설폰 29의 대체 합성법을 제시한다 설폰 25를 염기, 예를 들어, LDA로 탈보호시킨 다음, 케톤 또는 알데히드 24에 첨가하여 알콜을 수득하고, 이를 산, 예를 들어, 톨루엔 설폰산과 반응시키거나 단계식 2단계 과정: 우선 알콜의 메실 클로라이드 및 트리에틸 아민으로의 처리를 통한 이탈 그룹, 예를 들어, 메실레이트로의 전환, 다음, 염기, 바람직하게는 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔을 사용한 제거에 의해 탈수시킨다. 올레핀을 O-보호된 하이드록실아민, 바람직하게는 O-벤질과 반응시켜 부가물 28을 수득한다. 반응식 1에서 상기한 바와 같이 포르밀화시킨 다음, 보호 그룹을, 바람직하게는 P가 벤질인 화합물에 대한 수소화 조건하에 제거하여 설폰 29를 수득한다. 설폰 28은 직접적으로 염기, 예를 들어, n-BuLi를 사용하여 설폰 25를 탈보호시킨 다음, 바람직하게는 보론 트리플루오라이드 에테레이트의 존재하에 O-보호된 옥심 30에 후속적으로 첨가하여 제조할 수 있다.
상기한 것은, 본 발명의 화합물을 제조할 수 있는 방법을 단순히 예시하며, 첨부된 청구의 범위에 정의된 바와 같은 본 발명의 범주를 한정하고자 하는 것은 아닌 실시예를 참조하여 보다 잘 이해할 수 있다.
실시예 1
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-페녹시에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 1A
(±)-3-페녹시옥시프로판-[1,2]옥시란
THF(20mL) 중의 수소화나트륨(0.47g, 11.7mmol) 현탁액을 단일 분획의 THF(20mL) 중의 페놀(1.00g, 10.6mmol) 용액, 및 이어서 에피브로모하이드린(2.73mL, 31.8mmol)으로 연속적으로 처리하고, 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 20% 수성 황산수소칼륨으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 금색 오일 1.65g을 수득한 다음, 이를 10% 에틸 아세테이트/헥산(500mL) 및 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 1.19g(75%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 168(M+NH4)+및 185(M+NH4+NH3)+.
실시예 1B
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-페녹시-2-프로판올
THF(4mL) 중의 수소화나트륨(0.18g, 4.39mmol) 현탁액을 THF(4mL) 중의 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴(0.78g, 3.99mmol) 용액, THF(2mL) 중의 실시예 1A(0.60g, 3.99mmol), 이어서 DMF(6mL)로 연속적으로 처리하고, 1시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 20% 수성 황산수소칼륨으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 포화 수성 중탄산나트륨, 15% 수성 수산화나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 오일 1.04g을 수득한 다음, 이를 25-30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.42g(22%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 363(M+NH4)+및 380(M+NH4+NH3)+.
실시예 1C
(±)-N,O-비스(t-부틸옥시카보닐)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-페녹시-프로프-2-일-N-하이드록실아민
THF(5mL) 중의 실시예 1B(0.41g, 1.19mmol), 트리페닐포스핀(0.40g, 1.54mmol) 및 디-Boc-하이드록실아민(0.33g, 1.42mmol) 용액을 디에틸아조디카복실레이트(0.24mL, 1.54mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고 농축시킨다. 생성된 오일은 디클로로메탄(30mL)에 재용해시키고 진공하에 농축시켜(2주기) 과량의 THF를 제거한 다음, 15% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 발포체로서 표제 화합물 0.50g(75%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 578(M+NH4)+.
실시예 1D
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-페녹시-프로프-2-일-N-하이드록실아민
디클로로메탄(3mL) 중의 실시예 1C(0.45g, 0.80mmol)의 용액을 트리플루오로아세트산(6mL)으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반시키고, 과량의 포화 수성 중탄산나트륨에 부은 다음, 에틸 아세테이트로 추출한다. 생성된 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색 오일 0.70g을 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 담황색 발포체로서 탈보호된 하이드록실아민 0.23g(81%)을 수득한다.
실시예 1E
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-페녹시에틸]-N-하이드록시포름아미드
디클로로메탄(2mL) 중의 실시예 1D(0.15g, 0.41mmol)의 용액을 -10℃로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄(1mL) 중의 포름산아세틸 무수물(38mg, 0.43mmol) 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반시키고, 에테르로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 10% 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 갈색의 유리상 오일 0.17g을 수득하고, 이를 97.5%(40% 에틸 아세테이트/헥산)/2.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 담갈색 발포체 67mg(42%)을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트/헥산/아세톤으로부터 재결정화시켜 옅은 분홍색의 괴상 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 133-135℃;
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.15(br s; 1H), 8.07(s; 1H), 7.69(AB; 1H; J=9Hz), 7.62(AB; 1H; J=9Hz), 7.54(d; 1H; J=9Hz), 7.32(dd; 1H; J=6.5, 8.0Hz), 6.97-7.06(m; 3H), 6.92(d; 2H; J=7.5Hz), 4.24-4.47(m; 5H);
MS(DCI/NH3) m/e 345(M+NH4-HCONHOH)+;
C23H20N2O4에 대한 분석: 계산치: C, 71.12; H, 5.19; N, 7.21. 실측치: C, 71.04; H, 5.16; N, 7.01.
실시예 2
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(페닐티오)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2A
(±)-3-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)프로판-[1,2]옥시란
페놀 대신에 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴(10.0g, 51.2mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 1A로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. 에테르를 사용한 연마에 의해 정제하여 백악질 고체로서 표제 화합물 9.13g(71%)을 수득한다.
융점: 115-116℃;
MS(DCI/NH3) m/e 269(M+NH4)+및 286(M+NH4+NH3)+.
실시예 2B
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시-2-프로판올
무수 에탄올(14mL) 중의 실시예 2A(0.90g), 트리에틸아민(1.75mL) 및 벤젠티올(1.10mL) 용액을 환류에서 1시간 동안 가열하고, 냉각시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 10% 수성 수산화나트륨 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 10% 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 짙은 금색 오일 1.27g을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트/헥산/메탄올로부터의 재결정화에 의해 정제하여 무색의 괴상 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
융점: 105-106℃;
MS(DCI/NH3) m/e 379(M+NH4)+.
실시예 2C
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시-2-프로판온
디클로로메탄(25mL) 중의 데쓰-마틴 퍼요오디난 현탁액을 디클로로메탄(15mL) 중의 실시예 2B(2.02g)로 처리하고, 주위 온도에서 0.5시간 동안 교반시키고, 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 포화 수성 티오황산나트륨, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 오렌지색의 괴상 고체 2.27g을 수득한 다음, 이를 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 백악질 담황색 고체로서 표제 화합물 1.90g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 377(M+NH4)+.
실시예 2D
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시-2-프로판온 옥심
메탄올(20mL) 및 THF(10mL) 중의 실시예 2C(2.02g)의 용액을 피리딘 10방울, 및 이어서 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.78g)로 연속적으로 처리하고, 환류에서 1시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 백악질 황색 고체로서 표제 화합물 1.90g을 수득한 다음, 이를 추가로 정제하지 않고 사용한다.
MS(DCI/NH3) m/e 375(M+H)+및 392(M+NH4)+.
실시예 2E
(±)-N-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시프로프-2-일)하이드록실아민
THF(10mL) 중의 실시예 2D(1.90g)의 용액을 무수 에탄올(20mL), 보란·피리딘(1.5mL)으로 연속적으로 처리한 다음, 6N 수성 염산으로 적가 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 과량의 포화 수성 중탄산나트륨에 붓고 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 오렌지색 오일 2.25g을 수득한 다음, 이를 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 옅은 금색 오일로서 표제 화합물 1.26g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 377(M+H)+및 394(M+NH4)+.
실시예 2F
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(페닐티오)에틸]-N-하이드록시포름아미드
THF(10mL) 중의 화합물 2E(1.24g)의 용액을 -23℃로 냉각시킨 다음, THF(2mL) 중의 포름산아세틸 무수물(280μL) 용액으로 처리하고, 15분 동안 교반시키고, 에테르로 희석시키고, 포화 수성 중탄산나트륨, 10% 수성 염산, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 유리상 오렌지색 오일 1.27g을 수득한 다음, 이를 97.5%(40% 에틸 아세테이트/헥산)/2.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 옅은 오렌지색 발포체로서 표제 화합물 300mg을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(br s; 1H), 7.90(s; 1H), 7.70(AB; 1H; J=7.5Hz), 7.62(AB; 1H; J=7.5Hz), 7.51(d; 1H; J=9Hz), 7.20-7.43(m; 5H), 6.95(d; 2H; J=9Hz), 4.33(dd; 1H; J=8.5, 10.5Hz), 4.17(dd; 1H; J=4.5, 10.5Hz), 4.0(m; 1H), 3.36(dd; 1H; J=8.5, 14Hz), 3.28(dd; 1H; J=6,14Hz);
MS(DCI/NH3) m/e 422(M+NH4)+.
C23H20N2O3S에 대한 분석: 계산치: C, 68.30; H, 4.98; N, 6.73. 실측치: C, 68.19; H, 4.86; N, 6.73.
실시예 3
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-2-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 3A
(±)-3-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-요오도-2-프로판올
디클로로메탄(20mL) 중의 요오드(1.54g, 6.0mmol) 용액을 트리페닐포스핀(1.58g, 6.0mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반시키고, 단일 분획의 3-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)프로판-(1,2)옥시란(1.0g, 4.0mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물 3g을 수득한 다음, 이를 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 1.38g(91%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 397(M+NH4)+및 414(M+NH4+NH3)+.
실시예 3B
3-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-1-요오도프로판-2-온
3-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-1-티오페녹시프로판-2-올 대신에 실시예 3A(1.0g, 2.63mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2C에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.65g(66%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 395(M+NH4)+및 412(M+NH4+NH3)+.
실시예 3C
1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-프탈로일프로판-2-온
DMF(20mL) 중의 실시예 3B(1.38g, 3.66mmol)의 용액을 칼륨 프탈이미드(1.02g, 5.50mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 10분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물 1.1g을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.98g(67%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 414(M+NH4)+.
실시예 3D
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-2-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드
1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시프로판-2-온 대신에 실시예 3C(0.56g, 1.41mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2D에 따라 표제 화합물을 제조하여 상응하는 옥심을 수득한 다음, 1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시프로판-2-온 옥심 대신에 1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-프탈로일프로판-2-온 옥심을 사용하여 실시예 2E에 따라 이를 환원시킨다. 1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시-2-프로필하이드록실아민 대신에 1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-프탈로일-2-프로필하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2F에 따라 생성된 하이드록실아민을 포르밀화시킨다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.185g(30%)을 수득한다.
융점: 199-202℃;
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 10.06(s; 0.5H), 9.67(s; 0.5H), 8.32(s; 0.5H), 7.99(s; 0.5H), 7.88(m; 8H), 7.72(m; 2H), 7.02(m; 3H), 4.96(m; 0.5H), 4.52(m; 0.5H), 4.25(m; 2H), 3.78-4.00(m; 2H);
MS(DCI/NH3) m/e 459(M+NH4)+;
C25H19N3O5에 대한 분석: 계산치: C, 67.96; H, 4.304; N, 9.51. 실측치: C, 67.43; H, 4.34; N, 9.04.
실시예 4
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리디닐-1-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 4A
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-((5,5-디메틸)히단토인-3-일)-2-프로판올
THF(20mL) 중의 5,5-디메틸히단토인(0.26g, 1.99mmol) 용액을 칼륨 3급-부톡사이드(1.99mL, 1.99mmol)로 처리하고, 5분 동안 교반시키고, 단일 분획의 3-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-(1,2)옥시란(0.50g, 1.99mmol)으로 처리하고, 70℃에서 6시간 동안 교반시키고, 과량의 포화 수성 염화암모늄으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.70g(93%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 397(M+NH4)+.
실시예 4B
(±)-1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-(3-(5,5-디메틸)히단토인)-2-(t-부틸디메틸실릴옥시)프로판
디클로로메탄(20mL) 중의 실시예 4A(0.40g, 1.06mmol)의 용액을 3급-부틸메틸실릴 클로라이드(0.24g, 1.60mmol) 및 이미다졸(0.1g, 1.6mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 고체를 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.50g(95%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 511(M+NH4)+.
실시예 4C
(±)-1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘-1-일)-2-t-부틸디메틸실릴옥시프로판
THF(20mL) 중의 4B(0.60g, 1.20mmol)의 용액을 단일 분획의 수소화나트륨(0.035g, 1.40mmol), 및 이어서 요오도메탄(0.26g, 1.8mmol)으로 처리하고, 70℃에서 30분 동안 교반시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 백색 결정으로서 표제 화합물을 수득한다.
실시예 4D
(±)-1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘-1-일)-2-프로판올
THF(30mL) 중의 실시예 4C의 용액을 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1M, 2.0mL, 2.0mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.47g(100%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 411(M+NH4)+.
실시예 4E
1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
실시예 4D(0.59g, 1.50mmol)를 실시예 2C에서의 절차에 따라 처리한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.58g(98%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 409(M+NH4)+.
실시예 4F
(±)-[1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-프로프-2-일]하이드록실아민
실시예 4E(0.57g, 1.46mmol)를 실시예 2D 및 2E에서의 절차에 따라 처리한다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.31g(52%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 409(M+NH4)+.
실시예 4G
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 4F를 실시예 2F에서의 절차에 따라 처리한다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.19g(60%)을 수득한다.
융점: 65-67℃;
MS(DCI/NH3) m/e 437(M+H)+및 454(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.90(s; 0.5H), 9.58(s; 0.5H), 8.32(s; 0.5H), 7.92(s; 0.5H), 7.85(m; 4H), 7.72(d; 2H; J=5.6Hz), 7.02(dd; 2H; J=5.5, 2.5Hz), 4.86(m; 0.5H), 4.42(m; 0.5H), 4.08-4.02(m; 2H), 3.82-3.70(m; 1H), 3.55-4.05(m; 1H), 2.8(s; 1.5H), 2.78(s; 1.5H), 1.5(s; 3H), 1.48(s; 3H);
C23H24N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 63.23; H, 5.50; N, 12.83. 실측치: C, 62.96; H, 5.55; N, 12.45.
실시예 5
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리디닐-1-일)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5A
1-(프로프-2-에닐)-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
THF(50mL) 중의 3-부텐-1-올(1g, 13.9mmol), 트리페닐포스핀(4.73g, 18mmol) 및 5,5-디메틸히단토인(2.1g, 16.7mmol) 용액을 디에틸아조디카복실레이트(3.13g, 18.0mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 조 생성물을 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2.5g(100%)을 수득한다.
실시예 5B
1-(프로프-2-에닐)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
THF(50mL) 중의 실시예 5A(2.3g, 12.6mmol)의 용액을 단일 분획의 수소화나트륨(0.45g, 18.9mmol), 및 이어서 요오도메탄(2.7g, 18.9mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체 3.5g을 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 2.4g(98%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 214(M+NH4)+.
실시예 5C
(±)-1-((1',2'-옥시라닐)프로필)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
디클로로메탄(50mL) 중의 실시예 5B(3.0g, 15.3mmol)의 용액을 m-클로로퍼벤조산(4.4g)으로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 포화 수성 탄산나트륨으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 고체로 농축시킨 다음, 이를 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 1.5g(46%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 213(M+1)+및 230(M+NH4)+.
실시예 5D
(±)-1-(2-하이드록시-3-요오도-프로필)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
디클로로메탄(20mL) 중의 요오드(0.29g, 1.88mmol) 용액을 트리페닐포스핀(0.3g, 1.88mmol)으로 처리하고, 5분 동안 교반시키고, 단일 분획의 실시예 5C(0.2g, 0.94mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.26g(80%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 342(M+1)+및 358(M+NH4)+.
실시예 5E
1-(3-요오도-프로판-2-오닐)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
실시예 5D를 실시예 2C에서의 절차에 따라 처리한다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 성생물을 정제하여 표제 화합물 0.3g(96%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 339(M+1)+및 356(M+NH4)+.
실시예 5F
(±)-1-(3-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-프로판-2-온-1-일)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
THF(50mL) 중의 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴(0.38g, 1.9mmol) 용액을 탄산칼륨(0.5g), 및 이어서, 실시예 5E(0.44g, 1.30mmol)로 처리하고, 7시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.52g(99%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 423(M+NH4)+.
실시예 5G
(±)-1-(3-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-프로판-2-옥시이미노-1-일)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
실시예 5F를 실시예 2D에서의 절차에 따라 처리한다. 조 생성물을 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.68g(1.60mmol; 100%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 439(M+NH4)+.
실시예 5H
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5G를 실시예 2E 및 2F에서의 절차에 따라 처리한다. 조 생성물을 75% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.408g(56%)을 수득한다.
융점: 68-70℃;
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.99(s; 0.5H), 9.46(s; 0.5H), 8.35(s; 0.5H), 7.92(s; 0.5H), 7.92(d; 2H; J=5.6Hz), 7.85(d; 2H; J=5.6Hz), 7.70(d; 2H; J-5.6Hz), 7.05(d; 2H; J=5.6Hz), 4.52(m; 0.5H), 4.18-3.95(m; 3.5H), 3.46(m; 2H), 2.82(s; 1.5H), 2.79(s; 1.5H), 2.02-1.72(m; 1H), 1.32(s; 6H);
MS(DCI/NH3) m/e 468(M+NH4)+;
C24H26N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 63.93; H, 5.77; N, 12.43. 실측치: C, 63.38; H, 5.99; N, 11.97.
실시예 6
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 6A
4-((t-부틸디메틸)실릴옥시)페닐 보론산
THF(60mL) 중의 (4-브로모페녹시)트리메틸실란(69g, 20.9mmol) 용액을 -78℃에서 n-부틸리튬으로 처리하고, 15분 동안 교반시키고, 트리이소프로필 보레이트로 처리하고, -78℃에서 10분 동안 교반시키고, 주위 온도로 가온하고, 추가로 30분 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 표제 화합물 4.79g(91%)을 수득한다.
실시예 6B
4'-하이드록시-3-비페닐카보니트릴메탄
실시예 6A(4.8g, 19.0mmol), 3-브로모페닐 아세토니트릴(3.1g, 16.0mmol), 탄산세슘(7.8g, 24.0mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.55g, 0.48mmol)의 혼합물을 양의 질소 압력하에 DMF(30mL)로 주사기를 통해 처리하고, 100℃에서 10시간 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 갈색 오일을 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 3.3g(82%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 227(M+NH4)+.
실시예 6C
에틸 2-(4-(3'-카보니트릴메틸페닐)페녹시)아세테이트
THF(20mL) 중의 6B(0.5g, 2.4mmol)의 용액을 탄산칼륨(0.5g) 및 에틸 브로모아세테이트(0.6g, 3.6mmol)로 처리하고, 3시간 동안 환류시키고, 냉각시키고, 10% 수성 HCl로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.48g(68%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.52(m; 4H), 7.40(m; 1H), 7.36(m; 1H), 7.0(m; 2H), 4.65(s; 2H), 4.30(q; 2H; J=4.8Hz), 3.80(s; 2H), 1.32(t; 3H; J=4.8Hz).
실시예 6D
2-(4-(3'-카보니트릴메틸페닐)페녹시)아세트산
1,4-디옥산(20mL) 및 물(10mL) 중의 6C(0.47g, 1.6mmol)의 용액을 수산화리튬(0.5g)으로 처리하고, 주위 온도에서 30분 동안 교반시키고, 10% 수성 HCl로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.37g(83%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.60(m; 4H), 7.46(m; 1H), 7.32(m; 1H), 7.02(m; 2H), 4.72(s; 2H), 4.08(s; 2H).
실시예 6E
N,O-디메틸-2-(4-(3'-카보니트릴메틸페닐)페녹시)아세틸 하이드록실아민
디클로로메탄(20mL) 중의 6D(0.35g, 1.3mmol), 트리에틸아민(0.5mL) 및 비스(2-옥소-옥사졸리디닐)포스핀 클로라이드(0.78g, 2.6mmol)의 용액을 N,O-디메틸-하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.25g, 2.6mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.28g(69%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.59(m; 4H), 7.46(m; 1H), 7.32(m; 1H), 7.02(m; 2H), 4.96(s; 2H), 4.08(s; 2H), 3.78(s; 3H), 3.15(s; 3H).
실시예 6F
1-(4-(3'-카보니트릴메틸페닐)페녹시)-2-헥산온
THF(10mL) 중의 6E(0.27g, 0.85mmol)의 용액을 -78℃에서 n-부틸마그네슘 브로마이드(1mL, 2.0mmol)로 처리하고, -78℃에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 황색 고체를 수득한 다음, 이를 25% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.15g(59%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.52(m; 4H), 7.42(m; 1H), 7.28(m; 1H), 6.98(m; 2H), 4.60(s; 2H), 3.82(s; 2H), 2.62(t; 2H; J=5.5Hz), 1.64(m; 2H); 1.38(m; 2H), 0.92(t; 3H; J=4.8Hz).
실시예 6G
(±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 6F(0.15g, 0.50mmol)를 실시예 2D 내지 2F에 기술된 절차에 따라 처리한다. 40% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.07g(41%)을 수득한다.
융점: 99-101℃;
MS(DCI/NH3) m/e 352(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.58(brs; 0.5H), 8.04(brs; 0.5H), 8.0(s; 1H), 7.48(m; 4H), 7.42(m; 1H), 7.26(m; 1H), 6.98(m; 2H), 4.05(t; 1H; J=5.6Hz), 3.8-4.0(m; 2H), 3.80(s; 2H), 1.92(m; 1H), 1.60(m; 2H), 1.38(m; 3H), 0.98(t; 3H; J=4.8Hz).
C21H24N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 71.50; H, 6.81; N, 7.94. 실측치: C, 71.44; H, 6.90; N, 7.80.
실시예 7
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 6F에서 사용한 n-부틸마그네슘 브로마이드를 이소부틸마그네슘 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴(1.0g, 5.12mmol)을 실시예 6C 내지 6G에 기술된 절차에 따라 처리한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.036g을 수득한다.
융점: 112-113℃;
MS(DCI/NH3) m/e 356(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(s; 1H), 7.70(d; 2H; J=5.6Hz), 7.62(d; 2H; J=5.8), 7.52(d; 2H; J=5.8Hz), 6.98(d; 2H; J=5.8Hz), 4.25(m; 1H), 3.92-4.05(m; 2H), 1.95(m; 1H), 1.75(m; 1H), 1.35(m; 1H), 1.00(d; 3H; J=4.8Hz), 0.98(d; 3H; J=4.8Hz).
C20H22N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 70.92; H, 6.50; N, 8.27. 실측치: C, 70.91; H, 6.68; N, 8.13.
실시예 8
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드
이소부틸마그네슘 브로마이드를 2급-부틸마그네슘 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기술된 단계의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.10g을 수득한다.
융점: 96-98℃;
MS(DCI/NH3) m/e 356(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(s; 1H), 7.70(d; 2H; J=5.6Hz), 7.62(d; 2H; J=5.8), 7.52(d; 2H; J=5.8Hz), 6.98(d; 2H; J=5.8Hz), 4.32(m; 1H), 4.15(m; 2H), 3.65(m; 1H), 1.98(m; 1H), 1.62(m; 1H), 1.02(m; 3H), 0.98(m; 3H;).
0.8 H2O+C20H22N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 68.03; H, 6.69; N, 7.90. 실측치: C, 68.60; H, 6.58; N, 7.23.
실시예 9
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
이소부틸마그네슘 브로마이드를 n-부틸마그네슘 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기술된 단계의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.210g을 수득한다.
융점: 105-108℃;
MS(DCI/NH3) m/e 356(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.95(s; 1H), 7.70(d; 2H; J=5.6Hz), 7.62(d; 2H; J=5.8), 7.52(d; 2H; J=5.8Hz), 6.98(d; 2H; J=5.8Hz), 4.25(m; 1H), 3.99-3.82(m; 2H), 1.92(m; 1H), 1.60(m; 2H), 1.40(m; 3H), 0.98(t; 3H; J=4.3Hz).
0.5C6H6+C20H22N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 73.13; H, 6.62; N, 7.42. 실측치: C, 73.18; H, 6.65; N, 7.39.
실시예 10
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-메틸페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
이소부틸마그네슘 브로마이드를 4-메틸벤질마그네슘 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기술된 단계의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.24g을 수득한다.
융점: 173-175℃;
MS(DCI/NH3) m/e 404(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.70(d; 2H; J=5.6Hz), 7.68(s; 1H), 7.62(d; 2H; J=5.8), 7.52(d; 2H; J=5.8Hz), 7.12(s; 4H), 6.98(d; 2H; J=5.8Hz), 4.35(m; 1H), 4.12-3.98(m; 2H), 3.15(m; 1H), 2.94(m; 1H), 1.35(s; 3H).
C24H22N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 74.52; H, 5.69; N, 7.24. 실측치: C, 73.95; H, 5.79; N, 7.06.
실시예 11
(±)-N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
이소부틸마그네슘 브로마이드를 4-플루오로페닐마그네슘 브로마이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기술된 단계의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.285g을 수득한다.
융점: 194-196℃;
MS(DCI/NH3) m/e 394(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.70( brs; 1H), 8.42(s; 0.5H), 8.28(s; 0.5H), 7.86(m; 4H), 7.72(d; 2H; J=5.6Hz), 7.55(m; 2H), 7.25(m; 2H), 7.12(d; 2H; J=5.8Hz), 5.72(brs; 0.5H), 5.35(brs; 0.5H), 4.60(m; 1H), 4.36(m; 1H).
C22H17N2O3F에 대한 분석: 계산치: C, 70.14; H, 4.45; N, 7.44. 실측치: C, 70.19; H, 4.25; N, 7.30.
실시예 12
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
이소부틸마그네슘 브로마이드를 4-플루오로벤질마그네슘 브로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 7에 기술된 단계의 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.22g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 408(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.35(brs; 1H), 7.65(m; 5H), 7.52(d; 2H; J=5.6Hz), 7.20(m; 2H), 6.98(m; 4H), 4.35(m; 1H), 4.15-3.98(m; 2H), 3.18(dd; 1H; J=6.0, 9.0Hz), 2.95(dd; 1H; J=3.0, 9.0Hz).
C23H19N2O3F에 대한 분석: 계산치: C, 70.69; H, 4.87; N, 7.17. 실측치: C, 70.38; H, 4.96; N, 6.98.
실시예 13
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 13A
(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)프로판-2-온
DMF(100mL) 중의 4-(4'-카보니트릴페닐)페놀(4.86g, 24.9mmol)의 용액을 탄산칼륨(13.8g, 99.6mmol)으로 처리하고, 50℃에서 10분 동안 가열하고, 단일 분획의 클로로아세톤(2.48mL, 30mmol)으로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 3:1 에테르:헥산 및 포화 수성 탄산나트륨 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 이의 원래 용적의 3/1로 농축시켜 용액으로부터 생성물을 침전시킨다. 상기 용액을 보다 많은 양의 에테르로 처리하고 -20℃에서 17시간 동안 저장한다. 표제 화합물(2.01g, 32%)을 여과에 의해 수집하고 진공하에 건조시킨다.
MS(DCI/NH3) m/e 251(M)+, 269(M+NH4)+및 286(M+NH4+NH3)+.
실시예 13B
(±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2C를 실시예 13A(2.00g, 7.96mmol)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2D 내지 2F에서의 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다. 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 325mg을 수득한다.
융점: 141-144℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.88 및 9.45(br s; 1H), 8.02 및 8.33(s; 1H), 7.90(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.84(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.61(d; 2H; J=9Hz), 7.06(d; 2H; J=9Hz), 4.67(m; 0.32H), 3.92-4.25(m; 2.68H), 1.23 및 1.18(d; 3H; J=6Hz);
MS(DCI/NH3) m/e 314(M+NH4)+.
C17H16N2O3에 대한 분석: 계산치: C, 68.90; H, 5.44; N, 9.45. 실측치: C, 68.61; H, 5.55; N, 9.21.
실시예 14
N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시아세트아미드
실시예 14A
2-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-브로모에탄
DMF(20mL) 중의 4-(4'-카보니트릴페닐)페놀(3.00g, 24.8mmol)의 용액을 탄산칼륨(8.24g, 99.4mmol) 및 1,2-디브로모에탄(6.42mL, 124mmol)으로 처리하고, 50℃에서 19시간 동안 가열한 다음, 3:1 에테르:헥산 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 3:1 에테르:헥산으로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 50% 디클로로메탄/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 생성물을 정제하여 백색 고체를 수득한 다음, 이를 에테르/펜탄으로부터 재결정화시켜 무색의 침상체로서 표제 화합물 1.25g(17%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 301/303(M)+, 319/321(M+NH4)+및 336/338(M+NH4+NH3)+.
실시예 14B
N,O-비스(t-부틸옥시카보닐)-2-[(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)에틸-N-하이드록실아민
DMF(15mL) 중의 N,O-비스(t-부틸옥시카보닐)-N-하이드록실아민(443mg, 1.9mmol) 용액을 수소화나트륨(76mg, 1.9mmol)의 60% 오일 분산액으로 처리하고, 주위 온도에서 15분 동안 교반시키고, 실시예 13A(0.54g, 1.79mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 1:1 에테르:헥산 및 포화 수성 염화암모늄 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 1:1 에테르:헥산으로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 10% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 무색의 점성 오일로서 표제 화합물 0.65g(80%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 427(M+NH4)+.
실시예 14C
2-[(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)에틸-N-하이드록실아민 하이드로클로라이드
실시예 14B(0.64g, 1.41mmol)를 디옥산(10mL) 중의 4N 염산으로 처리한 다음, 주위 온도에서 2.5시간 동안 교반시키는데, 이 시간 동안 무색 침전물이 형성된다. 상기 침전물을 여과에 의해 수집하고, 디옥산으로 세척한 다음, 건조시켜 무색 고체로서 표제 화합물의 HCl 염(0.22g, 56%)을 수득한다.
실시예 14D
N,O-비스(아세틸)-2-[(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)에틸-N-하이드록실아민
THF 중의 실시예 14C(27mg, 0.093mmol)의 용액을 0℃에서 트리에틸아민(32μL, 0.23mmol)으로 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시키고, 아세틸 클로라이드(16μL)로 적가 처리하고, 0℃에서 1시간 동안 및 주위 온도에서 18시간 동안 교반시킨 다음, 1N 수성 염산 및 에테르 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 2% 아세톤/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 잔사를 정제하여 표제 화합물 29mg(83%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e(M+NH4)+.
실시예 14D
N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시아세트아미드
THF(5mL) 및 에탄올(2mL) 중의 실시예 14D(29mg, 0.077mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, 수성 수산화리튬(1.0N 수산화리튬 0.31mL)으로 처리하고, 0℃에서 10분 동안 및 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시킨 다음, 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 에테르로 추출한다. 합한 유기 층을 1N 수성 염산으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 반고체로 농축시킨 다음, 이를 에틸 아세테이트로 연마시킴으로써 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물 19.7mg(86%)을 수득한다.
융점: 174-175℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(br s; 1H), 7.88(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.84(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.71(d; 2H; J=8.5Hz), 7.07(d; 2H; J=8.5Hz), 4.20(t; 2H; J=7.5, 7.5Hz), 3.89(t; 2H; J=7.5, 7.5Hz), 2.02(s; 3H);
MS(DCI/NH3) m/e 297(M+H)+및 314(M+NH4)+.
C17H16N2O3(0.25H2O)에 대한 분석: 계산치: C, 67.87; H, 5.52; N, 9.31. 실측치: C, 67.65; H, 5.55; N, 9.12.
실시예 15
N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
THF(2.0mL) 중의 실시예 14C(78mg, 0.27mmol)의 용액을 트리에틸아민(75μL, 0.54mmol)으로 처리하고, 이어서 THF(0.5mL) 중의 포름산아세틸 무수물(41mg, 0.30mmol)로 적가 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 1N 수성 염산 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 분리한 다음, 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출한다. 합한 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 0.2% 아세트산/에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피시키고, 냉 메탄올로부터 후속적으로 재결정화시킴으로써 정제하여 표제 화합물 14.7mg(19%)을 수득한다.
융점: 142-145℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 10.17 및 9.74(br s; 1H), 8.34 및 7.98(br s; 1H), 7.88(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.84(AB; 2H; J=7.5Hz), 7.73(d; 2H; J=8.5Hz), 7.07(d; 2H; J=8.5Hz), 4.14-4.26(m; 2H), 3.77-3.88(m; 2H);
MS(DCI/NH3) m/e 300(M+NH4)+.
C16H14N2O3(0.125H2O)에 대한 분석: 계산치: C, 67.54; H, 5.05; N, 9.84. 실측치: C, 67.59; H, 5.32; N, 9.53.
실시예 16
N-[1-[4-[(2E-페닐에테닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16A
3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-메톡시메틸옥시-프로프-1-엔
무수 DMF(100mL) 중의 1,5,5-트리메틸히단토인(7.0g, 49.2mmol), 분말 탄산칼륨(8.16g, 59mmol) 및 2-메톡시메틸옥시-알릴 클로라이드(7.65g, 56mmol)의 혼합물을 1.5시간 동안 교반시키면서 100℃로 가열한다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 여과시키고 여액을 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 물 및 염수로 2회 세척하고, 건조시키고, 농축시킨 다음, 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물 10.58g(89%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 243(M+H)+및 260(M+NH4)+.
실시예 16B
1-브로모-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판-2-온
아세톤(200mL) 중의 실시예 16A(10.58g, 43.7mmol)의 0℃ 용액을 물(60mL) 중의 탄산칼륨(0.58g, 4.2mmol) 용액 및 N-브로모 석신이미드(8.56g, 48mmol)로 연속적으로 처리한 다음, 생성된 혼합물을 빙욕내에서 교반시킨다. 추가로 2분획의 N-브로모 석신이미드 1.5g을 1시간 및 2시간 후에 각각 가한다. 빙욕을 제거한 다음, 반응물을 추가 10분 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 에틸 아세테이트로 2회 추출한다. 합한 추출물을 수성 0.5M NaHSO3, 1M NaHCO3, 물 및 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 50% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 잔사를 정제하여 표제 화합물 7.39g(61%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 277/279(M+H)+및 294/296(M+NH4)+.
실시예 16C
1-(4'-브로모페닐옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(150mL) 중의 4-브로모페놀(3.99g, 23.0mmol) 및 탄산세슘(7.45g, 22.9mmol) 현탁액에 DMF(5mL) 중의 브로모케톤 16B(3g, 11.5mmol)의 용액을 30분에 걸쳐 적가한다. 상기 현탁액을 실온에서 16시간 동안 정치시킨 다음, 에틸 아세테이트(500mL)로 희석시키고, 유기물을 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 1:1)시켜 백색 고체로서 16C를 2.55g 수득한다.
실시예 16D
톨루엔(25mL) 중의 16C(0.5g, 1.35mmol) 및 트리부틸(페닐에티닐)주석(0.64g, 1.62mmol, Aldrich)의 따뜻한(100℃) 용액에 촉매량의 Pd(PPh3)4를 가한다. 반응물을 환류시킨 다음, 7시간 동안 정치시킨다. 생성된 흑색 용액을 에틸 아세테이트(125mL)로 희석시키고, 유기물을 1M NaOH 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시킨 다음, 진공하에 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(구배 용출: 헥산/에틸 아세테이트 4:1 내지 1:1)시켜 디에틸 에테르로 연마시킨 후, 목적 화합물 0.24g을 수득한다.
실시예 16E
N-[1-[4-[(2E-페닐에테닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
2C를 16D로 대체하는 것으로 제외하고는, 실시예 2D, E, F와 동일한 방식으로 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(s, 0.5H), 9.58(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.9(s, 0.5H), 7.57-7.54(m, 6H), 7.38-7.33(m, 2H), 7.26-7.08(m, 6H), 6.94-6.90(m, 2H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.55-4.40(m, 0.5H), 4.16-4.04(m, 4H), 3.76-3.73(m, 2H), 3.61-3.57(2, 2H), 2.79(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e M-H(436), M+H(438).
C24H27N3O5·1.0H20에 대한 분석: 계산치: C, 63.28; H, 6.41; N, 9.22. 실측치: C, 63.06; H, 5.97; N, 8.94.
실시예 17
N-[1-[[4-(2-푸라닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16D에서의 트리부틸(페닐에티닐)주석을 2-(트리부틸스탄닐)푸란으로 대체하는 것으로 제외하고는, 실시예 16과 동일한 방식으로 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.86(s, 0.5H), 9.53(s, 0.5H), 8.30(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.67-7.61(m, 6H), 6.96-6.94(m, 4H), 6.79-6.74(d, 2H, J=3.4Hz), 6.55-6.54(m, 2H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.45-4.30(m, 0.5H), 4.17-3.98(m, 6H), 3.76-3.70(m, 2H), 3.62-3.56(m, 2H), 2.79(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e M+H(402), M-H(400), M+NH4(419).
C20H23N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 59.84; H, 5.77; N, 10.46. 실측치: C, 59.83; H, 5.90; N, 10.12.
실시예 18
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 18A
1-(4'-부틸옥시-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(2mL) 중의 실시예 16C(0.1g, 0.27mmol) 및 4-부톡시페닐보론산(0.08g, 0.41mmol)의 따뜻한(75℃) 용액에 1M Na2CO3용액(0.4mL), 및 이어서 촉매량의 PdCl2(dppf)를 가한다. 반응물을 100℃에서 2시간 동안 정치시키고, 에틸 아세테이트(25mL)로 희석시키고, 포화 염화암모늄, 물 및 염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고 진공하에 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(메틸렌 클로라이드 중의 20% 에틸 아세테이트)시켜 백색 고체로서 5를 0.105g 수득한다.
실시예 18B
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
2C를 18A로 대체하는 것으로 제외하고는, 실시예 2D, E, F와 동일한 방식으로 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.87(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.55-7.50(m, 8H), 6.98-6.95(m, 8H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.50-4.35(m, 0.5H), 4.16-4.06(m, 4H), 4.01-3.96(t, 4H, J=7.0, 5.9Hz), 3.76-3.70(m, 2H), 3.62-3.59(m, 2H), 2.80(s, 6H), 1.72-1.65(m, 4H), 1.48-1.40(m, 4H), 1.29(s, 12H), 0.96-0.91(t, 6H, J=7.1, 7.5Hz).
MS(ESI) m/e M+H(484), M+NH4(506).
C26H33N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 64.57; H, 6.87; N, 8.68. 실측치: C, 64.70; H, 7.04; N, 8.50.
실시예 19
N-[1-[[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 19A
3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-프로판-[1,2]옥시란
3-부텐-1-올 대신에 알릴 알콜을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5A 및 5C에 기술된 과정에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 19B
N-[1-[[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5D에서의 5C를 19A로 대체하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐 카보니트릴을 4-(4'-플로오로페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5D 내지 5H에 기술된 반응 순서에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.86(s, 0.5H), 9.54(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.67-7.57(m, 6H), 7.27-7.22(m, 3H), 7.01-6.97(m, 3H), 4.96-4.70(m, 0.5H), 4.50-4.40(m, 0.5H), 4.18-4.08(m, 3H), 3.77-3.73(m, 2H), 2.79(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e 430(M+H), 428(M-H).
C22H24N3O5F·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 60.26; H, 5.74; N, 9.58. 실측치: C, 60.48; H, 5.66; N, 8.72.
실시예 20
N-[1-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5D에서의 5C를 19A로 대체하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐 카보니트릴을 4-(4'-트리플로오로메틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5D 내지 5H에 기술된 반응 순서에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.80(s, 0.5H), 9.58(s, 0.5H), 8.32(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.87-7.84(d, 4H, J=8.1Hz), 7.79-7.76(d, 4H, J=8.8Hz), 7.72-7.69(d, 4H, J=8.4Hz), 7.06-7.02(m, 4H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.45-4.40(m, 0.5H), 4.20-4.12(m, 4H), 3.78-3.74(m, 2H), 3.63-3.62(m, 2H), 2.08(s, 6H), 1.30(s, 12H).
MS(ESI) m/e M-H(478), M+H(480).
C23H24N3O5F3·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 56.55; H, 5.15; N, 8.60. 실측치: C, 56.52; H, 5.07; N, 8.43.
실시예 21
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5D에서의 5C를 19A로 대체하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐 카보니트릴을 4-(4'-메톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5D 내지 5H에 기술된 반응 순서에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.89(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.56-7.53(d, 8H, J=8.8Hz), 7.01-6.94(m, 8H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.44-4.35(m, 0.5H), 4.17-3.95(m, 4H), 3.74-3.71(m, 2H), 3.63-3.58(m, 2H), 2.79(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e M+H(442).
C23H26N3O6·0.25H20에 대한 분석: 계산치: C, 62.08; H, 6.00; N, 9.44. 실측치: C, 62.25; H, 6.30; N, 8.94.
실시예 22
N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5D에서의 5C를 19A로 대체하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐 카보니트릴을 4-(4'-메틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5D 내지 5H에 기술된 반응 순서에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.89(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.59-7.56(d, 4H, J=8.8Hz), 7.52-7.49(d, 4H, J=8.1Hz), 7.24-7.22(d, 4H, J=7.7Hz), 7.00-6.97(m, 4H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.40-4.35(m, 0.5H), 4.40-4.1(m, 4H), 3.80-3.55(m, 2H), 3.60-3.50(m, 2H), 2.79(s, 6H), 2.32(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e 424(M-H), 426(M+H).
C23H27N3O5·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 64.24; H, 6.44; N, 9.77. 실측치: C, 64.30; H, 6.55; N, 9.36.
실시예 23
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 23A
1-브로모-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판-2-온
실시예 16A에서의 1,5,5-트리메틸히단토인을 5,5 디메틸히단토인으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 23B
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 23A로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-부틸옥시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.86(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 8.36(s, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 8.32(s, 0.5H), 7.94(s, 0.5H), 7.55-7.51(m, 8H), 6.99-6.96(m, 8H), 4.85-4.80(m, 0.5H), 4.40-4.36(m, 0.5H), 4.20-4.06(mm, 2H), 4.01-3.97(m, 4H), 3.78-3.71(m, 2H), 3.60-3.51(m, 2H), 1.73-1.66(m, 6H), 1.48-1.38(m, 4H), 1.25(s, 12H), 0.96-0.86(m, 6H).
MS(ESI) m/e M-H(468).
C25H30N3O6에 대한 분석: 계산치:C, 63.95; H, 6.65; N, 8.94. 실측치: C, 63.89; H, 6.91; N, 8.63.
실시예 24
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-에톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-부틸옥시페닐)페놀을 4-(4'-에톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.84(s, 0.5H), 9.52(s, 0.5H), 8.37(s, 0.5H), 8.32(s, 2H), 7.92(s, 0.5H), 7.55-7.52(m, 8H), 6.98-6.95(d, 4H, J=8.8Hz), 4.90-4.80(m, 0.5H), 4.45-4.30(m, 0.5H), 4.19-3.98(m, 8H), 3.74-3.67(m, 2H), 3.59-3.53(m, 2H), 1.36-1.25(m, 18H).
MS(ESI) m/e M-H(440), M+H(442).
C23H27N3O6·0.5H20에 대한 분석: 계산치: C, 61.32; H, 6.26; N, 9.32. 실측치: C, 61.12; H, 6.35; N, 9.32.
실시예 25
N-[1-[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-부틸옥시페닐)페놀을 4-(3',4'-메틸렌디옥시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.84(s, 0.5H), 9.52(s, 0.5H), 8.37-8.31(m, 3H), 7.91(s, 0.5H), 7.55-7.52(d, 4H, J=8.5Hz), 7.19(s, 2H), 7.09-7.06(m, 2H), 6.97-6.93(d, 6H, J=10.2Hz), 6.03(s, 4H), 4.70-4.60(m, 0.5H), 4.45-4.30(m, 0.5H), 4.16-3.96(s, 6H), 3.73-3.57(m, 5H), 1.27(s, 12H).
MS(ESI) m/e M+H(442), M-H(440).
C22H23N3O7·0.50H2O에 대한 분석: 계산치: C, 58.66; H, 5.37; N, 9.32. 실측치: C, 58.70; H, 5.80; N, 8.79.
실시예 26
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 26A
1-브로모-3-(3-메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판-2-온
실시예 16A에서의 1,5,5-트리메틸히단토인을 1-메틸히단토인으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 및 16B에 기술된 절차에 따라 제조한다.
실시예 26B
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 26A로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-부틸옥시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.97(s, 0.5H), 9.60(s, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 7.97(s, 0.5H), 7.55-7.50(m, 8H), 6.99-6.91(m, 8H), 4.86-4.82(m, 0.5H), 4.33-4.31(m, 0.5H), 4.18-4.12(m, 2H), 3.99-3.94(m, 4H), 2.85(s, 6H), 1.82-1.68(m, 4H), 1.50-1.38(m, 6H), 0.96-0.91(m, 6H).
MS(ESI) m/e M-H(454).
C24H29N3O6·0.25C4H50에 대한 분석: 계산치: C, 63.51; H, 6.44; N, 8.88. 실측치: C, 63.59; H, 6.46; N, 8.68.
실시예 27
N-[1-[[4-(3-티에닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(4'-(3-티에틸)페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.75-7.74(m, 2H), 7.67-7.60(m, 6H), 7.52-7.49(m, 2H), 6.96-6.92(m, 4H), 4.80-4.6(m, 0.5H), 4.50-4.4(m, 0.5H), 4.19-3.98(m, 6H), 3.81-3.70(m, 2H), 3.61-3.56(m, 2H), 2.79(s, 6H), 1.29(s, 12H).
C20H23N3O5S에 대한 분석: 계산치: C, 57.54; H, 5.55; N, 10.06. 실측치: C, 57.72; H, 5.84; N, 9.76.
실시예 28
N-[1-[[([1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-페닐페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.30(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.62-7.60(d, 8H, J=8.1Hz), 7.45-7.40(t, 4H, J=5.8, 7.8Hz), 7.33-7.28(t, 2H, J=7.1, 6.9Hz), 7.02-6.97(m, 4H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.45-4.40(m, 0.5H), 4.18-4.01(m, 4H), 3.77-3.70(m, 2H), 3.63-3.6(m, 2H), 2.80(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI ) m/e M-H(410), M+H(412).
C22H25N3O5·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 63.25; H, 6.17; N, 10.10. 실측치: C, 63.94; H, 6.41; N, 9.60.
실시예 29
N-[1-[[(3'-클로로-4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(4'-플루오로-3'-클로로-페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.84-7.82(m, 2H), 7.65-7.61(m, 6H), 7.49-7.43(t, 2H, J=9.2, 8.8Hz), 7.02-6.96(m, 4H), 4.80-4.60(m, 0.5H), 4.43-4.40(m, 0.5H), 4.21-4.06(m, 4H), 3.82-3.70(m, 2H), 3.62-3.59(m, 2H), 2.79(s, 6H), 1.28(s, 12H).
MS(ESI) m/e M-H(462), M+H(464).
C22H23N3O5ClF·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 56.41; H, 5.05; N, 8.97. 실측치: C, 56.78; H, 5.24; N, 8.55.
실시예 30
N-[1-[[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(3'-메틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.90(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 8.32(s, 0.5H), 7.93(s, 0.5H), 7.28-7.14(mm, 12H), 6.99-6.64(m, 4H), 4.90-4.80(m, 0.5H), 4.42-4.40(m, 0.5H), 4.22-4.04(m, 6H), 3.82-3.74(m, 2H), 3.62-3.58(m, 2H), 2.80(s, 6H), 2.20(s, 6H), 1.29(s, 12H).
MS(ESI) m/e M+H(426), M-H(424).
C23H27N3O5·0.25H20에 대한 분석: 계산치: C, 64.24; H, 6.44; N, 9.77. 실측치: C, 64.50; H, 6.69; N, 9.31.
실시예 31
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 31A
3-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-1-브로모프로판-2-온
실시예 16A에서의 1,5,5-트리메틸히단토인을 4-(4'-시아노페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 및 16B에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 31B
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 31A로 대체하고 4-브로모페놀을 히단토인으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.6-3.8(m, 2H), 3.92(d, 2H, J=8.4Hz), 4.10-4.25(m, 2H), 4.3-4.4(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.74(d, 2H, J=9.0Hz), 7.84(d, 2H, J=8.4Hz), 7.89(d, 2H, J=8.4Hz), 7.98(s, 0.5H), 8.1-8.2(m, 1H), 8.35(s, 0.5H), 9.57(br s, 0.5H), 9.53(br s, 0.5H).
MS(ESI+) 395(M+H).
C20H18N4O5·0.2H2O·0.4EtOAc에 대한 분석: 계산치: C, 59.88; H, 5.03; N, 12.93. 실측치: C, 59.80; H, 4.81; N, 12.74.
실시예 32
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 31A로 대체하고 4-브로모페놀을 사카린으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 3.9-4.2(m, 2H), 4.2-4.3(m, 2H), 4.45-4.55(m, 0.5H), 5.0-5.1(m, 0.5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.74(d, 2H, J=8.4Hz), 7.85(d, 2H, J=8.7Hz), 7.88(d, 2H, J=8.4Hz), 8.0-8.2(m, 3.5H), 8.3-8.4(m, 1.5H), 9.78(s, 0.5H), 10.14(s, 0.5H).
MS(ESI-) 476(M-H).
C24H19N3O6S·1.1H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.97; H, 4.30; N, 8.45. 실측치: C, 58.01; H, 3.96; N, 8.16.
실시예 33
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-부틸옥시페닐)페놀을 4-(4'-트리플루오로메톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.27(s, 6H), 3.5-3.8(m, 2H), 4.0-4.3(m, 2H), 4.4-4.5(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.42(d, 2H, J=7.8Hz), 7.64(d, 2H, J=8.4Hz), 7.75(d, 2H, J=8.7Hz), 7.93(s, 0.5H), 8.33(s, 0.5H), 8.35(s, 0.5H), 8.40(s, 0.5H), 9.56(s, 0.5H), 9.87(s, 0.5H).
MS(ESI+) 482(M+H).
C22H21N3O6F3에 대한 분석: 계산치: C, 54.88; H, 4.60; N, 8.72. 실측치: C, 55.22; H, 4.87; N, 8.36.
실시예 34
N-[1-[[4-(4-페닐-1-피페리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-페닐-N-페닐 피페리딘(바르너-람베르트 특허 WO 97/19068)으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.27(s, 3H), 1.28(s, 3H), 1.7-1.9(m, 4H), 2.55-2.75(m, 3H), 2.78(s, 1.5H), 2.79(s, 1.5H), 3.5-3.8(m, 4H), 3.9-4.1(m, 2H), 4.3-4.4(m, 0.5H), 4.7-4.8(m, 0.5H), 6.81(d, 2H, J=8.7Hz), 6.93(d, 2H, J=9.0Hz), 7.15-7.25(m, 1H), 7.25-7.35(m, 4H), 7.89(s, 0.5H), 8.30(s, 0.5H), 9.54(s, 0.5H), 9.86(s, 0.5H).
MS(ESI+) 495(M+H).
C27H34N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 65.56; H, 6.92; N, 11.32. 실측치: C, 65.35; H, 7.24; N, 10.93.
실시예 35
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-부틸옥시페닐)페놀을 4-(4'-트리플루오로페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.28(s, 6H), 3.5-3.8(m, 2H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.4-4.5(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 7.0-7.2(m, 2H), 7.72(d, 2H, J=8.4Hz), 7.78(d, 2H, J=8.4Hz), 7.86(d, 2H, J=8.4Hz), 7.93(s, 0.5H), 8.33(s, 0.5H), 8.35(s, 0.5H), 8.40(s, 0.5H), 9.56(s, 0.5H), 9.87(s, 0.5H).
MS(ESI+) 466(M+H).
C22H22N3O5F3·0.6H2O에 대한 분석: 계산치: C, 55.49; H, 4.91; N, 8.82. 실측치: C, 55.55; H, 4.66; N, 8.77.
실시예 36
N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 31A로 대체하고 4-브로모페놀을 N-메틸-(p-톨릴)설폰아미드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 2.41(s, 3H), 2.70(s, 1.5H), 2.73(s, 1.5H), 3.05-3.35(m, 2H), 4.0-4.2(m, 2H), 4.3-4.4(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 7.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.46(d, 2H, J=8.1Hz), 7.65-7.8(m, 4H), 7.85(d, 2H, J=8.7Hz), 7.89(d, 2H, J=8.7Hz), 8.04(s, 0.5H), 8.40(s, 0.5H), 9.71(s, 0.5H), 10.0(s, 0.5H).
MS(ESI+) 480(M+H).
C25H25N3O5S에 대한 분석: 계산치: C, 62.61; H, 5.25; N, 8.76. 실측치: C, 62.52; H, 5.27; N, 7.98.
실시예 37
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 37A
3-(3-피리디닐메틸)-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘
실시예 68B에서의 메틸 요오다이드를 3-피콜릴 클로라이드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 68A, 68B 및 69B에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 37B
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 실시예 31A로 대체하고 4-브로모페놀을 37A로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.25(s, 6H), 3.6-3.7(m, 1H), 3.8-3.9(m, 1H), 4.1-4.3(m, 2H), 4.4-4.5(m, 0.5H), 4.56(s, 2H), 4.85-4.95(m, 0.5H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.35(dd, 1H, J=8.1, 4.8Hz), 7.7-7.8(m, 3H), 7.86(d, 2H, J=8.4Hz), 7.90(d, 2H, J=8.4Hz), 7.96(s, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 8.45-8.50(narrow m, 1H), 8.60(s, 1H), 9.64(s, 0.5H), 9.97(s, 0.5H).
MS(ESI(+)) 514(M+H).
C28H27N5O5·1.7H2O에 대한 분석: 계산치: C, 61.80; H, 5.63; N, 12.87. 실측치: C, 61.77; H, 5.08; N, 12.48.
실시예 38
N-[2-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-메틸프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 3-브로모-2-부탄온으로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-시아노페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.1-1.3(m, 6H), 3.8-4.0(m, 1H), 4.3-4.7(m, 1H), 7.0-7.1(m, 2H), 7.6-7.7(m, 2H), 7.8-7.9(m, 4H), 8.02(s, 0.5H), 8.28(s, 0.25H), 8.33(s, 0.25H), 9.43(s, 0.25H), 9.60(s, 0.25H), 9.85(s, 0.25H), 9.95(s, 0.25H).
MS(ESI+) 311(M+H).
C18H18N2O3·0.2H2O에 대한 분석: 계산치: C, 68.86; H, 5.91; N, 8.92. 실측치: C, 68.73; H, 5.79; N, 8.58.
실시예 39
N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 39A
3'-시아노-4-하이드록시 비페닐
[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II)·CH2Cl22.21g(2.7mmol) 및 3-요오도벤조니트릴 6.26g(2.73mmol)를 250ml 플라스크에 채우고, 4-메톡시페닐보론산 6.0g(3.95mmol) 및 불화세슘 12.45g(8.20mmol)을 고체로서 가한 다음, 1,2-디메톡시에탄 180ml를 가한다. 플라스크를 N2로 플러슁시키고 현탁액을 환류로 가열한 다음, 이를 3시간 동안 유지시킨다. 냉각된 반응 혼합물을 300g 플래쉬 실리카 겔의 패드를 통해 여과시킨 다음, 패드를 1L 에틸 아세테이트로 세척한다. 에틸 아세테이트를 농축시키고 잔사를 10% 헥산/90% 에틸 아세테이트로 용출시키는 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 목적 생성물 3.3g(58% 수율)을 수득한다. 상기 물질을 50ml 무수 CH2Cl2에 용해시키고 용액을 드라이 아이스-아세톤욕내에서 냉각시킨 다음, 삼브롬화붕소 용액(40ml, 4mmol)을 불활성 분위기하에 적가한다. 다음, 반응 용액을 실온에서 밤새 교반시킨다. 반응 용액을 빙욕내에서 냉각시킨 다음, H2O 5ml, 및 이어서 1N HCl 20ml를 가한다. 상기 혼합물을 1시간 동안 교반시키고 생성된 현탁액을 여과시킨 다음, 여액을 분별 깔때기로 이송시켜 유기 층을 분리 제거하여 챙겨 둔다. 여과된 고체를 H2O 및 에틸 아세테이트로 세척하고 여과시킨 다음, 여액을 분별 깔때기로 이송시키고 유기 층을 상기 유기 층과 합하여, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 백색 고체 3.05g(99% 수율)을 수득한다.
실시예 39B
N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 3'-시아노-4-하이드록시 비페닐로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
융점: 130-132℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.86(s, 1/2H), 9.48-9.63(c, 1/2H), 8.33(s, 1/2H), 8.09(s, 1H), 7.97(d, 1H, J=4.5Hz), 7.93(s, 1/2H), 7.75(d, 1H, J=4.5Hz), 7.70(d, 2H, J=6.0Hz), 7.63(t, 1H, J=4.5Hz), 7.00-7.07(c, 2H), 4.83-4.90(c, 1/2H), 4.60-4.67(c, 1/2H);
ESI(+): 409(M-27), 437(M+H), 454(M+NH4), 459(M+Na);
C23H24N4O5·0.25C4H8O2에 대한 분석: 계산치: C, 62.87; H, 5.71; N, 12.21. 실측치: C, 62.68; H, 5.55; N, 12.27.
실시예 40
N-[1-[[[4'-(메틸티오)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4'-티오메틸-4-하이드록시 비페닐로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
융점: 172-174℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.48-9.96(bs, 1H), 8.34(s, 1/2H), 7.94(s, 1/2H), 7.54-7.63(c, 4H), 7.29-7.34(c, 2H), 6.97-7.03(c, 2H), 4.82-4.92(c, 1/2H), 4.39-4.47(c, 1/2H), 4.07-4.25(c, 2H), 3.73-3.85(c, 1H), 3.59-3.68(c, 1H), 2.80(s, 1.5H), 2.79(s, 1.5H);
MS(ESI(-)) 456((M-H)), 913((2M-H)); 이론치: 458.175; 실측치: 458.1747;
C23H27N3O5S에 대한 분석: 계산치: C, 60.37; H, 5.95; N, 9.19; S, 7.01. 실측치: C, 60.29; H, 5.82; N, 9.08; S, 6.98.
실시예 41
N-[1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(4'-트리플루오로메틸페녹시)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
융점: 121-123℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.46-9.97(c, 1H), 8.33(s, 1/2H), 7.94(s, 1/2H), 7.71(s, 1H), 7.69(s, 1H), 7.04-7.14(c, 4H), 6.97-7.03(c, 2H), 4.81-4.91(c, 1/2H), 4.39-4.47(c, 1/2H), 4.14-4.22(c, 1H), 4.04-4.13(c, 1H), 2.81(s, 1.5H), 2.80(s, 1.5H), 1.30(s, 1.5H);
MS(ESI(-)) 494(M-H), 530(M+Cl), 989(2M-H), 1011(2M+Na2H); 이론치: 496.169, 실측치: 496.1696;
C23H24F3N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 55.75; H, 4.88; N, 8.48; F, 11.50. 실측치: C, 55.68; H, 4.92; N, 8.40; F, 11.24.
실시예 42
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-2-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4'-트리플루오로메톡시-4-하이드록시 비페닐로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
융점: 129.3-130℃;
1HNMR, 400Mz(DMSO-d6): δ 9.46-9.84(c, 1H); 8.26(s, 1/2H); 7.87(s, 1/2H); 7.67(s, 1H); 7.65(s, 1H); 7.57(s, 1H); 7.55(s, 1H); 7.34(s, 1H); 7.32(s, 1H); 6.94-6.97(c, 2H); 4.78-4.82(c, 1/2H); 4.34-4.38(c, 1/2H); 4.02-4.17(c, 2H); 3.67-3.77(c, 1H); 3.53-3.60(c, 1H); 2.73(s, 1.5H); 2.72(s, 1.5H); 1.22(s, 3H); 1.21(s, 3H);
MS(ESI(-)): 494(M-H), 530(M+Cl), 989(2M-H), 1011(2M+Na-2H). 이론치: 496.1695; 실측치: 496.1680;
C23H24F3N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 55.75; H, 4.88; N, 8.48; F, 11.50. 실측치: C, 55.69; H, 4.94; N, 8.23; F, 11.71.
실시예 43
N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 48A에서의 23A를 16B로 대체하고 4-브로모페놀을 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 48A, 48B 및 48C의 절차에 따라 제조한다.
융점: 174-175℃;
1HNMR, 400MHz(DMSO-d6): δ 9.47-9.98(c, 1H); 8.35(s, 1/2H); 7.92-8.00(c, 4.5H); 7.77(s, 1H); 7.75(s, 1H); 7.07-7.10(c, 2H); 4.85-4.94(c, 1/2H); 4.42-4.50(1/2H); 4.13-4.30(c, 2H); 3.76-3.86(c, 1H); 3.63-3.69(c, 1H); 3.39(s, 3H); 2.83(s, 1.5H); 2.82(s, 1.5H); 1.32(s, 3H); 1.31(s, 3H);
MS [ESI(-)]: 488(M-H), 977(2M-H), 999(2M+Na-2H); [ESI(+)]: 490(M+H), 507(M+NH4), 512(M+Na);
C23H28.5N3O7.75S에 대한 분석: 계산치: C, 54.91; H, 5.71; N, 8.35; S, 6.37. 실측치: C, 54.85; H, 5.76; N, 8.00; S, 6.31.
실시예 44
N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(3'-시아노메틸-4'-메톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.275, 1.290(6H), 2.788, 2.800(3H), 3.566-3.641(m, 1H), 3.708-3.821(m, 1H), 4.047-4.214(m, 2H), 4.399-4.416(m, 0.5H), 4.846(m, 0.5H), 6.973-7.013(2H), 7.110-7.140(1H), 7.543-7.608(m, 4H), 7.291(s, 0.5H), 8.319(s, 0.5H), 9.576(s, 0.5H), 9.904(s, 0.5H).
MS(ESI) m/e 481(M+H)+, 498(M+NH4)+, 479(M-H)-.
C25H28N4O6·0.5MeOH에 대한 분석: 계산치: C, 61.68; H, 6.08; N, 11.28. 실측치: C, 62.07; H, 6.21; N, 10.91.
실시예 45
N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5B에서의 메틸화 단계를 취소하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴을 4-(3'-시아노메틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.27(s, 6H), 1.70-2.00(m, 2H), 3.37-3.47(m, 2H), 3.96-4.08(s+m, 5H), 7.00-7.03(d, 2H, 8.4Hz), 7.28--7.31(d, 1H, 8.7Hz), 7.426-7.477(t, 1H, 7.5Hz), 7.56-7.61(m, 4H), 7.915(s, 0.73H), 8.28-8.34(1.27H), 9.55(s, 0.75H), 9.96(s, 0.25H).
MS(ESI) m/e 451(M+H)+, 468(M+NH4)+, 449(M-H)-.
C25H28N4O6·MeOH에 대한 분석: 계산치: C, 62.22; H, 6.26; N, 11.61. 실측치: C, 62.25; H, 5.95; N, 11.57.
실시예 46
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46A
1-(4-브로모페닐티오)-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(50ml) 중의 4-브로모티오페놀(2.15g, 11.4mmol)의 용액을 주위 온도에서 탄산세슘(5.57g, 17.1mmol)으로 20분 동안 처리하고, 단일 분획의 실시예 23A(2.5g, 9.5mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 1시간 동안 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시키고, 20 내지 35 내지 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 3.17g(90%)을 수득한다.
MS(APCI) m/e 371, 373(M+H)+, 388, 390(M+NH4)+, 369, 371(M-H), 405, 407(M+Cl)-.
실시예 46B
1-[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)티오]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(20ml) 중의 실시예 46A(700mg, 1.89mmol)의 용액을 주위 온도에서 4-n-부톡시벤젠보론산(549mg, 2.83mmol), 테트라키스-(트리페닐포스핀)-팔라듐(218mg, 0.189mmol) 및 1M 탄산나트륨(3.54mL, 3.54mmol)으로 처리하고, 반응 용기를 밀봉시키고 90℃에서 6시간 동안 가열하고, 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화암모늄 용액, 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시키고, 30 내지 50% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 황색 고체로서 표제 화합물을 650mg(78%)을 수득한다.
MS(APCI) m/e 441(M+H)+, 458(M+NH4)+, 439(M-H), 475(M+Cl)-.
실시예 46C
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)티오]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2D, 2E 및 2F에 기술된 절차에 따라 46B로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.919-0.967(t, 3H, J=7.2Hz), 1.225-1.237(s+s, 6H), 1.389-1.512(m, 2H), 1.666-1.760(m, 2H), 3.110-3.192(m, 2H), 3.528-3.735(m, 2H), 3.987-4.030(t, 2H, J=6.3Hz), 4.030(m, 0.5H), 4.750(m, 0.5H), 6.991-7.020(d, 2H, J=9Hz), 7.383-7.417(dd, 2H, J=1.8, 8.4Hz), 7.561-7.601(4H),(1.5H), 9.56(s, 7.767(s, 0.5H), 8.299(s, 1H), 8.337(s, 0.5H), 9.457(br s, 0.5H), 9.695(br s, 0.5H).
MS(ESI) m/e 484(M-H)-.
고분해능 MS(FAB) m·+에 대한 계산치 m/z 485.1984, 실측치 m/z 485.1980.
실시예 46D
N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
메탄올(2mL) 중의 실시예 46C(127mg, 0.262mmol)의 용액 및 pH 7의 완충액(1mL)을 0℃에서 옥손(402mg, 0.655mmol)으로 30분 동안 처리한 다음, 주위 온도에서 1시간 동안 처리하고, 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 조 혼합물을 50% 에틸 아세테이트/헥산, 및 이어서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 82mg(60%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.92-0.97(t, 3H, 7.5Hz), 1.20, 1.22(s+s, 6H), 1.42-1.52(m, 2H), 1.68-1.77(m, 2H), 3.41-3.72(m, 3.5H), 4.02-4.06(t, 2H, 6.6Hz), 4.52(m, 0.5H), 4.89(m, 0.5H), 7.05-7.08(d, 2H, 8.4Hz), 7.70-7.74(2H), 7.91(s, 3.5H), 8.10(s, 0.5H), 8.32-8.35(d, 1H, 9.6Hz), 9.48(s, 0.5H), 9.62(s, 0.5H).
MS(ESI) m/e 518(M+H)+, 535(M+NH4)+, 516(M-H)-, 552(M+Cl)-.
C25H28N4O6·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 57.51; H, 6.08; N, 8.04. 실측치: C, 57.78; H, 6.18; N, 7.84.
실시예 47
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 47A
1-브로모-4-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)부탄-2-온
THF(10mL) 중의 CuBr2(1.91g, 8.5mmol) 및 브롬화리튬(1.48g, 17mmol)의 현탁액에 THF 15mL 중의 1-(1',2'-옥시라닐)프로필-4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘(실시예 5C의 절차에 따라 실시예 5A로부터 제조) 1.06g(5.3mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 pH 7의 완충액 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카의 플러그를 통해 잔사를 여과시키고, 여액을 농축시켜 백색 고체를 수득한 다음, 이를 아세톤(25mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시킨 다음, 8M 존스 시약 2.5mL로 처리하고, 실온에서 3시간 동안 교반시킨다. 반응물을 이소프로판올 2mL로 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시킨 다음, 농축시킨다. 에틸 아세테이트로 용출시키는 실리카의 플러그를 통해 잔사를 여과시킨 다음, 여액을 농축시켜 표제 화합물을 수득한다.
실시예 47B
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 16B를 47A로 대체하고 4-브로모페놀을 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 202-204℃;
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.272(6H), 1.70-2.00(m, 2H), 3.38-3.46(t, 2H, J=6Hz), 3.92-4.18(m, 2.5H), 4.46-4.57(m, 0.5H), 7.03-7.06(d, 2H, J=8.7Hz), 7.695-7.724(d, 2H, J=8.7Hz), 7.82-7.92(m, 6.5H), 8.26-8.35(1.5H), 9.75(s), 9.96(s, 1H);
MS(ESI) m/e 437(M+H)+, 454(M+NH4)+, 459(M-H)-.
C25H28N4O6·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 62.64; H, 5.60; N, 12.70. 실측치: C, 62.55; H, 5.47; N, 12.65
실시예 48
N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 48A
1-(4'-(티오메틸)[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(25ml) 중의 4'-하이드록시-4-비페닐메틸설파이드(1.18g, 5.47mmol) 용액을 주위 온도에서 탄산세슘(2.23g, 6.84mmol)으로 20분 동안 처리하고, 단일 분획의 실시예 23A(1.2g, 4.56mmol)로 처리하고, 주위 온도에서 2시간 동안 교반시키고, 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 합한 추출물을 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 50 내지 80% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물 1.0g(55%)을 수득한다.
MS(APCI) m/e 399(M+H)+, 416(M+NH4)+, 397(M-H)-, 433(M+Cl)-.
실시예 48B
N-[1-[[[4'-(티오메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2D, 2E 및 2F에 기술된 절차에 따라 48A로부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(ESI) m/e 444(M+H)+, 461(M+NH4)+, 466(M+Na)+, 442(M-H)-.
실시예 48C
N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
메탄올(100mL) 및 물(50mL) 중의 실시예 48B(440mg, 0.993mmol)의 용액을 옥손(1.27g, 2.06mmol) 및 중탄산나트륨(174mg, 2.06mmol)으로 0℃에서 1시간 동안, 및 이어서 주위 온도에서 1.5시간 동안 처리하고, 물로 희석시키고, 디클로로메탄으로 추출하고, 합한 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 조 혼합물을 80% 에틸 아세테이트/헥산, 이어서 10% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제한 다음, 디클로로메탄/헥산으로부터 재결정화시켜 회백색 고체로서 표제 화합물 375mg(79%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.26-1.27(s+s, 6H), 3.24(s, 3H), 3.53-3.80(m, 2H), 4.08-4.24(m, 2H), 4.37-4.48(m, 0.5H), 4.80-4.92(m, 0.5H), 7.04-7.08 (dd, 2H, J=3, 8.4Hz), 7.72-7.75(d, 2H, J=8.7Hz), 7.89-8.00(4.5H), 8.33-8.40(1.5H), 9.56(s, 0.5H), 9.88(s, 0.5H).
MS(ESI) m/e 476(M+H)+, 493(M+NH4)+, 474(M-H)-, 510(M+Cl)-.
C22H25N3O7·0.25H2O에 대한 분석: 계산치:
실시예 49
N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 49A
1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-2-프로판
칼륨 프탈이미드 대신에 칼륨 석신이미드(0.10g, 0.95mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 3C에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트를 사용한 연마에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 0.19g(68%)을 수득한다.
MS(APCI) m/e 383(M+Cl)+.
실시예 49B
()-[1-(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시)-3-(2,5-디옥소피롤리딘-1-일)-프로프-2-일]하이드록실아민
실시예 2D 및 2E에 기술된 절차를 사용하여 49B로부터 표제 화합물을 제조한다.
실시예 49C
N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예에 기술된 절차를 사용하여 49B로부터 표제 화합물을 제조한다.
융점: 128℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 10.01(s, 0.5H), 9.63(s, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 7.98(s, 0.5H), 7.90-7.82(m, 4H), 7.73(d, 2H, J=8.8Hz), 7.06-6.89(m, 2H), 4.90-4.78(m, 0.5H), 4.37-4.24(m, 0.5H), 4.22-4.04(m, 2H), 3.74-3.60(m, 2H), 2.65-2.61(m, 4H).
MS(ESI) m/e 394(M+H)+, 411(M+NH4)+, 392(M-1)+.
C21H19N3O5·H2O에 대한 분석: 계산치: C, 61.30; H, 5.14; N, 10.21. 실측치: C, 61.20; H, 5.03; N, 10.03.
실시예 50
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
칼륨 프탈이미드 대신에 칼륨-3,3-디메틸글루타르이미드(0.16g, 1.1mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49에서와 같이 표제 화합물을 제조한다.
융점: 121℃;
1H NMR(d6-DMSO) δ 9.88-9.78(s, 0.5H), 9.60-9.52(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 7.95(s, 0.5H), 7.90-7.82(m, 4H), 7.73(d, 2H, J=8.9Hz), 7.02(d, 2H, J=8.8Hz), 4.88-4.77(s, 1H), 4.30-3.78(m, 4H), 2.56(s, 4H), 0.98(s, 6H).
MS(ESI) 436(M+H)+, 458(M+Na)+, 434(M-H)+.
실시예 51 및 52
N-[1S-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
N-[1R-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 51A 및 52A
CHCl3(5mL) 중의 실시예 49B(0.2g, 0.55mmol), D-만노스 디아세토나이드(0.13g, 0.50mmol) 및 아세트산(0.03mL, 0.50mmol)의 용액을 환류에서 16시간 동안 가열한 다음, 냉각시키고, CH2Cl2및포화 수성 중탄산나트륨 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 물 및 염수로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. HPLC에 의해 정제하여 2개의 에난티오머 51A(31%) 및 52A(16%)를 수득한다.
실시예 51B
MeOH(1mL) 및 HCl(농축)(0.5mL) 중의 51A의 용액을 주위 온도에서 15분 동안 교반시키고, 포화 수성 중탄산나트륨으로 처리하고, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 상응하는 하이드록실아민 0.014g(79%)을 수득한 다음, 이를 실시예 2F에서와 같이 포르밀화시킨다.
실시예 52B
실시예 51A 대신에 실시예 52A를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 51B에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 53
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-3-메틸-2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
칼륨 석신이미드 대신에 칼륨-3-메틸-3-에틸 석신이미드(0.22g, 1.53mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49에서와 같이 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) δ 9.99-9.94(br, 0.5H), 9.64-9.58(br, 0.5H), 8.31(d, 0.5H, J=1.8Hz), 7.93(d, 0.5H, J=2.9Hz), 7.87(q, 4H, J=4.1Hz), 7.74(d, 2H, J=8.9Hz), 7.04(dd, 2H, J=8.8, 2.6Hz), 4.93-4.81(m, 0.5H), 4.44-4.33(m, 0.5H), 4.24-4.05(m, 2H), 3.85-3.71(m, 1H), 3.62-3.53(m, 1H), 2.69-2.38(m, 2H), 1.64-1.46(m, 2H), 1.18(d, 3H, J=4.4Hz), 0.85-0.75(m, 3H).
MS(ESI) 436(M+H)+, 434(M-H)+, 458(M+Na)+, 453(M+NH4)+.
C24H25N3O5에 대한 분석: 계산치: C, 66.19; H, 5.78; N, 9.64. 실측치: C, 66.07; H, 5.85; N, 9.37.
실시예 54
N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드
실시예 54A
1-(4-(4'-카보니트릴페닐)페녹시)-3-티오페녹시프로판-2-온 대신에 5,6-디하이드로-2H-피란-2-온(4.3g, 43mmol)을 사용하고 하이드록실아민 대신에 O-벤질 하이드록실아민을 사용하는 것을 제외하고는,실시예 2D에서와 같이 표제 화합물을 제조하여 상응하는 옥심을 제공한다. 1% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 청정한 액체로서 표제 화합물 8.5g(96%)을 수득한다.
MS(ESI) 207(M+H)+.
실시예 54B
N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-벤질옥시 아민
페녹시페닐-4-클로로-4'-메틸설폰(0.76g, 2.7mmol)의 용액(J. Med. Chem. 29, 427-433, 1986에 기술된 제제)에 -78℃에서 n-BuLi(1.1mL, 2.7mmol)을 가한다. -78℃에서 15분 동안 교반시킨 후에, BF3·OEt2를 가한 다음, 실시예 54A를 가한다. 1시간 후에, 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 사용하여 재결정화시켜 백색 고체로서 목적 화합물 0.41g(35%)을 수득한다.
MS(ESI) 488(M+H)+, 510(M+Na)+.
실시예 54C
N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-벤질옥시포름아미드
CH2Cl2(2mL) 중의 54B(0.05g, 0.10mmol)의 용액을 포름산-p-메톡시페닐 무수물로 처리하고, 주위 온도에서 16시간 동안 교반시키고, H2O로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 10% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 백색 고체로서 목적 화합물 0.017g(32%)을 수득한다.
MS(ESI) 516(M+H)+, 533(M+NH4)+, 538(M+Na)+.
실시예 54D
N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드
디옥산(2mL) 및 아세트산(2mL) 중의 54C(0.017g, 0.033mmol) 및 Pd 블랙(0.006g)의 용액을 H2하에 20분 동안 교반시키고, NaHCO3로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨다. 2% MeOH/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 목적 화합물 0.002g(14%)을 수득한다.
1H NMR(d6-DMSO) δ 9.50-9.45(br, 1H), 8.19(s, 1H), 7.90-7.86(m, 2H), 7.53-7.50(m, 2H), 7.22-7.18(m, 4H), 3.70-3.58(m, 4H), 3.55-3.44(m, 2H), 2.22-2.07(m, 2H), 2.07-1.91(m, 2H).
MS(ESI) 424(M-H)+, 426(M+H)+, 448(M+Na)+.
실시예 55
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[(2-메톡시카보닐)페닐]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2B에서의 티오페놀 대신에 메틸 티오살리실레이트(600mg, 2.39mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 2B, C, D, E 및 F로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 10.11(s, 1H), 9.73(s, 1H), 8.41(s, 1H), 7.95(s, 1H), 7.90-7.83(m, 10 H), 7.75-7.71(m, 4H), 7.59-7.55(m, 4H), 7.31-7.26(m, 2H), 7.09-7.05(m, 4H), 4.75(m, 1H), 4.28-4.24(m, 4H), 4.18(m, 1H), 3.83(s, 3H), 3.82(s, 3H), 3.31-3.18(m, 4H);
MS(ESI) m/e 463(M+1)+.
C25H22N2O5S에 대한 분석: 계산치: C, 64.92; H, 4.79; N, 6.06. 실측치: C, 64.69; H, 4.63; N, 5.92.
실시예 56
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 56A
6-(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]-헥스-1-엔
5,5-디메틸히단토인 대신에 6-하이드록시-4-메틸쿠마린(500mg, 2.84mmol)을 사용하고 3-부텐-1-올 대신에 5-헥센-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5A로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. 20% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 560mg(76%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 7.34(dd, 1H), 7.24-7.20(m, 2H), 6.40(d, 1H), 5.90-5.77(m, 1H), 5.04(dq, 1H), 4.98(dq, 1H), 4.06(t, 2H), 2.43(d, 3H), 2.10(q, 2H), 1.75(dt, 2H), 1.53(dt, 2H).
실시예 56B
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 56B에서의 5B 대신에 56A(500mg, 1.95mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5C, 1B, 2C, 2D, 2E 및 2F에 따라 표제 화합물을 제조한다. 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 400mg(75%)을 수득한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.89(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.86(m, 8H), 7.73-7.70(m, 4H), 7.34(d, 2H), 7.24-7.21(m, 4H), 7.08-7.04(m, 4H), 6.40(s, 2H), 4.60(s, 1H), 4.18-3.99(m, 9H), 2.43(s, 6H), 1.86-1.54(m, 12H);
MS(ESI) m/e 513(M+1)+.
C30H28N2O6에 대한 분석: 계산치: C, 70.30; H, 5.51; N, 5.47. 실측치: C, 70.52; H, 5.85; N, 5.20.
실시예 57
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 56A에서의 5-헥센-1-올 대신에 4-펜텐-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 56으로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.94(s, 1H), 9.55(s, 1H), 8.44(s, 1H), 8.06(s, 1H), 7.86(m, 8H), 7.73-7.70(m, 4H), 7.35(d, 2H), 7.26-7.22(m, 4H), 7.08-7.05(m, 4H), 6.40(s, 2H), 4.65(m, 1H), 4.17-4.04(m, 9H), 2.44(s, 6H), 1.77(m, 8H);
MS(ESI) m/e 499(M+1)+.
C29H26N2O6·0.75H2O에 대한 분석: 계산치: C, 68.03; H, 5.41; N, 5.47. 실측치: C, 68.21; H, 5.25; N, 5.28.
실시예 58
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 56A에서의 6-하이드록시-4-메틸쿠마린 대신에 7-하이드록시-4-메틸쿠마린(500mg, 2.8mmol)을 사용하고 5-헥센-1-올 대신에 4-펜텐-1-올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 56으로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.95(s, 1H), 9.55(s, 1H), 9.44(s, 1H), 8.05(s, 1H), 7.90-7.82(m, 8H), 7.73-7.67(m, 6H), 7.08-7.04(m, 4H), 7.01-6.95(m, 4H), 6.21(s, 2H), 4.64(m, 1H), 4.20-4.01(m, 9H), 2.40(s, 6H), 1.80-1.74(m, 8H);
MS(ESI) m/e 499(M+1)+.
C29H26N2O6에 대한 분석: 계산치: C, 69.87; H, 5.26; N, 5.62. 실측치: C, 69.51; H, 5.33; N, 5.40.
실시예 59
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5 -[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 56A에서의 6-하이드록시-4-메틸쿠마린 대신에 7-하이드록시-4-메틸쿠마린(500mg, 2.8mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 56으로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.89(s, 1H), 9.50(s, 1H), 8.42(s, 1H), 8.03(s, 1H), 7.90-7.82(m, 8H), 7.73-7.66(m, 6H), 7.08-7.03(m, 4H), 6.98-6.94(m, 2H), 6.21(s, 2H), 4.60(m, 1H), 4.15-3.98(m, 9H), 2.40(s, 6H), 1.84-1.40(m, 12H);
MS(ESI) m/e 513(M+1)+.
C30H28N2O6에 대한 분석: 계산치: C, 70.30; H, 5.51; N, 5.47. 실측치: C, 70.35; H, 5.52; N, 5.17.
실시예 60
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
석신이미드 대신에 5,5-디메틸옥사졸리디닌-2,4-디온(300mg, 0.8mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49에서와 같이 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 10.08(s, 1H), 9.70(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.90-7.83(m, 8H), 7.74(d, 4H), 7.06(d, 4H), 4.90(m, 1H), 4.47(m, 1H), 4.24-4.16(m, 4H), 3.85(d, 1H), 3.80(d, 1H), 3.69-3.65(m, 1H), 3.64-3.61(m, 1H), 1.49(s, 6H), 1.48(s, 6H);
MS(ESI) m/e 441(M+18)+.
실시예 61
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A
1-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)티오]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF 6mL 중의 4'-티올-4-비페닐카보니트릴(150mg, 0.71mmol)의 용액을 -5℃에서 탄산칼륨(89mg, 0.645mmol) 및 1-브로모-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-옥소-1-이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온(179mg, 0.645mmol)으로 처리하고, -5℃에서 교반시키고, 포화 NH4Cl로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시키고, 고체로 농축시킨다. 1:1 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 200mg(75%)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 7.94-7.87(m, 4H), 7.72(d, 2H), 7.43(d, 2H), 4.55(s, 2H), 4.27(s, 2H), 2.80(s, 3H), 1.32(s, 6H).
실시예 61B
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)티오]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2D, 2E 및 2F로부터의 절차에 따라 61A로부터 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.76(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.29(s, 1H), 7.93-7.87(m, 8H), 7.75-7.72(m, 5H), 7.50-7.44(m, 4H), 4.60(m, 1H), 4.10(m, 1H), 3.80-3.60(m, 4H), 3.25-3.15(m, 4H), 2.77(s, 6H), 1.25(s, 12H).
실시예 61C
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다놀리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4:1 THF/H2O 중의 61B(81mg, 0.18mmol)의 용액을 0℃에서 옥손(140mg) 및 NaHCO3(33mg)로 처리하고, 0℃에서 30분 동안, 및 이어서 23℃에서 1시간 동안 교반시키고, H2O로 급냉시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 백색 고체로 농축시킨다. 2% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 43mg(49%)을 수득한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.71(s, 1H), 9.54(s, 1H), 8.09(s, 1H), 8.07-7.96(m, 16H), 7.74(s, 1H), 4.90(m, 1H), 4.54(m, 1H), 3.74-3.60(m, 4H), 3.55-3.44(m, 4H), 2.74(s, 3H), 2.74(s, 3H), 1.24-1.22(m, 12H);
MS(ESI) m/e 485(M+1)+.
C23H24N4O6S에 대한 분석: 계산치: C, 57.01; H, 4.99; N, 11.56. 실측치: C, 56.86; H, 5.21; N, 11.28.
실시예 62
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
석신이미드 대신에 1-메틸히단토인을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 49에서와 같이 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.97(s, 1H), 9.61(s, 1H), 8.35(s, 1H), 7.98(s, 1H), 7.90-7.83(m, 8H), 7.73(d, 4H), 7.03(d, 2H), 7.01(d, 2H), 4.88-4.84(m, 1H), 4.39-4.35(m, 1H), 4.22-4.08(m, 4H), 3.97(s, 2H), 3.94(s, 2H), 3.75-3.57(m, 4H), 2.86(s, 3H), 2.85(s, 3H);
MS(ESI) m/e 409(M+1)+.
C21H20N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 61.76; H, 4.94; N, 13.72. 실측치: C, 61.47; H, 5.00; N, 13.39.
실시예 63
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 1-브로모-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온 대신에 1-브로모-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 61로부터의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
2개의 로타머의 혼합물:1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.66(s, 1H), 9.51(s, 1H), 8.38(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.10(s, 1H), 8.07-7.96(s, 16H), 7.74(s, 1H), 4.94-4.86(m, 1H), 4.58-4.50(m, 1H), 3.80-3.37(m, 8H), 1.23-1.20(m, 12H);
MS(ESI) m/e 488(M+18)+.
C22H22N4O6S에 대한 분석: 계산치: C, 56.16; H, 4.71; N, 11.91. 실측치: C, 56.12; H, 5.00; N, 11.59.
실시예 64
()-N-[1-[[(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 64A
1-[4"-클로로-1',1"-비페닐]-4'-일)옥시]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-프로판-2-온
무수 DMF(50mL) 중의 실시예 16B(0.81g, 2.93mmol), 4-클로로-4'-하이드록시비페닐(0.50g, 2.44mmol) 및 탄산칼륨(0.35g, 2.57mmol)의 용액을 주위 온도에서 1.5시간 동안 교반시키고 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 수성 층을 배출시키고 에틸 아세테이트(1x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 동일한 용적의 헥산으로 희석시키고 물(3x) 및 염수(2x)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 납질의 괴상 고체 0.89g을 수득한 다음, 이를 40% 에틸 아세테이트/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제시킴으로써 무색 고체로서 표제 화합물 0.46g(47%)을 수득한다.
융점: 165-166℃;
MS(DCI/NH3) m/e 379(M+NH4)+.
실시예 64B
()-N-[1-[[(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 64B로부터의 케톤을 상응하는 옥심, 하이드록실아민 및 실시예 2D, 2E 및 2F에 기술된 바와 같은 최종 화합물로 연속적으로 전환시킨다. 표제 화합물을 2.5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 고체로서 표제 화합물을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시킨다.
mp 124-125℃;
MS(DCI/NH3) m/e 446(M+H)+및 463(M+NH4)+.
1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 9.90(s; 0.5H), 9.58(s; 0.5H), 8.32(s; 0.5H), 7.92(s; 0.5H), 7.65(d; 2H; J=9Hz), 7.61(d; 2H; J=9Hz), 7.47(d; 2H; J=9Hz), 6.99(d; 1H; J=9Hz), 6.97(d; 1H; J=9Hz), 4.86(m; 0.5H), 4.42(m; 0.5H), 4.08-4.23(m; 2H), 3.82-3.70(m; 1H), 3.55-3.65(m; 1H), 2.80(s; 1.5H), 2.78(s; 1.5H), 1.30(s; 3H), 1.28(s; 3H);
C22H24N3O5Cl에 대한 분석: 계산치: C, 59.26; H, 5.42; N, 9.42. 실측치: C, 59.54; H, 5.61; N, 9.13.
실시예 65
(+)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 65A
1-(3-[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-프로판-2-온-1-일)-3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘
4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴 대신에 4'-하이드록시-3-비페닐카보니트릴메탄(0.95g, 2.80mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5F에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 0.78g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 437(M+NH4)+.
실시예 65B
(+)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 65A(0.78g, 1.87mmol)를 중간체의 정제없이 실시예 2D, 2E 및 2F에서의 절차에 따라 연속적으로 처리한다. 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 500mg(1.08mmol)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.99(s; 0.5H), 9.58(s; 0.5H), 8.36(s; 0.5H), 7.92(s; 0.5H), d 7.60(m; 4H), 7.46(t; 1H J=8Hz), 7.30(d; 1H; J=8Hz), 7.02(d; 2H; J=8Hz), 4.50(m; 0.5H), 4.18(m; 0.5H), 4.12(s; 2H), 4.10(m; 2H), 3.45(m; 2H), 2.80(s; 3H), 1.92(m; 1H), 1.80(m; 1H), 1.30(s; 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 482(M+NH4)+.
C25H28N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 64.66; H, 6.03; N, 12.07. 실측치:
실시예 66
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-이소프로필티오에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 66A
(+)-1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-이소프로필티오-2-프로판올
THR(20mL) 중의 이소프로필티오(0.48g, 6.4mmol)의 용액을 K2CO3(0.5g, 3.6mmol)로 처리한다. 30분 후에, 3-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-(1,2)옥시란(0.8g, 3.19mmol)을 단일 분획으로 가한다. 생성된 용액을 70℃에서 3시간 동안 교반시키고, 과량의 중탄산나트륨 수용액의 첨가에 의해 급냉시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고(Na2SO4), 생성물을 50% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.9g(2.75mmol, 86%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 345(M+NH4)+및 362(M+NH4+NH3)+.
실시예 66B
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-이소프로필티오에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 66A를 실시예 2C, 2D, 2E 및 2F에서의 절차에 따라 처리하여 옅은 오렌지색 발포체로서 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.99(s; 0.5H), 9.60(s; 0.5H), 8.42(s; 0.5H), 8.04(s;0.5H), d 7.85(m; 4H), 7.75(d; 2H J=9Hz), 7.05(d; 2H; J=9Hz), 4.63(m; 1H), 4.17(m; 3H), 3.0(m; 1H), 2.79(m; 1H), 1.22(dd; 6H; J=7.50Hz);
MS(DCI/NH3) m/e 388(M+NH4)+.
C20H22N2O3S에 대한 분석: 계산치: C, 64.86; H, 5.94; N, 7.57. 실측치:
실시예 67
(+)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 67A
(+)-1-[4-(3'-시아노메틸페닐)페녹시]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로판올
4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴 및 5,5-디메틸히단토인 대신에 4'-하이드록시-3-비페닐카보니트릴메탄(170mg, 0.64mmol) 및 3,5,5-트리메틸히단토인(37mg, 0.96mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4A에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 100% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 130g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 415(M+NH4)+.
실시예 67B
(+)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 67A를 실시예 2C, 2D, 2E 및 2F에서의 절차에 따라 처리하여 표제 화합물을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.86(s; 0.5H), 9.58(s; 0.5H), 8.34(s; 0.5H), 7.92(s; 0.5H), d 7.60(m; 4H), 7.46(t; 1H J=8Hz), 7.30(d; 1H; J=8Hz), 7.02(d; 2H; J=8Hz), 4.85(m; 0.5H), 4.42(m; 0.5H), 4.10(m; 2H), 4.12(s; 2H), 3.68(m; 1H), 3.62(m; 1H), 2.80(s; 3H), 1.30(s; 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 468(M+NH4)+.
C24H26N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 62.85; H, 5.84; N, 11.85. 실측치:
실시예 68
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 68A
4,4-디메틸-2,5-디옥소-N-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘
무수 DMF(600mL) 중의 4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘(17.0g, 133mmol), 4-메톡시벤질 클로라이드(30.0g, 192mmol) 및 탄산칼륨(27.5g, 200mmol)의 용액을 80℃에서 질소하에 3시간 동안 가열한다. 용적을 고진공하에 원래 용적의 약 1/4로 감소시킨 다음, 생성된 용액을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분획화시킨다. 수성 층을 배출시키고 에틸 아세테이트(2x)로 추출한다. 합한 유기 추출물을 물(2x) 및 염수(2x)로 연속적으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 고진공하에 농축시켜 고체 32.97g을 수득한다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터의 재결정화에 의해 순수한 표제 화합물을 수득하여 무색 고체로서 24.5g(74%)을 수득한다.
융점: 109-111℃;
MS(DCI/NH3) m/e 249(M+H)+및 266(M+NH4)+.
실시예 68B
3-에틸-1-(4'-메톡시벤질)-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘
THF(100ml) 중의 4,4-디메틸-2,5-디옥소-N-(4-메톡시벤질)이미다졸리딘(3.5g, 14.1mmol)의 용액을 수소화나트륨(0.5g, 21.2mmol)으로 처리하고, 10분 동안 교반시키고, 요오도에탄(3.3g, 21.2mmol)으로 처리하고, 50℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, HCl 용액(10%)으로 처리하고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 3.8g(13.8mmol, 98%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 294(M+NH4).
실시예 68C
3-에틸-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘
메톡시벤젠(100mL) 중의 3-에틸-1-(4'-메톡시벤질)-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘(3.86g, 14.0mmol) 용액을 삼염화알루미늄(5.5g, 42mmol)으로 처리하고, 75℃에서 30분 동안 교반시킨 다음, 반응물을 HCl 용액(10%)에 붓고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 에틸 아세테이트를 사용한 재결정화에 의해 정제하여 백색 고체로서 표제 화합물 2.1g(13.5mmol, 96%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 174(M+NH4)+.
실시예 68D
1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-(3-에틸-5,5-디메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로판온
DMF(100ml) 중의 3-에틸-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘(0.7g, 4.5mmol) 용액을 탄산칼륨(0.6g, 4.5mmol) 및 1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-브로모-2-프로핀온(1.0g, 3.0mmol)으로 처리하고, 25℃에서 20분 동안 교반시킨 다음, 반응물을 HCl 수용액(10%)에 붓고, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고 농축시킨다. 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 백색 고체로서 표제 화합물 0.8g(1.97mmol, 66%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 424(M+NH4)+.
실시예 68E
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 68B(0.72g, 1.77mmol)를 중간체의 정제없이 실시예 2D, 2E 및 2F에서의 절차에 따라 연속적으로 처리한다. 60% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 158mg(0.35mmol)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.85(s; 0.5H), 9.54(s; 0.5H), 8.32(s; 0.5H), 7.94(s; 0.5H), d 7.86(m; 4H), 7.72(d; 2H J=9Hz), 7.08(d; 2H; J=9Hz), 4.85(m; 0.5H), 4.42(m; 0.5H), 4.18(m; 2H), 3.78(m; 1H), 3.62(m; 1H), 1.32(s; 6H), 1.12(m; 3H).
MS(DCI/NH3) m/e 468(M+NH4)+.
C24H26N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 64.00; H, 5.78; N, 12.44. 실측치:
실시예 69
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-벤질-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 69A
3-벤질-1-(4'-메톡시벤질)-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘
요오도에탄 대신에 벤질 요오드(3.9g, 18mmol)를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68B에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 4.0g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 356(M+NH4)+.
실시예 69B
3-벤질-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘
아세토니트릴(100ml) 중의 3-벤질-1-(4'-메톡시벤질)-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘(3.9g, 11.54mmol) 용액을 물 65ml 중의 암모늄 세륨 니트레이트(31g, 57.7mmol) 용액으로 처리하고, 25℃에서 15분 동안 교반시킨 다음, 반응물을 에틸 아세테이트로 희석시키고 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.58g(7.25mmol, 63%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 236(M+NH4)+.
실시예 69C
1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로판온
3-에틸-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘 대신에 3-벤질-2,5-디옥소-4,4-디메틸이미다졸리딘(0.5g, 2.28mmol)을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 68D에서와 같이 표제 화합물을 제조한다. 30% 에틸 아세테이트/클로로포름을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 634mg을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 485(M+NH4)+.
실시예 69D
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 69C(0.62g, 1.33mmol)를 중간체의 정제없이 실시예 2D, 2E 및 2F에서의 절차에 따라 연속적으로 처리한다. 70% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 230mg(0.45mmol)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.95(s; 0.5H), 9.64(s; 0.5H), 8.35(s; 0.5H), 7.94(s; 0.5H), d 7.86(m; 4H), 7.75(d; 2H J=9Hz), 7.30(d; 2H; J=9Hz), 7.25(m; 3H), 7.06(m; 2H), 4.90(m; 0.5H), 4.52(s; 2H), 4.50(m; 0.5H), 4.18(m; 2H), 3.82(m; 1H), 3.62(m; 1H), 1.22(s; 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 530(M+NH4)+.
실시예 70
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 70A
1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로판올
DMF(20ml) 중의 5,5-디메틸히단토인(2.0g, 15.6mmol) 용액을 나트륨 3급-부톡사이드(1.5g, 15.6mmol)로 처리하고, 10분 동안 교반시키고, 요오도메탄(2.2g, 15.6mmol)으로 처리하고, 40℃에서 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 용액을 나트륨 3급-부톡사이드(1.5g, 15.6mmol), 및 이어서 3-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-(1,2)옥시란(1.15g, 4.58mmol)으로 처리하고, 100℃에서 20분 동안 교반시키고, HCl 용액(10%)으로 처리한 다음, 에틸 아세테이트 및 염수 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 건조시키고 농축시켜 백색 고체로서 표제 화합물 1.35g(75%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 411(M+NH4).
실시예 70B
1-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-3-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)-2-프로판온
실시예 70A(1.35g, 3.4mmol)를 실시예 2C에서의 절차에 따라 처리한다. 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 1.2g(3.1mmol, 90%)을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 409(M+NH4)+.
실시예 70C
(+)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 A-264890.0-B(1.2g, 3.07mmol)를 중간체의 정제없이 실시예 2D, 2E 및 2F의 절차에 따라 연속적으로 처리한다. 30% 에틸 아세테이트/헥산을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 380mg(2.29mmol)을 수득한다.
1H NMR(300MHz, DMSO) 9.90(s; 0.5H), 9.68(s; 0.5H), 8.38(s; 0.5H), 7.98(s; 0.5H), d 7.88(m; 4H), 7.72(d; 2H J=9Hz), 7.08(d; 2H; J=9Hz), 4.92(m; 0.5H), 4.42(m; 0.5H), 4.20(m; 2H), 3.50(m; 2H), 2.88(s; 3H), 1.32(s; 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 454(M+NH4)+.
C23H24N4O5에 대한 분석: 계산치: C, 63.30; H, 5.55; N, 12.69. 실측치:
실시예 71
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 71A
4'-메톡시-4-티오메틸 비페닐
DMF(60mL) 중의 4-브로모티오아니솔(6.15g, 29.4mmol) 용액을 팔라듐(II) 아세테이트(0.34g, 1.5mmol) 및 트리-o-톨릴포스핀(0.94g, 3.0mmol), 및 이어서 4-메톡시페닐보론산(5.06g, 32.3mmol) 및 탄산세슘(19.2g, 58.8mmol)으로 연속적으로 처리한다. 상기 혼합물을 75℃에서 8시간 동안, 및 이어서 실온에서 15시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 물 및 2:1 에테르/헥산 사이에 분획화시킨다. 유기 층을 MgSO4상에서 건조시키고 농축시켜 황색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 에테르 중에서 -20℃에서 재결정화시켜 표제 화합물 2.61g(39%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 231(M+H).
실시예 71B
4-(4'-메톡시페닐)-페닐 메틸 설폰
클로로포름(100mL) 중의 실시예 71A(2.61g, 11.3mmol)의 용액을 m-클로로퍼벤조산(6.52g, 22.7mmol)으로 처리하고, 0℃에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 10℃에서 1시간에 걸쳐 가온한다 상기 혼합물을 묽은 중탄산나트륨 수용액 및 클로로포름 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켜 백색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 디클로로메탄 및 에테르 중에서 재결정화시켜 표제 화합물 1.89g(64%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 263(M+H) 및 280(M+NH4).
실시예 71C
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-벤질옥시 아민
아르곤 분위기하에 -78℃로 냉각시킨 THF(40mL) 중의 실시예 71B(0.26g, 1.0mmol)의 현탁액을 nBuLi(헥산 중의 2.5M 용액 0.40mL, 1.0mmol)으로 처리하고 3시간 동안 교반시킨다. 생성된 현탁액을 BF3·Et2O(0.127mL, 1.0mmol), 및 이어서 THF(10mL) 중의 알데히드의 O-벤질옥심(0.15g, 1.0mmol)[참고 문헌: J. Med. Chem. 1997, vol.40, number 13, pages 1955-1968(Stewart, et. al.)]으로 처리한다. -78℃에서 1시간 동안, 및 이어서 실온에서 1시간 동안 교반시킨다. 상기 혼합물을 에테르 및 pH 7 인산염 완충액 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 백색 고체로서 조 생성물을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 0.15g(36%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 412(M+H).
실시예 71D
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-벤질옥시포름아미드
아르곤 분위기하에 0℃로 냉각시킨 THF(50mL) 중의 실시예 71C(0.11g, 0.27mmol)의 용액을 포름산 아세트산 무수물(0.24g, 2.7mmol)로 처리하고, 0℃에서 5분 동안, 및 이어서 실온에서 16시간 동안 교반시킨다. 1N HCl 및 에틸 아세테이트 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 오일 생성물을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제하여 표제 화합물 114mg(96%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 440(M+H) 및 457(M+NH4).
실시예 71E
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
THF(20mL) 중의 실시예 71D(114mg, 0.26mmol)의 용액을 대기압에서 10% 탄소상 팔라듐(35mg, 촉매량) 및 수소 기체로 처리한 다음, 실온에서 18시간 동안 교반시킨다. 상기 현탁액을 셀라이트 패드를 통해 여과시키고 농축시켜 백색 고체로서 조 생성물을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트 중에서의 연마에 의해 정제하여 표제 화합물 66mg(73%)을 수득한다.
융점: 197-198℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.16(d, 1.5H, J=6.6Hz), 1.22(d, 1.5H, J=6.6Hz), 3.43-3.70(m, 2H), 3.82(s, 3H), 4.28-4.41(m, 0.5H), 4.62-4.76(m, 0.5H), 7.08(d, 2H, J=8.7Hz), 7.74(d, 2H, J=8.7Hz), 7.87-7.96(m, 4.5H), 8.08(s, 0.5H), 9.47(s, 0.5H), 9.89(s, 0.5H);
MS(ESI+) m/e 350(M+H), 367(M+NH4);
C17H19NO5S·H2O에 대한 분석: 계산치: C, 55.57; H, 5.76; N, 3.81. 실측치: C, 55.32; H, 5.20; N, 3.67.
실시예 72
N-[1-[[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 71A에서의 4-메톡시페닐보론산 대신에 4-클로로페닐보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 71에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성한다. 에틸 아세테이트 중에서의 재결정화에 의해 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 36mg을 수득한다.
융점: 178-180℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.16(d, 1.5H, J=6.6Hz), 1.22(d, 1.5H, J=6.6Hz), 3.50(dd, 1H, J=4.8,14.7Hz), 3.57-3.73(m, 1H), 4.28-4.41(m, 0.5H), 4.61-4.77(m, 0.5H), 7.59(d, 2H, J=8.4Hz), 7.81(d, 2H, J=8.4Hz), 7.91(s, 0.5H), 7.92-8.00(m, 4H), 8.07(s, 0.5H), 9.45(s, 0.5H), 9.86(s, 0.5H);
MS(ESI+) m/e 354(M+H), 376(M+Na);
C16H16NO4SCl에 대한 분석: 계산치: C, 54.31; H, 4.55; N, 3.95. 실측치: C, 54.46; H, 4.43; N, 3.85.
실시예 73
N-[1-[[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 71A에서의 4-메톡시페닐보론산 대신에 3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 71에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성한다.
융점: 200-201℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.16(d, 1.5H, J=6.6Hz), 1.22(d, 1.5H, J=6.6Hz), 3.44-3.70(m, 2H), 4.28-4.40(m, 0.5H), 4.61-4.76(m, 0.5H), 6.11(s, 2H), 7.06(d, 1H, J=7.8Hz), 7.29(d, 1H, J=8.4Hz), 7.39(s, 1H), 7.86-7.94(m, 4.5H), 8.08(s, 0.5H), 9.48(s, 0.5H), 9.90(s, 0.5H);
MS(ESI+) 364(M+H), 381(M+NH4);
C17H17NO6S에 대한 분석: 계산치: C, 56.19; H, 4.71; N, 3.85. 실측치: C, 55.97; H, 4.62; N, 3.81.
실시예 74
N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 74A
4-클로로페녹시페닐 메틸 설폰
DMSO(75mL) 중의 4-클로로페놀(5.54g, 43mmol) 용액을 칼륨 3급-부톡사이드(5.15g, 46mmol), 및 이어서 DMSO(25mL) 중의 4-플루오로페닐 메틸 설폰(5.00g, 29mmol) 용액으로 연속적으로 처리하고, 120℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시킨 다음, 디클로로메탄 및 1N 수산화나트륨 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 백색 고체로서 조 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 표제 화합물 5.44g(66%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 300(M+NH4).
실시예 74B
N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 71C 내지 71E에 기술된 절차에 따라 실시예 74A로부터 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트 중에서의 재결정화에 의해 조 최종 화합물을 정제하여 표제 화합물 388mg을 수득한다.
융점: 144-145℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.15(d, 1.5H, J=6.6Hz), 1.21(d, 1.5H, J=6.6Hz), 3.39-3.68(m, 2H), 4.25-4.37(m, 0.5H), 4.60-4.70(m, 0.5H), 7.16-7.23(m, 4H), 7.53(d, 2H, J=8.9Hz), 7.83-7.92(m, 2.5H), 8.06(s, 0.5H), 9.45(s, 0.5H), 9.87(s, 0.5H);
MS(ESI+) 370(M+H), 387(M+NH4);
C16H16NO5SCl에 대한 분석: 계산치: C, 51.96; H, 4.36; N, 3.78. 실측치: C, 52.22; H, 4.37; N, 3.80.
실시예 75
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 75A
1-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]-2-부탄올
아르곤하에 -78℃로 냉각시킨 THF(200mL) 중의 실시예 71B(0.70g, 2.67mmol)의 용액을 nBuLi(헥산 중의 2.5M 용액 1.17mL, 2.93mmol)으로 처리하고 -78℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 프로피온알데히드(0.40mL, 5.34mmol)로 적가 처리한다. 반응 생성물을 1.5시간 동안 실온으로 가온하고, 포화 NH4Cl 수용액(50mL)으로 급냉시키고, 에테르 및 물 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 생성물 0.90g을 수득한 다음, 이를 디클로로메탄/메탄올을 사용하여 실리카 겔 상에서 정제함으로써 표제 화합물 0.78g(91%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 321(M+H), 338(M+NH4).
실시예 75B
1-(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]-1-부텐
디클로로메탄(40mL) 중의 실시예 75A(0.45g, 1.40mmol)의 용액을 트리에틸아민(0.29mL, 2.11mmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(0.12mL, 1.55mmol)로 적가 처리한다. 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.21mL, 1.40mmol)으로 처리하고, 2시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시킨 다음, 묽은 중탄산나트륨 용액 및 디클로로메탄 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 1N HCl, 및 이어서 염수로 세척하고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 백색 고체인 조 생성물을 수득한다. 에테르 중에서 -20℃에서 재결정화시켜 표제 화합물 0.34g(80%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 303(M+H), 320(M+NH4).
실시예 75C
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록실아민
THF(40mL) 중의 실시예 75B(0.34g, 1.12mmol)의 용액을 하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.39g, 5.62mmol) 및 탄산칼륨(0.78g, 5.62mmol)으로 처리하고, 5시간 동안 환류시키고, 실온으로 냉각시키고, 에테르 및 물 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 청정한 무색 오일로서 조 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트 및 에테르로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.25g(67%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 336(M+H).
실시예 75D
N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록시포름아미드
0℃로 냉각시킨 THF(30mL) 중의 실시예 75C(0.24g, 0.72mmol)의 용액을 포름산 아세트산 무수물(64mg, 0.72mmol)로 처리하고, 2시간 동안 교반시키고, 물 및 디클로로메탄 사이에 분획화시키고, 건조시키고(MgSO4) 농축시켜 조 생성물 0.25g을 수득한 다음, 이를 에틸 아세테이트 중에서 재결정화시켜 표제 화합물 106mg(41%)을 수득한다.
융점: 199-200℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.69-0.80(m, 3H), 1.40-1.69(m, 2H), 3.41-3.69(m, 2H), 3.82(s, 3H), 3.96-4.07(m, 0.5H), 4.43-4.54(m, 0.5H), 7.08(d, 2H, J=9.0Hz), 7.71-7.78(m, 2H), 7.87-7.96(m, 4.5H), 8.17(s, 0.5H), 9.49(s, 0.5H), 9.84(s, 0.5H);
MS(ESI+) 364(M+H), 381(M+NH4);
C18H21NO5S에 대한 분석: 계산치: C, 59.48; H, 5.82; N, 3.85. 실측치: C, 59.67; H, 5.77; N, 3.80.
실시예 76
N-[1-[1,1-디메틸-2-[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 76A
4-(4'-트리플루오로메틸페닐)-페닐 메틸 설폰
3,4-메틸렌디옥시벤젠보론산을 4-트리플루오로메틸페닐보론산으로 대체하여 실시예 73A에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트 및 에테르 중에서의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 3.70g(72%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 318(M+NH4).
실시예 76B
1-(4'-트리플루오로메틸[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]-2-메틸-2-프로판올
실시예 71B를 실시예 76A로 대체하고 프로피온알데히드를 아세톤으로 대체하여 실시예 75A에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트, 에테르 및 펜탄 중에서의 재결정화에 의해 조 생성물을 정제하여 표제 화합물 1.40g(73%)을 수득한다.
MS(ESI+) m/e 376(M+NH4).
실시예 76C
N-[1-[1,1-디메틸-2-[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 75B, 75C 및 75D에 기술된 절차에 따라 실시예 76B로부터 표제 화합물을 제조한다. 에틸 아세테이트 및 에테르 중에서의 재결정화에 의해 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 17mg을 수득한다.
융점: 167-169℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.52(s, 6H), 3.71(s, 2H), 7.83-8.03(m, 8.5H), 8.17(s, 0.5H), 9.43(s, 0.5H), 10.0(s, 0.5H);
MS(ESI+) 402(M+H), 419(M+NH4), 424(M+Na);
C18H18NO4F3S에 대한 분석: 계산치: C, 53.86; H, 4.52; N, 3.48. 실측치: C, 53.58; H, 4.48; N, 3.19.
실시예 77
N-[1-[(페닐메톡시)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 75A에서의 실시예 71B를 실시예 76A로 대체하고 프로피온알데히드를 벤질옥시아세트알데히드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 75A 내지 75D에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 합성한다. 에틸 아세테이트 중에서의 재결정화에 의해 조 최종 생성물을 정제하여 표제 화합물 0.53g을 수득한다.
융점: 172℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.37-3.61(m, 3H), 3.61-3.72(m, 1H), 4.28-4.50(m, 2.5H), 4.81-4.93(m, 0.5H), 7.20-7.35(m, 5H), 7.85-8.06(m, 8.5H), 8.18(s, 0.5H), 9.57(s, 0.5H), 9.96(s, 0.5H);
MS(ESI+) 494(M+H), 511(M+NH4);
C24H22NO5F3S에 대한 분석: 계산치: C, 58.41; H, 4.49; N, 2.83. 실측치: C, 58.43; H, 4.54; N, 2.77.
실시예 78
N-[1-(하이드록시메틸)-2-[[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
THF(3mL) 및 메탄올(5mL) 중의 실시예 78(35mg, 0.07mmol)의 용액을 대기압에서 10% 탄소상 팔라듐(30mg, 0.03mmol) 및 수소 기체로 처리하고, 실온에서 16시간 동안 교반시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고, 농축시켜 조 생성물을 수득한다. 에틸 아세테이트, 에테르 및 헥산 중에서의 재결정화에 의해 정제하여 표제 화합물 20mg(70%)을 수득한다.
융점: 159-161℃;
1H NMR(DMSO-d6) δ 3.25-3.68(m, 4H), 3.98-4.10(m, 0.5H), 4.54-4.66(m, 0.5H), 4.97-5.09(m, 1H), 7.81-8.07(m, 8.5H), 8.14(s, 0.5H), 9.44(s, 0.5H), 9.85(s, 0.5H);
MS(ESI+) 404(M+H), 421(M+NH4), 426(M+Na);
C17H16NO5F3S에 대한 분석: 계산치: C, 50.61; H, 3.99; N, 3.47. 실측치: C, 50.57; H, 3.93; N, 3.37.
실시예 79
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 79A
1-[(4'-트리플루오로메틸[1,1'-비페닐]-4-일)티오]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)-2-프로판온
DMF(20mL) 중의 실시예 46A(698mg, 1.88mmol), 테트라키스(217mg, 0.19mmol), 4-트리플루오로페닐보론산(714mg, 3.76mmol) 및 NaOH(1M, 3.76mL, 3.76mmol)의 혼합물을 Ar하에 4시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 소용적으로 증발시키고, CH2Cl2/염수 사이에 분획화시킨다. CH2Cl2층을 수집하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 건고 농축시킨다. 20-40% 에틸 아세테이트/CH2Cl를 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제함으로써 표제 화합물 0.820g을 수득한다.
MS(DCI/NH3) m/e 454(M+NH4)+, 437(M+H)+.
실시예 79B
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2C를 79A(0.82g, 1.88mmol)로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 2D 내지 2F에서의 절차에 따라 표제 화합물을 수득한다. 5% 메탄올/디클로로메탄을 사용하여 실리카 겔 상에서 조 최종 생성물을 정제함으로써 표제 화합물 434mg을 수득한다.
융점: 172-174℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.75 및 9.52(br s, 1H), 8.37 및 8.33(s, 1H), 8.31 및 7.77(s, 1H), 7.90(d; 2H, J = 8.4Hz), 7.81(d, 2H; J = 8.4Hz), 7.71(m, 2H), 7.47(m 2H), 4.60 및 4.09(m, 1H), 3.52-3.77(m, 2H), 3.08-3.46(m, 2H), 1.28 및 1.25 및 1.23(s, 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 499(M+NH4)+, 482(M+H)+.
C22H22F3N3O4S·0.5CH3OH에 대한 분석: 계산치: C, 54.31; H, 4.86; N, 8.44. 실측치: C, 54.43; H, 4.82; N, 8.08.
실시예 80
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46D에서의 절차에 따라 실시예 79를 실시예 80으로 전환시킨다.
융점: 180-182℃;
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.66 및 9.51(br s, 1H), 8.39 및 8.35(s, 1H), 8.10 및 7.73(s, 1H), 7.79-8.02(m, 6H), 7.89(d, 2H, J = 8.4Hz), 4.91 및 4.55(m, 1H), 3.45-3.80(m, 4H), 1.24 및 1.23 및 1.21(s, 6H).
MS(DCI/NH3) m/e 531(M+NH4)+, 514(M+H)+.
C22H22F3N3O6S·0.75H2O에 대한 분석: 계산치: C, 50.14; H, 4.49; N, 7.97. 실측치: C, 50.27; H, 4.49; N, 7.97.
실시예 81
N-[1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 81A
1-브로모-3-(2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로판-2-온
1,5,5-트리메틸히단토인을 히단토인으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16A 및 16B에 기술된 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 81B
N-[1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
16B를 81A로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-트리플루오로메톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E에 기술된 순서에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 9.92(s, 0.5H), 9.60(bs, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 8.16(s, 0.5H), 8.14(s, 0.5H), 7.92(s, 0.5H), 7.76-7.72(m, 4H), 7.64-7.62(d, 4H, J=8.4Hz), 7.42-7.40(d, 4H, J=8.6Hz), 7.02-6.98(m, 4H), 4.84-4.82(m, 0.5H), 4.38-4.35(m, 0.5H), 4.19-4.04(m, 4H).
C20H18N3O6F3에 대한 분석: 계산치: C, 52.98; H, 4.00; N, 9.13. 실측치: C, 53.01; H, 4.03; N, 9.13.
실시예 82
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46A에서의 23A를 실시예 16B로 대체하고 실시예 46B에서의 4-부틸벤젠보론산을 4-트리플루오로메틸벤젠보론산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 46A, 46B, 46C 및 46D에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.70(s, 0.5H), 9.54(s, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 8.05-7.97(m, 6H), 7.89(d, 2H, J=7.8Hz), 7.75(s, 0.5H), 4.97-4.86(m, 0.5H), 4.60-4.48(m, 0.5H), 3.80-.344(m, 4H), 2.75(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 3H). MS(ESI) 528(M+H), 545(M+NH4), 526(M-H).
C23H24N3O6SF3에 대한 분석: 계산치:C, 52.36; H, 4.58; N, 7.96. 실측치: C, 52.05; H, 4.70; N, 7.63.
실시예 83
N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
16B를 26A로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-부틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 10.00-9.94(br, 0.5H), 9.64-9.58(br, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 7.98(s, 0.5H), 7.58(d, 2H, J=8.8Hz), 7.52(d, 2H, J=8.6Hz), 7.24(d, 2H, J=8.5Hz), 7.00-6.92(m, 2H), 4.92-4.79(m, 0.5H), 4.41-4.30(m, 0.5H), 4.20-4.03(m, 2H), 3.95(d, 2H, J=7.8Hz), 3.75-3.57(m, 2H), 2.86(s, 1.5H), 2.85(s, 1.5H), 2.60(t, 2H, J=7.4Hz), 1.63-1.51(m, 2H), 1.39-1.25(m, 2H), 0.91(t, 3H, J=7.4Hz).
MS(ESI) 440(M+H), 457(M+NH4), 438(M-H).
C24H29N3O5·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 64.92; H, 6.69; N, 9.46. 실측치: C, 64.76; H, 6.62; N, 9.29.
실시예 84
N-[1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
16B를 26A로 대체하고 4-브로모페놀을 4-(4'-트리플루오로메톡시)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 10.02-9.92(br, 0.5H), 9.64-9.58(br, 0.5H), 8.35(s, 0.5H), 7.98(s, 0.5H), 7.74(d, 2H, J=8.9Hz), 7.64(d, 2H, J=8.8Hz), 7.41(d, 2H, J=8.1Hz), 7.03-6.97(m, 2H), 4.91-4.82(m, 0.5H), 4.41-4.31(m, 0.5H), 4.21-4.07(m, 2H), 3.96(d, 2H, J=7.7Hz), 3.72-3.57(m, 2H), 2.86(s, 1.5H), 2.85(s, 1.5H).
MS(ESI) 468(M+H), 485(M+NH4), 466(M-H).
C21H20N3O6F3에 대한 분석: 계산치:C, 53.96; H, 4.31; N, 8.99. 계산치: C, 53.85; H, 4.40; N, 8.85.
실시예 85
N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드로포름아미드
실시예 85A
N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-벤질옥시 아민
페녹시페닐-4-클로로-4'-메틸설폰 대신에 4'-클로로-4-메틸설폰-비페닐을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 54A에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
실시예 85B
N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록실아민
85A(0.436g, 0.92mmol)의 용액을 (CF3CO2)3B(4.6mL, THF 중의 1M 용액, 4.6mmol)로 처리한 다음, 실온에서 밤새 교반시킨다. 상기 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 수성 Na2CO3사이에 분획화시키고, 유기 추출물을 건조시키고(MgSO4) 농축시킨 다음, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 51% 수율로 수득한다.
실시예 85C
N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2F의 포르밀화 절차를 이용하여 실시예 85B를 표제 화합물로 전환시킨다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.52-9.48(br, 1H), 8.23(s, 1H), 7.97(s, 4H), 7.81(d, 2H, J=8.4Hz), 7.59(d, 2H, J=8.5Hz), 3.72(s, 2H), 3.69-3.46(m, 4H), 2.35-1.94(m, 4H).
MS(ESI) 410(M+H), 427(M+NH4), 432(M+Na), 408(M-H).
실시예 86
N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-브로모티오페놀 대신에 4-(4'-클로로페녹시)티오페놀을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 46A, 46C 및 46D에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.67(s, 0.5H), 9.50(s, 0.5H), 8.36(d, 1H, J=13.2Hz), 8.10(s, 0.5H), 7.90(dd, 2H, J=8.8, 3.0Hz), 7.68(s, 0.5H), 7.53(d, 2H, J=8.8Hz), 7.20(d, 4H, J=8.8Hz), 4.89-4.77(m, 0.5H), 4.52-4.40(m, 0.5H), 3.68-3.38(m, 4H), 1.25-1.21(m, 6H).
MS(ESI) 496(M+H), 513(M+NH4), 494(M-H).
C21H22N3O7SCl에 대한 분석: 계산치: C, 50.85; H, 4.47; N, 8.47. 실측치: C, 50.53; H, 4.58; N, 8.25.
실시예 87
N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
23A 대신에 16B를 사용하고 4-브로모페놀 대시에 4-(4'클로로페녹시)티오페놀을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 46A, 46C 및 46D에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.78-9.71(m, 0.5H), 9.58-9.49(m, 0.5H), 8.09(s, 0.5H), 7.89(dd, 2H, J=5.8, 2.9Hz), 7.68(s, 0.5H), 7.53(d, 2H, J=9.2Hz), 7.20(d, 4H, J=8.8Hz), 4.88-4.78(m, 0.5H), 4.50-4.38(m, 0.5H), 3.72-3.40(m, 4H), 2.76(s, 1.5H), 2.76(s, 1.5H), 1.26-1.22(m, 6H).
MS(ESI) 510(M+H), 527(M+NH4), 508(M-H).
C22H24N3O7SCl에 대한 분석: 계산치: C, 51.81; H, 4.74; N, 8.23. 실측치: C, 51.61; H, 4.90; N, 7.96.
실시예 88
N-[1-[[(4-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46A에서의 23A를 16B로 대체하고 실시예 46B에서의 4-부틸옥시벤젠보론산을 4-n-부틸벤젠보론산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 46A, 46B, 46C 및 46D에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.70(s, 0.5H), 9.54(s, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 7.94(d, 4H, J=1.0Hz), 7.73(s, 0.5H), 7.69(dd, 2H, J=8.1, 2.0Hz), 7.35(d, 2H, J=8.4Hz), 4.96-4.86(m, 0.5H), 4.60-4.48(m, 0.5H), 3.77-3.42(m, 4H), 2.75(s, 3H), 2.64(t, 2H, J=7.4Hz), 1.64-1.54(m, 2H), 1.40-1.27(m, 2H), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 3H), 0.91(t, 3H, J=7.5Hz).
MS(ESI) 516(M+H), 533(M+NH4), 538(M+Cl), 514(M-H).
C26H33N3O6S에 대한 분석: 계산치: C, 60.56; H, 6.45; N, 8.14. 실측치: C, 60.32; H, 6.44; N, 8.09.
실시예 89
N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(4'-부틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.93(t, 3H, J=8Hz), 1.28(s, 6H), 1.30-1.39(m, 2H), 1.50-1.65(m, 2H), 2.60(t, 2H, J=7Hz), 3.51-3.64(m, 1H), 3.67-3.80(m, 1H), 4.03-4.24(m, 2H), 4.35-4.48(m, 0.5H), 4.78-4.92(m, 0.5H), 6.99(dd, 2H, J=3.9Hz), 7.25(d, 2H, J=9Hz), 7.53(d, 2H, J=9Hz), 7.58(d, 2H, J=9Hz), 7.94(s, 0.5H), 8.34(d, 1H, J=6Hz), 8.39(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 9.87(s, 0.5H).
MS(ESI-) 452(M-H).
C25H31N3O5에 대한 분석: 계산치: C, 66.20; H, 6.88; N, 9.26. 실측치: C, 65.99; H, 6.71; N, 9.19.
실시예 90
N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(3'-시아노메틸페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.80(s, 6H), 3.52-3.83(m, 2H), 4.10(s, 2H), 4.12-4.25(m, 2H), 4.38(4.46, mH, J=0.5Hz), 4.80-4.90(m, 0.5H), 7.03(dd, 2H, J=3.9Hz), 7.30(d, 1H, J=10Hz), 7.48(t, 1H, J=10Hz), 7.57-7.66(m, 4H), 7.93(s, 0.5H), 8.34(d, 1H, J=6Hz), 8.39(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 9.88(s, 0.5H).
MS(ESI-) 435(M-H).
C23H24N4O5·0.25CH3CO2C2H5에 대한 분석: 계산치: C, 62.87; H, 5.71; N, 12.21. 실측치: C, 62.85; H, 5.80; N, 12.16.
실시예 91
N-[1-[4-(2-티에닐)페녹시]메틸]-2-[1-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀 대신에 4-(4'-(2-티에닐)페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.29(s, 6H), 2.80(s, 3H), 3.54-3.66(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 4.04-4.22(m, 2H), 4.33-4.47(m, 0.5H), 4.77-4.90(m, 0.5H), 6.96(dd, 2H, J=3.9Hz), 7.08-7.13(m, 1H), 7.38(d, 1H, J=3Hz), 7.46(d, 1H, J=4Hz), 7.59(d, 2H, J=9Hz), 7.92(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 9.54(s, 0.5H), 9.86(s, 0.5H).
MS(ESI-) 416(M-H).
C20H23N3O5S·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 56.92; H, 5.61; N, 9.95. 실측치: C, 56.65; H, 5.48; N, 9.77.
실시예 92
N-[1-[[(3-니트로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀 대신에 4-페닐-2-니트로페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.28(s, 6H), 2.80(s, 3H), 3.54-3.65(m, 1H), 3.70-3.88(m, 1H), 4.22-4.39(m, 2H), 4.40-4.50(m, 0.5H), 4.80-4.91(m, 0.5H), 7.34-7.41(m, 2H), 7.43-7.52(m, 2H), 7.71(d, 2H, J=8Hz), 7.87(s, 0.5H), 8.0(d, 1H, J=9Hz), 8.16(dd, 1H, J=3.6Hz), 8.29(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 9.80(s, 0.5H).
MS(ESI-) 455(M-H).
C22H24N4O7에 대한 분석: 계산치: C, 57.88; H, 5.29; N, 12.27. 실측치: C, 57.62; H, 5.44; N, 11.95.
실시예 93
N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[3-(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 93A
3-(메틸설포닐)아미노-1-브로모-벤젠
m-브로모 아닐린을 피리딘 40ml에 용해시키고 0℃로 냉각시킨 다음, 주사기로 MsCl을 적가한다. 10분 후에, 상기 용액을 실온으로 가온하고 4시간 동안 교반시킨다. 진공하에 농축시키면서, 잔사를 분별 깔때기내의 H2O 350ml 및 CH2Cl2500ml 사이에 분획화시킨다. 유기물을 분리하고, 3N HCl 100ml 및 포화 NaHCO3200ml로 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시킨다. 여과 및 진공하에 농축시켜 회백색 고체를 수득한다. 상기 생성물을 CH2Cl2/헥산으로부터 재결정화시켜 백색 침상체로서 93A를 6.7g(90%) 수득한다.
실시예 93B
3-(메틸설포닐)아미노-1-(프로프-2-에닐)-벤젠
유리 밀봉 용기를 사용하여 설폰아미드 93A(3.0g, 12.1mmol)를 톨루엔 10ml에 용해시킨 다음, 알릴트리부틸 주석 시약을 가하여 아르곤으로 5분 동안 버블링시킨다. 상기 현탁액에 Pd(PPh3)4280mg(2mol%)을 가한 다음, 용기를 밀봉하고 120℃에서 17시간 동안 가열한다. 15분 후에, 균질 용액을 수득하는데, 이는 30분 후에 암갈색으로 변한다. 냉각 후에, CH2Cl2/MeOH로 세척하면서 촉매를 여과 제거한다. 여액을 농축시킨 다음, 10% 에틸 아세테이트/헥산, 및 이어서 20% 에틸 아세테이트/헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 정제하여 무색 오일로서 93B를 0.99g(38%) 수득한 다음, 이를 정치시켜 고형화시킨다.
실시예 93C
N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[3-(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드
먼저 실시예 5C에 기술된 바와 같이 에폭시화시킨 다음, 에폭사이드를 실시예 5F에서와 같이 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴로 개환시키고, 이어서 실시예 2C 내지 2F에 기술된 반응 순서에 따라 실시예 93B로부터 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 2.32(s, 3H), 2.88(d, 2H, J=6Hz), 2.96(s, 1H), 2.98(s, 3H), 4.03-4.11(m, 1H), 4.15-4.27(m, 1,5H), 4.72-4.82(bs, 0.5H), 6.97-7.10(m, 4H), 7.05(s, 1H), 7.20-7.30(m, 3H), 7.50(d, 2H, J=9Hz), 7.57(d, 2H, J=9Hz), 7.73(s, 0.5H), 8.25(s, 0.5H), 9.18(s, 0.5H), 10.01(s, 0.5H).
MS(ESI-) 453(M-H).
C24H26N2O5S에 대한 분석: 계산치: C, 63.41; H, 5.76; N, 6.16. 실측치: C, 63.16; H, 6.12; N, 5.76.
실시예 94
N-[1-[[[3-(디에틸아미노)카보닐]페닐]메틸]-2-[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 94A
3-브로모-1-(N,N-디에틸카복사미드)-벤젠
디에틸아민(10.0ml, 97mmol)을 무수 에틸 에테르 60ml에 용해시킨 다음, 0℃로 냉각시킨다. 벤조일 클로라이드(3.67ml, 28mmol)을 무수 에틸 에테르 10ml에 용해시킨 다음, 주사기로 상기 용액에 서서히 적가한다. 첨가시 백색 슬러리가 나타나는데, 이를 0℃에서 10분 동안 계속 교반시킨 다음, 1시간 동안 실온으로 가온한다. 상기 혼합물을 에틸 에테르 500ml 및 10% NaOH 75ml를 함유한 분별 깔때기에 붓는다. 유기물을 분리하고 10% NaOH, 이어서 10% HCl, 이어서 물 200ml로 2회 세척한다. 100ml 염수로 최종 세척한 다음, MgSO4상에서 건조시키고, 여과시킨 다음, 진공하에 농축시켜 무색 액체로서 94A를 5.9g(83%) 수득하는데, 이는 추가의 정제없이 사용한다.
실시예 94B
N-[1-[[[3-(디에틸아미노)카보닐]페닐]메틸]-2-[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
93A를 94A로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 93B 및 93C에 기술된 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 0.98-1.20(bd, 6H), 2.32(s, 3H), 2.93(d, 2H, J=6Hz), 3.11-3.48(bd, 4H), 4.0-4.13(m, 1H), 4.16-4.30(m, 1.5H), 4.74-4.86(bs, 0.5H), 6.98(d, 2H, J=9Hz), 7.13-7.40(m, 6H), 7.50(d, 2H, J=8Hz), 7.56(d, 2H, J=9Hz), 7.73(s, 0.5H), 8.23(s, 0.5H), 9.63(s, 0.5H), 10.02(s, 0.5H).
MS(ESI+) 461(M+H).
C28H32N2O4·0.5H2O C, 68.97; H, 7.23; N, 5.74. Found: C, 68.96; H, 7.09; N, 5.42.
실시예 95
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
5E 대신에 실시예 3B를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 5F, 5G 및 5H의 절차를 이용하여 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 4.18-4.36(m, 4H), 4.43-4.57(bs, 0.5H), 4.97-5.03(bs, 0.5H), 7.10(d, 4H, J=9Hz), 7.77(d, 4H, J=9Hz), 7.81-7.95(m, 8H), 8.13(s, 0.5H), 8.42(s, 0.5H), 9.75(s, 0.5H), 10.15(s, 0.5H).
MS(DCI/NH3) M+H(490), M+18(507).
C30H23N3O4·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 72.93; H, 4.79; N, 8.50. 실측치: C, 72.80; H, 4.74; N, 8.26.
실시예 96
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(4'-시아노페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.27(s, 6H), 3.50-3.66(m, 1H), 3.67-3.82(m, 1H), 4.08-4.28(m, 2H), 4.38-4.50(m, 0.5H), 4.80-4.93(m, 0.5H), 7.06(dd, 2H, J=3.9Hz), 7.73(d, 2H, J=9Hz), 7.82-7.93(m, 4H), 7.94(s, 0.5H), 8.35(d, 1H, J=6Hz), 8.40(s, 0.5H), 9.56(s, 0.5H), 9.87(s, 0.5H).
MS(ESI-) 421(M-H).
C22H22N4O5·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 61.89; H, 5.31; N, 13.12. 실측치: C, 61.82; H, 5.34; N, 12.82.
실시예 97
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(2-메톡시에톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(4'-(2-메톡시에톡시)페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(DMSO-d6) δ 1.26(s, 6H), 3.33(s, 3H), 3.50-3.64(m, 1H), 3.66-3.69(m, 2H), 3.70-3.81(m, 1H), 4.03-4.22(m, 4H), 4.35-4.48(m, 0.5H), 4.78-4.90(m, 0.5H), 6.98(dd, 4H, J=3.9Hz), 7.55(dd, 4H, J=3.6Hz), 7.91(s, 0.5H), 8.33(d, 1H, J=7Hz), 8.40(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 9.86(s, 0.5H).
MS(ESI-) 470(M-1).
C24H29N3O7에 대한 분석: 계산치: C, 61.13; H, 6.19; N, 8.91. 실측치: C, 60.86; H, 6.41; N, 8.65.
실시예 98
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-프로폭시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(4'-프로필페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 158-160℃;
C24H29N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 63.28; H, 6.42; N, 9.22. 실측치: C, 63.25; H, 6.48; N, 9.29.
질량 스펙트럼(ESI): +456(m+1), +473(m+18), -454(m-1), -490(m+35)
1H NMR(DMSO-d6): 0.90(3H, t, J=6Hz), 1.17(2.4H, s), 1.20(3.6H, s), 1.65(2H, sextuplet, J=6Hz), 3.46-3.55(1H, m), 3.59-3.74(1H, m), 3.86(2H, t, J=6Hz), 3.96-4.06(1H, m), 4.06-4.14(1H, m), 4.28-4.38(0.6H, m), 4.72-4.81(0.4H, m), 6.88(4H, d, J=4.8Hz), 7.42,(2H, d, J=4.8Hz), 7.44(2H, d, J=4.8Hz), 7.83(0.4H, s), 8.24(1H, s), 8.28(0.6H, s), 9.43(0.6H, s), 9.74(0.4H, s).
13C NMR(DMSO-d6): 10.4, 22.0, 24.4, 24.5, 36.0, 36.4, 52.1, 56.1, 57.8, 57.9, 64.7, 65.0, 69.0, 114.8, 115.0, 127.2, 132.0, 132.8, 132.9, 155.0, 155.2, 157.0, 157.1, 157.9, 158.2, 163.1, 177.2, 177.3.
실시예 99
N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-펜틸옥시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-에톡시페닐)페놀을 4-(4'-펜틸옥시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 0.90(t, 3H, J=6.9Hz), 1.27(s, 6H), 1.3-1.5(m, 4H), 1.7-1.8(m, 2H), 3.5-3.8(m, 2H), 3.98(t, 2H, J=6.9Hz), 4.0-4.2(m, 2H), 4.35-4.45(m, 0.5H), 4.8-4.9(m, 0.5H), 6.9-7.0(m, 4H), 7.5-7.6(m, 4H), 7.92(s, 0.5H), 8.3-8.4(m, 1.5H), 9.53(s, 0.5H), 9.84(s, 0.5H).
MS(ESI) 484(M+H), 501(M+NH4).
C26H33N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 64.57; H, 6.87; N, 8.68. 실측치: C, 64.27; H, 6.85; N, 8.60.
실시예 100
N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16B 대신에 실시예 23A를 사용하고 실시예 61A에서의 4'-티올-4-비페닐카보니트릴 대신에 4'-티올-3-시아노메틸 비페닐을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.98(br, 0.5H), 9.63(br, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 8.23(s, 0.5H), 8.12(s, 0.5H), 7.99-7.92(m, 4H), 7.82(s, 0.5H), 7.74(m, 2H), 7.57(t, 1H), 7.46(d, 1H), 4.52(m, 0.5H), 4.14(s, 2H), 4.00(m, 0.5H), 3.69-3.57(m, 2H), 3 42-3.28(m, 2H), 2.02-1.88(m, 1H), 1.78-1.64(m, 1H), 1.21(s, 6H);
MS(ESI) m/e 499(M+1)+.
C24H26N4O6S에 대한 분석: 계산치: C, 57.82; H, 5.26; N, 11.24. 실측치: C, 57.56; H, 5.41; N, 10.89.
실시예 101
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46B에서의 23A를 실시예 16B로 대체하고 4-부톡시벤젠보론산을 4-트리플루오로메톡시벤젠보론산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 46의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.72(br, 0.5H), 9.56(br, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 7.99(m, 4H), 7.94-7.88(m, 2H), 7.74(s, 0.5H), 7.53(d, 2H), 4.91(m, 0.5H), 4.54(m, 0.5H), 3.75-3.44(m, 4H), 2.75(s, 3H), 1.24-1.22(m, 6H);
MS(ESI) m/e 544(M+1)+.
C23H24F3N3O7S에 대한 분석: 계산치: C, 50.83; H, 4.45; N, 7.73. 실측치: C, 51.17; H, 4.77; N, 7.29.
실시예 102
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 실시예 16B 대신에 실시예 26A를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.83(s, 0.5H), 9.58(s, 0.5H), 8.09(s, 0.5H), 8.04-8.00(m, 8H), 7.80(s, 0.5H), 4.94-4.85(m, 0.5H), 4.52-.4.43(m, 0.5H), 3.91-3.88(m, 2H), 3.78-3.44(m, 4H), 2.80(s, 1.5H), 2.79(s, 1.5H);
MS(ESI) m/e 457(M+1)+.
C21H20N4O6S에 대한 분석: 계산치: C, 55.26; H, 4.42; N, 12.27. 실측치: C, 54.99; H, 4.38; N, 12.07.
실시예 103
N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46A에서의 23A를 실시예 16B로 대체하고 실시예 46B에서의 4-부톡시벤젠보론산을 3-시아노메틸벤젠보론산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 46의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다. 표제 화합물은 α-브로모케톤 및 4-브로모티오페놀로부터 통상적인 방식으로 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.71(s, 0.5H), 9.56(s, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 8.03-7.94(m, 4H), 7.75(m, 2.5H), 7.57(t, 2H), 7.46(d, 2H), 4.96-4.88(m, 0.5H), 4.59-4.49(m, 0.5H), 4.14(s, 2H), 3.69-3.48(m, 4H), 2.75(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.22(s, 3H);
MS(ESI) m/e 499(M+1)+.
C24H26N4O6S에 대한 분석: 계산치: C, 57.82; H, 5.26; N, 11.24. 실측치: C, 57.73; H, 5.36; N, 10.95.
실시예 104
N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 3C에서의 칼륨 프탈이미드를 칼륨 염 6-메틸-3(2H)-피리다진온(탄산칼륨을 사용하여 동일반응계에서 생성시킴)으로 디체하는 것을 제외하고는, 실시예 3C 및 3D의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 8.31(s, 0.5H), 7.91(s, 0.5H), 7.76(s, 4H), 7.67.64(d, 2H), 7.38(dd, 1H), 7.08(d, 2H), 6.94(dd, 1H), 5.20-5.11(m, 0.5H), 4.64-4.52(m, 2H), 4.42-4.32(m, 2H), 4.27-4.19(m 0.5H), 2.35(s, 1.5H), 2.34(s, 1.5H);
MS(ESI) m/e 405(M+1)+.
C22H20N4O4에 대한 분석: 계산치: C, 65.34; H, 4.98; N, 13.85. 실측치: C, 64.85 H, 5.36; N, 13.44.
실시예 105
(±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 실시예 16B 대신에 실시예 47A를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.98(s, 0.5H), 9.62(s, 0.5H), 8.31(s, 0.5H), 8.22(s, 0.5H), 8.12(s, 0.5H), 8.05-7.96(m, 8H), 7.82(s, 0.5H), 4.55-4.46(m, 0.5H), 4.07-3.97(m, 0.5H), 3.70-3.56(m, 2H), 3.32-3.24(m, 2H), 2.02-1.88(m, 0.5H), 1.76-1.64(m, 0.5H), 1.21-1.18(m, 6H);
MS(ESI) m/e 485(M+1)+.
실시예 106
(±)-N-[1-[[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 실시예 16B 대신에 실시예 26A를 사용하고 4'-티올-4-비페닐 카보니트릴 대신에 4-(4'-플루오로페녹시)-벤젠 티올을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.66(s, 0.5H), 9.50(s, 0.5H), 8.39(s, 0.5H), 8.35(s, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 7.88(dd, 2H), 7.68(s, 0.5H), 7.36-7.30(m, 2H), 7.26-7.20(m, 2H), 7.15(d, 2H), 4.88-4.80(m, 0.5H), 4.51-4.41(m, 0.5H), 3.70-3.39(m, 4H), 1.24-1.22(m, 6H);
MS(ESI) m/e 480(M+1)+.
C21H22FN3O7S에 대한 분석: 계산치: C, 52.60; H, 4.62; N, 8.76. 실측치: C, 52.79; H, 4.57; N, 8.68.
실시예 107
N-[1-[[4-(4-피리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 16C에서의 4-브로모페놀을 4-(4-피리디닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 217-218℃;
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.53-9.97(c, 1H), 8.55-8.60(c, 2H), 8.32(s, 1/2H), 7.92(s, 1/2H), 7.77(s, 1H), 7.75(s, 1H), 7.65(s, 1H), 7.64(s, 1H), 7.01-7.08(c, 2H), 4.82-4.89(c, 1/2H), 4.39-4.46(c, 1/2H), 4.18-4.25(c, 1H), 4.08-4.17(c, 1H), 3.71-3.83(c, 1H), 3.57-3.66(c, 1H), 2.78(s, 1.5H), 2.77(s, 1.5H), 1.27(s, 3H), 1.26(s, 3H).
MS(ESI(+)) 413(M+H), 435(M+Na), 847(2M+Na)
C21H24N4O5·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 59.84; H, 5.98; N, 13.29. 실측치: C, 60.18; H, 6.05; N, 13.10.
실시예 108
(S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 108A
(R)1-(4-(4'-(트리플루오로메톡시페닐)페녹시)-3-벤질옥시-2-프로판올
DMF(15mL) 중의 4-(4'-트리플루오로메톡시페닐)페놀(1.854g, 7.3mmol) 및 (S)-2-(벤질옥시메틸)옥시란(1.0g, 6.1mmol) 용액을 탄산칼륨(1.007g, 7.3mmol)으로 처리한 다음, 80℃에서 밤새 교반시킨다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(100mL)에 붓고, 에틸 아세테이트(200mL x 2)로 2회 추출한다. 합한 유기물을 포화 수성 NH4Cl, 물 및 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시킨다. 20 내지 25% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 플래쉬 실리카 크로마토그래피를 통해 정제하여 백색 고체로서 108A를 2.03g(80% 수율) 수득한다.
실시예 108B
THF(15mL) 중의 실시예 108A(1.505g, 3.6mmol), 디-Boc 하이드록실아민(1.007g, 4.3mmol), 트리페닐 포스핀(1.23g, 4.7mmol)의 용액을 실온에서 디에틸아조디카복실레이트(0.735mL, 4.7mmol)로 처리하고, 1시간 동안 교반시킨 다음, 농축시킨다. 조 생성물을 10% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 108B를 1.16g(50%) 수득한다.
실시예 108C
THF(3mL) 중의 실시예 108B(248mg, 0.4mmol)의 용액을 10% 탄소상 pd 23mg의 존재하에 밤새 수소화(H2밸룬)시킨다. 반응 혼합물을 여과시키고, 농축시킨 다음, 25% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔을 통해 정제하여 표제 화합물 180mg(85%)을 수득한다.
실시예 108D
THF(4mL) 중의 실시예 108C(228mg, 0.42mmol), 5,5-디메틸히단토인(94mg, 0.73mmol) 및 트리페닐 포스핀(165mg, 0.63mmol)의 용액을 주사기를 통해 디에틸아조카복실레이트(0.1mL, 0.63mmol)로 적가 처리한다. 생성된 담황색 용액을 실온에서 45분 동안 교반시키고, 농축시킨 다음, 25% 에틸 아세테이트:헥산으로 용출시키면서 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피를 통해 정제하여 108D를 193mg(71%) 수득한다.
실시예 108E
(S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록실아민
메틸렌 클로라이드(3mL) 중의 실시예 108D(191mg, 0.29mmol)의 용액을 TFA(1.5mL)로 주사기를 통해 적가 처리한다. 상기 반응물을 실온에서 40분 동안 교반시킨 다음, 농축시키고, 잔사를 에틸 아세테이트 및 수성 NaHCO3사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 농축시켜 백색 고체로서 108E를 113mg(86%) 수득한다.
실시예 108F
(S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 2F의 절차에 따라 108E로부터 표제 화합물을 제조한다.
MS(ESI) m/e 482(M+H)+.
실시예 109
(R)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드
(S)-2-(벤질옥시메틸)-옥시란 대신에 (R)-2-(벤질옥시메틸)-옥시란을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 108의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.86(s, 0.5H), 9.55(s, 0.5H), 8.39(s, 0.5H), 8.35(s, 0.5H), 8.33(s, 0.5H), 7.93(s, 0.5H), 7.76-7.73(m, 2H), 7.64(d, 2H), 7.42(d, 2H), 7.02(dd, 2H), 4.91-4.80(m, 0.5H), 4.47-4.38(m, 0.5H), 4.23-4.06(m, 2H), 3.79-3.50(m, 2H), 1.27(s, 1.5H), 1.26(s, 1.5H);
MS(ESI) m/e 482(M+1)+.
실시예 110
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)][1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 5B에서의 메틸화 단계를 취소하고 실시예 5F에서의 4'-하이드록시-4-비페닐카보니트릴을 4-(4'-트리플루오로메톡시페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 5의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 197.1-197.9℃;
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.27(s, 6H), 1.70-2.00(m, 2H), 3.35-3.46(2H), 3.97-4.16(m, 2.75H), 4.51(br s, 0.25H), 7.00-7.03(d, 2H, J=9Hz), 7.39-7.42(d, 2H, J=9Hz), 7.60-7.63(d, 2H, J=9Hz), 7.72-7.75(d, 2H, J=9Hz), 8.25-8.35(2H), 9.55(s, 0.75H), 9.95(br s, 0.25H);
MS(ESI) m/e 496(M+H)+, 518(m+Na)+, 494(m-H)-, 530(m+Cl)-.
C23H24F3N3O6에 대한 분석: 계산치: C, 55.75; H, 4.88; N, 8.48. 실측치: C, 55.72; H, 5.07; N, 8.59.
실시예 111
N-[1-[4-[(4-피리디닐티오)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-(4'-부틸옥시페닐)페놀을 (4-하이드록시티오페놀의 4-클로로피리딘에의 첨가에 의해 제조함) 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 23B의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 1.258-1.272(s+s, 6H), 3.492-3.793(m, 2H), 4.082-4.248(m, 2H), 4.437(m, 0.5H), 3.861(m, 0.5H), 5.759(s, 1H), 6.927-6.948(dd, 2H, J=1.5, 4.8Hz), 7.063-7.102(dd, 2H, J=3, 8.7Hz), 7.529-7.557(d, 2H, J=8.4Hz), 7.939(s, 0.5H), 8.323-8.343(dd, 2H, J=1.2, 4.8Hz), 8.391(s, 0.5H), 9.555(s, 0.5H), 9.866(s, 0.5H).
MS(ESI) m/e 431(M+H)+, 453(m+Na)+, 429(m-H)-, 465(m+Cl)-.
실시예 112
N-[1-[[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 4'-티올-4-비페닐카보니트릴을 4-(4'-클로로페녹시)벤젠 티올로 대체하고 실시예 16B를 실시예 47A로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.94(s, 0.5H), 9.58(s, 0.5H), 8.23(d, 0.5H, J=9.5Hz), 8.11(s, 0.5H), 8.05(d, 0.5H, J=9.2Hz), 7.89-7.83(m, 2H), 7.76(s, 0.5H), 7.54-7.50(m, 2H), 7.22-7.16(m, 4H), 4.52-4.41(m, 0.5H), 4.10-3.92(m, 0.5H), 3.66-3.37(m, 2H), 3.31-3.24(m, 3H), 1.96-1.84(m, 1H), 1.74-1.62(m, 1H), 1.28-1.21(m, 6H).
MS(ESI) 508(M-H), 510(M+H), 532(M+Na).
실시예 113
N-[1-[[(4'-시아노[1,1"-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
6-메틸-3(2H)-피리다진온 대신에 피리다진온을 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 104의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.99(s, 0.5H), 9.64(s, 0.5H), 8.28(s, 0.5H), 7.96-7.83(m, 5.5H), 7.75-7.71(m, 2.0H), 7.47-7.41(m, 1H), 7.07-6.95(m, 3H), 5.11-5.00(m, 0.5H), 4.62-4.12(m, 4.5H).
MS(ESI) 391(M+H), 413(M+Na), 389(M-H).
C21H18N4O4·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 63.15; H, 4.79; N, 14.02. 실측치: C, 63.33; H, 4.66; N, 13.68.
실시예 114
N-[1-[[[4'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
4-브로모페놀을 4-(4'-설폰아미드페닐)페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 16C 및 16E의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 203-205℃;
1H NMR(DMSO-d6): δ 9.88(bs, 1/2H), 9.54(bs, 1/2H), 8.32(s, 1/2H), 7.56-8.01(c, 5 1/2H), 7.34(s, 1H), 7.00-7.14(c, 4H), 4.78-4.97(c, 1/2H), 4.34-4.50(c, 1/2H), 4.06-4.27(c, 2H), 3.69-3.85(c, 1H), 3.57-3.68(c, 1H), 2.78(s, 3H), 1.17-1.28(c, 6H).
13C NMR(DMSO-d6): δ 176.5, 176.2, 163.1, 158.1, 154.2, 154.1, 128.3, 128.2, 128.0, 127.0, 126.8, 126.2, 115.2, 64.8, 60.7, 36.7, 36.4, 24.2, 21.4;
MS(ESI(+)) 491(M+H), 508(M+NH4), 513(M+Na).
실시예 115
N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 46B에서의 4-부틸옥시벤젠보론산을 4-부틸플루오로메톡시벤젠보론산으로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 46의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 195-197℃;
1H NMR,(DMSO-d6): δ 9.62(bs, 1H), 8.29-8.43(c, 1H), 8.10(s, 1/2H), 7.95-8.05(c, 4H), 7.92(d, 1H, J=3Hz), 7.88(d, 1H, J=3Hz), 7.74(s, 1/2H), 7.54(s, 1H), 7.49(s, 1H), 4.87-4.99(c, 1/2H), 4.50-4.63(c, 1/2H), 3.43-3.80(c, 4H), 1.22(s, 6H);
13C NMR(DMSO-d6): δ 177.2, 177.1, 162.3, 157.1, 155.0, 154.8, 148.7, 144.0, 143.9, 138.0, 137.8, 137.5, 129.2, 128.6, 128.4, 127.9, 127.7, 121.5, 118.4, 57.8, 53.3, 53.0, 51.3, 47.5, 38.8, 38.1, 24.31, 24.30;
MS(ESI(+)) 530(M+H), 547(M+NH4), 552(M+Na), 1076(2M+NH4), 1081(2M+Na);
HRMS: 계산치: 530.120; 실측치: 530.1193;
C22H22F3N3O7S에 대한 분석: 계산치: C, 49.90; H, 4.19; N, 7.94; F, 10.76; S, 6.06. 실측치: C, 49.58; H, 4.10; N, 7.75; F, 11.04; S, 5.96.
실시예 116
N-[1-[4-[(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]]에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 116A
4-[4-(메틸설포닐)페녹시]피리딘
4-메틸설포닐페놀(2.93g, 17mmol) 및 4-클로로피리딘 하이드로클로라이드(2.93g, 19.5mmol)의 혼합물을 150℃에서 가열하여, 점진적 용융물을 생성시키고, 이를 150℃에서 4시간 동안 교반시킨 다음, 에틸 아세테이트 및 1N NaOH 사이에 분획화시킨다. 유기 추출물을 MgSO4상에서 건조시킨 다음, 농축시켜 황색 고체 1.3g을 수득한다. 상기 고체를 에틸 아세테이트-에테르로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 표제 화합물 0.81g을 수득한다.
실시예 116B
N-[1-[4-[(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]]에틸]-N-하이드록시포름아미드
71B를 실시예 116A로 대체하고 프로피온알데히드를 아세트알데히드로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 75의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
융점: 180-181℃;
1H NMR, 400MHz(DMSO-d6): δ 9.71(bs, 1H), 8.54(d, 2H, J=3Hz), 8.05(s, 1/2H), 7.97(d, 2H, J=6Hz), 7.84(s, 1/2H), 7.49(d, 2H, J=6Hz), 7.03-7.13(c, 2H), 4.63-4.73(c, 1/2H), 4.28-4.39(c, 1/2H), 3.59-3.78(c, 1H), 3.48(dd, 1H, J=3,10.5Hz), 1.20(dd, 3H, J=4.5, 10.5Hz).
13C NMR(DMSO-d6): δ 162.62, 162.61, 161.33, 158.33, 158.31, 156.74, 151.77, 135.40, 135.13, 130.74, 130.45, 120.56, 120.34, 113.27, 56.50, 49.69, 45.02, 19.05, 17.71;
MS(ESI(+)) 337(M+H), 359(M+Na), 391(M+Na+MeOH), 695(2M+Na);
C15H16N2O5S·0.5H2O에 대한 분석: 계산치: C, 52.16; H, 4.96; N, 8.11; S, 9.28. 실측치: C, 52.32; H, 4.78; N, 7.98; S, 9.45.
실시예 117
N-[1-[[[(4-시아노페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 4-티올-4-비페닐카보니트릴을 4-(4'-시아노페녹시)벤젠으로 대체하고 실시예 16B를 실시예 23A로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(300MHz, d6-DMSO) δ 9.70(s, 0.5H), 9.50(s, 0.5H), 8.39(s, 0.5H), 8.34(s, 0.5H), 8.10(s, 0.5H), 7.98-7.91(m, 4H), 7.68(s, 0.5H), 7.37-7.27(m, 4H), 4.88-4.77(m, 0.5H), 4.52-4.41(m, 0.5H), 3.78-3.39(m, 4H), 1.24-1.22(m, 6H);
MS(ESI) m/e 487(M+1)+.
C22H22N4O7S에 대한 분석: 계산치: C, 54.31; H, 4.56. 실측치: C, 54.17; H, 4.79.
실시예 118
N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 4'-티올-4-비페닐카보니트릴을 4-(4'-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠 티올로 대체하고 실시예 16B를 실시예 47A로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.96(s, 0.5H), 9.60(s, 0.5H), 8.32(s, 0.5H), 8.23(s, 0.5H), 8.11(s, 0.5H), 7.93-7.86(m, 2H), 7.75(s, 0.5H), 7.48(d, 0.5H, J=8.8Hz), 7.25(dd, 4H, J=22.8, 8.8Hz), 4.53-4.42(m, 0.5H), 4.04-3.93(m, 0.5H), 3.65-3.46(m, 2H), 3.34-3.22(m, 2H), 2.02-1.62(m, 2H), 1.26(s, 3H), 1.23(s, 3H).
MS(ESI) 560(M+H), 577(M+NH4), 582(M+Na), 558(M-H).
C23H24N3O8SF3에 대한 분석: 계산치: C, 49.37; H, 4.32; N, 7.51. 실측치: C, 49.46; H, 4.23; N, 7.47.
실시예 119
N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드
실시예 61A에서의 4'-티올-4-비페닐카보니트릴을 4-(4'-트리플루오로메톡시페녹시)벤젠 티올로 대체하는 것을 제외하고는, 실시예 61의 절차에 따라 표제 화합물을 제조한다.
1H NMR(d6-DMSO) 9.51(s, 0.5H), 9.70(s, 0.5H), 8.09(s, 0.5H), 7.91(dd, 2H, J=8.9, 3.1Hz), 7.68(s, 0.5H), 7.47(d, 2H, J=9.2Hz), 7.31-7.21(m, 4H), 4.90-4.78(m, 0.5H), 4.51-4.40(m, 0.5H), 3.74-3.40(m, 4H), 2.76(d, 3H, J=1.7Hz), 1.27-1.22(m, 6H).
MS(ESI) 558(M-H), 560(M+H), 577(M+NH4), 582(M+Na).
C23H24N3O8SF3에 대한 분석: 계산치: C, 49.37; H, 4.32; N, 7.51. 실측치: C, 49.41; H, 4.29; N, 7.36.

Claims (18)

  1. 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 전구약물.
    화학식 I
    상기식에서,
    A는 수소이고,
    n은 0이고,
    R1및 R3은,
    (1) 수소 및
    (2) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2및 R4는,
    (1) 수소;
    (2) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (3) 탄소수 1 내지 6의 알케닐;
    (4) 탄소수 1 내지 6의 알키닐;
    (5) 알콕시알킬;
    (6) 알킬렌 및 알킬 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시카보닐알킬;
    (7) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
    (8) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 하이드록시알킬;
    (9) 알킬렌이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-S(O)p-알킬;
    (10) 페닐;
    (11) 알킬렌 및 알킬 그룹인 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 페닐알콕시알킬;
    (12) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페닐알킬;
    (13) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페녹시알킬;
    (14) 알킬렌이 탄소수 1 내지 6이고, R5가 (a) 수소 및 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 -(알킬렌)-N(R5)SO2-페닐;
    (15) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 (헤테로사이클)옥시알킬;
    (16) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-S(O)p-헤테로사이클;
    (17) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-헤테로사이클; 및
    (18) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 -(알킬렌)-NR6R7로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, (15) 내지 (17)의 경우, 헤테로사이클은,
    (a) 피리딜,
    (b) 피라지닐,
    (c) 피리다지닐,
    (d) 푸릴,
    (e) 티에닐,
    (f) 이속사졸릴,
    (g) 옥사졸릴,
    (h) 티아졸릴 및
    (i) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, (10) 내지 (17)의 경우, 페닐, 페닐알콕시알킬, 페닐알킬, -(알킬렌)-N(R5)SO2-페닐, 페녹시알킬 및 -(알킬렌)-SOp-페닐의 페닐부, 및 헤테로사이클, (헤테로사이클)옥시알킬, -(알킬렌)-헤테로사이클 및 -(알킬렌)-S(O)p-헤테로사이클의 헤테로사이클부는,
    (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (c) 알킬 그룹 및 알킬렌 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬;
    (d) 할로;
    (e) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
    (f) 하이드록시;
    (g) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
    (h) -(알킬렌)-헤테로사이클;
    (i) -(알킬렌)-페닐;
    (j) -N(R5)SO20-알킬;
    (k) 페닐이,
    (i) 시아노,
    (ii) 니트로 및
    (iii) 할로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개, 3개, 4개 또는 5개의 치환체로 임의로 치환된 페닐;
    (l) -C(O)OR5; 및
    (m) Rx및 Ry가,
    (i) 탄소수 1 내지 6의 알킬,
    (ii) 페닐 및
    (iii) 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 -C(O)NRxRy로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서, (ii) 및 (iii)의 경우, 페닐 및 페닐알킬의 페닐부는 할로 및 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서, (18)의 경우, R6및 R7은,
    (a) 수소;
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (c) 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬;
    (d) 사이클로알킬 그룹이 탄소수 3 내지 8이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 10인 사이클로알킬알킬;
    (e) 탄소수 1 내지 10의 알카노일;
    (f) 페닐 및
    (g) 알킬렌 그룹이 탄소수 3 내지 10인 페닐알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고,
    여기서, (f) 및 (g)의 경우, 페닐 및 페닐알킬의 페닐부는,
    (i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
    (iv) 할로;
    (v) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
    (vi) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R6및 R7은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께,
    (1) 모르폴리닐;
    (2) 티오모르폴리닐;
    (3) 티오모르폴리닐 설폰;
    (4) 피롤리디닐;
    (5) 피페라지닐;
    (6) 피페리디닐;
    (7) 석신이미딜;
    (8) 말레이미딜;
    (9) 글루타르이미딜;
    (10) 프탈이미딜;
    (11) 나프탈이미딜;
    (12);
    (13);
    (14);
    (15);
    (16);
    (17);
    (18);
    (19);
    (20);
    (21);
    (22); 및
    (23)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 그룹을 형성하고,
    여기서, (1) 내지 (23)의 경우, R6및 R7로 정의된 그룹은 이들이 결합되어 있는 질소원자와 함께,
    (a) 할로,
    (b) 알킬,
    (c) 알콕시,
    (d) 페녹시,
    (e) 페닐알킬 및
    (f) 벤질옥시로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되거나;
    R1및 R2는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께,
    (1) 탄소수 3 내지 8의 스피로알킬 및
    (2) 테트라하이드로피라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 환을 형성하거나;
    R3및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 탄소수 3 내지 8의 스피로알킬 그룹을 형성하거나;
    R1및 R3은 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 5, 6 또는 7원 카보사이클릭 환을 형성하고;
    X는,
    (1) -O-;
    (2) -NR5SO2-;
    (3) -S(O)p-; 및
    (4) -C(O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    여기서, 각각의 그룹은 좌측 말단이 알킬렌 그룹에 결합되어 있는 말단이고, 이의 우측 말단이 Ar1에 결합되어 있는 말단인 것으로 그려지고;
    Ar1은,
    (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (b) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
    (c) 할로;
    (d) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
    (e) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (f) 하이드록시;
    (g) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
    (h) 알킬 및 알킬렌 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬; 및
    (i) 니트로로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 페닐이고;
    Y는,
    (1) 공유 결합,
    (2) -O-,
    (3) 탄소수 2 내지 4의 알킬렌,
    (4) 피페리디닐,
    (5) 탄소수 2의 알케닐렌,
    (6) 탄소수 2의 알키닐렌,
    (7) -S(O)p- 및
    (8) -C(O)-로 이루어진 그룹으로 선택되고;
    Ar2는,
    (1) 페닐;
    (2) 피리딜;
    (3) 피라지닐;
    (4) 피리다지닐;
    (5) 푸릴;
    (6) 티에닐;
    (7) 이속사졸릴;
    (8) 옥사졸릴;
    (9) 티아졸릴; 및
    (10) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 아릴 그룹이고,
    여기서, 아릴 그룹은,
    (a) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (b) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (c) 탄소수 1 내지 6의 알콕시로 치환된 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (d) -알킬-CO2R5;
    (e) -알킬-NRxRy;
    (f) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 알콕시알킬;
    (g) 시아노;
    (h) 탄소수 1 내지 6의 시아노알킬;
    (i) 할로;
    (j) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬;
    (k) 하이드록시;
    (l) 탄소수 1 내지 6의 하이드록시알킬;
    (m) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6인 하이드록시알킬;
    (n) 탄소수 1 내지 6의 티오알콕시;
    (o) 알킬 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 티오알콕시알킬;
    (p) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페닐알콕시;
    (q) 페녹시;
    (r) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 페녹시알킬;
    (s) (헤테로사이클)옥시;
    (t) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 (헤테로사이클)옥시알킬;
    (u) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
    (v) 퍼플루오로알킬부가 탄소수 1 내지 6인 퍼플루오로알콕시;
    (w) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 설피닐알킬;
    (x) 알킬부가 탄소수 1 내지 6인 설포닐알킬;
    (y) X가 -CH2-, -CH2O- 및 -O-로부터 선택되고, Y가 -C(O)- 및 -(C(R"))2)v-(여기서, R"는 수소 또는 탄소수 1 내지 4의 알킬이고, v는 1 내지 3이다)로부터 선택되는;
    (z) R5가 위에서 정의한 바와 같고 R5'가 (i) 수소 및 (ii) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 -N(R5)SO2R5'; 및
    (aa) -SO2N(R5)(R5')로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개, 2개 또는 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서, (s) 및 (t)의 경우, (헤테로사이클)옥시 및 (헤테로사이클)옥시알킬의 헤테로사이클부는,
    (i) 피리딜;
    (ii) 피라지닐;
    (iii) 피리다지닐;
    (iv) 푸릴;
    (v) 티에닐;
    (vi) 이속사졸릴;
    (vii) 옥사졸릴;
    (viii) 티아졸릴; 및
    (ix) 이소티아졸릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    여기서, (s) 및 (t)의 경우, (헤테로사이클)옥시 및 (헤테로사이클)옥시알킬의 헤테로사이클부는,
    (i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
    (iv) 할로;
    (v) 시아노;
    (vi) 시아노알킬;
    (vii) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
    (viii) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환되고,
    여기서, (q) 및 (r)의 경우, 페녹시 및 페녹시알킬의 페닐부는,
    (i) 탄소수 1 내지 6의 알킬;
    (ii) 탄소수 1 내지 6의 알콕시;
    (iii) 탄소수 1 내지 6의 퍼플루오로알킬;
    (iv) 할로;
    (v) 시아노;
    (vi) 시아노알킬;
    (vii) 탄소수 1 내지 6의 할로알킬; 및
    (viii) 탄소수 1 내지 6의 알카노일로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
  2. 제1항에 있어서, A가 수소이고;
    R1, R3및 R4가 수소 및 탄소수 1 내지 6의 알킬로부터 독립적으로 선택되고;
    X가,
    (1) -O-,
    (2) -S(O)p-, 및
    (3) -NR5SO2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
    Ar1이 임의로 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R2가 탄소수 1 내지 6의 알킬인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[2-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-메틸프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[1,1-디메틸-2-[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드; 및
    N-[1-[4-[(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]]에틸]-N-하이드록시포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  5. 제2항에 있어서, R2가 수소인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드인 화합물.
  7. 제2항에 있어서, R2가,
    (1) 페닐 그룹이 비치환되거나 치환된 페닐;
    (2) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 그룹이 비치환된거나 치환된 페녹시알킬;
    (3) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, p가 0이고, 페닐 그룹이 비치환되거나 치환된 -(알킬렌)-S(O)p-페닐;
    (4) -(알킬렌)-S(O)p-알킬;
    (5) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6인 하이드록시알킬;
    (6) 알킬렌이 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 그룹이 비치환되거나 치환되고, R5가 (a) 수소 및 (b) 탄소수 1 내지 6의 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 -(알킬렌)-N(R5)SO2-;
    (7) 알킬렌 및 알킬 그룹이 독립적으로 탄소수 1 내지 6이고, 페닐 그룹이 비치환되거나 치환된 페닐알콕시알킬이고;
    (8) 헤테로사이클이 비치환되거나 치환된 -(알킬렌)-헤테로사이클;
    (9) 알킬렌 그룹이 탄소수 1 내지 6이고, 헤테로사이클이 비치환되거나 치환된 (헤테로사이클)옥시알킬; 및
    (10) 페닐 그룹이 비치환되거나 치환된 -(알킬렌)-페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  8. 제7항에 있어서, (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-페녹시에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(페닐티오)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-메틸페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[(2-메톡시카보닐)페닐]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-이소프로필티오에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(페닐메톡시)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-(하이드록시메틸)-2-[[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[3-(메틸설포닐)-아미노]페닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3-(디에틸아미노)카보닐]페닐]메틸]-2-[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[(4'-시아노 [1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드; 및
    N-[1-[[(4'-시아노[1,1"-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  9. 제2항에 있어서, R2가 -(알킬렌)-NR6R7인 화합물.
  10. 제9항에 있어서, -NR6R7이인 화합물.
  11. 제10항에 있어서, (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-에톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(2-메톡시에톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-프로폭시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-펜틸옥시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (R)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시))[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[4-[(4-피리디닐티오)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[(4-시아노페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드; 및
    N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  12. 제9항에 있어서, (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-2-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소이미다졸리딘-1-일)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-[(2-E-페닐에테닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(2-푸라닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로-메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(3-티에닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[([1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-클로로-4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(4-페닐-1-피페리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸티오)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-2-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1S-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1R-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-3-메틸-2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-벤질-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-y)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-(2-티에닐)페녹시]메틸]-2-[1-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3-니트로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(4-피리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드; 및
    N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  13. 제1항에 있어서, R1및 R2가, 이들이 결합되어 있는 탄소원자와 함께 (1) 탄소수 3 내지 8의 스피로알킬 및 (2) 테트라하이드로피라닐로부터 선택된 환을 형성하는 화합물.
  14. 제13항에 있어서, N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드 및 N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드로부터 선택되는 화합물.
  15. (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-페녹시에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(페닐티오)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,3-디하이드로-1,3-디옥소-1H-이소인돌-2-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-메틸부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-메틸페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4-플루오로페닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[2-[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-[(2E-페닐에테닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(2-푸라닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-에톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(3-티에닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[([1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-클로로-4'-플루오로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(2'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,1-디옥시도-3-옥소-1,2-벤즈이소티아졸-2(3H)-일)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(4-페닐-1-피페리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[메틸[(4-메틸페닐)설포닐]아미노]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[4,4-디메틸-2,5-디옥소-3-(3-피리디닐메틸)-1-이미다졸리디닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[2-[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]-1-메틸프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸티오)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-[[4-(트리플루오로메틸)페녹시]페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-2-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)-4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(메틸설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,6-디옥소-1-피페리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1S-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1R-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-3-메틸-2,5-디옥소-1-피롤리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[4-[4-[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[(2-메톡시카보닐)-페닐]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-6-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-4-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]부틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-5-[(4-메틸-2-옥소-2H-1-벤조피란-7-일)옥시]펜틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(5,5-디메틸-2,4-디옥소-3-옥사졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-이소프로필티오에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3'-시아노메틸-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-에틸-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-벤질-4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노-[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,5,5-트리메틸-2,4-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(1,3-벤조디옥솔-5-일)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메톡시[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[1,1-디메틸-2-[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(페닐메톡시)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-(하이드록시메틸)-2-[[(4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]티오]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[4-[4-[(4'-클로로[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]테트라하이드로-2H-피란-4-일]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-부틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[4-(2-티에닐)페녹시]메틸]-2-[1-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(3-니트로[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[[3-(메틸설포닐)아미노]페닐]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3-(디에틸아미노)카보닐]페닐]메틸]-2-[(4'-메틸[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-[(4'-시아노 [1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(2-메톡시에톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-프로폭시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[(4'-펜틸옥시[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(3-메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[3'-(시아노메틸)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-3-메틸-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[[4-(4-플루오로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸1-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (±)-N-[1-[[4-(4-피리디닐)페녹시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (S)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    (R)-N-[1-[(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시))[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[4-[(4-피리디닐티오)페녹시]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[(4-클로로페녹시)페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[(4'-시아노[1,1'-비페닐]-4-일)옥시]메틸]-2-(1,6-디하이드로-6-옥소-1-피리다지닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(아미노설포닐)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]메틸]-2-(3,4,4-트리메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[4-[(4-피리디닐옥시)페닐]설포닐]]에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[[(4-시아노페녹시)페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드;
    N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-3-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)프로필]-N-하이드록시포름아미드; 및
    N-[1-[[4-[[4-(트리플루오로메톡시)페녹시]페닐]설포닐]메틸]-2-(4,4-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)에틸]-N-하이드록시포름아미드로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  16. 제15항에 있어서, (S)-N-[1-[(4,4,-디메틸-2,5-디옥소-1-이미다졸리디닐)메틸]-2-[[4'-(트리플루오로메톡시)[1,1'-비페닐]-4-일]옥시]에틸]-N-하이드록시포름아미드인 화합물.
  17. 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 치료를 필요로 하는 포유동물에게 투여함을 포함하여, 상기 포유동물에서 매트릭스 메탈로프로테이나제를 억제하는 방법.
  18. 약제학적 담체 및 치료학적 유효량의 제1항의 화합물을 포함하는, 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 조성물.
KR10-1999-7012579A 1997-07-31 1998-07-27 Ｎ-하이드록시포름아미드 유도체 및 이를 포함하는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제용 조성물 KR100419353B1 (ko)

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