ES2599621T3 - Nuevos inhibidores - Google Patents

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ES2599621T3
ES2599621T3 ES09782605.1T ES09782605T ES2599621T3 ES 2599621 T3 ES2599621 T3 ES 2599621T3 ES 09782605 T ES09782605 T ES 09782605T ES 2599621 T3 ES2599621 T3 ES 2599621T3
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alkyl
benzo
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ES09782605.1T
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Michael Almstetter
Hans-Ulrich Demuth
Antje Hamann
Ulrich Heiser
Torsten Hoffmann
Robert Sommer
Michael Thormann
Andreas Treml
Ulf-Torsten Gaertner
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Vivoryon Therapeutics AG
Original Assignee
Probiodrug AG
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Abstract

Un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros del mismo en la que: R1 representa 1H-benzimidazolilo o**Fórmula** en la que A representa una cadena de alquileno C1-6 no ramificada o ramificada; y R11, R12 y R13 representan independientemente H o alquilo C1-2; R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido con fenilo, fenilo condensado con heterociclilo o R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo; estando el arilo, heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo anteriormente citados opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6- , -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, -SOcicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2, -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10); R3 representa H o R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo; R4 representa H; X representa O u S; y Y representa O u S.

Description

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En vista de la estrecha relación entre los compuestos libres y los compuestos en forma de sus sales o solvatos, cuando se hace referencia a un compuesto en el presente contexto, se hace referencia también a una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o apropiado en tales circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos que son adecuados para su uso en medicina son aquellos en los que el contraión o disolvente asociado es farmacéuticamente aceptable. No obstante, las sales y solvatos que tienen contraiones o disolventes asociados que no sean farmacéuticamente aceptables están dentro del ámbito de la presente invención, por ejemplo para su uso como intermedios en la preparación de otros compuestos y de sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Sales adecuadas según la invención incluyen las formadas con ácidos o bases orgánicos o inorgánicos. Sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables incluyen las formadas a partir de ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico, naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, cinámico sustituido con fenilo, metilo, metoxi o halo, incluidos los ácidos 4-metil-y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1-o 3-hidroxi-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftaleno-2acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2-o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1,4-bencenodiacrílico), ácidos isetiónicos, perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético. Sales de bases farmacéuticamente aceptables incluyen sales de amonio, sales de metales alcalinos tales como las de sodio y potasio, sales de metales alcalinotérreos tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina.
Se pretende que todas las formas de sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la presente invención estén abarcadas dentro del ámbito de la presente invención.
Formas cristalinas polimorfas:
Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y como tales se pretende que estén incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o con disolventes orgánicos comunes, y se pretende que dichos solvatos también estén abarcados dentro del ámbito de la presente invención. Los compuestos, incluidas sus sales, también pueden obtenerse en forma de sus hidratos, o incluyen otros disolventes usados para su cristalización.
Profármacos:
La presente divulgación incluye además dentro de su ámbito profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que son fácilmente convertibles in vivo en el compuesto terapéuticamente activo deseado. Así, en estos casos, en los procedimientos de tratamiento de la presente divulgación, el término “administrar” incluirá el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de profármacos de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten en el compuesto especificado anteriormente in vivo después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados profármacos adecuados se describen, por ejemplo, en “Design of Prodrugs”, ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores:
Durante cualquiera de los procedimientos de preparación de los compuestos de la presente invención puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualquiera de las moléculas implicadas. Esto puede lograrse por medio de grupos protectores convencionales, tales como los descritos en Protective Groups in Organic Chemistry, ed. J.F.W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, 1991, que se incorporan en su totalidad en el presente documento por referencia. Los grupos protectores se pueden retirar en una etapa posterior conveniente usando procedimientos conocidos de la técnica.
Tal como se usa en el presente documento, se pretende que el término “composición” englobe un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente eficaces, así como cualquier producto que se obtenga como resultado, directa o indirectamente, de combinaciones de los compuestos reivindicados.
Vehículos y aditivos para formulaciones galénicas:
Así, para preparaciones líquidas de uso oral, tales como, por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, vehículos y aditivos adecuados pueden incluir, de forma ventajosa, agua, glicoles, aceites, alcoholes, aromatizantes, conservantes, colorantes y similares; para preparaciones sólidas de uso oral tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y comprimidos, vehículos y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, disgregantes y similares.
Vehículos que pueden añadirse a la mezcla incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes que incluyen, pero sin limitación, aglutinantes, agentes de suspensión, lubricantes, aromatizantes, edulcorantes, conservantes, recubrimientos, disgregantes, pigmentos y colorantes adecuados.
Polímeros solubles que pueden actuar como vehículos para fármacos objetivo pueden incluir polivinilpirrolidona,
5 copolímero de pirano, polihidroxipropilmetacrilamidafenol, polihidroxietilaspartamida-fenol o polietilenoxidopolilisina sustituida con un residuo de palmitoílo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, poliépsilon caprolactona, ácido polihidroxibutírico, poliortoésteres, poliacetales, polidihidropiranos, policianoacrilatos, y copolímeros de bloque de hidrogeles reticulados o anfipáticos.
10 Los aglutinantes adecuados incluyen almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los disgregantes incluyen almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantana y similares.
Sumario de la invención
15 De acuerdo con la invención, se proporcionan compuestos de fórmula (I),
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o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos en la que: R1 representa
20 1H-benzimidazolilo o
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en la que A representa una cadena alquileno C1-6 no ramificada o ramificada;
R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido con fenilo, fenilo condensado con heterociclilo o R2 y R3 están
25 unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo; estando el citado arilo, heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo anteriormente citado opcionalmente sustituido con uno o más grupos seleccionados de alquilo C1-6, alquenilo C2-6, alquinilo C2-6, haloalquilo C1-6, -tioalquilo C1-6, -SOalquilo C1-4, -SO2alquilo C1-4, alcoxi C1-6, -O-cicloalquilo C3-8, cicloalquilo C3-8, -SO2cicloalquilo C3-8, -SOcicloalquilo C3-6, alqueniloxi C3-6-, alquiniloxi C3-6-, -C(O)alquilo C1-6, -C(O)Oalquilo C1-6, alcoxi C1-6-alquilo C1-6-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(O)OH, -NH2,
30 -NHalquilo C1-4, -N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)N(alquil C1-4)(alquilo C1-4), -C(O)NH2, -C(O)NH(alquilo C1-4) y -C(O)NH(cicloalquilo C3-10);
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Cuando R2 representa arilo opcionalmente sustituido, arilo puede representar típicamente fenilo. Grupos fenilo sustituidos ejemplo incluyen 2,4-diclorofenilo-, 2,4-difluororofenilo-, 2,4-dimetoxifenilo-, 2,4-dimetilfenilo-, 2,4bis(trifluorometil)fenilo-, 2,4,6-trifluorofenilo-, 2,4,6-trimetilfenilo-, 2,6-diclorofenilo-, 2,6-difluorofenilo-, 2,6dimetoxifenilo-, 2-isopropil-6-metilfenilo-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenilo-, 3,4,5-trimetoxifenilo-, 3,4-dimetoxifenilo-, 3,4-diclorofenilo-, 3,4-dimetilfenilo-, 3,4,5-trifluorofenilo-, 3,5-bis(trifluororometil)fenilo-, 3,5-dimetoxifenilo-, 3metoxifenilo-, 4-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromo-2-(trifluorometil)fenilo-, 4-bromofenilo-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo-, 4-clorofenilo-, 4-cianofenilo-, 4-etoxifenilo-, 4-etilfenilo-, 4-fluorofenilo-, 4-isopropilfenilo-, 4-metoxifenilo-. De forma alternativa, R2 puede representar fenilo-no sustituido. Otros grupos fenilo sustituidos ejemplo incluyen 2,3,4trifluorofenilo, 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-bromo-4-fluorofenilo-, 2-bromo-5-fluorofenilo-, 2-clorofenilo-, 2-fluoro-5(trifluorometil)fenilo-, 2-hidroxi-3-metoxifenilo-, 2-hidroxi-5-metilfenilo-, 3-clorofenilo-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo-, 3-hidroxi-4-metoxifenilo-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo-, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-clorofenilo-, 4fluorofenilo-y 4-propoxifenilo-.
Cuando R2 representa arilo opcionalmente sustituido y arilo representa naftilo, ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo, naftalen-1-ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo) así como naftilo sustituido (por ejemplo, 4-metil-naftalen-2ilo-, 5-metil-naftalen-3-ilo-, 7-metil-naftalen-3-ilo-y 4-fluoro-naftalen-2-ilo-).
Cuando R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo, 5 o 6 miembros de anillo) y anillos bicíclicos (por ejemplo, 9 o 10 miembros de anillo) que puede estar opcionalmente sustituido. Anillos de 5 miembros ejemplo incluyen pirrolilo (por ejemplo, pirrol-2-ilo) e imidazolilo (por ejemplo, 1Himidazol-2-ilo o 1H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo, 1H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo, furan-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo, tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo). Anillos de 6 miembros ejemplo incluyen piridinilo (por ejemplo, piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Sustituyentes específicos que pueden citarse son uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, metilo) y alcoxi-(por ejemplo, metoxi-). Anillos de 5 miembros sustituidos ejemplo incluyen 4,5-dimetil-furan-2-ilo-, 5-hidroximetil-furan-2-ilo-, 5metilfuran-2-ilo-y 6-metil-piridin-2-ilo-. Un anillo de 6 miembros sustituido ejemplo es 1-oxi-piridin-4-ilo-. Anillos de 9 miembros ejemplo incluyen 1H-indolilo (por ejemplo, 1H-indol-3-ilo, 1H-indol-5-ilo), benzotiofenilo (por ejemplo, benzo[b]tiofen-3-ilo, en particular 2-benzo[b]tiofen-3-ilo), benzo[1,2,5]-oxadiazolilo (por ejemplo, benzo[1,2,5]oxadiazol-5-ilo), benzo[1,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo, benzo[1,2,5]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1,2,5]tiadiazol-6-ilo). Anillos de 10 miembros ejemplo incluyen quinolinilo (e.g.quinolin-3-ilo, quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Sustituyentes específicos que pueden citarse son uno o más, por ejemplo, 1, 2 o 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo, metilo) y alcoxi-(por ejemplo, metoxi-). Anillos de 9 miembros sustituidos ejemplo incluyen 1metil-1H-indol-3-ilo, 2-metil-1H-indol-3-ilo, 6-metil-1H-indol-3-ilo. Anillos de 10 miembros sustituidos ejemplo incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxocromenilo (por ejemplo, 4-oxo-4H-chromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo4H-cromen-3-ilo.
Cuando R2 representa fenilo sustituido con fenilo o fenilo sustituido con un grupo heteroarilo monocíclico, en el que cualquiera de los grupos fenilo y heteroarilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, de forma típica el anillo fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno no está sustituido y el anillo fenilo terminal o el anillo heteroarilo monocíclico está opcionalmente sustituido con uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo, uno). De forma típica el grupo fenilo o heteroarilo monocíclico terminal no está sustituido. De forma típica el grupo fenilo o heteroarilo monocíclico terminal sustituye el otro grupo fenilo en la posición 4.
Cuando R2 representa fenilo sustituido con fenilo en el cualquiera de los grupos fenilo antes citados puede estar opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo.
Cuando R2 representa fenilo condensado opcionalmente sustituido con heterociclilo opcionalmente sustituido, ejemplos incluyen benzo[1,3]dioxo-4-ilo-y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo-.
De forma adecuada R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido con fenilo, fenilo condensado con heterociclilo o R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo, estando los grupos arilo,
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heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo antes citados opcionalmente sustituidos.
Más adecuadamente, R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido con fenilo o fenilo condensado con heterociclilo, estando los grupos arilo, heteroarilo, fenilo y heterociclilo antes citados opcionalmente sustituidos.
En una realización, R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente benzo[c][1,2,5]tiadiazol-6-ilo.
En una realización, R2 representa fenilo sustituido con fenilo, estando los grupos fenilo antes citados opcionalmente sustituidos, por ejemplo, con uno o más sustituyentes que pueden ser iguales o distintos y se eligen de halo, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3. Cuando R2 representa fenilo sustituido con fenilo, R2 representa adecuadamente -bifenil-4-ilo.
En una realización, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido. Cuando R2 representa fenilo opcionalmente sustituido condensado con heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 representa adecuadamente 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-ilo-.
En una realización adicional, R2 representa arilo opcionalmente sustituido especialmente fenilo opcionalmente sustituido. En compuestos adecuados de este tipo, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes. En general, cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido, este no está sustituido o tiene uno, dos o tres sustituyentes, que pueden ser iguales o distintos y elegirse de halo, OH, alquilo C1-3, haloalquilo C1-3, alcoxi C1-3, haloalcoxi C1-3. Ejemplos específicos de estos sustituyentes incluyen F, Cl, Br, OH, metilo, trifluorometilo, etilo, npropilo, metoxi, etoxi y n-propoxi.
Un grupo R2 particularmente adecuado es fenilo sustituido con n-propiloxi, en particular 4-n-propoxifenilo.
Cuando R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-2, ejemplos incluyen cicloalquilo (por ejemplo, ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo) y cicloalquenilo (por ejemplo, ciclohexenilo).
Cuando R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo; ejemplos incluyen indanilo (por ejemplo, indan-2-ilo) y tetralinilo.
De forma adecuada R3 representa H o R2 y R3 están unidos formando un anillo carbociclilo que está condensado con fenilo. De la forma más adecuada R3 representa H.
De la forma más adecuada R4 representa H.
En una realización X representa O. En una realización alternativa X representa S.
En una realización Y representa O. En una realización alternativa Y representa S.
En una realización X representa O e Y representa S. En una realización alternativa X representa S e Y representa O. De forma adecuada X e Y representan ambos O.
De la forma más particular, el compuesto de fórmula (I) está representado por
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5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)imidazolidin-2,4-diona
26.
1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona
27.
1-[3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil]-5-(4-fenilfenil)imidazolidin-2,4-diona
28.
5-(3-clorofenil)-1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)imidazolidin-2,4-diona
29.
1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)-5-fenilimidazolidin-2,4-diona
30.
1-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil]-5-(4-bifenil)imidazolidin-2,4-diona
31.
5-(3-clorofenil)-1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)imidazolidin-2,4-diona
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3-(1H-benzimidazol-5-il)-1’,3’-dihidro-2H,5H-spiro[imidazolidin-4,2’-indene]-2,5-diona
33.
5-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-6-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
34.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ona 35.1-(1H-benzimidazol-5-il)-5-(1,1’-bifenil-4-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
36.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
37.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-4-tioxoimidazolidin-2-ona 38.1-(1H-benzimidazol-5-il)-5-(1,1’-bifenil-4-il)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
39.
3-(1 H-benzimidazol-5-il)-5-tioxo-1’,3’-dihidro-2H-spiro[imidazolidin-4,2’-inden]-2-ona
40.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
41.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
42.
1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
43.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
44.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
45.
1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metil-5-fenilimidazolidin-2,4-diona
o una sal, solvato o polimorfo farmacéuticamente aceptable de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos.
Un compuesto particularmente adecuado de fórmula (I) en este sentido es el compuesto del Ejemplo 6, 1-(1Hbenzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona, que tiene la estructura:
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Los compuestos de fórmula (I) tienen un centro quiral en el átomo de carbono a que están unidos R2 y R3 y los autores de la invención han tenido éxito en el aislamiento de cada uno de los enantiómeros en compuestos de fórmula (I). Por ejemplo, en el caso del compuesto del Ejemplo 6, los autores de la invención han aislado tanto (R)-1(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona como (S)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona.
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compuesto de fórmula (V)
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en la que R es como se define antes para la fórmula (II).
La reacción se lleva a cabo adecuadamente en presencia de un catalizador ácido (por ejemplo, clorhidrato de piridinio). La reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente prótico polar (por ejemplo, etanol absoluto). Un compuesto de fórmula (III) puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VI)
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en la que R2 y R3 son como se han definido antes para la fórmula (I); con un compuesto de fórmula (VII)
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10 en la que R1 es como se define antes para la fórmula (I).
La reacción puede llevarse a cabo bajo condiciones convencionales para la formación de iminas conocidas por los expertos en la técnica. Un compuesto de fórmula (I)
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15 en la que R1, R2 e Y son como se han definido antes, R3 representa H, R4 representa H, y X representa O también puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VIII)
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Un compuesto de fórmula (XV)
puede prepararse por reacción de un compuesto de fórmula (VI) con un compuesto de fórmula (VII)
y una fuente de cianuro (por ejemplo, trimetilsililcianuro).
Compuestos de fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIV) son conocidos y están disponibles fácilmente 5 o pueden prepararse por procedimientos convencionales conocidos per se.
Usos terapéuticos
Sustratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son, por ejemplo, péptidos beta-amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (1142), ABri, ADan, gastrina, neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, fractalcina, orexina A, [Gln3]glucagón (3-29), [Gln5]-sustancia P (5-11) y el péptido QYNAD. Para más detalles véase la Tabla 1. Los compuestos y/o
10 combinaciones de acuerdo con la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC) son útiles para el tratamiento de afecciones que pueden tratarse por modulación de la actividad de QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácidos de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina en el extremo N, que tienen tendencia a ciclarse a pGlu final
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Abeta(1-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(1-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(3-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-42)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Abeta(11-40)
Desempeña una función en neurodegeneración, por ejemplo, en enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
ABri
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar británica
ADan
La forma piroglutamatada desempeña una función en demencia familiar danesa
Gastrina 17
La gastrina estimula la mucosa del
Swiss-Prot: P01350
(amida) estómago para producir y secretar ácido clorhídrico y el páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimulan la contracción de músculo liso y aumenta la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina
La neurotensina desempeña una función endocrina o paracrina en la
Swiss-Prot: P30990
regulación del metabolismo de las grasas. Produce contracción de músculo liso.
FPP
QEP amida Un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH) se encuentra en plasma seminal. Pruebas recientes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en regular la fertilidad del esperma.
TRH
QHP amida TRH funciona como regulador de la biosíntesis de TSH en la glándula
Swiss-Prot: P20396
pituitaria anterior y como neurotransmisor/neuromodulador en los sistemas nerviosos central y periférico.
GnRH
QHWSYGL RP (G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la secreción
Swiss-Prot: P01148
tanto de hormonas luteinizantes como estimulantes del folículo.
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
CCL16 (citocina inducible pequeña A16) Swiss-Prot: O15467
Muestra actividad quimiotáctica para linfocitos y monocitos, pero no neutrófilos. También muestra potente actividad mielosupresora, suprime la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1, pero no para linfocitos y neutrófilos en reposo. Induce un flujo de calcio en células THP-1 que se desensibilizaron por la anterior expresión a RANTES.
CCL8 (citocina inducible pequeña A8) Swiss-Prot: P80075
Factor quimiotáctico que atrae monocitos, linfocitos, basófilos y eosinófilos. Puede desempeñar una función en neoplasia y respuestas inflamatorias del huésped. Esta proteína puede unirse a heparina.
CCL2 (MCP-1, citocina
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y
inducible pequeña A2)
basófilos, pero no neutrófilos o eosinófilos. Aumenta la actividad antitumoral de
Swiss-Prot: P13500
monocitos. Participa en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, como psoriasis, artritis reumatoide o aterosclerosis. Puede participar en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de enfermedad de aterosclerosis. Se une a CCR2 y CCR4.
CCL18 (citocina inducible pequeña A18) Swiss-Prot: P55774
Factor quimiotáctico que atrae linfocitos, pero no monocitos o granulocitos. Puede participar en la migración de linfocitos B a folículos de linfocitos B en ganglios linfáticos. Atrae linfocitos T sin tratamiento previo hacia células dendríticas y macrófagos activados en ganglios linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para linfocitos T sin tratamiento previo, linfocitos T CD4+ y CD8+ y así puede desempeñar una función tanto en respuestas humorales como de inmunidad mediada por células.
Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Fractalcina (neurotactina)
La forma soluble es quimiotáctica para linfocitos T y monocitos, pero no para
Swiss-Prot: P78423
neutrófilos. La forma unida a la membrana promueve la adhesión de aquellos leucocitos a células endoteliales. Puede desempeñar una función en regular los procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio y se une a CX3CR1.
CCL7 (citocina inducible pequeña A7) Swiss-Prot: P80098
Factor quimiotáctico que atrae monocitos y eosinófilos, pero no neutrófilos. Aumenta la actividad antitumoral de monocitos. También induce la liberación de gelatinasa B. Esta proteína puede unirse a heparina. Se une a CCR1, CCR2 y CCR3.
Orexina A (hipocretina-1)
Neuropéptido que desempeña una función significativa en la regulación del consumo de
Swiss-Prot O43612
alimentos y sueño-vigilia, posiblemente coordinando las complejas respuestas conductuales y fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña una función más amplia en la regulación homeostática del metabolismo de la energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de líquidos corporales. La orexina A se une a tanto OX1R como OX2R con una alta afinidad.
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Péptido
Secuencia de aminoácidos Función
Sustancia P
Pertenece a las taquicininas. Las taquicininas son péptidos activos que excitan neuronas, provocan respuestas conductuales, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directamente o indirectamente) muchos músculos lisos.
QYNAD
Actúa sobre los canales de sodio dependientes de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del péptido -amiloide. Entre ellas, la mutación de ácido glutámico
(E) a glutamina (Q) en la posición 22 (correspondiente a la proteína precursora de amiloide APP 693, Swissprot P05067) se ha descrito como la llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo holandesa.
Se ha descrito que los péptidos -amiloides con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 son más citotóxicos e hidrófobos que los péptidos -amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones del extremo N, por ejemplo, Abeta (3-40), Abeta (3-42), Abeta (11-40) y Abeta (11-42) pueden generarse por la enzima -secretasa, enzima escisora de proteína precursora de amiloide del sitio  (BACE) en diferentes sitios (Huse J.T. y col. 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o por procesamiento de aminopeptidasa
o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud completa Abeta (1-40) y Abeta (1-42). En todos los casos, la ciclación del residuo de ácido glutámico que luego se produce en el extremo N está catalizada por QC.
Células transductoras transepiteliales, particularmente la célula gastrina (G), coordinan la secreción de ácidos gástricos con la llegada de comida al estómago. Un trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos del precursor de gastrina y que hay múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrina. Los precursores biosintéticos y productos intermedios (progastrina y Gly-gastrinas) son supuestos factores de crecimiento; sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación de células epiteliales, la diferenciación de células parietales productoras de ácido y células del tipo enterocromafines que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados a la síntesis de histaminas y almacenamiento en células ECL, así como la secreción de ácido agudamente estimulante. La gastrina también estimula la producción de miembros de la familia del factor de crecimiento epidérmico (EGF), que a su vez inhiben la función de células parietales, pero estimulan el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, que se sabe que tienen un riesgo elevado de enfermedad por úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, G.J. 1999 J Physiol 15 315-324).
Se sabe que la hormona peptídica gastrina, liberada de células G antrales, estimula la síntesis y liberación de histamina de células ECL en la mucosa oxíntica mediante receptores de CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido uniéndose a los receptores de H(2) localizados sobre células parietales. Estudios recientes sugieren que la gastrina, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrina y gastrina extendida a glicina), también es un factor de crecimiento para el tubo gastrointestinal. Se ha establecido que el principal efecto trófico de la gastrina amidada es para la mucosa oxíntica del estómago, en la que produce una elevada proliferación de citoblastos gástricos y células ECL, produciendo elevada masa de células parietales y ECL. Por otra parte, la principal diana trófica de la gastrina menos procesada (por ejemplo, gastrina extendida a glicina) parece ser la mucosa colónica (Koh, T.J. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337-44).
La neurotensina (NT) es un neuropéptido que participa en la patofisiología de la esquizofrenia que modula específicamente los sistemas neurotransmisores que previamente han demostrado estar regulados erróneamente en este trastorno. Estudios clínicos en los que se han medido las concentraciones de NT en líquido cefalorraquídeo (CSF) revelaron un subconjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones de NT en CSF disminuidas que son restauradas por tratamiento con fármacos antipsicóticos eficaces. También existen pruebas considerables concordantes con la participación de sistemas de NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. Los efectos conductuales y bioquímicos de NT centralmente administrada se parecen sorprendentemente a los de fármacos antipsicóticos sistémicamente administrados, y los fármacos antipsicóticos aumentan la neurotransmisión de NT. Esta concatenación de hallazgos condujo a la hipótesis de las funciones de NT como antipsicótico endógeno. Además, fármacos antipsicóticos típicos y atípicos alteran diferencialmente la neurotransmisión de NT en regiones terminales de dopamina nigroestriatal y mesolímbica, y estos efectos son predictivos de la sensibilidad y eficacia de efectos secundarios, respectivamente (Binder, E. B. y col. 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido promotor de la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con la hormona liberadora de tirotrofina (TRH), se encuentra en plasma seminal. Pruebas evidentes obtenidas in vitro e in vivo mostraron que FPP desempeña una función importante en la regulación de la fertilidad del esperma. De forma específica, FPP estimula inicialmente espermatozoides
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tanto, se especula que participan en varios aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmunitarias inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un sustrato de la enzima glutaminil ciclasa (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro humano. La glutaminil ciclasa cataliza eficazmente la formación de pEYNAD a partir de su precursor QYNAD.
Por consiguiente, la presente divulgación proporciona el uso de los compuestos de fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad ulcerosa, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorrectal, síndrome de Zollinger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, afecciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del huésped, cáncer, metástasis malignas, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, aterosclerosis, alteración de respuestas inmunitarias humorales y mediadas por células, procesos de adhesión y migración de leucocitos en el endotelio, alteración del consumo de alimentos, alteración del sueño-vigilia, alteración de la regulación homeostática del metabolismo de la energía, alteración de la función autónoma, alteración del equilibrio hormonal o alteración de la regulación de líquidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, por administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor de QC de acuerdo con la presente invención puede conducir a supresión de fertilidad masculina.
En una realización adecuada, los presentes inhibidores de actividad de QC (EC) se usan en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, aterosclerosis y esclerosis múltiple.
La presente divulgación también proporciona un procedimiento de tratamiento de las enfermedades antes citadas que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, adecuadamente un ser humano.
Más adecuadamente, dicho procedimiento y los usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en deterioro cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, demencia familiar británica, demencia familiar danesa, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y enfermedad de Huntington, que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de fórmula (I) a un mamífero, adecuadamente un ser humano.
Incluso más adecuadamente, la presente divulgación proporciona un procedimiento de tratamiento y los usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, aterosclerosis, pancreatitis y reestenosis.
Combinaciones farmacéuticas
En una realización particular, la presente invención proporciona una composición, adecuadamente una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor de QC opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores del depósito de proteínas amiloides, inhibidores de la síntesis de amiloide beta, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos contra la esclerosis múltiple.
Más adecuadamente, dicho inhibidor de QC es un compuesto de fórmula (I) de la presente invención.
Más específicamente, el agente mencionado anteriormente se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de cisteína proteasa, inhibidores de PEP, LiCI, inhibidores de acetilcolinesterasa (AChE), potenciadores de PIMT, inhibidores de beta-secretasas, inhibidores de gamma-secretasas, inhibidores de aminopeptidasas, especialmente inhibidores de dipeptidil peptidasas, del modo más adecuado inhibidores de DP IV; inhibidores de endopeptidasa neutra, inhibidores de fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNF-alfa, antagonistas del receptor muscarínico M1, antagonistas del receptor de NMDA, inhibidores del receptor sigma 1, antagonistas de histamina H3, inmunomoduladores, inmunodepresores, antagonistas de MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en Antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campath (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa de matriz (por ejemplo BB 76163), interferón-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
Además, el otro agente puede ser, por ejemplo, un ansiolítico o antidepresivo seleccionado del grupo que consiste en
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xx) inhibidores de la proteína-1 quimioatrayente de monocitos, por ejemplo, benzimidazoles como inhibidores de MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas, por ejemplo, para administración parenteral, entérica o por vía oral, que comprenden al menos un inhibidor de QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes anteriormente mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente beneficioso. Por tanto, se muestra que tales combinaciones son eficaces y útiles para su uso en el tratamiento de las enfermedades anteriormente mencionadas. Por consiguiente, la invención proporciona dicha combinación para su uso en el tratamiento de estas afecciones.
El procedimiento comprende tanto la administración conjunta de al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración secuencial de los mismos.
La administración conjunta incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor de QC y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulaciones separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que los contienen se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/137354, WO 2006/118959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661, WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561, WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081, WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141, WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1999/060024, WO 1999/027944, WO 1998/044955, WO 1996/025435, WO 1994/017197, WO 1990/014840, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden seleccionarse de, por ejemplo, anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar terapias inmunitarias activas y pasivas, es decir vacunas y anticuerpos monoclonales. Ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los productos terapéuticos de nanocuerpos de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloides de Intellect Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (EIi Lilly y Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloides de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Son especialmente adecuados anticuerpos que reconocen el extremo N del péptido A. Un anticuerpo adecuado que reconoce el extremo N de A es, por ejemplo, Acl-24 (AC Immune SA).
Un anticuerpo monoclonal contra péptido beta-amiloide se divulga en el documento WO 2007/068412. Anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se divulgan en el documento WO 2008/011348. Un procedimiento para la producción de una composición de vacuna para el tratamiento de una enfermedad asociada a amiloides se divulga en el documento WO 2007/068411.
Inhibidores de cisteína proteasa adecuados son inhibidores de catepsina B. En los documentos WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO 2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559 y WO 1996/021655, por ejemplo, se describen inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores.
Ejemplos de potenciadores PIMT son 10-aminoalifatil-dibenz[b,f]oxepinas descritas en los documentos WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. También son útiles de acuerdo con la presente invención moduladores de la actividad de PIMT descritos en el documento WO 2004/039773.
Inhibidores de beta-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 03/059346, WO 2006/099352, WO 2006/078576, WO 2006/060109, WO 2006/057983, WO 2006/057945, WO 2006/055434, WO 2006/044497, WO 2006/034296, WO 2006/034277, WO 2006/029850, WO 2006/026204, WO 2006/014944, WO 2006/014762, WO 2006/002004, US 7.109.217, WO 2005/113484, WO 2005/103043, WO 2005/103020, W02005/065195, WO 2005/051914, WO 2005/044830, WO 2005/032471, WO
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2005/018545, WO 2005/004803, WO 2005/004802, WO 2004/062625, WO 2004/043916, WO 2004/013098, WO 03/099202, WO 03/043987, WO 03/039454, US 6,562,783, WO 02/098849 y WO 02/096897.
Ejemplos adecuados de inhibidores de beta-secretasa para los fines de la presente invención son WY-25105 (Wyeth); Posifeno, (+)-fenserina (TorreyPines / NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (EIi Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU-17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); KMI-370, KMI-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW840736X (GlaxoSmithKline pic), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT-21166 (CoMentis Inc.).
Inhibidores de gamma-secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2005/008250, WO 2006/004880, US 7.122.675, US 7,030,239, US 6.992.081, US 6.982.264, WO 2005/097768, WO 2005/028440, WO 2004/101562, US 6.756.511, US 6.683.091, WO 03/066592, WO 03/014075, WO 03/013527, WO 02/36555, WO 01/53255, US 7.109.217, US 7.101.895, US 7.049.296, US 7.034.182, US 6.984.626, WO 2005/040126, WO 2005/030731, WO 2005/014553, US 6.890.956, EP 1334085, EP 1263774, WO 2004/101538, WO 2004/00958, WO 2004/089911, WO 2004/073630, WO 2004/069826, WO 2004/039370, WO 2004/031139, WO 2004/031137, US 6.713.276, US 6.686.449, WO 03/091278, US 6.649.196, US 6.448.229, WO 01/77144 y WO 01/66564.
Inhibidores de gamma-secretasa adecuados para los fines de la presente invención son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L-852646 (Merck & Co. Inc.); LY450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Inhibidores de DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos US 6.011.155; US 6.107.317; US 6.110.949; US 6.124.305; US 6.172.081; WO 99/61431, WO 99/67278, WO 99/67279, DE19834591, WO 97/40832 WO 95/15309, WO 98/19998, WO 00/07617, WO 99/38501, WO 99/46272 WO 99/38501, WO 01/68603, WO 01/40180 WO 01/81337, WO 01/81304, WO 01/55105, WO 02/02560, WO 01/34594, WO 02/38541, WO 02/083128, WO 03/072556, WO 03/002593, WO 03/000250, WO 03/000180, WO 03/000181, EP1258476, WO 03/002553, WO 03/002531, WO 03/002530, WO 03/004496, WO 03/004498, WO 03/024942, WO 03/024965, WO 03/033524, WO 03/035057, WO 03/035067, WO 03/037327, WO 03/040174, WO 03/045977, WO 03/055881, WO 03/057144, WO 03/057666, WO 03/068748, WO 03/068757, WO 03/082817, WO 03/101449, WO 03/101958, WO 03/104229, WO 03/74500, WO 2004/007446, WO 2004/007468, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/026822, WO 2004/032836, WO 2004/033455, WO 2004/037169, WO 2004/041795, WO 2004/043940, WO 2004/048352, WO 2004/050022, WO 2004/052850, WO 2004/058266, WO 2004/064778, WO 2004/069162, WO 2004/071454, WO 2004/076433, WO 2004/076434, WO 2004/087053, WO 2004/089362, WO 2004/099185, WO 2004/103276, WO 2004/103993, WO 2004/108730, WO 2004/110436, WO 2004/111041, WO 2004/112701, WO 2005/000846, WO 2005/000848, WO 2005/011581, WO 2005/016911, WO 2005/023762, WO 2005/025554, WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/033106, WO 2005/037828, WO 2005/040095, WO 2005/044195, WO 2005/047297, WO 2005/051950, WO 2005/056003, WO 2005/056013, WO 2005/058849, WO 2005/075426, WO 2005/082348, WO 2005/085246, WO 2005/087235, WO 2005/095339, WO 2005/095343, WO 2005/095381, WO 2005/108382, WO 2005/113510, WO 2005/116014, WO 2005/116029, WO 2005/118555, WO 2005/120494, WO 2005/121089, WO 2005/121131, WO 2005/123685, WO 2006/995613; WO 2006/009886; WO 2006/013104; WO 2006/017292; WO 2006/019965; WO 2006/020017; WO 2006/023750; WO 2006/039325; WO 2006/041976; WO 2006/047248; WO 2006/058064; WO 2006/058628; WO 2006/066747; WO 2006/066770 y WO 2006/068978.
Inhibidores de DP IV adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, sitagliptina, des-fluorositagliptina (Merck & Co. Inc.); vildagliptina, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptina, TA-6666 (GlaxoSmithKline pic); SYR-322 (Takeda San Diego Inc.); talabostato (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX1149 (Phenomenix Corp.); saxagliptina (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostina (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology (Instituto de investigación coreano de tecnología quimica)); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer lngelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.) y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores de DP IV adecuados son
(i)
compuestos similares a dipéptidos, divulgados en el documento WO 99/61431, por ejemplo N-valil prolilo, Obenzoil hidroxilamina, alanil pirrolidina, isoleucil tiazolidina como L-alo-isoleucil tiazolidina, L-treoisoleucil pirrolidina y sales de la misma, especialmente las sales fumáricas y L-alo-isoleucil pirrolidina y sales de la misma;
(ii)
estructuras peptídicas, divulgadas en el documento WO 03/002593, por ejemplo tripéptidos;
(iii) peptidilcetonas, divulgadas en el documento WO 03/033524;
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(vi)
aminocetonas sustituidas, divulgadas en el documento WO 03/040174;
(v)
inhibidores de DP IV tópicamente activos divulgados en el documento WO 01/14318;
(vi)
profármacos de inhibidores de DP IV, divulgados en los documentos WO 99/67278 y WO 99/67279; y
(vii) inhibidores de DP IV basados en glutaminilo, divulgados en los documentos WO 03/072556 y WO 2004/099134.
Inhibidores de la síntesis de beta amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofeno (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitroflurbiprofeno (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pic).
Inhibidores del depósito de proteínas amiloides adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (bapineuzumab), AAB002, ACC-001 (Elan Corp pic); colostrinina (ReGen Therapeutics pic); tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(betaamiloide1-6)11) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU5A5 (Acumen / Merck); transtiretina (State University of Nueva York)); PTI-777, DP-74, DP 68, Exebryl (ProteoTech Inc.); m266 (EIi Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Inhibidores de PDE-4 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, doxofilina (Instituto Biologico Chemioterapica ABC SpA.); idudilast gotas oculares, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pic); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD189659, CP-220629, inhibidor de PDE 4d BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281, ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-8112 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de Ia Recherche Scientifique (Centro Nacional de Investigación Científica)); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-130011, IBFB150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC-485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-11082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor de PDE-4 particularmente adecuado es rolipram.
Inhibidores de MAO y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos WO 2006/091988, WO 2005/007614, WO 2004/089351, WO 01/26656, WO 01/12176, WO 99/57120, WO 99/57119, WO 99/13878, WO 98/40102, WO 98/01157, WO 96/20946, WO 94/07890 y WO 92/21333.
Inhibidores de MAO adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, linezolida (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazida; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelano (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Antagonistas de histamina H3 adecuados para los fines de la presente invención son, por ejemplo, ABT-239, ABT834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlin Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKline Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); ciproxifan (INSERM), 1S,2S-2-(2-aminoetil)-1-(1Himidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-00380000-1049 (Novo Nordisk A/S) y Sch-79687 (Schering-Plough).
Inhibidores de PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo, en los documentos
JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71144, US 5.847.155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 1995/15310, WO 1993/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5.965.556, US 5.756.763, US 6.121.311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4.977.180, US 5.091.406, US 4.983.624, US 5.112.847, US 5.100.904, US 5.254.550, US 5.262.431, US 5.340.832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4.857.537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5.118.811, JP 05025125, WO 1993/13065, JP 05201970, WO 1994/12474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5.073.549, US 4.999.349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4.757.083, US 4.810.721, US 5.198.458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4.873.342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4.772.587, EP 0372484, US 5.028.604, WO 91/18877,
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tratando, que incluyen la edad del paciente, el peso, la dieta y el tiempo de administración, producirá la necesidad de ajustar dosificaciones.
En otro aspecto, la invención también proporciona un procedimiento de preparación de una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de fórmula (I) opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros 5 agentes anteriormente mencionados y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están adecuadamente en una forma de dosificación unitaria en una cantidad apropiada para la dosificación diaria relevante.
Dosificaciones adecuadas, incluyendo en especial dosificaciones unitarias de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas que incluyen dosis unitarias para estos compuestos como se describen o se citan
10 en los textos de referencia tales como las Farmacopeas Británica y Estadounidense, Remington’s Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (Londres, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo, véase la 31ª edición, página 341 y páginas citadas en su interior) o las publicaciones anteriormente mencionadas.
Ejemplos
Ejemplo
Estructura Fórmula Peso molecular
1
imagen34 C16H10N6O2S 350,355
2
imagen35 C16H12N4O2 292,292
3
imagen36 C17H14N4O3 322,318
4
imagen37 C17H10F4N4O2 378,281
5
imagen38 C16H10BrFN4O2 389,179
6
imagen39 C19H18N4O3 350,371
7
imagen40 C17H10ClF3N4O2 394,735
8
imagen41 C17H10F4N4O2 378,281
9
imagen42 C17H14N4O4 338,317
10
imagen43 C17H14N4O4 338,317
11
imagen44 C22H16N4O2 368,388
12
imagen45 C16H11ClN4O2 326,737
13
imagen46 C16H11ClN4O2 326,737
14
imagen47 C16H11ClN4O2 326,737
15
imagen48 C16H11FN4O2 310,283
16
imagen49 C18H14N4O4 350,328
17
imagen50 C15H16N4O2 284,313
18
imagen51 C15H14BrFN4O2 381,2
19
imagen52 C18H22N4O3 342,392
20
imagen53 C16H14F4N4O2 370,302
21
imagen54 C21H20N4O2 360,409
22
imagen55 C15H15ClN4O2 318,758
23
imagen56 C15H15ClN4O2 318,758
24
imagen57 C16H18N4O2 298,34
25
imagen58 C16H16BrFN4O2 395,226
26
imagen59 C19H24N4O3 356,419
27
imagen60 C22H22N4O2 374,436
28
imagen61 C16H17CIN4O2 332,785
29
imagen62 C16H18N4O2 298,34
30
imagen63 C22H22N4O2 374,436
31
imagen64 C16H17ClN4O2 332,785
32
imagen65 C18H14N4O2 318,329
33
imagen66 C16H10N6OS2 366,42
34
imagen67 C16H12N4OS 308,358
35
imagen68 C22H16N4OS 384,454
36
imagen69 C17H14N4O3S 354,383
37
imagen70 C16H12N4OS 308,358
38
imagen71 C22H16N4OS 384,454
39
imagen72 C18H14N4OS 334,395
40
imagen73 C16H11ClN4N4OS 342,80
41
imagen74 C16H9F3N4OS 362,32
42
imagen75 C16H10BrFN4OS 405,24
43
imagen76 C17H12F2N4OS 358,36
44
imagen77 C17H13ClN4OS 356,82
45
imagen78 C17H14N4O2 306,319
En la tabla anterior, “n.d” significa “no determinado”.
Descripción de la síntesis general:
Procedimiento 1 (Ejemplos 1-32):
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5
10
15
20
25
30
35
40
Rendimiento: 0,0069 g (22%); EM m/z 309,3 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [B]): tr 1,52 min (96%).
Ejemplo 35: 1-(1H-benzimidazol-5-il)-5-(1,1’-bifenil-4-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-aminobenzimidazol 0,013 g (0,1 mmol), 4-fenilbenzaldehído 0,018 g (0,1 mmol), n-butilisonitrilo 0,010 ml (0,1 mmol), cloruro de piridinio 0,012 g (0,1 mmol) y KSCN 0,01 g (0,1 mmol) como se describe en el Procedimiento 2.
Rendimiento: 0,00346 g (8,9%); EM m/z 385,5 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [B]): tr 2,93 min (96%).
Ejemplo 36: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-aminobenzimidazol 0,013 g (0,1 mmol), 3-hidroxi-4-metoxifenilcarbaldehído 0,015 g (0,1 mmol), n-butilisonitrilo 0,010 ml (0,1 mmol), cloruro de piridinio 0,012 g (0,1 mmol) y KSCN 0,01 g (0,1 mmol) como se describe en el Procedimiento 2.
Rendimiento: 0,00162 g (3,5%); EM m/z 355,3 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [B]): tr 0,81 min (92%).
Ejemplo 37: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(metilimino)-5-fenilimidazolidin-2-ona 0,076 g (0,25 mmol), y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,0092 g (12%); EM m/z 309,5 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [B]): tr 2,61 min (64%).
Ejemplo 38:1-(1H-benzimidazol-5-il)-5-(1,1’-bifenil-4-il)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(metilimino)-5-(1,1’-bifenil-4-ilo)imidazolidin-2ona 0,095 g (0,25 mmol) Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,00036 g (0,37%); EM m/z 385,4 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [B]): tr 3,02 min (97%).
Ejemplo 39: 3-(1H-benzimidazol-5-il)-5-tioxo-1’,3’-dihidro-2H-espiro[imidazolidin-4,2’-inden]-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 3-(1H-benzimidazol-5-il)-4-(metilimino)-1’,3’-dihidro-2H-espiro[imidazolidin4,2’-inden]-2-ona 0,082 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol)como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,0016 g (1,9%); EM m/z 335,2 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 2,81 min (84%).
Ejemplo 40: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4-(metilimino)imidazolidin-2-ona 0,084 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,00088 g (1,0%); EM m/z 343,8 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 2,73 min (99%).
Ejemplo 41: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-(metilimino)imidazolidin2-ona 0,090 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,00613 g (6,7%); EM m/z 363,2 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 2,02 min (97%).
Ejemplo 42: 1-(1H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4(metilimino)imidazolidin-2-ona 0,100 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,00071 g (0,6%); EM m/z 406,2 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 2,94 min (90%).
Ejemplo 43: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4(metilimino)imidazolidin-2-ona 0,088 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,0055 g (6,1%); EM m/z 359,2 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 3,12 min (97%).
Ejemplo 44: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
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41
0,485 0,0853
42
0,024 0,00649
43
0,326 0,0177
Evaluación de logBB
La evaluación del nivel de compuesto en cerebro y el logBB se realizó en ratones. El compuesto se aplicó mediante una única inyección i.v. Se aplicó a cada animal una dosis de 10 mg/ml de PBS que contenía DMSO al 10 % y
5 Tween80 al 10 %. Se analizaron por compuesto al menos tres animales. Los animales se sacrificaron 1 h después de la aplicación del compuesto y se recogió sangre por punción cardíaca. El suero se preparó a partir de la sangre. Los animales se perfundieron con PBS y se recogieron los cerebros.
Se determinó el nivel de compuesto en suero y cerebro por análisis de HPLC-EM/EM. Los LogBB se calcularon como sigue:
C
cerebro
10 LogBB  log C
suero
Resultados:
Ejemplo Nº.
logBB de ratón 1 h después de inyección i.v. Concentración en cerebro 1 h después de la aplicación (ng/g)
1
-0,67 117,7
3
-1,42 17,1
6
-1,6 126,1
7
-2,5 38,2
13
-1,4 31,4
14
-1,6 20,2
32
-1,2 11,7
Tratamiento de ratones Aβ-transgénicos
Con el fin de demostrar la eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención, se trataron por vía oral con el
15 compuesto del ejemplo 6 ((1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona) ratones transgénicos (tg), que sobreexpresan AβQ3-42 específicamente en neuronas, que se cicla por QC a AβpE3-42, y cuyos ratones desarrollan un grave fenotipo neurodegenerativo. El compuesto del ejemplo 6 se implementó en la dieta y los animales transgénicos se trataron por vía oral. El tratamiento se especifica en la tabla siguiente. Los ratones usados en este estudio se produjeron como se describe en el documento WO 2009/034158.
Grupo
Tratamiento Especificación Análisis
1.) control negativo
vehículo ratones tg de 1 mes que reciben ssniff R/M, 10 mm; 19% de proteína durante dos meses ad libitum Evaluación de la concentración de pGlu-Aβ en fracciones de homogeneizado de cerebro en SDS y ácido fórmico
2.) inhibidor de QC baja dosis
Compuesto del Ejemplo 6 ratones tg de 1 mes que reciben ssniff R/M, 10 mm; 19% de proteína que contiene 4,8 g/kg de compuesto del ejemplo 6 durante dos meses ad libitum Evaluación de la concentración de pGlu-Aβ en fracciones de homogeneizado de cerebro en SDS y ácido fórmico
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
solución salina enfriada con hielo y se colocaron poco después en papel de filtro. Los tejidos cerebrales sin cerebelo se homogeneizaron (homogeneizador Dounce) en 2,5 ml de SDS al 2 % en agua destilada (fracción de lavado de SDS), se sometieron a ultrasonidos y centrifugaron a 75.000 x g durante 1 hora a 4 °C. El líquido sobrenadante se eliminó y el sedimento se resuspendió en 0,5 ml de ácido fórmico al 70 % (fracción de ácido fórmico) y neutralizó mediante la adición de 9,5 ml de solución Tris 1M. El ácido fórmico (AF) se considera como el homogeneizado que contiene los péptidos Aβ altamente insolubles, incluyendo las especies pGlu-Aβ (Kawarabayashi y col., (2001), J. Neurosci. 21, 372-381). Se llevaron a cabo ensayos ELISA específicos para Aβx-40, Aβx-42 y Aβ3(pE)-42 (todos de IBL, Hamburgo, Alemania) según el manual del fabricante. Las muestras se diluyeron para ajustarse en el intervalo de la curva patrón que usa el tampón EIA, que se suministra con los kits ELISA.
El análisis de los homogeneizados cerebrales de la fracción de ácido fórmico se muestra en la Figura 1. El tratamiento con el inhibidor condujo a una reducción en la concentración de pGlu-Aβ por debajo del límite de cuantificación, representando así un efecto de tratamiento significativo del compuesto. El experimento de tratamiento por tanto muestra claramente que:
1.
El inhibidor de QC pasa la barrera hematoencefálica en ratones, puesto que el transgen, Aβ, es expresado únicamente en neuronas y solo se analizó tejido cerebral,
2.
El inhibidor de QC reduce la concentración de pGlu-Aβ mediante la inhibición de QC en el tejido cerebral, debido a que la concentración de Aβ modificado por pGlu se redujo de forma significativa y
3.
El inhibidor de QC inhibe QC en las células, puesto que se ha demostrado que la modificación de Aβ por pGlu es un proceso intracelular (Cynis, H. y col. (2008) Biochemistry 47, 7405-13)
Mediante el uso del esquema de tratamiento presentado, es posible probar la eficacia de inhibidores de QC para la preparación de un medicamento para tratar trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer. El esquema de tratamiento podría aplicarse en general para la reducción de la producción de péptidos amiloidogénicos, tales como AβpE3-40 y AβpE3-42 en modelos de enfermedad de Alzheimer esporádica y neurodegeneración en síndrome de Down, así como otros péptidos amiloidogénicos modificados por pGlu, por ejemplo, ADan o ABri, en modelos de demencia familiar británica o familiar danesa.
Los primeros inhibidores de QC se divulgaron en los documentos WO 2004/098591 y WO 2005/075436. Otros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO 2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986 y WO 2008/128987.
Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, tienen mayor biodisponibilidad, son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y son más eficaces en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra ‘comprenden’, y variaciones tales como ‘comprende’ y ‘que comprende’, se entenderá que implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y realizaciones de grupos citados anteriormente.
Ejemplo 44: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona
El compuesto se sintetizó partiendo de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(metilimino)imidazolidin2-ona 0,088 g (0,25 mmol) y Na2S 0,029 g (0,375 mmol) como se describe en el Procedimiento 3.
Rendimiento: 0,00221 g (2,4%); EM m/z 357,2 (M+H)+; HPLC (λ = 220 nm, [D]): tr 3,21 min (80%).
Ejemplo 45: 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metil-5-fenilimida4zolidin-2,4-diona
El compuesto se sintetizó partiendo de 5-aminobenzimidazol 0,266 g (2 mmol), di-(1H-imidazol-1-il)metanona 0,324 g (2 mmol), cloruro de metilamina 0,135 g (2 mmol) TEA 0,255 ml (2 mmol) e hidrato de fenilglioxal 0,102 g (0,67 mmol) de acuerdo con el Procedimiento 4.
Rendimiento: 0,045 g (7,5%); EM m/z 307,4 (M+H)+; RMN de 1H (DMSO, 400 MHz): δ 3,00 (s, 3H); 6,05 (s, H); 7,237,32 (m, 3H); 7,36-7,39 (m, 2H); 7,54-7,56 (dd, H, 3J=8,9 Hz 4J=1,9 Hz); 7,65-7,68 (d, H, 3J=8,9 Hz); 7,91 (d, H, 4J=1,9 Hz); 9,05 (s, H), HPLC (λ = 214 nm, [A]): tr 8,45 min (99 %).
Ejemplo 46: 1-(H-imidazo[1,2-a]piridin-7-il)-5-fenilimidazolidin-2,4-diona
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imagen90
imagen91
La evaluación del nivel de compuesto en cerebro y el logBB se realizó en ratones. El compuesto se aplicó mediante una única inyección i.v. Se aplicó a cada animal una dosis de 10 mg/ml de PBS que contenía DMSO al 10 % y Tween80 al 10 %. Se analizaron por compuesto al menos tres animales. Los animales se sacrificaron 1 h después de la aplicación del compuesto y se recogió sangre por punción cardíaca. El suero se preparó a partir de la sangre.
5 Los animales se perfundieron con PBS y se recogieron los cerebros.
Se determinó el nivel de compuesto en suero y cerebro por análisis de HPLC-EM/EM. Los LogBB se calcularon como sigue:
C
cerebro
LogBB  log
C
suero
10 Resultados:
Ejemplo Nº.
logBB de ratón 1 h después de inyección i.v. Concentración en cerebro 1 h después de la aplicación (ng/g)
1
-0,67 117,7
3
-1,42 17,1
6
-1,6 126,1
7
-2,5 38,2
13
-1,4 31,4
14
-1,6 20,2
32
-1,2 11,7
Tratamiento de ratones Aβ-transgénicos
Con el fin de demostrar la eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención, se trataron por vía oral con el compuesto del ejemplo 6 ((1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidin-2,4-diona) ratones transgénicos
15 (tg), que sobreexpresan AβQ3-42 específicamente en neuronas, que se cicla por QC a AβpE3-42, y cuyos ratones desarrollan un grave fenotipo neurodegenerativo. El compuesto del ejemplo 6 se implementó en la dieta y los animales transgénicos se trataron por vía oral. El tratamiento se especifica en la tabla siguiente. Los ratones usados en este estudio se produjeron como se describe en el documento WO 2009/034158.
Grupo
Tratamiento Especificación Análisis
1.) control negativo
vehículo ratones tg de 1 mes que reciben ssniff R/M, 10 mm; 19% de proteína durante dos meses ad libitum Evaluación de la concentración de pGlu-Aβ en fracciones de homogeneizado de cerebro en SDS y ácido fórmico
2.) inhibidor de QC baja dosis
Compuesto del Ejemplo 6 ratones tg de 1 mes que reciben ssniff R/M, 10 mm; 19% de proteína que contiene 4,8 g/kg de compuesto del ejemplo 6 durante dos meses ad libitum Evaluación de la concentración de pGlu-Aβ en fracciones de homogeneizado de cerebro en SDS y ácido fórmico
20 Después del tratamiento, se sacrificaron los ratones tg, se extirparon los cerebros del cráneo, se lavaron con solución salina enfriada con hielo y se colocaron poco después en papel de filtro. Los tejidos cerebrales sin cerebelo se homogeneizaron (homogeneizador Dounce) en 2,5 ml de SDS al 2 % en agua destilada (fracción de lavado de SDS), se sometieron a ultrasonidos y centrifugaron a 75.000 x g durante 1 hora a 4 °C. El líquido sobrenadante se eliminó y el sedimento se resuspendió en 0,5 ml de ácido fórmico al 70 % (fracción de ácido fórmico) y neutralizó
25 mediante la adición de 9,5 ml de solución Tris 1M. El ácido fórmico (AF) se considera como el homogeneizado que contiene los péptidos Aβ altamente insolubles, incluyendo las especies pGlu-Aβ (Kawarabayashi y col., (2001), J. Neurosci. 21, 372-381). Se llevaron a cabo ensayos ELISA específicos para Aβx-40, Aβx-42 y Aβ3(pE)-42 (todos de IBL, Hamburgo, Alemania) según el manual del fabricante. Las muestras se diluyeron para ajustarse en el intervalo de la curva patrón que usa el tampón EIA, que se suministra con los kits ELISA.
El análisis de los homogeneizados cerebrales de la fracción de ácido fórmico se muestra en la Figura 1. El tratamiento con el inhibidor condujo a una reducción en la concentración de pGlu-Aβ por debajo del límite de cuantificación, representando así un efecto de tratamiento significativo del compuesto. El experimento de tratamiento por tanto muestra claramente que:
1.
El inhibidor de QC pasa la barrera hematoencefálica en ratones, puesto que el transgen, Aβ, es expresado únicamente en neuronas y solo se analizó tejido cerebral,
2.
El inhibidor de QC reduce la concentración de pGlu-Aβ mediante la inhibición de QC en el tejido cerebral, debido a que la concentración de Aβ modificado por pGlu se redujo de forma significativa y
3.
El inhibidor de QC inhibe QC en las células, puesto que se ha demostrado que la modificación de Aβ por pGlu es un proceso intracelular (Cynis, H. y col. (2008) Biochemistry 47, 7405-13)
Mediante el uso del esquema de tratamiento presentado, es posible probar la eficacia de inhibidores de QC para la preparación de un medicamento para tratar trastornos neurodegenerativos, como la enfermedad de Alzheimer.
El esquema de tratamiento podría aplicarse en general para la reducción de la producción de péptidos amiloidogénicos, tales como AβpE3-40 y AβpE3-42 en modelos de enfermedad de Alzheimer esporádica y neurodegeneración en síndrome de Down, así como otros péptidos amiloidogénicos modificados por pGlu, por ejemplo, ADan o ABri, en modelos de demencia familiar británica o familiar danesa.
Los primeros inhibidores de QC se divulgaron en los documentos WO 2004/098591 y WO 2005/075436. Otros inhibidores de QC se describen en los documentos WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO 2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986 y WO 2008/128987.
Los compuestos y combinaciones de la invención pueden tener la ventaja de que son, por ejemplo, más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, tienen mayor biodisponibilidad, son capaces de cruzar la barrera hematoencefálica y son más eficaces en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o eficaces en combinación con otros fármacos o se sintetizan más fácilmente que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto requiera otra cosa, la palabra ‘comprenden’, y variaciones tales como ‘comprende’ y ‘que comprende’, se entenderá que implican la inclusión de un número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas establecidos, pero no la exclusión de cualquier otro número entero, etapa, grupo de números enteros o grupo de etapas.
Todas las patentes y solicitudes de patente citadas a lo largo de la memoria descriptiva de la presente invención se incorporan a la presente memoria en su totalidad por referencia.
La invención engloba todas las combinaciones de grupos preferidos y más preferidos y realizaciones de grupos citados anteriormente.

Claims (1)

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010026209A1 (en) * 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Use of isoQC inhibitors
MX2012002993A (es) * 2009-09-11 2012-04-19 Probiodrug Ag Derivados heterociclicos como inhibidores de ciclasa glutaminilo.
WO2011076854A1 (en) 2009-12-22 2011-06-30 Probiodrug Ag CLEAVAGE OF β-AMYLOID PRECURSOR PROTEIN
WO2012123563A1 (en) * 2011-03-16 2012-09-20 Probiodrug Ag Benz imidazole derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase
BR112013030341A2 (pt) * 2011-05-27 2016-11-29 Probiodrug Ag inibidores de glutaminil ciclase radiomarcados
SG11201506609VA (en) * 2013-03-15 2015-09-29 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20170363645A1 (en) 2014-12-19 2017-12-21 Probiodrug Ag Novel Method for the Detection of pGlu-Abeta Peptides
CN108658869A (zh) * 2017-03-29 2018-10-16 复旦大学 具有抗肿瘤活性的化合物及其制备方法和在制药中的用途
RU2665633C1 (ru) * 2017-05-26 2018-09-03 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение
RU2662559C1 (ru) * 2017-10-27 2018-07-26 Общество С Ограниченной Ответственностью "Фарминтерпрайсез" Новый ингибитор глутаминилциклаз и его применение для лечения заболеваний легких и дыхательных путей
EP3461819B1 (en) 2017-09-29 2020-05-27 Probiodrug AG Inhibitors of glutaminyl cyclase
EP3521308B1 (en) 2018-01-31 2024-03-13 Vivoryon Therapeutics N.V. Humanized and de-immunized antibodies
KR20200125653A (ko) 2018-02-23 2020-11-04 프라운호퍼-게젤샤프트 츄어 푀르더룽 데어 안게반텐 포르슝에.파우. 치주 및 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 박테리아 글루타미닐 사이클라제에 대한 새로운 저해제
TWI715156B (zh) 2018-08-31 2021-01-01 財團法人國家衛生研究院 苯并咪唑化合物及其用於治療阿茲海默症或亨丁頓氏症之用途
CN114340622A (zh) * 2019-05-24 2022-04-12 埃莫里大学 天冬酰胺内肽酶(aep)抑制剂、与其相关的组合物和用途
EP4359405A1 (en) 2021-06-24 2024-05-01 Insilico Medicine IP Limited Beta-lactam derivatives for the treatment of diseases

Family Cites Families (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DD293584A5 (de) * 1990-03-23 1991-09-05 Adw,Zi Fuer Organische Chemie,De Verfahren zur herstellung von neuen 3,5,5-trisubstituierten 1-(benzimidazol-2-yl)-imidazolidin-2,4-dionen bzw. -4-on-2-thionen
DE4320432A1 (de) 1993-06-21 1994-12-22 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bipyridylmethylderivate
US20040006011A1 (en) * 1996-07-12 2004-01-08 Gour Barbara J. Peptidomimetic modulators of cell adhesion
CN1178906C (zh) 1997-07-31 2004-12-08 艾博特公司 基质金属蛋白酶的逆异羟肟酸盐抑制剂
US6235786B1 (en) 1997-08-06 2001-05-22 Abbott Laboratories Reverse hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases
DE602004026289D1 (de) * 2003-05-05 2010-05-12 Probiodrug Ag Glutaminylcyclase-hemmer
AU2005210004B2 (en) 2004-02-05 2010-10-28 Probiodrug Ag Novel inhibitors of glutaminyl cyclase
EP2057128A2 (en) 2006-09-01 2009-05-13 Allergan, Inc. Therapeutic substituted hydantoins and related compounds
EA016584B1 (ru) * 2006-09-21 2012-06-29 Пробиодруг Аг Новые гены, родственные гену глутаминилциклазы
JP5456479B2 (ja) 2006-11-09 2014-03-26 プロビオドルグ エージー グルタミニルシクラーゼの新規阻害剤
TW200831080A (en) 2006-12-15 2008-08-01 Irm Llc Compounds and compositions as inhibitors of cannabinoid receptor 1 activity
CN101519376B (zh) 2008-02-27 2012-10-10 上海药明康德新药开发有限公司 一种芳香环双酰胺螺环类药物模板的合成方法
WO2010026209A1 (en) 2008-09-04 2010-03-11 Probiodrug Ag Use of isoQC inhibitors

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Publication number Publication date
JP2012502006A (ja) 2012-01-26
EA021150B1 (ru) 2015-04-30
DK2344157T3 (en) 2016-09-05
EA201100424A1 (ru) 2011-10-31
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EP2344157A1 (en) 2011-07-20
JP5707327B2 (ja) 2015-04-30
US20100119475A1 (en) 2010-05-13
CN102186475A (zh) 2011-09-14
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IL211018A (en) 2015-11-30

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