MX2011002106A - Inhibidores novedosos. - Google Patents

Inhibidores novedosos.

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Hans-Ulrich Demuth
Torsten Hoffmann
Michael Almstetter
Michael Thormann
Andreas Treml
Antje Hamann
Ulrich Heiser
Robert Somner
Ulf-Torsten Gaertner
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Abstract

Se describe un compuesto de la fórmula general (I): en donde R1, R2 R3, R4, X y Y son tal como se define en la presente invención y son inhibidores de ciclasa de glutaminilo y por consiguiente útiles en el tratamiento de condiciones que pueden ser tratadas mediante la modulación de la actividad de ciclasa de glutaminilo.

Description

INHIBIDORES NOVEDOSOS Campo de la Invención La presente invención se refiere a derivados de imidazolidina novedosos, como inhibidores de ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5). La QC cataliza el reciclado intramolecular de residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico ((5-oxo-prolilo, pGlu*) bajo la liberación de amonia y el reciclado intramolecular de residuos de glutamato N-terminal en ácido piroglutámico bajo liberación de agua.
Antecedentes de la Invención La ciclasa de glutaminilo (QC, EC 2.3.2.5) cataliza el reciclado intramolecular de residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*), liberando amonia. Se aisló QC primero por QC a partir del látex de la planta tropical Carica papaya en 1963 (Messer, M. 1963 Nature 4874, 1299). 24 años después, se descubrió una actividad enzimática correspondiente en la pituitaria animal (Busby, W. H. J. y asociados 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Para la QC de mamífero, la conversión de Gln en pGlu mediante QC puede ser mostrada para los precursores de TRH y GnRH (Busby, W. H. J. y asociados 1987 J Biol Chem 262, 8532-8536; Fischer, W. H. y Spiess, J. 1987 Proc Nati Acad Sci U S A 84, 3628-3632). Ademas, los experimentos de localización iniciales de QC revelaron una co-localización con sus productos putativos de catálisis en pituitaria de bovino, mejorando en forma adicional la función sugerida en la síntesis de hormona de péptido (Bockers, T. M. y asociados 1995 J Neuroendocrinol 7, 445-453). En contraste, la función fisiológica de la planta QC es menos clara. En el caso de la enzima de C. papaya, se sugirió un desempeño en la defensa de la planta contra microorganismos patógenos (El Moussaoui, A. y asociados 2001 Cell Mol Life Sci 58, 556-570). Las QCs putativas de otras plantas fueron identificadas recientemente mediante comparaciones de secuencia (Dahl, S. W. y asociados 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). La función fisiológica de estas enzimas, sin embargo, aún es ambigua.
Las QCs conocidas de plantas y animales muestran una especificidad estricta para L-Glutamina en la posición N-terminal de los substratos y su comportamiento cinético se encontró que obedece a la ecuación de Michaelis-Menten (Pohl, T. y asociados 1991 Proc Nati Acad Sci U S A 88, 10059-10063; Consalvo, A. P. y asociados 1988 Anal Biochem 175, 131-138; Gololobov, M. Y. y asociados 1996 Biol Chem Hoppe Seiler 377, 395-398). Sin embargo, una comparación de las estructuras primarias de la QCs de C. papaya y la de la QC altamente conservada de animales, no reveló homología de secuencia alguna (Dahl, S. W. y asociados 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36). Mientras que la QCs de la planta parece pertenecer a una nueva familia de enzimas (Dahl, S. W.,y asociados 2000 Protein Expr Purif 20, 27-36), las QCs de mamífero se encontró que tienen una homología de secuencia pronunciada con aminopeptidasas bacterianas (Bateman, R. C. y asociados 2001 Biochemistry 40, 11246-11250), conduciendo a la conclusión de que las QCs de las plantas y animales tienen diferentes orígenes de evolución.
Recientemente, se mostró que la QC humana recombinante, así como la actividad-QC de extractos de cerebro, que cataliza tanto el glutaminilo N-terminal como el reciclado de glutamato. Lo más notable es el descubrimiento de que la conversión Glui catalizada por ciclasa es favorecida con un pH de aproximadamente 6.0, en tanto que la conversión de Glu! a derivados pGlu ocurre con un pH óptimo de aproximadamente 8.0. Ya que la formación de los péptidos relacionados con pGlu-?ß puede ser suprimida mediante la inhibición de QC humana recombinante y la actividad-QC de extractos de pituitaria de cerdo, la enzima QC es un objetivo en el desarrollo de fármacos para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
Los inhibidores de QC se describen en las Publicaciones Internacionales Nos. WO 2004/098625, WO 2004/098591, WO 2005/039548, WO 2005/075436, WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950 y WO2008/065141.
La Publicación de Patente EP 02 011 349.4, describe polinucleótidos que codifican la ciclasa de glutaminilo de insecto, así como los polipéptidos codificados de esta forma y su uso en métodos para clasificar para agentes que reducen la actividad de ciclasa de glutaminilo. Dichos agentes son útiles como pesticidas.
Definiciones Los términos "k," o "? y "KD" son constantes de enlace, que describen el enlace de un inhibidor a, y la subsecuente liberación de una enzima. Otra medida es el valor "IC50", el cual refleja la concentración de inhibidor, lo cual en una concentración de substrato determinada da como resultado una actividad enzimática del 50%.
El término "inhibidor DV IV" o "inhibidor de peptidasa de dipeptidilo IV" es generalmente conocido por un experto en la técnica y significa inhibidores de enzima que inhiben la actividad catalítica de DP IV o enzimas tipo DP IV.
La "actividad DP IV" es definida como la actividad catalítica de la peptidasa de dipeptidilo IV (DP IV) y enzimas tipo DP IV. Estas enzimas son proteasas de serina que disocian post-prolina (en un menor grado post-alanina, post-serina o post-glicina) encontradas en diversos tejidos del cuerpo de un mamífero, incluyendo riñon, hígado e intestino, en donde eliminan los dipéptidos del N-término de péptidos biológicamente activos con una alta especificidad cuando la prolina o alanina forman los residuos que están adyacentes al aminoácido N-terminal en su secuencia.
El término "inhibidor PEP" o "inhibidor de endopeptidasa de prolilo" generalmente es conocido para un experto en la técnica y significa inhibidores de enzima, que inhiben la actividad catalítica de la endopeptidasa de prolilo (PEP, oligopeptidasa de prolilo, POP).
La "actividad-PEP" se define como la actividad catalítica de una endoproteasa que tiene la capacidad de hidrolizar los enlaces de post prolina en péptidos o proteínas, en donde la prolina está en una posición de aminoácido 3 o mayor contada desde el N-término de un substrato de péptido o proteína.
El término "QC" tal como se utiliza en la presente invención, comprende ciclasa de glutaminilo (QC) y enzimas tipo QC. Las enzimas QC y tipo QC tienen actividad enzimática idéntica o similar, son definidas en forma adicional como actividad QC. A este respecto, las enzimas tipo QC pueden diferir fundamentalmente en su estructura molecular de QC. Los ejemplos de enzimas tipo QC son proteínas tipo ciclotransferasa de glutaminilo-péptido (QPCTLs) de humano (GenBank N _017659), ratón (GenBank BC058181), Macaca fascicularis (GenBank AB168255), Macaca mulatta (GenBank XM_001110995), Canis familiaris (GenBank XM_541552), Rattus norvegicus (GenBank XM_001066591 ), Mus musculus (GenBank BC058181) y Bos taurus (GenBank BT026254).
El término "actividad QC" tal como se utiliza en la presente invención, se define como el resultado intramolecular de residuos de glutamina N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*) o L-homoglutamina N-terminal o L-p-homoglutamina a un derivado de piro-homoglutamina cíclica bajo la liberación de amonia. Ver los esquemas 1 y 2.
Esquema 1: Reciclado de glutamina mediante QC uema 2: Reciclado de L-homoglutamina mediante QC El término "EC" tal como se utiliza en la presente invención, comprende la actividad de QC y enzimas tipo QC como ciclasa de glutamato (EC), definida en forma adicional como actividad EC.
El término "actividad EC" tal como se utiliza en la presente invención, es definido como el resultado intramolecular de residuos de glutamato N-terminal en ácido piroglutámico (pGlu*) mediante QC. Ver el esquema 3.
Esquema 3: Reciclado N-terminal de péptidos de glutamilo no cargados mediante QC (EC) El término "inhibidor QC", "inhibidor de ciclasa de glutaminilo" es generalmente conocido por un experto en la técnica, y significa inhibidores de enzima que inhiben la actividad catalítica de la ciclasa de glutaminilo (QC) o su actividad de ciclasa de glutamilo (EC).
Potencia de inhibición QC A la luz de la correlación con la inhibición QC, en modalidades preferidas, el método de la presente invención y su uso médico utilizan un agente con un IC50 para inhibición QC de 10 µ? o menos, en forma más adecuada de 1 µ? o menos, incluso en forma más adecuada de 0.1 µ? o menos o 0.01 µ? o menos, o en la forma más adecuada 0.001 µ? o menos. De hecho, se contemplan inhibidores con valores K¡, dentro del rango micromolar inferior, en forma adecuada el rango nanomolar incluso en forma más adecuada el rango picomolar. Por lo tanto, aunque en la presente invención se describen agentes activos, por conveniencia, como inhibidores "QC", quedará entendido que dicha nomenclatura no pretende limitar el asunto o materia de la presente invención a un mecanismo de acción en particular.
Peso molecular de inhibidores QC En general, los inhibidores QC del método y uso médico de la presente invención serán moléculas pequeñas, por ejemplo, con pesos moleculares de 500 g/mol o menos, 400 g/mol o menos, en forma adecuada 350 g/mol o menos, e incluso en forma más adecuada 300 g/mol o menos e incluso de 250 g/mol o menos.
El término "sujeto" tal como se utiliza en la presente invención, se refiere a un animal, en forma adecuada a un mamífero, en forma más adecuada a un humano, quien ha sido el objeto de tratamiento, observación o experimentos.
El término "cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención, significa la cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica medicinal en un sistema o tejidos, animal o humano que está siendo observado por un investigador, veterinario, doctor u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que está siendo tratado.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "farmacéuticamente aceptable" abarca tanto uso veterinario como humano: Por ejemplo el término "farmacéuticamente aceptable" abarca un compuesto veterinariamente aceptable o un compuesto aceptable en la medicina y cuidados para la salud de humanos.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones, la expresión "alquilo" a menos que se limite en forma específica, denota un grupo Ci-12 alquilo, en forma adecuada un grupo 01-8 alquilo, por ejemplo un grupo C1-6 alquilo, por ejemplo grupo 4. Los grupos alquilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Dichos grupos alquilo incluyen, por ejemplo, metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo y isopropilo), butilo (por ejemplo n-butilo, iso-butilo, sec-butilo y ter-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo), hexilo (por ejemplo n-hexilo), heptilo (por ejemplo n-heptilo) y octilo (por ejemplo n-octilo). La expresión "alk", por ejemplo en las expresiones "alcoxi", "haloalquilo" y " t i o a I q u i I o " deben interpretarse de acuerdo con la definición de "alquilo". Los grupos alcoxi de ejemplo incluyen metoxi, etoxi, propoxi (por ejemplo n-propoxi), butoxi (por ejemplo n-butoxi), pentoxi (por ejemplo n-pentoxi), hexoxi (por ejemplo n-hexoxi), heptoxi (por ejemplo n-heptoxi) y octoxi (por ejemplo n-octoxi). Los grupos tioalquilo de ejemplo incluyen metiltio-. Los grupos tioalquilo de ejemplo incluyen metiltio-. Los grupos haloalquilo de ejemplo incluyen fluoroalquilo por ejemplo CF3.
La expresión "alquenilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C2-12 alquenilo, en forma adecuada un grupo C2-6 alquenilo, por ejemplo un grupo C2-4 alquenilo, que contiene al menos un enlace doble en cualquier ubicación deseada y que no contiene cualesquier enlaces triples. Los grupos alquenilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquenilo de ejemplo, incluyendo un enlace doble, incluyen propenilo y butenilo. Los grupos de alquenilo de ejemplo incluyendo dos enlaces dobles, incluyen pentadienilo, por ejemplo (1 E,3E)-pentadienilo.
La expresión "alquinilo" a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C2-12 alquinilo, en forma adecuada un grupo C2-6 alquinilo, por ejemplo un grupo C2-4 alquinilo, el cual contiene al menos un enlace triple en cualquier lugar deseado y puede o no contener también uno o más enlaces dobles. Los grupos alquinilo pueden ser de cadena recta o ramificada. Los grupos alquinilo de ejemplo incluyen propinilo y butinilo.
La expresión "alquileno" denota una cadena de la fórmula - (CH2)n-, en donde n es un entero por ejemplo 2-5, a menos que se limite en forma específica.
La expresión "cicloalquilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C3.10 cicloalquilo (por ejemplo 3 a 10 átomos de carbono de anillo), en forma más adecuada un grupo C3-8 cicloalquilo, por ejemplo un grupo C3-6 cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo de ejemplo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de tres a seis.
La expresión "cicloalquenilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C5-10 cicloalquenilo (por ejemplo 5 a 10 átomos de carbono de anillo), en forma más adecuada un grupo C5-8 cicloalquenilo por ejemplo un grupo C5-6 cicloalquenilo. Los grupos cicloalquenilo de ejemplo incluyen ciclopropenilo, ciclohexenilo, cicloheptenilo y ciclooctenilo. El número más adecuado de átomos de carbono de anillo es de cinco a seis.
La expresión "carbociclilo", a menos que se limite en forma específica, denota cualquier sistema de anillo en el cual todos los átomos de anillo son carbono y que contienen entre 3 y 12 átomos de carbono de anillo, en forma adecuada entre 3 y 10 átomos de carbono y en forma más adecuada entre 3 y 8 átomos de carbono. Los grupos carbociclilo pueden ser saturados o parcialmente insaturados, pero no incluyen anillos aromáticos. Los ejemplos de grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo monocíclico, bicíclico y tricíclico, en particular sistemas de anillo monocíclico y bicíclico. Otros grupos carbociclilo incluyen sistemas de anillo puenteado (por ejemplo biciclo[2.2.1 ]heptenilo). Un ejemplo específico de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquilo. Un ejemplo adicional de un grupo carbociclilo es un grupo cicloalquenilo.
La expresión "heterociclilo", a menos que se limite en forma específica, se refiere a un grupo carbociclilo, en donde uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo específico de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquilo (por ejemplo ciclopentilo o más particularmente ciclohexilo) en donde uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S o O. Los grupos heterociclilo de ejemplo que contienen un heteroátomo incluyen pirrolidina, tetrahidrofurano y piperidina, y los grupos heterociclilo de ejemplo que contienen dos heteroátomos incluyen morfolina y piperazina. Un ejemplo específico adicional de un grupo heterociclilo es un grupo cicloalquenilo (por ejemplo un grupo ciclohexenilo) en donde uno o más (por ejemplo 1, 2 ó 3, particularmente 1 ó 2, especialmente 1) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O. Un ejemplo de dicho grupo es dihidropiranilo (por ejemplo 3,4-dihidro-2H-p¡ran-2-il-).
La expresión "arilo", a menos que se limite en forma específica, denota un grupo C6-12 arilo en forma adecuada un grupo C6-io arilo, en forma más adecuada un grupo C6-8 arilo. Los grupos arilo contendrán al menos un anillo aromático (por ejemplo uno, dos o tres anillos). Un ejemplo de un grupo arilo típico con un anillo aromático es fenilo. Un ejemplo de un grupo arilo típico con dos anillos aromáticos es naftilo.
La expresión "heteroarilo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo de arilo, en donde uno o más (por ejemplo 1, 2, 3, ó 4, en forma adecuada 1, 2 ó 3) átomos de anillo son reemplazados por heteroátomos seleccionados de N, S y O, o además un anillo aromático de 5 miembros que contiene uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4, en forma adecuada 1, 2 ó 3) átomos de anillo seleccionados de N, S y O. Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen un heteroátomo incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirrol, furano, tiofeno); y anillos de seis miembros (por ejemplo piridina, tal como piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo). Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen dos heteroátomos incluyen: anillos de cinco miembros (por ejemplo pirazol, oxazol, isoxazol, tiazol, isotiazol, imidazol, tal como imidazol-1 -¡lo, ¡midazol-2-ilo imidazol-4-ilo); anillos de seis miembros (por ejemplo piridazina, pirimidina, pirazina). Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen tres heteroátomos incluyen: 1 ,2,3-triazol y 1 ,2 ,4-triazol . Los grupos heteroarilo monocíclicos de ejemplo que tienen cuatro heteroátomos incluyen tetrazol. Los grupos heteroarilo bicíclicos de ejemplo incluyen: indol (por ejemplo indol-6-ilo), benzofurano, benztiofeno, quinolina, isoquinolina, indazol, bencimidazol, benztiazol, quinazolina y purina.
La expresión "-alquilarilo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo de arilo que se conecta a través de una porción de alquileno por ejemplo una porción de d. 4alquileno.
La expresión "-alquilheteroarilo", a menos que se limite en forma específica, denota un residuo de heteroarilo que es conectado a través de una porción de alquileno por ejemplo una porción de Ci.4alquileno.
El término "halógeno" o "halo" comprende fluoro (F), cloro (Cl) y bromo (Br).
El término "amino" se refiere al grupo -NH2.
El término "fenilo sustituido por fenilo" se refiere a un bifenilo.
El término " ??? " denota un enlace simple en donde no se define la estereoquímica.
Cuando el bencimidazolilo se muestra como bencimidazol-5-ilo, el cual es representado como: el experto en la técnica podrá apreciar que bencimidazol-6- i I o , el cual se representa como: es una estructura equivalente. Tal como se emplea en la presente invención, las dos formas de bencimidazolilo son cubiertas por el término "bencimidazol-5-ilo".
Estereoisómeros: Todos los posibles estereoisómeros de los compuestos reivindicados están incluidos en la presente invención.
Cuando los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen al menos un centro quirálico, pueden existir de manera correspondiente como enantiómeros. Cuando los compuestos poseen dos o más centros quirálicos, pueden existir en forma adicional como diastereómeros . Quedará entendido que todos de dichos isómeros y mezclas de los mismos están comprendidos dentro del alcance de la presente invención.
Preparación y aislamiento de estereoisómeros: Cuando el proceso para la preparación de los compuestos de acuerdo con la presente invención da surgimiento a una mezcla de estereoisómeros, estos isómeros pueden ser separados a través de técnicas convencionales tales como cromatografía de preparación. Los compuestos pueden ser preparados en forma racémica, o se pueden preparar enantiómeros individuales ya sea mediante síntesis enantioespecífica o mediante resolución. Los compuestos, pueden ser resueltos por ejemplo en sus enantiómeros componentes mediante técnicas estándar, tal como la formación de pares diastereoméricos mediante formación de sal con un ácido ópticamente activo tal como ácido (-)-di-p-toluoil-d-tartárico y/o ácido ( + )-di-p-toluoil-l-tartárico seguido de cristalización fraccional y regeneración de la base libre. Estos compuestos también pueden ser resueltos mediante la formación de ésteres o amidas diastereoméricas, seguido de separación cromatográfica y eliminación del auxiliar quirálico. Como alternativa, los compuestos pueden ser resueltos utilizando una columna HPLC quirálica.
Sales farmacéuticamente aceptables: En virtud de la cercana relación entre los compuestos libres y los compuestos en la forma de sus sales o solvatos, siempre que un compuesto sea referido dentro de este contexto, también se proyecta una sal, solvato o polimorfo correspondiente, siempre que sea posible o adecuado bajo las circunstancias.
Las sales y solvatos de los compuestos de la fórmula (I) y los derivados fisiológicamente funcionales de los mismos, que son adecuados para utilizarse en medicina son aquellos en donde el contraión o solvente asociado es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales y solvatos que tienen contraiones no farmacéuticamente aceptables o solventes asociados están dentro del alcance de la presente invención, por ejemplo, para utilizarse como intermediarios en la preparación de otros compuestos y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables.
Las sales adecuadas de acuerdo con la presente invención, incluyen las formadas con ácidos y bases tanto orgánicos como inorgánicos. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptable incluyen las formadas de ácido hidroclórico, hidrobrómico, sulfúrico, nítrico, cítrico, tartárico, fosfórico, láctico, pirúvico, acético, trifluoroacético, trifenilacético, sulfámico, sulfanílico, succínico, oxálico, fumárico, maleico, málico, mandélico, glutámico, aspártico, oxaloacético, metanosulfónico, etanosulfónico, arilsulfónico (por ejemplo p-toluenosulfónico, bencenosulfónico, naftalenosulfónico o naftalenodisulfónico), salicílico, glutárico, glucónico, tricarbalílico, cinámico, cinámico sustituido (por ejemplo, fenilo, metilo, metoxi o cinámico halo sustituido, incluyendo ácido 4-metilo y 4-metoxicinámico), ascórbico, oleico, naftoico, hidroxinaftoico (por ejemplo 1- o 3-hidrox¡-2-naftoico), naftalenoacrílico (por ejemplo naftalen-2-acrílico), benzoico, 4-metoxibenzoico, 2- o 4-hidroxibenzoico, 4-clorobenzoico, 4-fenilbenzoico, bencenoacrílico (por ejemplo 1 ,4-bencenodiacrílico), ácidos isetiónicos, ácido perclórico, propiónico, glicólico, hidroxietanosulfónico, pamoico, ciclohexanosulfámico, salicílico, sacarínico y trifluoroacético.
Las sales de base farmacéuticamente aceptable incluyen sales de amonio, sales de metal álcali tal como las de sodio y potasio, sales de metal de tierra alcalina tales como las de calcio y magnesio y sales con bases orgánicas tales como diciclohexilamina y V-metil-D-glucamina.
Todas las formas de sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la presente invención, están proyectadas para estar abarcadas por el alcance de la presente invención.
Formas de cristal polimorfo: Además, algunas de las formas cristalinas de los compuestos pueden existir como polimorfos y por lo tanto estarán incluidas en la presente invención. Además, algunos de los compuestos pueden formar solvatos con agua (por ejemplo hidratos) o solventes orgánicos comunes y dichos solvatos también están proyectados para estar comprendidos dentro del alcance de la presente invención. Los compuestos, incluyendo sus sales, también pueden obtenerse en la forma de sus hidratos o incluir otros solventes utilizados para su cristalización.
Profármacos: La presente invención incluye además dentro de su alcance, profármacos de los compuestos de la presente invención. En general, dichos profármacos serán derivados funcionales de los compuestos que ya se pueden convertir in vivo en el compuesto terapéuticamente activo, deseado. Por lo tanto, en estos casos, los métodos de tratamiento de la presente invención, el término "administrar" debe comprender el tratamiento de los diversos trastornos descritos con versiones de profármaco de uno o más de los compuestos reivindicados, pero que se convierten al compuesto específico anterior in vivo, después de la administración al sujeto. Los procedimientos convencionales para la selección y preparación de derivados de profármaco adecuados se describen por ejemplo en la Publicación de "Diseño de Profármacos" ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985.
Grupos protectores: Durante cualesquiera de los procesos para preparación de compuestos de la presente invención, puede ser necesario y/o deseable proteger grupos sensibles o reactivos en cualesquiera de las moléculas implicadas. Esto se puede lograr por medio de grupos de protección convencionales tales como los descritos en la Publicación de Grupos Protectores en Química Orgánica, ed. J. F. W. McOmie, Plenum Press, 1973; y T. W. Greene & P. G. M. Wuts, Grupos Protectores en Síntesis Orgánica, John Wiley & Sons, 1991, las cuales están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia. Los grupos de protección pueden ser eliminados en una etapa subsecuente conveniente utilizando métodos conocidos en la técnica.
Tal como se utiliza en la presente invención, el término "composición" pretende comprender un producto que comprende los compuestos reivindicados en las cantidades terapéuticamente efectivas, así como cualquier producto que resulte, directa o indirectamente, de las combinaciones de los compuestos reivindicados.
Transportadores y Aditivos para formulaciones galénicas: Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo, suspensiones, elíxires y soluciones, los transportadores y aditivos adecuados pueden incluir en forma conveniente agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización, conservadores, agentes de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas tales como por ejemplo, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, los transportadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares.
Los transportadores, los cuales se pueden agregar a la mezcla, incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo pero sin limitarse a enlazadores adecuados, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, recubrimientos, agentes de desintegración, tintes y agentes de coloración.
Los polímeros solubles como transportadores de fármacos dirigibles, pueden incluir polivinilpirrolidona, piran copolímero, polihidroxipropilmetacrilamida fenol, polihidroxietilaspart amida-fenol, o polietilenooxidopolilisina sustituido con un residuo de palmitoilo. Además, los compuestos de la presente invención pueden acoplarse a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxi butierico, poliortoésteres, poliacetales, polihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de hidrogeles de bloque anfipáticos o reticulados.
Los enlazadores adecuados incluyen sin limitación, almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares.
Los desintegrantes incluyen, sin limitación, almidón, metil celulosa, agar, bentonita, goma de xantan y similares.
Breve Descripción de la Invención De acuerdo con la presente invención se proporcionan compuestos de la fórmula (I), (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo de los mismos, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos en donde: R1 representa -C3-8carbociclil-heteroarilo, -C2. 6alquenilheteroarilo, -Ci-6-alquilheteroarilo, o (CH2)aCR5R6(CH2)brieteroarilo en donde a y b representan independientemente enteros 0 a 5 siempre que a + b = 0-5 y R5 y R6 son alquileno, los cuales junto con el carbono al cual se unen forman un grupo C3-C5 cicloalquilo o un grupo heteroarilo bicíclico; en donde cualesquiera de los grupos heteroarilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2- 6a I q u i n i I o , Ci-6haloalquilo, -Ci.6tioalquilo, -SOC - alquilo, S02Ci-4alquilo, Ci-salcoxi-, -0-C3-8Cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -S02C3-8cicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3- 6alquiniloxi-, -C(0)Ci-6alquilo, -C(0)OCi-6alquilo, C1-6alcoxi-Ci. 6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquM)(Ci.4alquil), -C(0)N(Ci-4alquil)(C1- 4alquil), -C(0)NH2) -C(0)NH(Ci-4alquil) y -C(0)NH(C3- iocicloalquil); y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno y C 4alcoxi; R2 representa Ci-8alquilo, arilp, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -Ci-4alquilarilo, -Ci-4alquilheteroarilo, -Ci. 4alquilcarbociclilo o C1.4alquilheterociclilo; en donde cualesquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6haloalquilo, -Ci-6tioalquilo, -SOCi-4alquilo, -S02Ci-4alquilo, C-i-6alcoxi-, -0-C3-8cicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -S02C3-8Cicloalquilo, -SOC3.6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3- 6alquiniloxi-, -C(0)C .6alquilo, -C(0)OCi.6alquilo, Ci-ealcoxi-C!. 6a I q u i I - , nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(C1-4alquil), -C(0)N(C1-4alquil)(Cl- 4alquil), -C(0)NH2, - C(0)NH(C1-4alquil) y -C(0)NH(C3- iocicloalquil); y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno y Ci-4alcoxi; o R2 representa fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido por benciloxi, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, -C -4alquil(fenilo sustituido por fenilo), -d. 4alquil(fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico), -Ci-4alquil(fenilo sustituido por benciloxi), -Ci-4alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o -Ci.4alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido); en donde cualesquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo antes mencionados puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci. 4 a I q u i I o , halógeno y C1- alcoxi, y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C1-4alquilo, oxo, halógeno y C1-4alcoxi; R3 representa H, -C1-4alquilo o arilo; en donde el arilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C-|. 6a I q u i I o , C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6haloalquilo, -C,. 6tioalquilo, -SOCi-4alquilo, -S02Ci-4alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3. ecicloalquilo, C3-8cicloalquilo, -S02C3-8Cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3-6alquiniloxi-, -C(0)C1-6alquilo, -C(0)OC1-6alquilo, Ci-6alcoxi-Ci-6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(Ci-4alquil)(C1- 4alquil), -C(0)N(C1-4alquil)(C1-4alquil), -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci. 4alquil) y, - C(O)NH(C3-10cicloalquil); o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos C1-2alquilo; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual se fusiona a fenilo, en donde el carbociclilo y/o fenilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C-i-4alquilo, halógeno y C-i-4alcoxi; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual se fusiona a un heteroarilo monocíclico, en donde el carbociclilo y/o heteroarilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci.4alquilo, halógeno y C1-4alcox¡; R4 representa H, -Ci.8alquilo, -C(0)C1-6alquilo o - H2; X representa O o S; y Y representa O o S.
Existe un número de documentos que describen compuestos similares a los de la fórmula (I), aunque se dice que éstos no tienen actividad inhibidora QC.
Por ejemplo, las Publicaciones de Patente US 6,235,786 y WO99/06361 , ambas se relacionan con inhibidores MMP; WO2008/076754 se relaciona con inhibidores canabinoides; WO2008/028032 se relaciona con compuestos que se dice que son útiles para tratar hipertensión ocular y J. Med. Chem., 20(12), (1977), 1569-1572 (Werbel y asociados) se relaciona con compuestos para tratar Shcistosoma mansoni.
Breve Descripción de las Figuras La figura 1, muestra la concentración pGlu-A 3-42 en extractos de ácido fórmico de ratones transgénicos (tg), que sobreexpresan ?ß03-42. Los ratones ya sea fueron tratados durante dos meses con el compuesto 6 de ejemplo, o recibieron papilla normal (placebo). El tratamiento con el inhibidor QC dio como resultado una reducción significativa de la concentración ?ß, la concentración se disminuyó debajo del límite de detección después de tratamiento con el inhibidor QC en el tronco cerebral. ?ß no se detectó en ratones tipo natural, probando la especificidad del ELISA aplicado.
Descripción Detallada de la Invención Cuando se sustituyen carbociclilo y heterociclilo, normalmente son sustituidos por 1 ó 2 sustituyentes (por ejemplo 1 sustituyente). Normalmente el sustituyeme es metilo. Más normalmente los grupos carbociclilo y heterociclilo son no sustituidos.
Cuando se sustituyen arilo y heteroarilo, normalmente son sustituidos por 1, 2 ó 3 (por ejemplo 1 ó 2) sustituyentes. Los sustituyentes para arilo y heteroarilo se seleccionan de (por ejemplo metilo), C2-6alquenilo (por ejemplo buten-3-ilo), C2- 6alquinilo (por ejemplo butin-3-ilo), Ci-6haloalquilo (por ejemplo fluorometilo, trifluorometilo), -Ci-6tioalquilo (por ejemplo -S-metilo), -SOC1-4alquilo (por ejemplo -SOmetilo), -S02C1- alquilo (por ejemplo -S02metilo), d-6alcox¡- (por ejemplo metoxi, etoxi), -0-C3.8cicloalquilo (por ejemplo -O-ciclopentilo), C3- sclcloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclohexilo), -S02C3- ecicloalquilo (por ejemplo -S02ciclohexilo), -SOC3-6cicloalquilo (por ejemplo -SOciclopropilo), C3-6alqueniloxi- (por ejemplo -O-buten-2-ilo), C3-6alquin¡lox¡- (por ejemplo -O-buten-2-ilo), C(0)C1-6alquilo (por ejemplo -C(O)etilo), -C(0)OCi.6alquilo (por ejemplo -C(O)O-metilo), Ci.6alcoxi-d-6alquil- (por ejemplo metoxi-etil-), nitro, halógeno (por ejemplo fluoro, cloro, bromo), ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo (por ejemplo -NHmetilo), -N(Ci.4alquil)(C1-4alquil) (por ejemplo -N(metil)2), -C(0)N(C1-4alquil)(C1- alquil) (por ejemplo -C(0)N(metil)2), -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-4alquil) (por ejemplo -C(O)NHmetilo), -C(O)NH(C3.10cicloalquilo) (por ejemplo -C(O)NHciclopropilo). Más normalmente, los sustituyentes pueden ser seleccionados de Ci-6alquilo (por ejemplo metilo), C -6haloalquilo (por ejemplo Ci-6fluoroalquilo, por ejemplo CF3), C -6alcoxi (por ejemplo OMe), halógeno e hidroxi.
En una modalidad de la presente invención, R1 representa un grupo heteroarilo bicíclico. Los grupos heteroarilo bicíclicos adecuados incluyen, por ejemplo grupos heteroarilo de 9 ó 10 miembros, aunque particularmente 9 miembros. En forma adecuada, estos grupos contienen átomos de nitrógeno, por ejemplo 1 ó 2 átomos de nitrógeno. Los anillos heteroarilo bicíclicos particularmente adecuados incluyen un anillo heteroarilo de 9 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno. En algunos casos, el grupo heteroarilo puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, pero particularmente S. En forma adecuada, el anillo heteroarilo de 9 miembros comprende un anillo de benceno o piridina fusionado a un anillo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. En forma más adecuada, comprende un anillo de benceno fusionado a un anillo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno. En algunos casos, el anillo de 5 miembros también puede contener un heteroátomo adicional seleccionado de N, O o S, aunque particularmente S, aunque en compuestos más adecuados, el grupo heteroarilo no contiene átomos S. En estos sistemas de heteroarilo fusionado, el punto de unión es en forma más adecuada a través del anillo de benceno o piridina.
Los grupos heteroarilo antes mencionados, serán normalmente no sustituidos pero pueden ser en forma adecuada sustituidos por uno o más sustituyentes en forma adecuada, 1 ó 2 sustituyentes, seleccionados de alquilo (por ejemplo C1. alquilo tal como Me), alcoxi- (por ejemplo Ci-4 alcoxi- tal como OMe) y halógeno (por ejemplo F).
Los ejemplos específicos de grupos heteroarilo bicíclicos que comprenden un grupo fenilo fusionado a un anillo de 5 miembros, que pueden estar presentes en los compuestos de la fórmula general (I), incluyen por ejemplo: Estos grupos pueden ser sustituidos tal como se describió anteriormente.
Los ejemplos de grupos heteroarilo bicíclicos particularmente adecuados incluyen 1 H-bencimidazolilo, imidazo[1 ,2-a]piridina y benzo[c][1 ,25]tiadiazolilo. 1H-benzoimidazol-5-ilo es especialmente adecuado.
En una modalidad alternativa, R1 representa -C3. ecarbociclil-heteroarilo, -C2-6alquenilheteroarilo, -d. 6alquilheteroarilo, o (CH2)aCR5R6(CH2)b eteroarilo. Los compuestos en donde R1 es -C1-6alquilheteroarilo son particularmente adecuados.
En esta modalidad, el grupo heteroarilo de R puede ser bicíclico, por ejemplo uno de los grupos descritos anteriormente. Sin embargo, los grupos heteroarilo más adecuados son monocíclicos, especialmente anillos de 5 ó 6 miembros y más particularmente anillos de 5 miembros.
Normalmente son grupos heterocíclicos que contienen nitrógeno y más normalmente contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno. En forma adecuada, el grupo heteroarilo no contiene átomos S. Los grupos heteroarilo antes mencionados pueden ser ya sea no sustituidos o pueden ser sustituidos en forma adecuada por uno o más sustituyentes, en forma adecuada 1 ó 2 sustituyentes seleccionados de alquilo (por ejemplo C1-4 alquilo tal como Me), alcoxi- (por ejemplo C1-4 alcoxi- tal como OMe) y halógeno (por ejemplo F).
Los ejemplos particulares de grupos heteroarilo monocíclicos adecuados incluyen un anillo de 5 miembros que contiene 2 ó 3 átomos de nitrógeno, en donde el anillo puede ser opcionalmente sustituido (por ejemplo en particular por uno o dos grupos, tal como metilo, por ejemplo: Un grupo heteroarilo particularmente adecuado es imidazol-1 -ilo, el cual puede ser opcionalmente sustituido tal como se describió anteriormente, aunque metilo es un sustituyente particularmente adecuado.
Cuando R1 representa -C3-8carbociclil-heteroarilo, los ejemplos de carbociclil incluyen cicloalquilo (por ejemplo ciclohexilo) y cicloalqueniio (por ejemplo ciclohexenilo). Un grupo -C3-8carbocicl¡l-heteroarilo de ejemplo es 3-imidazol-1 -il-ciclohexil-.
Cuando R1 representa -C2-6alquenilheteroarilo, los ejemplos de C2.6 alquenilo incluyen C2.4 alquenilo, en particular propenilo. Un grupo -alquenilheteroarilo de ejemplo es 3-imidazol-1-il-prop-2-enil-.
Cuando R1 representa (CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarilo en donde a y b representan independientemente enteros de 0 a 5, siempre que a + b = 0-5 y R5 y R6 son alquileno, los cuales junto con el átomo al cual se unen forman un grupo C3-C5 cicloalquilo, los ejemplos incluyen: Los compuestos particularmente adecuados de esta modalidad, son aquellos en donde R1 representa -C . 6alquilheteroarilo. En dichos compuestos, los ejemplos de C1-e alquilo incluyen Ci-5alquilo o C1.4alquilo, especialmente C2. 5a I q u i I o o C2.4 alquilo. El grupo alquilo puede ser recto o ramificado y los ejemplos en donde el grupo alquilo es ramificado incluyen En forma más adecuada, el grupo alquilo es -CH2-, -(CH2). o -(CH2)3-, con -(Ch - siendo particularmente adecuado. Un grupo -alquilheteroarilo particularmente adecuado es 3- imidazol-1-il-propil-.
En una modalidad R1 representa en donde A representa una cadena de C-|.6alqu¡leno no ramificada (por ejemplo una cadena de Ci.5alquileno no ramificada, por ejemplo una cadena de Ci-4alquileno no ramificada, por ejemplo una cadena de Ci.3alquileno no ramificada) o A representa una cadena de Ci.ealquileno ramificada (por ejemplo en donde la una o más (por ejemplo una o dos) ramificaciones consisten en uno o más (por ejemplo uno o dos) grupos metilo en la misma posición o una diferente) o A representa (CH2)aCR5R6(CH2)b y R11, R 2 y R13 representan independientemente H o C,. 2alq u i lo .
En una modalidad adicional, R1 representa en donde B representa un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- o -CH2-CH(Me)- y R14 y R15 representan independientemente H o C1-2alquilo. Aún en otra modalidad, R1 representa en donde C representa un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- o -CH2-CH(Me)- y R16 y R17 representan independientemente H o Ci-2alquilo. En otra modalidad, R1 representa en donde D representa un enlace, -CH2-, -CH2-CH2-, -CH(Me)-, -CH( e)-CH2- o -CH2-CH(Me)- y R18 y R19 representan independientemente H o C1-2alquilo; En compuestos particularmente adecuados R1 representa En una modalidad R representa H y R15 representa H. En otra modalidad R14 representa H y R15 representa C1-2alquilo. En una tercera modalidad R14 representa C1-2alquilo y R15 representa H.
En dichos compuestos, B representa un enlace, -CH2- o -CH2CH2-. En una modalidad particularmente adecuada, B representa un enlace. En otra modalidad, B representa -CH2-. En una tercera modalidad, B representa -CH2CH2-.
Como alternativa R representa R11 representa en forma adecuada H, R12 representa en forma adecuada H o metilo.
R13 representa en forma adecuada H o metilo.
En una modalidad de la invención, R12 representa H y R13 representa metilo. En otra modalidad, R12 representa metilo y R13 representa H. En una tercera modalidad, R 2 representa H y R13 representa H.
En forma adecuada A representa una cadena C2-5 alquileno no ramificada. En una modalidad, A representa -(CH2)2-- En otra modalidad, A representa -(CH2)3-. En una tercera modalidad, A representa -(CH2)4- En una modalidad adicional, A representa -(CH2)s-. En forma más adecuada A representa -(CH2)2-, -(CH2)4-o -(CH2)s-. En una modalidad, A representa -(CH2)3-. En otra modalidad, A representa -(CH2)4-.
Como alternativa A representa una cadena de C2-5 alquileno ramificada.
En una modalidad, A no representa -(CH2)3-.
Cuando A representa una cadena C2-5 alquileno, la cual es sustituida por dos sustituyentes de alquileno en la misma posición en donde los dos sustituyentes de alquileno se unen entre sí para formar un grupo C3.5espiro-cicloalqu¡lo, el grupo espiro-cicloalquilo es en forma adecuada C3espiro-cicloalquilo.
Como alternativa R1 representa En una modalidad, R16 representa H y R17 representa H. En otra modalidad R16 representa H y R17 representa Ci-2alquilo. En una tercera modalidad R16 representa C1-2alquilo y R17 representa H.
En forma adecuada, C representa un enlace, -CH2- o - CH2CH2-. En una modalidad, C representa un enlace. En otra modalidad, C representa -CH2-. En una tercera modalidad, C representa -CH2CH2-.
Como alternativa R1 representa En una modalidad, R18 representa H y R19 representa H.
En otra modalidad R18 representa H y R19 representa Ci. 2alquilo. En una tercera modalidad R18 representa Ci.2alquilo y R19 representa H.
En forma adecuada D representa un enlace, -CH2- o -CH2CH2-. En una modalidad D representa un enlace. En otra modalidad, D representa -CH2-. En una tercera modalidad, D representa -CH2CH2-.
En forma más adecuada R1 representa En forma más adecuada R1 representa En una modalidad particularmente adecuada, el compuesto fórmula (I) es representado mediante En forma más adecuada, el compuesto de la fórmula (I) presentado mediante En donde R2 representa -Ci.8alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo, ¡sopropilo), butilo (por ejemplo n-butil- sec-butilo, isobutilo y ter-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo, 3,3,-dimetilpropilo), hexilo, heptilo y octilo.
Cuando R2 representa arilo opcionalmente sustituido, el arilo puede representar normalmente fenilo. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo incluyen 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(c¡clopentiloxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5-bis(trifluororometil)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 4-bromo-2-(trifluorometil)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro-3- (trifluorometil)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-. Como alternativa R2 puede representar fenil- no sustituido. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo adicionales incluyen 2,3,4-trifluorofenilo, 2,3-difluoro-4-metilfenilo, 2-bromo-4-fluorofenil-, 2-bromo-5- fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluoro-5- (trifluorometil)fenil-, 2-hidrox¡-3-metoxifenil-, 2-hidroxi-5-metilfenil-, 3-clorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 3-hidroxi-4-metoxifenil-, 4-bromo-2-fluorofenilo, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-cloro-3-metilfenilo, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil- y 4-propoxifenil-.
Cuando R2 representa arilo opcionalmente sustituido y arilo representa naftilo, los ejemplos incluyen naftilo no sustituido (por ejemplo naftalen-1 -ilo, naftalen-2-ilo, naftalen-3-ilo) así como naftilo sustituido (por ejemplo 4-metil-naftalen-2-il-, 5-metil-naftalen-3-il-, 7-metil-naftalen-3-y- y 4-fluoro-naftalen-2-il-).
Cuando R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen anillos monocíclicos (por ejemplo anillos de 5 ó 6 miembros) y anillos bicíclicos (por ejemplo anillos de 9 ó 10 miembros) que pueden ser opcionalmente sustituidos. Los anillos de 5 miembros de ejemplo incluyen pirrolilo (por ejemplo pirrol-2-ilo) y imidazolilo (por ejemplo 1 H-imidazol-2-ilo o 1 H-imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo 1 H-pirazol-3-ilo), furanilo (por ejemplo furan-2-ilo), tiazolilo (por ejemplo tiazol-2-ilo), tiofenilo (por ejemplo tiofen-2-ilo, tiofen-3-ilo). Los anillos de 6 miembros de ejemplo incluyen piridinilo (por ejemplo piridin-2-ilo y piridin-4-ilo). Los sustituyentes específicos que se pueden mencionar son uno o más por ejemplo 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi- (por ejemplo metoxi-). Los anillos de 5 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 4,5-dimetil-furan-2-il-, 5-hidroximetil-furan-2-il-, 5-metil-furan-2-il- y 6-metil-piridin-2-il-. Un anillo de 6 miembros sustituido de ejemplo es 1 -oxi-piridin-4-il-. Los anillos de 9 miembros de ejemplo incluyen 1H-indolilo (por ejemplo 1H-indol-3-ilo, 1 H-indol-5-ilo), benzotiofenilo (por ejemplo benzo[b]tiofen-3-ilo, particularmente 2-benzo[b]tiofen-3-ilo), benzo[1 ,2,5]-oxadiazolilo (por ejemplo benzo[1 ,2,5]-oxadiazol-5-ilo), benzo[1 ,2,5]-tiadiazolilo (por ejemplo benzo[1 ,2,5]-tiadiazol-5-ilo, benzo[1 ,2,5]tiadiazol-6-ilo). Los anillos de 10 miembros de ejemplo incluyen quinolinilo (por ejemplo quinolin-3 -i I o , quinolin-4-ilo, quinolin-8-ilo). Los sustituyentes específicos que se pueden mencionar son uno o más, por ejemplo 1, 2 ó 3 grupos seleccionados de halógeno, hidroxilo, alquilo (por ejemplo metilo) y alcoxi- (por ejemplo metoxi-). Los anillos de 9 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 1-metil-1 H-indol-3-ilo, 2-metil-1 H-indol-3-ilo, 6-metil-1 H-indol-3-ilo. Los anillos de 10 miembros sustituidos de ejemplo incluyen 2-cloro-quinolin-3-ilo, 8-hidroxi-quinolin-2-ilo, oxo-cromenilo (por ejemplo 4-oxo-4H-cromen-3-ilo) y 6-metil-4-oxo-4H-cromen-3-ilo.
Cuando R2 representa carbociclilo, los ejemplos incluyen cicloalquilo y cicloalquenilo. Los ejemplos de cicloalquilo incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Los ejemplos de cicloalquenilo incluyen ciclohexenilo (por ejemplo ciclohex-2-enilo, ciclohex-3-enilo). Los ejemplos de carbociclilo sustituido incluyen 2-metil-ciclohexil-, 3-metil-ciclohexil-, 4-metil-ciclohexil-, 2-metil-ciclohex-2-enilo, 2-metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo, 3-metil-ciclohex-3-enilo.
Cuando R2 representa heterociclilo (el cual puede ser opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen tetrahidrofuranilo, morfolinilo, piperidinilo, 3,4-dihidro-2H-piranilo, pirrolid inilo, metiltetrahidrofuranil- (por ejemplo 5-metiltetrahidrofuran-2-il-).
Cuando R2 representa -C1.4alquilarilo, los ejemplos incluyen -alquil(fenilo sustituido) por ejemplo en donde fenilo es sustituido por uno o más grupos seleccionados de alquilo, fluoroalquilo, halógeno y alcoxi (por ejemplo metilo, trifluorometilo, ter-butilo, cloro, fluoro y metoxi) y, por ejemplo, alquilo es Ci. alquilo. Otro grupo específico es -alquil(arilo bicíclico) por ejemplo en donde el arilo bicíclico arilo es naftilo opcionalmente sustituido. Un grupo específico adicional es bencilo.
Cuando R2 representa -C1-4alquilheteroarilo en donde heteroarilo es opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen metilheteroarilo y -etilheteroarilo (por ejemplo 1 -heteroariletil- y 2-heteroariletil-), -propilheteroarilo y -butilheteroarilo en donde heteroarilo es opcionaimente sustituido. Los ejemplos específicos de grupos -alquilheteroarilo incluyen piridinilmetil-, N-metil-pirrol-2-metil- N-metil-pirrol-2-etil-, N-met ¡l-pirro 1-3-metil-, N-metil-pirrol-3-etil-, 2-metil-pirrol-1 -metil-, 2-metil-pirrol-1 -etil-, 3-metil-pirrol-1 -metil-, 3-metil-pirrol-1 -etil-, 4-piridino-metil-, 4-piridino-etil-, 2-(tiazol-2-il)-etil-, 2-etil-indol-1 -metil-, 2-etil-indol-1 -etil-, 3 -eti I - i n d o I - 1 -metil-, 3-etil-indol-1 -etil-, 4-metil-piridin-2-metil-, 4-metil-piridin-2-il-etil-, 4-metil-piridin-3-metil-, 4-metil-piridin-3-etil-.
Cuando R2 representa C -4alquil-carbociclilo (el cual puede ser sustituido opcionalmente), los ejemplos incluyen -metil-ciclopentilo, -metil-ciclohexilo, -etil-ciclohexilo, -propil-ciclohexilo, -metil-ciclohexenilo, -etil-ciclohexenilo, -metil(4-metilciclohexilo) y -propilo (3-metilciclohexilo).
Cuando R2 representa -Ci-4alquilheterociclilo (el cual puede ser sustituido opcionalmente); los ejemplos incluyen -metil-tetrahidrofuranilo (por ejemplo -metil-tetrahidrofuran-2-ilo, -metil-tetrahidrofuran-3-ilo), -etil-tetrahidrofuranilo, -metil-piperid inilo.
Cuando R2 representa fenilo sustituido por fenilo o fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, en el cual cualesquiera de los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, normalmente el anillo fenilo conectado directamente al átomo de nitrógeno, es no sustituido y el anillo fenilo terminal o el anillo heteroarilo monocíclico es opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes (por ejemplo, uno o dos, por ejemplo uno). Normalmente el grupo heteroarilo monocíclico o fenilo terminal es no sustituido. Normalmente el grupo heteroarilo monocíclico o fenilo terminal sustituye el otro grupo fenilo en la posición 4.
Cuando R2 representa fenilo sustituido por fenilo en el cual cualesquiera de los grupos fenilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen -bifenil-4-ilo.
Cuando R2 representa fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, en el cual cualesquiera de los grupos fenilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente, los ejemplos incluyen 4-(oxazol-5-il)fenil-.
Cuando R2 representa fenilo sustituido por benciloxi en el cual cualesquiera de los grupos fenilo y benciloxi antes mencionados puede ser opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen 4-benciloxi-fenil-, 4-(3-metilbenciloxi)fenil- y 4-(4-metilbenciloxi)fenil-.
Cuando R2 representa fenilo opcionalmente sustituido fusionado a carbociclilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen indanilo (por ejemplo indan-4-il-, 2-metil-indan-4-il-), indenilo y tetralinilo.
Cuando R2 representa fenilo opcionalmente sustituido fusionado a un heterociclilo opcionalmente sustituido, los ejemplos incluyen benzo[1 ,3]dioxo-4-il- y 2,3-dihidro-benzo[1 ,4]dioxin-4-il-.
Cuando R2 representa -Ci-4alquil(fenilo sustituido por fenilo), los ejemplos incluyen bifenil-4-il-metil-.
Cuando R2 representa -Ci.4alquil(fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico), los ejemplos incluyen 4-(oxazol-5-il)fenil-metil-.
Cuando R2 representa -Ci-4alquil(fenilo sustituido por benciloxi) en donde cualesquiera de los grupos fenilo y benciloxi antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos, los ejemplos incluyen 4-benciloxi-fenil-metil-, 4-(3-metilbenciloxi)fenil-metil- y 4-(4-metilbenciloxi)fenil-metil-.
Cuando R2 representa -Ci- alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a carbociclilo opcionalmente sustituido), los ejemplos incluyen indanil-metil- (por ejemplo indan-4-il-metil-, 2-metil-indan-4-il-metil-), indenil-metil- y tetralinil-metil-.
Cuando R2 representa -Ci.4alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido); los ejemplos incluyen benzo[1 ,3]dioxo-4-il-metil- y 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-il-metil-.
En forma adecuada R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido por fenilo, fenilo fusionado a heterociclilo o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual es fusionado a fenilo, los grupos arilo, heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo antes mencionados son opcionalmente sustituidos.
En forma más adecuada, R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido por fenilo o fenilo fusionado a heterociclilo, los grupos arilo, heteroarilo, fenilo y heterociclilo antes mencionados son opcionalmente sustituidos.
En una modalidad, R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido. Cuando R2 representa heteroarilo opcionalmente sustituido, R2 representa en forma adecuada benzo[c][1,2,5]tíadiazol-6-ilo.
En una modalidad, R2 representa fenilo sustituido por fenilo, los grupos fenilo antes mencionados son sustituidos opcionalmente, por ejemplo a través de uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se eligen de halo, OH, Ci-3alquilo, Ci-3 haloalquilo, C -3 alcoxi, C1.3 haloalcoxi. Cuando R2 representa fenilo sustituido por fenilo, R2 representa en forma adecuada -bifenil-4-ilo.
En una modalidad, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido. Cuando R2 representa fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido, R2 representa en forma adecuada 2,3-dihidro-benzo[1,4]dioxin-4-il-.
En una modalidad adicional, R2 representa arilo opcionalmente sustituido especialmente fenilo opcionalmente sustituido. En compuestos adecuados de este tipo, R2 representa fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes. En general, cuando R2 es fenilo opcionalmente sustituido, es no sustituido y tiene uno, dos o tres sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes y se eligen de halo, OH, C^alquilo, Ci-3 haloalquilo, C1-3 alcoxi, Ci-3 haloalcoxi. Los ejemplos específicos de estos sustituyentes incluyen F, Cl, Br, OH, metilo, trifluorometilo, etilo, n-propilo, metoxi, etoxi y n-propoxi.
Un grupo R2 particularmente adecuado es fenilo sustituido por n-propiloxi, particularmente 4-n-propoxifenilo.
Cuando R3 representa -Ci.4alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo, isopropilo) y butilo (por ejemplo n-butil-sec-butilo, isobutilo y ter-butilo).
Cuando R3 representa arilo opcionalmente sustituido, el arilo puede representar fenilo. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo incluyen 2,4-diclorofenil-, 2,4-difluororofenil-, 2,4-dimetoxifenil-, 2,4-dimetilfenil-, 2,4-bis(trifluorometil)fenil-, 2,4,6-trifluorofenil-, 2,4,6-trimetilfenil-, 2,6-diclorofenil-, 2,6-difluorofenil-, 2,6-dimetoxifenil-, 2-isopropil-6-metilfenil-, 3-(ciclopentiloxi)-4-metoxifenil-, 3,4,5-trimetoxifenil-, 3,4-dimetoxifenil-, 3,4-diclorofenil-, 3,4-dimetilfenil-, 3,4,5-trifluorofenil-, 3,5-bis(trifluororometil)fenil-, 3,5-dimetoxifenil-, 3-metoxifenil-, 4-(trifluorometil)fenil-, 4-bromo-2- (trifluorometil)fenil-, 4-bromofenil-, 4-cloro-3- (trifluorometil)fenil-, 4-clorofenil-, 4-cianofenil-, 4-etoxifenil-, 4-etilfenil-, 4-fluorofenil-, 4-isopropilfenil-, 4-metoxifenil-. Como alternativa, R3 puede representar fenil- no sustituido. Los grupos fenilo sustituidos de ejemplo adicionales, incluyen 2-bromo-4-fluprofenil-, 2-bromo-5-fluorofenil-, 2-clorofenil-, 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenil-, 2-hidroxi-3-metoxifenil-, 2-hidroxi-5-metilfenil-, 3-clorofenil-, 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil-, 3-hidroxi-4-metoxifenil-, 4-cloro-3-(trifluorometil)fenil-, 4-clorofenil-, 4-fluorofenil- y 4-propoxifenil-.
Cuando R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo, el cual es opcionalmente sustituido por uno o más grupos Ci. 2alquilo, los ejemplos incluyen cicloalquilo (por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo y ciclohexilo) y cicloalquenilo (por ejemplo ciclohexenilo).
Cuando R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual es fusionado a fenilo; los ejemplos incluyen indanilo (por ejemplo indan-2-ilo) y tetralinilo.
Cuando R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual es fusionado a heteroarilo monocíclico; los ejemplos incluyen carbociclilo de 5 miembros fusionado a heteroarilo de 6 miembros, carbociclilo de 6 miembros fusionado a heteroarilo de 6 miembros, carbociclilo de 5 miembros fusionado a heteroarilo de 5 miembros y carbociclilo de 6 miembros fusionado a heteroarilo de 5 miembros. El heteroarilo monocíclico al cual se fusiona carbociclilo contiene al menos un heteroátomo (por ejemplo, uno, dos o tres heteroatomos, por ejemplo, uno o dos, por ejemplo un heteroátomo).
En forma adecuada R3 representa H o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual se fusiona a fenilo. En forma más adecuada R3 representa H.
Cuando R4 representa -Ci-8alquilo, los ejemplos incluyen metilo, etilo, propilo (por ejemplo n-propilo, isopropilo), butilo (por ejemplo n-butil- sec-butilo, isobutilo y ter-butilo), pentilo (por ejemplo n-pentilo, 3,3,-dimetilpropilo), hexilo, heptilo y octilo.
Cuando R4 representa -C(0)Ci-6alquilo; los ejemplos incluyen -C(0)C1-4alquilo tales como -C(0)metilo, - C(0)etilo, -C(0)propilo y -C(0)butilo.
En forma adecuada R4 representa H, -C -8alquilo o -C(0)C1-6alquilo. En forma más adecuada R4 representa H o -C-i. 8alquilo, por ejemplo H o metilo. En forma más adecuada R4 representa H.
En una modalidad X representa O. En una modalidad alternativa X representa S.
En una modalidad Y representa O. En una modalidad alternativa Y representa S.
En una modalidad X representa O y Y representa S. En una modalidad alternativa X representa S y Y representa O. En forma adecuada X y Y ambas representan O.
En forma más particular, el compuesto de la fórmula (I) es representado mediante En forma más adecuada, el compuesto de la fórmula (I) representado mediante en donde R2 y R3 son tal como se definió anteriormente. Los compuestos de la presente invención tienen diversas ventajas, las cuales los hacen especialmente útiles para el tratamiento de enfermedades relacionadas con QC en el CNS, por ejemplo, los compuestos de la presente invención son potentes inhibidores QC y tienen un logBB favorable, así como también alcanzan una alta concentración en el cerebro.
Los compuestos particularmente adecuados de la fórmula (I) general se seleccionan de: 1. 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-6-il)-1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-ilo)imidazolidina-2,4-diona 2. 1 - (1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona 3. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-hidroxi-5-metilfenil)imidazolidina-2,4-diona 4. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-5-trifluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona 5. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-bromo-5- fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona 6. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 7. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-trifluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona 8. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona 9. 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-M)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 10. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-hidroxi-3-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 11. 1-(1H-bencimidazol-5-il)-5-(1,r-bifenil-4-ilo)imidazolidina-2,4-diona 12. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona 13. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona 14. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona 15. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona 16. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-7-ilo)imidazolidina-2,4-diona 17. 1-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-d i o n a 18. 1-(3-(1 H-imidazol-1 -Mo)propil )-5-(2-bro mo-4-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona 9. 1-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 20. 1-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propil)-5-(3-fluoro-4- (trifluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona 21. 1-[3-(1H-imidazol-1-ilo)propil]-5-(4-bifenil)imidazolidina-2,4-diona 22. 1-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propil)-5-(3-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona 23. 1-(3-(1H-imidazol-1-ilo)propil)-5-(2-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona 24. 1-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -¡lo)pGopil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona 25. 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -i I o ) p r o p ¡ I ) ¡ m i d a z o I i d ¡ n a - 2 , 4 - d i o n a 26. 1 -(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -ilo)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona 27. 1 -[3-(5-meti 1-1 H-imidazol-1 -i lo )propil]-5-(4-fenilfenil)imidazolidina-2,4-diona 28. 5-(3-clorofenil)-1-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -ilo)propil)imidazolidina-2,4-diona 29. 1 -(3-(4-meti 1-1 H-imidazol-1 -i lo)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona 30. 1-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-ilo)propil]-5-(4- bifenil)imidazolidina-2,4-diona 31. 5-(3-clorofenil)-1-(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -ilo)propil)imidazolidina-2,4-diona 32. 3-(1H-bencimidazol-5-il)-1,,3'-dihidro-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,2'-indeno]-2,5-diona 33. 5-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-6-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona 34. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-M)-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ona 35. 1-(1H-bencimidazol-5-il)-5-(1 , 1 '-bif enil-4-il )-2-tioxoimidazolidin-4-ona 36. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona 37. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-4-tioxoimidazolidin-2-ona 38. 1-(1 H-bencimidazol-5-il)-5-(1 ,1'-b¡fen¡l-4-¡l)-4-t¡oxoim¡dazolid¡n-2-ona 39. 3-(1 H-bencimidazol-5-il)-5-tioxo-1\3'-dihidro-2H-espiro[imidazolidina-4,2'-inden]-2-ona 40. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona 41. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona 42. 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona 43. 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona 44. 1 - (1 H-benzo[d]im¡dazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona 45. 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona 46. 1 - (H-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)-5-fenilimidazol¡dina-2 ,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos.
Un compuesto particularmente adecuado de la fórmula (I) a este respecto es el compuesto del Ejemplo 6, ^(linfa en zo[d]imidazol-5-M)-5-(4-propoxi fe n¡l)imidazolidina-2,4-diona, el cual tiene la estructura: Los compuestos de la fórmula (I) tiene un centro quirálico en el átomo de carbono al cual se unen R2 y R3, y los inventores de la presente invención han tenido éxito en aislar cada uno de los enantiómeros en los compuestos de la fórmula (I). Por ejemplo en el caso del compuesto del Ejemplo 6, los inventores de la presente invención han aislado tanto (R)-1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona como (S)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona.
Procesos Un compuesto de la fórmula (I) (") en donde R1, R2, R3, X y Y son tal como se definió anteriormente y R4 representa H se puede preparar a partir del compuesto de la fórmula (II) (ii) en donde R1, R2, R3 y Y son tal como se define para la fórmula (I) y R representa alquilo (por ejemplo butilo).
Cuando X representa O, la conversión de (II) a (I) comprende la conversión de la imina a un carbonilo bajo condiciones acuosas (por ejemplo ácido trifluoroacótico acuoso).
Cuando X representa S, la conversión comprende la reacción de (II) con una fuente de iones de sulfuro, por ejemplo sulfuro de sodio. La reacción se lleva a cabo en forma adecuada a temperatura elevada, en forma adecuada bajo condiciones de microondas. La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente polar, prótico (por ejemplo, metanol) en la presencia de un ácido (por ejemplo, ácido clorhídrico).
Un compuesto de la fórmula (II) se puede preparar a partir de un compuesto de la fórmula (III) (III) en donde R1, R2 y R3 son tal como se definió anteriormente para la fórmula (I); mediante la reacción con un compuesto de la fórmula (IV) M= ?- M+ (IV) en donde Y es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I) y M+ representa un contraión (por ejemplo K+) y un compuesto de la fórmula (V) !N+ R en donde R es tal como se definió anteriormente para la fórmula (II).
La reacción se lleva a cabo en forma adecuada en la presencia de un catalizador de ácido (por ejemplo, clorhidrato de piridinio). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente prótico, polar (por ejemplo, etanol absoluto).
Un compuesto de la fórmula (III) se puede preparar mediante reacción de un compuesto de la fórmula (VI) (VI) en donde R2 y R3 son tal como se definió anteriormente para la fórmula (I); con un compuesto de la fórmula (VII) H2N— R (VII) en donde R1 es tal como se definió anteriormente para la fórmula (I).
La reacción se puede llevar a cabo bajo condiciones convencionales para formulación de imina conocida para los expertos en la técnica.
Un compuesto de la fórmula (I) ) en donde R1, R2 y Y son tal como se definió anteriormente, R3 representa H, R4 representa H, -Ci-8alquilo o C(0)C -6alquilo y X representa O también se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1 y R4 son tal como se definió anteriormente para la fórmula general (I); con un compuesto de la fórmula (IX): (IX) en donde R2 es tal como se define para la fórmula (I) La reacción se lleva a cabo normalmente en una mezcla de HCI/AcOH (1/40 v/v).
Un compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VII) tal como se definió anteriormente, con un compuesto de la fórmula (X) (X) en donde LG, y LG2 representan independientemente grupos de partida (por ejemplo Ld y LG2 ambos representan imidazol-1 - i I o ) ; y un compuesto de la fórmula (XI) H2N— R4 (XI) en donde R4 es como se define en la fórmula (l). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente aprótico polar (por ejemplo diclorometano).
Como alternativa, un compuesto de la fórmula (VIII) se puede preparar mediante la reacción del compuesto de la fórmula (VII) tal como se definió anteriormente con un compuesto de la fórmula (XII) N= / R4 (XII) en donde R4 es tal como se define en la fórmula (I). La reacción se lleva a cabo normalmente en un solvente aprótico polar (por ejemplo tetrahidrofurano).
Un compuesto de la fórmula (I) (I) en donde R1, R2 R3, R4 y Y son tal como se definió anteriormente y X representa O, también se puede preparar mediante reacción del compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) donde R1, R2 y R3 son tal como se define para fórmula (I); con un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en donde cualquiera de J y K representan H o J y K ambas representan grupos de partida (por ejemplo J y K ambas representan imidazolilo o J representa alcoxi (tal como etoxi) y K representa halógeno (por ejemplo cloro)).
Cuando J y K ambas representan H, la reacción se lleva a cabo normalmente a temperatura elevada.
Cuando J y K, ambos representan grupos de partida, la reacción normalmente se lleva a cabo a temperatura elevada en presencia de una base (por ejemplo, trietilamina).
Se puede preparar un compuesto de la fórmula (XIII) mediante hidrólisis de un compuesto de la fórmula (XV) (XV) en donde R\ R2, y R3 son tal como se define para la fórmula (I). se puede preparar un compuesto de la fórmula (XV) mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (VI) con un compuesto de la fórmula (VII) y una fuente de cianuro (por ejemplo, trimetilsililcianuro).
Se puede preparar un compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, X y Y son tal como se definió anteriormente, y R4 representa -NH2 mediante la reacción de un compuesto de la fórmula (I), en donde R4 representa H con una fuente de ión de nitrito (por ejemplo, nitrito de sodio). La reacción se lleva a cabo en forma adecuada en la presencia de agua y ácido (por ejemplo, ácido acético). Esta reacción está seguida de reducción (por ejemplo, utilizando polvo de zinc). Los dos pasos se pueden llevar en forma adecuada como un procedimiento de un tarro.
Los compuestos de la fórmula (IV), (V), (VI), (VII), (IX), (X), (XI), (XII) y (XIV) son ya sea conocidos y fácilmente disponibles o se pueden preparar a través de métodos convencionales conocidos per se.
Usos Terapéuticos Los substratos fisiológicos de QC (EC) en mamíferos son por ejemplo, beta-péptidos amiloides (3-40), (3-42), (11-40 y (11-42), ABri, ADan, Gastrin, Neurotensina, FPP, CCL 2, CCL 7, CCL 8, CCL 16, CCL 18, Fractalkina, Orexin A, [Gln3]-glucagón(3-29), [Gln5]-sustancia P(5-11) y el péptido QYNAD. Para detalles adicionales consultar la tabla 1. Los compuestos y/o combinaciones de acuerdo con la presente invención y composiciones farmacéuticas que comprenden al menos un inhibidor de QC (EC), son útiles para el tratamiento de condiciones que se pueden tratar mediante modulación de la actividad QC.
Tabla 1: Secuencias de aminoácido de péptidos activos fisiológicos con un residuo de glutamina N-terminal, los cuales son propensos a ser reciclados para pGlu final Péptido Secuencia de aminoácido Función Abeta(3-40) Glu-Phe-Arg-His-Asp-Ser- Desempeña un papel Gly-Tyr-Glu-Val-His-His- importante en Gln-Lys-Leu-Val-Phe-Phe- neurodegeneración, por Ala-Glu-Asp-Val-Gly-Ser- ejemplo, en Enfermedad de Asn-Lys-Gly-Ala-lle-lle-Gly- Alzheimer, Demencia Leu-Met-Val-Gly-Gly-Val- Británica Familiar, Val Demencia Danesa Familiar, Síndrome de Down Abeta(11-42) Glu-Val-His-His-GIn-Lys- Desempeña un papel Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu- importante en Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys- neurodegeneración, por Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met- ejemplo, en Enfermedad de Val-Gly-Gly-Val-Val-lle-Ala Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, Síndrome de Down ' Abeta(11-40) Glu-Val-His.His-GIn-Lys- Desempeña un papel Leu-Val-Phe-Phe-Ala-Glu- importante en Asp-Val-Gly-Ser-Asn-Lys- neurodegeneración, por Gly-Ala-lle-lle-Gly-Leu-Met- ejemplo, en Enfermedad de Val-Gly-Gly-Val-Val Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, Síndrome de Down ABri EASNCFA La forma piroglutamada IRHFENKFAV ETLIC desempeña un papel SRTVKKNIIEEN importancia en demencia Británica Familiar ADan EASNCFA IRHFENKFAV La forma piroglutamada ETLIC FNLFLNSQEKHY desempeña un papel importante en demencia Danesa Familiar Péptido Secuencia de Función aminoácido Gastrin 17 QGPWL Gastrin estimula la mucosa del Swiss-Prot:P01350 EEEEAYGWM DF estómago para producir y (amida) secretar ácido clorhídrico y al páncreas para secretar sus enzimas digestivas. También estimula la contracción de músculo liso e incrementa la circulación sanguínea y la secreción de agua en el estómago e intestino.
Neurotensina QLYENKPRRP YIL La neurotensina desempeña un papel importante en la función Swiss-Prot: P30990 endocrina y paracrina en la regulación del metabolismo de grasa. Origina contracción de músculo liso.
FPP QEP amida Se encuentra un tripéptido relacionado con hormona de liberación de tirotrofina (THR) en plasma seminal. La evidencia reciente obtenida in vitro e ¡n vivo, mostró que FPP desempeña un papel importante en la regulación de la fertilidad de espermas.
TRH QHP amida THR funciona como un regulador de la biosíntesis de Swiss-Prot: P20396 THS en la glándula pituitaria anterior y como un neurotransmiso/neuromodulador en los sistemas nerviosos centrales y periféricos.
GnRH QHWSYGL RP(G) amida Estimula la secreción de gonadotropinas; estimula la Swiss-Prot: P01148 secreción de hormonas tanto de luteinización como de estimulación de folículo.
Péptido Secuencia de aminoácido Función CCL16 (citocina inducible QPKVPEW VNTPSTCCLK Muestra actividad pequeña A16) YYEKVLPRRL WGYRKALNC quimiotáctica para linfocitos y HLPAIIFVTK RNREVCTNPN monocitos pero no para Swiss-Prot: 015467 DDWVQEYIKD PNLPLLPTRN neutrófilos. También muestra LSTVKIITAK NGQPQLLNSQ actividad míelosupresora potente, suprimir la proliferación de células progenitoras mieloides. SCYA- 16 recombinante muestra actividad quimiotáctica para monocitos y monocitos THP-1 , pero no para linfocitos adormecidos y neutrófilos. Induce el flujo de calcio en células THP-1 que fueron desensibilizadas a través de la expresión previa para RANTES.
CCL8 (citocina inducible QPDSVSI PITCCFNVIN Factor quimiotáctico que atrae RKIPIQRLES YTRITNIQCP monocitos, linfocitos, basófilos pequeña A8) KEAVIFKTKR y eosinófilos. Se puede GKEVCADPKE desempeñar un papel Swiss-Prot: P80075 RWVRDSMKHL importante en neoplasia y DQIFQNLKP respuestas inflamatorias del receptor. Esta proteína puede enlazar a heparina.
Péptido Secuencia de aminoácido Función CCL2 (MCP-1, citocina QPDAINA PVTCCYNFTN Factor quimotáctico que atrae inducible pequeña A2) RKISVQRLAS YRRITSSKCP monocitos y basófilos pero no KEAVIFKTIV AKEICADPKQ neutrófilos o eosinófilos.
KWVQDSMDHL DKQTQTPKT Aumenta la actividad anti¬ Swiss-Prot: P13500 tumor de monocito. Ha estado implicado en la patogénesis, enfermedades caracterizadas por infiltrados monocíticos, tipo psoriasis, artritis reumatoide o ateroesclerosis. Puede estar implicado en el reclutamiento de monocitos en la pared arterial durante el proceso de la enfermedad de ateroesclerosis. Enlaza a CCR2 y CCR4.
CCL 8 (citocina QVGTNKELC CLVYTSWQIP Factor quimiotáctico que atrae inducible pequeña A18) QKFIVDYSET SPQCPKPGVI linfocitos pero no monocitos, o Swiss-Prot: P557M LLTKRGRQIC ADPNKKWVQK granulocitos. Puede estar YISDLKLNA implicado en la migración de célula B en folículos de célula B en nodos linfoides. Atrae linfocitos T naive hacia células dendríticas y macrófagos activados en nodos linfáticos, tiene actividad quimiotáctica para células T naive, células T CD4+ y CD8+ y por lo tanto puede desempeñar un papel importante en respuestas de inmunidad tanto humorales como transmitidas por células.
Péptido Secuencia de aminoácido Función Fractalkina QHHGVT KCNITCSK T La forma soluble es SKIPVALLIH YQQNQASCGK quimiotáctica para células T (neurotactina) RAIILETRQH RLFCADPKEQ y monocitos, pero no para WVKDA QHLD RQAAALTRNG neutrófilos. La forma Swiss-Prot: P78423 GTFEKQIGEV KPRTTPAAGG enlazada por membrana MDESWLEPE ATGESSSLEP promueve la adhesión de TPSSQEAQRA LGTSPELPTG dichos leucocitos a células VTGSSGTRLP PTPKAQDGGP endoteliales. Puede VGTELFRVPP VSTAATWQSS desempeñar un papel APHQPGPSLW AEAKTSEAPS importante en la regulación TQDPSTQAST ASSPAPEENA de la adhesión de leucocitos PSEGQRVWGQ GQSPRPENSL y procesos de migración en EREE GPVPA HTDAFQDWGP el endotelio que enlaza a GSMAHVSWP VSSEGTPSRE CX3CR1.
PVASGSWTPK AEEPIHAT D PQRLGVLITP VPDAQAATRR QAVGLLAFLG LLFCLGVAMF TYQSLQGCPR KMAGEMAEGL RYIPRSCGSN SYVLVPV CCL7 (citocina inducible QPVGINT STTCCYRFIN Factor quimiotáctico que KKIPKQRLES atrae monocitos y eosinófilos pequeña A7) YRRTTSSHCP pero no neutrófilos. Aumenta REAVIFKTKL Swiss-Prot: P80098 la actividad anti-tumor de DKEICADPTQ monocito. También induce la KWVQDFMKHL liberación de gelatinasa B.
DKKTQTPKL esta proteína puede enlazar a heparina. Enlaza a CCR1, CCR2 y CCR3.
Péptido Secuencia de aminoácido Función Orexina A (Hipocretina-1 ) QPLPDCCRQK Neuropéptido que TCSCRLYELL desempeña un papel Swiss-Prot 043612 HGAGNHAAGI LTL importante en la regulación de la ingesta de alimentos y el despertar del sueño, posiblemente por la coordinación del comportamiento complejo y respuestas fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña un papel más amplio en la regulación homeostática del metabolismo de energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de fluidos del cuerpo. La orexina-A enlaza tanto a 0X1 R como a OX2R con alta afinidad.
Sustancia P RPK PQQFFGLM Pertenece a las taquininas.
Las taquininas son péptidos activos que existan las neuronas, evocan respuestas del comportamiento, son potentes vasodilatadores y secretagogos, y contraen (directa o indirectamente) muchos músculo lisos.
QYNAD Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp Actúa en los canales de sodio con gated de voltaje.
El glutamato se encuentra en las posiciones 3, 11 y 22 del ß-péptido amiloide. Entre ellos, se ha descrito la mutación a partir de ácido glutámico (E) a glutamina (Q) en la posición 22 (que corresponde a la proteína precursora amiloide APP 693, Swissprot P05067), se ha descrito como la mutación de amiloidosis llamada mutación de amiloidosis cerebroarterial tipo Dutch.
Los péptidos ß-amiloides con un residuo de ácido piroglutámico en la posición 3, 11 y/o 22 han sido descritos como más citotóxicos e hidrofóbicos que los ß-péptidos amiloides 1-40(42/43) (Saido T.C. 2000 Medical Hypotheses 54(3): 427-429).
Las múltiples variaciones N-terminal, por ejemplo Abeta(3-40), Abeta(3-42), Abeta(1 1-40) y Abeta (11-42) pueden ser generadas a través de la enzima de disociación de proteína precursora amiloide de sitio-ß, enzima de secretasa-ß (BACE) en diferentes sitios (Huse JT. y asociados 2002 J. Biol. Chem. 277 (18): 16278-16284), y/o mediante procesamiento de aminopeptidasa o dipeptidilaminopeptidasa de los péptidos de longitud total de Abeta(1-40) y Abeta(1-42). En todos los casos, el reciclado del N-terminal que ocurre en el residuo de ácido glutámico es catalizado por QC.
Las células de transducción transepitelial, particularmente la célula de gastrin (G), coordina la secreción de ácido gástrico con la llegada de alimento en el estómago. El trabajo reciente mostró que se generan múltiples productos activos a partir del precursor de gastrin, y que existen múltiples puntos de control en la biosíntesis de gastrin. Los precursores e intermediarios biosintéticos (progastrin y Gly-gastrinas) son factores de crecimiento putativos. Sus productos, las gastrinas amidadas, regulan la proliferación de la célula epitelial, la diferenciación a células parietales que producen ácido y las células tipo enterocromafina que secretan histamina (ECL), y la expresión de genes asociados con síntesis de histamina y almacenamiento en células ECL, así como secreción de estimulación aguda de ácido. Gastrin también estimula la producción de elementos de la familia de factor de crecimiento epidérmico (EGF), lo cual a su vez inhibe la función de célula parietal, pero estimula el crecimiento de células epiteliales de la superficie. Las concentraciones de gastrina en plasma son elevadas en sujetos con Helicobacter pylori, quienes se sabe que tienen un riesgo incrementado de enfermedad de úlcera duodenal y cáncer gástrico (Dockray, GJ. 1999 J Physiol 15 315-324).
La hormona de péptido gastrin, liberada de células antral G, es conocida por estimular la síntesis y liberación de histamina de células ECL en la mucosa oxíntica a través de receptores CCK-2. La histamina movilizada induce la secreción de ácido enlazando a los receptores H(2) localizados en células parietales. Los estudios recientes sugieren que gastrin, tanto en sus formas completamente amidadas como menos procesadas (progastrin y gastrin extendida por glicina), también es un factor de crecimiento para el tracto gastrointestinal. Se ha establecido que el efecto trófico importante de gastrin amidada, es para la mucosa oxíntica del estómago, en donde origina una proliferación incrementada de células del tronco gástrico y células ECL, dando como resultado una masa incrementada parietal y de célula ECL. Por otra parte, el objetivo trófico importante de la gastrin menos procesada (por ejemplo, gastrin extendida por glicina), parece ser la mucosa colónica (Koh, TJ. y Chen, D. 2000 Regul Pept 9337- 44).
La neurotensina (NT) es un neuropéptido implicado en la patofisiología de la esquizofrenia que modula en forma específica los sistemas neurotransmisores demostrados previamente como no regulados en este trastorno. Los estudios clínicos en los cuales las concentraciones de fluido cerebroespinal NT (CSF) han sido medidas, revelaron un sub-conjunto de pacientes esquizofrénicos con concentraciones CSF NT disminuidas que son restauradas mediante tratamiento efectivo con fármacos antipsicóticos. También existe una evidencia considerable que concuerda con la implicación de los sistemas NT en el mecanismo de acción de fármacos antipsicóticos. Los efectos de comportamiento y bioquímicos de NT administrado en forma central, se asemeja en forma marcada con los fármacos antipsicóticos administrados en forma sistémica, y los fármacos antipsicóticos incrementan la neurotransmisión de NT. Esta concatenación de descubrimientos, conduce a la hipótesis de que NT funciona como un antipsicótico endógeno. Además, los fármacos antipsicóticos típicos y atípicos, alteran de manera diferente la neurotransmisión de NT en regiones terminales de dopamina nigrostriatal y mesolimbica, y estos efectos son predictivos de un confiabilidad y eficacia, respectivamente, como efecto secundario (Binder, E. B. y asociados 2001 Biol Psychiatry 50 856-872).
El péptido que promueve la fertilización (FPP), un tripéptido relacionado con hormona de liberación de tirotrofina (TRH), se encuentra en el plasma seminal. La evidencia reciente obtenida in vitro y in vivo, mostró que FPP desempeña un papel importante en la regulación de la fertilidad de esperma. En forma específica, FPP estimula inicialmente los espermas no fertilizantes (incapacitado) para "conexión" y los hace fértiles en forma más fácil, aunque posteriormente detiene la capacitación, de manera que el espermatozoide no pasa por una pérdida de acrosoma espontánea y por lo tanto no pierde el potencial fertilizante. Estas respuestas son mimetizadas, y de hecho aumentadas, mediante adenosina, conocida por regular la trayectoria de transducción de señal de ciclasa de adenililo (AC)/cAMP. Tanto FPP como la adenosina han mostrado estimular la producción de cAMP en células incapacitadas, pero se inhiben en células capacitadas, con receptores FPP que muestran de alguna manera la interacción con receptores de adenosina y proteínas G para lograr la regulación de AC. Estos eventos afectan el estado de fosforilación de tirosina de diversas proteínas, siendo algunas importantes en la "conexión" inicial, otras estando implicadas posiblemente en la propia reacción de acrosoma. La calcitonina y angiotensina II, también encontrada en plasma seminal, tienen efectos similares in vitro en espermatozoides incapacitados, y puede aumentar las respuestas a FPP. Estas moléculas tienen efectos similares in vivo, afectando la fertilidad mediante el estímulo y posteriormente manteniendo el potencial fertilizante. Ya sea las reducciones en la disponibilidad de FPP, adenosina, calcitonina, y angiotensina II o los defectos en sus receptores, contribuyen a la infertilidad masculina (Fraser, L. R. y Adeoya-Osiguwa, S. A. 2001 Vitam Horm 63, 1-28).
CCL2 (MCP-1), CCL7, CCL8, CCL16, CCL18 y fractalkina desempeñan un papel importante en condiciones patofisiológicas, tal como supresión de proliferación de células progenitoras mieloides, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, vasculitis, respuestas inmune humorales, y transmitida por células, adhesión de leucocitos y procesos de migración en el endotelio, enfermedad inflamatoria del intestino, restenosis, fibrosis pulmonar, hipertensión pulmonar, fibrosis de hígado, cirrosis de hígado, nefroesclerosis remodelado ventricular, falla cardiaca, arteriopatía después de trasplante de órganos y falla de injertos de vena.
Una cantidad de estudio han subrayado en forma particular el desempeño crucial de MCP-1 para el desarrollo de ateroesclerosis (Gu, L., y asociados, (1998) Mol. Cell 2, 275-281; Gosling, J., y asociados, (1999) J Clin. Invest 03, 773-778); artritis reumatoide (Gong, J. H., y asociados, (1997) J Exp. Med 186, 131-137; Ogata, H., y asociados, (1997) J Pathol. 182, 106-114); pancreatitis (Bhatia, M., y asociados, (2005) Am J Physiol Gastrointest. Liver Physiol 288, G1259-G1265); enfermedad de Alzheimer (Yamamoto, M., y asociados, (2005) Am. J Pathol. 166, 1475-1485); fibrosis pulmonar (Inoshima, I., y asociados, (2004) Am. J Physiol Lung Cell Mol. Physiol 286, L 038-L1044); fibrosis renal (Wada, T., y asociados, (2004) J Am. Soc. Nephrol. 15, 940-948), y rechazo al injerto (Saiura, A., y asociados, (2004) Arterioscler. Thromb. Vase. Biol. 24, 1886-1890). Además, CP-1 también desempeña un papel impiortante en gestosis (Katabuchi, H., y asociados, (2003) Med Electron Microsc. 36, 253-262), como un factor paracrino en el desarrollo de tumor (Ohta, M., y asociados, (2003) Int. J Oncol. 22, 773-778; Li, S., y asociados, (2005) J Exp. Med 202, 617-624), dolor neuropático (White, F. A., y asociados, (2005) Proc. Nati. Acad. Sci. U.S. A) y AIDS (Park, I. W., Wang, J. F., y Groopman, J. E. (2001) Blood 97, 352-358; Coll, B., y asociados, (2006) Cytokine 34, 51-55).
Se incrementan los niveles MCP-1 en CSF de pacientes AD y pacientes que muestran daño cognitivo leve (MCI) (Galimberti, D., y asociados, (2006) Arch. Neurol. 63, 538-543). Además, MCP-1 muestra un nivel incrementado de suero de pacientes con MCI y AD temprano (Clerici, F., y asociados, (2006) Neurobiol. Aging 27, 1763-1768).
Recientemente se han estudiado en pruebas clínicas diversas vacunas a base de péptido de linfocito T citotóxico contra hepatitis B, virus de inmunodeficiencia humano y melanoma. Una vacuna de melanoma interesante, candidata sola o en combinación con otros antígenos de tumor, es el decapéptido ELA. Este péptido es un análogo de péptido inmunodominante de antígeno Melan-A/MART-1 , con un ácido glutámico N-terminal. Se ha reportado que el grupo amino y el grupo gamma de los ácidos glutámicos, así como el grupo amino grupo y grupo gamma-carboxamida de las glutaminas, se condensan fácilmente para formar derivados piroglutámicos. Para superar este problema de estabilidad, se han desarrollado diversos péptidos de interés farmacéutico con un ácido piroglutámico en lugar de glutamina o ácido glutámico N-terminal, sin la pérdida de propiedades farmacológicas. Desafortunadamente en comparación con ELA, el derivado de ácido piroglutámico (PyrELA) y también el derivado cubierto con acetilo N-terminal (AcELA), fallaron en provocaron la actividad de linfocito T citotóxico (CTL). A pesar de las aparentes modificaciones menores introducidas en PyrELA y AcELA, estos dos derivados tienen probablemente menor afinidad que ELA con el complejo de histocompatibilidad mayor clase I específico. En consecuencia, con el objeto de conservar actividad total de ELA, se debe evitar la formación de PyrELA (Beck A. y asociados 2001, J Pept Res 57(6):528-38. ).
La orexin A es un neuropéptido que desempeña un papel importante en la regulación de la ingesta de alimentos y desvelo del sueño, posiblemente coordinando el comportamiento complejo y las respuestas fisiológicas de estas funciones homeostáticas complementarias. También desempeña un papel importante en la regulación homeostática del metabolismo de energía, función autónoma, equilibrio hormonal y la regulación de fluidos en el cuerpo.
Recientemente, se identificaron niveles incrementados del pentapéptido QYNAD en el fluido cerebroespinal (CSF) de pacientes que padecen de esclerosis múltiple o síndrome de Guillain-Barre en comparación con individuos sanos (Brinkmeier H. y asociados 2000, Nature Medicine 6, 808-811). Existe una gran controversia en la literatura con respecto al mecanismo de acción del pentapéptido Gln-Tyr-Asn-Ala-Asp (QYNAD), especialmente su eficacia para interactuar con, y bloquear los canales de sodio, que dan como resultado la promoción de la disfunción axonal, que están implicados en enfermedades autoinmune inflamatorias del sistema nervioso central. Aunque recientemente, se puede demostrar que no QYNAD, pero su forma piroglutamatada, reciclada, pEYNAD, es la forma activa, que bloquea los canales de sodio dando como resultado la promoción de la disfunción axonal. Los canales de sodio se expresan en alta densidad en axones mielinados y desempeñan un rol obligatorio para llevar a cabo acciones potenciales a lo largo de los axones dentro del cerebro y médula espinal de mamíferos. Por consiguiente, se especula que están implicados en diversos aspectos de la patofisiología de enfermedades autoinmune inflamatorias, especialmente esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y poliradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica.
Además, QYNAD es un substrato de la ciclasa de glutaminilo de enzima (QC, EC 2.3.2.5), que también está presente en el cerebro de mamíferos, especialmente en cerebro de humanos. La ciclasa de glutaminilo cataliza en forma efectiva la formación de pEYNAD de su precursor QYNAD.
Por consiguiente, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de la fórmula (I) para la preparación de un medicamento para la prevención o alivio, o tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración de Síndrome de Down, enfermedad de Huntington, enfermedad de Kennedy, enfermedad de úlcera, cáncer duodenal con o sin infecciones por Helicobacter pylori, cáncer colorectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones por Helicobacter pylori, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias de receptor, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis, restenosis, respuestas inmune humorales y transmitidas por célula dañadas, adhesión de leucocitos y procesos de migración en el endotelio, ingesta de alimentos dañada, desvelo del sueño dañado, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de fluidos corporales, esclerosis múltiple, el síndrome de Guillain-Barre y poliradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica.
Además, a través de la administración de un compuesto de acuerdo con la presente invención a un mamífero, puede ser posible estimular la proliferación de células progenitoras mieloides.
Además, la administración de un inhibidor QC de acuerdo con la presente invención también puede conducir a supresión de la fertilidad masculina.
En una modalidad adecuada, la presente invención proporciona el uso de inhibidores de la actividad de QC (EC) en combinación con otros agentes, especialmente para el tratamiento de enfermedades neuronales, arterioesclerosis y esclerosis múltiple.
La presente invención también proporciona un método para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente activa de al menos un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero, en forma adecuada un humano.
En forma más adecuada, el método y los usos correspondientes son para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en un daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en síndrome de Down, enfermedad de Parkinson y Chorea Huntington, en donde el método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de al menos un compuesto de la fórmula (I) a un mamífero, en forma adecuada un humano.
Incluso en forma más adecuada, la presente invención proporciona un método de tratamiento y usos correspondientes para el tratamiento de artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.
Combinaciones Farmacéuticas En una modalidad particular, la presente invención proporciona una composición, en forma adecuada una composición farmacéutica, que comprende al menos un inhibidor QC, opcionalmente en combinación con al menos otro agente seleccionado del grupo que consiste en agentes nootrópicos, neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposición de proteína amiloide, inhibidores de síntesis de beta amiloide, antidepresivos, fármacos ansiolíticos, fármacos antipsicóticos, y fármacos de esclerosis múltiple.
En forma más adecuada, el inhibidor QC es un compuesto de la fórmula (I) de la presente invención.
En forma más específica, el otro agente antes mencionado, se selecciona del grupo que consiste en anticuerpos beta-amiloides, inhibidores de proteasa de cisteína, inhibidores PEP, LiCI, inhibidores acetilcolinesterasa (AChE), aumentadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de aminopeptidasas, especialmente, inhibidores de peptidasas de dipeptidilo, en forma más adecuada inhibidores de OP IV; inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de Fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor NMDA, inhibidores de receptor sigma-1, inhibidores de receptor, antagonistas de histamina H3, agentes inmunomoduladores, agentes inmunosupresores, Antagonistas MCP-1 o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Diferin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de matriz-metaloproteinasa (por ejemplo, BB 76163), interferón-tau (trofoblastin) y SAIK-MS.
Además, el otro agente puede ser por ejemplo un fármaco anti-ansiedad o anti-depresivo seleccionado del grupo que consiste en: (a) Benzodiazepinas, por ejemplo alprazolam, clordiazepóxida, clobazam, clonazepam, clorazepato, diazepam, fludiazepam, loflazepato, lorazepam, metacualona, oxazepam, prazepam, tranxeno, (b) Inhibidores de recaptación de serotonina selectiva (SSRI), por ejemplo citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, escitalopram, sertralina, paroxetina, (c) Antidepresivos tricíclicos, por ejemplo amitriptilina, clomipramina, desipramina, doxepin, imipramina (d) Inhibidores de oxidasa de monoamina (MAO), (e) Azapironas, por ejemplo buspirona, tandopsirona, (f) Inhibidores de recaptación de serotonina-norepinefrina (SNRI), por ejemplo venlafaxina, duloxetina, (g) Mirtazapina, (h) Inhibidores de recaptación de norepinefrina (NRI), por ejemplo reboxetina, (i) Bupropiona, (j) Nefazodona, (k) beta-bloqueadores, (I) Ligandos de receptor NPY: NPY agonistas o antagonistas.
En una modalidad adicional, el otro agente puede ser por ejemplo, un fármaco anti-esclerosis múltiple seleccionado del grupo que consiste en: a) inhibidores de deshidrogenasa de dihidroorotato, por ejemplo SC-12267, teriflunomida, MNA-715, HMR-1279 (sin. para HMR-1715, MNA-279), b) un supresor autoinmune, por ejemplo laquinimod, c) paclitaxel, d) anticuerpos, por ejemplo AGT-1, anticuerpo monoclonal de factor de estimulación de colonia anti-granulocito-macrófago (GM-CSF), moduladores de receptor Nogo, ABT-874, alemtuzumab (CAMPATH), anticuerpo anti-OX40, CNTO-1275, DN-1921, natalizumab (sin para AN-100226, Antegren, VLA-4 Mab), daclizumab (sin para Zenepax, Ro-34-7375, SMART anti-Tac), J-695, priliximab (sin para Centara, CEN-000029, cM-T412), MRA, Dantes, anticuerpo anti-IL-12, e) preparaciones de ácido nucleico de péptido (PNA), por ejemplo reticulosa, f) interferón alfa, por ejemplo Alfaferona, interferón alfa humano (sin para Omniferon, Alpha Leukoferon), g) interferón beta, por ejemplo Frone, interferón beta-1 tipo Avonex, Betron (Rebif), análogos de interferón beta, proteína de fusión de interferón beta-transferrina, interferón recombinante beta-1b tipo Betaseron, h) interferón tau, i) péptidos, por ejemplo AT-008, AnergiX.MS, Inmunoquina (alfa-lmmunoquina-NNS03), péptidos cíclicos tales como ZD-7349, j) enzimas terapéuticas, por ejemplo CD8 (sCD8) soluble, k) plásmido de codificación de antígeno de esclerosis múltiple y plásmido de codificación de citocina, por ejemplo BHT-3009; I) inhibidor de TNF-alfa, por ejemplo BLX-1002, talidomida, SH-636, m) antagonistas TNF, por ejemplo solimastat, lenercept (sin para RO-45-2081, Tenefuse), onercept (STNFR1), CC-1069, n) TNF alfa, por ejemplo etanercept (sin para Enbrel, TNR-001) o) antagonistas CD28, por ejemplo abatacept, p) inhibidores de cinasa de tirosina Lck, q) inhibidores de catepsina K, r) análogos de la proteína transportadora de membrana de dirección de neuronas taurina y el inhibidor de calpaina derivado de plantas, leupeptina, por ejemplo Neurodur, s) antagonistas de receptor-1 de quimiocina (CCR1 ), por ejemplo BX-471 , t) antagonistas CCR2, u) antagonistas de receptor AMPA, por ejemplo ER- 167288-01 y ER-099487, E-2007, talampanel, v) bloqueadores de canal de potasio, por ejemplo fampridina, w) antagonistas de molécula pequeña de tosil-prolina-fenilalanina de la interacción VLA-4A/CAM, por ejemplo TBC-3342, x) inhibidores de molécula de adhesión celular, por ejemplo TBC-772, y) oligonucleótidos antisentido, por ejemplo EN-101, z) antagonistas de la cadena ligera de inmunoglobulina libre (IgLC) que enlaza a receptores de mastocitos, por ejemplo F-991 , aa) antígenos que inducen apoptosis, por ejemplo Apogen MS, bb) agonista de adrenoceptor alfa-2, por ejemplo tizanidina (sin para Zanaflex, Ternelin, Sirdalvo, Sirdalud, Mionidina), ce) copolímero de L-tirosina, L-lisina, L-ácido glutámico y L-alanina, por ejemplo acetato de glatiramer (sin para Copaxona, COP-1 , copolímero-1 ), dd) moduladores de topoisomerasa II, por ejemplo clorhidrato de mitoxantrona, ee) inhibidores de deaminasa de adenosina, por ejemplo cladribina (sin para Leustatin, Mylinax, RWJ-26251 ), ff) interleucina-10, por ejemplo ilodeeakin (sin para Tenovil, Sch-52000, CSIF), gg) antagonistas de interleucina- 2, por ejemplo lisofilina (sin para CT-1501 R, LSF, lisofilina), hh) Etanaminio, por ejemplo SRI-62-834 (sin para CRC-8605, NSC-614383), ii) inmunomoduladores, por ejemplo SAIK-MS, PNU-156804, péptido de alfa-fetoproteína (AFP), IPDS, jj) agonistas de receptor retinoide, por ejemplo adapaleno (sin para Differin, CD-271), kk) TGF-beta, por ejemplo GDF-1 (factor 1 de crecimiento y diferenciación), II) TGF-beta-2, por ejemplo BetaKine, mm) inhibidores MMP, por ejemplo glicomed, nn) inhibidores de fosfodiesterasa 4 (PDE4), por ejemplo RPR-122818, oo) inhibidores de fosforiiada de nucleósido de purina, por ejemplo 9-(3-piridilmetil)-9-deazaguanina, peldesina (sin para BCX-34, TO-200), pp) antagonistas de integrina alfa-4/beta-1 por ejemplo ISIS-104278, qq) integrina alfa 4 antisentido (CD49d), por ejemplo ISIS-17044, ISIS-27104, rr) agentes de inducción de citocina, por ejemplo nucleósidos, ICN-17261 , ss) inhibidores de citocina, tt) vacunas de proteína de impacto de calor, por ejemplo HSPPC-96, uu) factores de crecimiento de neurogulin, por ejemplo GGF-2 (sin para neuregulin, factor 2 de crecimiento glial), vv) inhibidores de catepsina S, ww) análogos de bropirimina, por ejemplo PNU-56169, PNU-63693, xx) Inhibidores de proteína-1 quimioatrayente de monocito, por ejemplo bencimidazoles tipo inhibidores MCP-1, LKS-1456, PD-064036, PD-064126, PD-084486, PD-172084, PD-172386.
Además, la presente invención proporciona composiciones farmacéuticas por ejemplo, para administración parenteral, enteral u oral, las cuales comprenden al menos un inhibidor QC, opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados.
Estas combinaciones proporcionan un efecto particularmente benéfico. Dichas combinaciones se muestran como efectivas y útiles para el tratamiento de las enfermedades antes mencionadas. Por consiguiente, la presente invención proporciona un método para el tratamiento de estas condiciones.
El método comprende ya sea la co-administración de al menos un inhibidor QC y al menos uno de los otros agentes o la administración en secuencias del mismo.
La co-administración incluye administración de una formulación, que comprende al menos un inhibidor QC y al menos uno de los otros agentes o la administración esencialmente simultánea de formulación separadas de cada agente.
Los anticuerpos beta-amiloides y composiciones que contienen los mismos se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/137354, WO 2006/1 18959, WO 2006/103116, WO 2006/095041, WO 2006/081171, WO 2006/066233, WO 2006/066171, WO 2006/066089, WO 2006/066049, WO 2006/055178, WO 2006/046644, WO 2006/039470, WO 2006/036291, WO 2006/026408, WO 2006/016644, WO 2006/014638, WO 2006/014478, WO 2006/008661 , WO 2005/123775, WO 2005/120571, WO 2005/105998, WO 2005/081872, WO 2005/080435, WO 2005/028511, WO 2005/025616, WO 2005/025516, WO 2005/023858, WO 2005/018424, WO 2005/011599, WO 2005/000193, WO 2004/108895, WO 2004/098631, WO 2004/080419, WO 2004/071408, WO 2004/069182, WO 2004/067561 , WO 2004/044204, WO 2004/032868, WO 2004/031400, WO 2004/029630, WO 2004/029629, WO 2004/024770, WO 2004/024090, WO 2003/104437, WO 2003/089460, WO 2003/086310, WO 2003/077858, WO 2003/074081 , WO 2003/070760, WO 2003/063760, WO 2003/055514, WO 2003/051374, WO 2003/048204, WO 2003/045128, WO 2003/040183, WO 2003/039467, WO 2003/016466, WO 2003/015691, WO 2003/014162, WO 2003/012141 , WO 2002/088307, WO 2002/088306, WO 2002/074240, WO 2002/046237, WO 2002/046222, WO 2002/041842, WO 2001/062801, WO 2001/012598, WO 2000/077178, WO 2000/072880, WO 2000/063250, WO 1990/012871, WO 1990/012870, WO 1989/006242.
Los anticuerpos beta-amiloides pueden ser seleccionadas, por ejemplo, de anticuerpos policlonales, monoclonales, quiméricos o humanizados. Además, dichos anticuerpos pueden ser útiles para desarrollar terapias inmune activas y pasivas, es decir, vacunas de anticuerpos monoclonales. Los ejemplos adecuados de anticuerpos beta-amiloides son ACU-5A5, huC091 (Acumen/Merck); PF-4360365, RI-1014, RI-1219, RI-409, RN-1219 (Rinat Neuroscience Corp (Pfizer Inc)); los terapéuticos de nanocuerpo de Ablynx/Boehringer Ingelheim; anticuerpos monoclonales humanizados específicos de beta-amiloide de Neurosciences/IBL; m266, m266.2 (Eli Lilly & Co.); AAB-02 (Elan); bapineuzumab (Elan); BAN-2401 (Bioarctic Neuroscience AB); ABP-102 (Abiogen Pharma SpA); BA-27, BC-05 (Takeda); R-1450 (Roche); ESBA-212 (ESBATech AG); AZD-3102 (AstraZeneca) y anticuerpos beta-amiloide de Mindset BioPharmaceuticals Inc.
Especialmente adecuados, son anticuerpos que reconocen el N-término del péptido ?ß. Un anticuerpo adecuado, que reconoce el ?ß-?-Término es, por ejemplo Acl-24 (AC Immune SA).
Un anticuerpo monoclonal contra el péptido beta-amiloide se describe en la Publicación Internacional WO 2007/068412.
Los anticuerpos quiméricos y humanizados respectivos se describen en la Publicación Internacional WO 2008/011348. Un método para producir una composición de vacuna para tratar una enfermedad asociada con amiloide se describe en la Publicación de Internacional WO 2007/068411.
Los inhibidores de proteasa de cisteína adecuado son inhibidores de catepsina B. los inhibidores de catepsina B y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo Publicaciones Internacionales WO 2006/060473, WO 2006/042103, WO 2006/039807, WO 2006/021413, WO 2006/021409, WO 2005/097103, WO 2005/007199, WO2004/084830, WO 2004/078908, WO 2004/026851, WO 2002/094881, WO 2002/027418, WO 2002/021509, WO 1998/046559, WO 1996/021655.
Los ejemplos de aumentadores PIMT adicionales son oxepinas 10-aminoalifatil-dibenz[b,f] descritas en las Publicaciones Internacionales WO 98/15647 y WO 03/057204, respectivamente. Además, útiles de acuerdo con la presente invención, son los modulares de la actividad PIMT descritos en la Publicación Internacional WO 2004/039773.
Los inhibidores de beta secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2003/059346, WO 2006/099352, WO 2006/078576, WO 2006/060109, WO 2006/057983, WO 2006/057945, WO 2006/055434, WO 2006/014762, WO 2006/002004, US 7,109,217, WO 2005/1 13484, WO 2005/103043, WO 2005/103020, WO 2005/065195, WO 2005/051914, WO 2005/044830, WO 2005/032471, WO 2005/018545, WO 2005/004803, WO 2005/004802, WO 2004/062625, WO 2004/043916, WO 2004/013098, WO 03/099202, WO 03/043987, WO 03/039454, US 6,562,783, WO 2002/098849 y WO 2002/096897.
Los ejemplos adecuados de inhibidores de beta secretasa para el propósito de la presente invención, son WY-25105 (Wyeth); Posifen, ( + )-fenserina (TorreyPines/NIH); LSN-2434074, LY-2070275, LY-2070273, LY-2070102 (Eli Lilly & Co.); PNU-159775A, PNU-178025A, PNU- 17820A, PNU-33312, PNU-38773, PNU-90530 (Elan / Pfizer); K I-370, K I-358, kmi-008 (Kyoto University); OM-99-2, OM-003 (Athenagen Inc.); AZ-12304146 (AstraZeneca / Astex); GW-840736X (GlaxoSmithKIine pie), DNP-004089 (De Novo Pharmaceuticals Ltd.) y CT- 21166 (CoMentis Inc.).
Los inhibidores de gamma secretasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO 2005/008250, WO 2006/004880, US 7,122,675. US 7,030,239, US 6,992,081, US 6,982,264, WO 2005/097768, WO 2005/028440, WO 2004/101562, US 6,756,511, US 6,683,091, WO 2003/066592, WO 2003/014075, WO 2003/013527, WO 2002/36555, WO 2001/53255, US 7,109,217, US 7,101,895, US 7,049,296, US 7,034,182, US 6,984,626, WO 2005/040126, WO 2005/030731, WO 2005/014553, US 6,890,956, EP 1334085, EP 1263774, WO 2004/101538, WO 2004/00958, WO 2004/08991 1, WO 2004/073630, WO 2004/069826, WO 2004/039370, WO 2004/031 139, WO 2004/031137, US 6,713,276, US 6,686,449, WO 2003/091278, US 6,649,196, US 6,448,229, WO 2001/77144 y WO 2001/66564.
Los inhibidores de gamma secretase adecuadas para el propósito de ia presente invención, son GSI-953, WAY-GSI-A, WAY-GSI-B (Wyeth); MK-0752, MRK-560, L-852505, L-685-458, L-852631, L- 852646 (Merck & Co. Inc.); LY-450139, LY-411575, AN-37124 (Eli Lilly & Co.); BMS-299897, BMS-433796 (Bristol-Myers Squibb Co.); E-2012 (Eisai Co. Ltd.); EHT-0206, EHT-206 (ExonHit Therapeutics SA); y NGX-555 (TorreyPines Therapeutics Inc.).
Los inhibtdores-DP IV y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales US6,011,155; US6.107.317; US6,110,949; US6.124.305; US6, 172,081; WO 1999/61431, WO 1999/67278, WO 1999/67279, DE 19834591, WO 1997/40832, WO 1995/15309, WO 1998/19998, WO 2000/07617, WO 1999/38501, WO 1999/46272, WO 1999/38501, WO 2001/68603, WO 2001/40180, WO 2001/81337, WO 2001/81304, WO 1, WO 2002/083128, WO 2003/072556, WO 2003/002593, WO 2003/000250, WO 2003/000180, WO 2003/000181, EP 1258476, WO 2003/002553, WO 2003/002531 , WO 2003/002530, WO 2003/004496, WO 2003/004498, WO 2003/024942, WO 2003/024965, WO 2003/033524, WO 2003/035057, WO 2003/035067, WO 2003/037327, WO 2003/040174, WO 2003/045977, WO 2003/055881 , WO 2003/057144, WO 2003/057666, WO 2003/068748, WO 2003/068757, WO 2003/082817, WO 2003/101449, WO 2003/101958, WO 2003/104229, WO 2003/74500, WO 2004/007446, WO 2004/007468, WO 2004/018467, WO 2004/018468, WO 2004/018469, WO 2004/026822, WO 2004/032836, WO 2004/033455, WO 2004/037169, WO 2004/041795, WO 2004/043940, WO 2004/048352, WO 2004/050022, WO 2004/052850, WO 2004/058266, WO 2004/064778, WO 2004/069162, WO 2004/071454, WO 2004/076433, WO 2004/076434, WO 2004/087053, WO 2004/089362, WO 2004/099185, WO 2004/103276, WO 2004/103993, WO 2004/108730, WO 2004/110436, WO 2004/111041, WO 2004/112701, WO 2005/000846, WO 2005/000848, WO 2005/011581, WO 2005/016911, WO 2005/023762, WO 2005/025554, WO 2005/026148, WO 2005/030751, WO 2005/033106, WO 2005/037828, WO 2005/040095, WO 2005/044195, WO 2005/047297, WO 2005/051950, WO 2005/087235, WO 2005/095339, WO 2005/095343, WO 2005/095381, WO 2005/108382, WO 2005/113510, WO 2005/116014, WO 2005/116029, WO 2005/118555, WO 2005/120494, WO 2005/121089, WO 2005/121 131, WO 2005/123685, WO 2006/995613; WO 2006/009886; WO 2006/013104; WO 2006/017292; WO 2006/019965; WO 2006/020017; WO 2006/023750; WO 2006/039325; WO 2006/041976; WO 2006/047248; WO 2006/058064; WO 2006/058628; WO 2006/066747; WO 2006/066770 y WO 2006/068978.
Los inhibidores DP IV adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo Sitagliptin, des-fluoro-sitagliptin (Merck & Co. Inc.); vildagliptin, DPP-728, SDZ-272-070 (Novartis); ABT-279, ABT-341 (Abbott Laboratories); denagliptin, TA-6666 (GlaxoSmithKIine pie); SYR- 322 (Takeda San Diego Inc.); talabostat (Point Therapeutics Inc.); Ro-0730699, R-1499, R-1438 (Roche Holding AG); FE-999011 (Ferring Pharmaceuticals); TS-021 (Taisho Pharmaceutical Co. Ltd.); GRC-8200 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); ALS-2-0426 (Alantos Pharmaceuticals Holding Inc.); ARI-2243 (Arisaph Pharmaceuticals Inc.); SSR-162369 (Sanofi-Synthelabo); MP-513 (Mitsubishi Pharma Corp.); DP-893, CP-867534-01 (Pfizer Inc.); TSL-225, TMC-2A (Tanabe Seiyaku Co. Ltd.); PHX-1 149 (Phenomenix Corp.); saxagliptin (Bristol-Myers Squibb Co.); PSN-9301 ((OSI) Prosidion), S-40755 (Servier); KRP-104 (ActivX Biosciences Inc.); sulfostin (Zaidan Hojin); KR-62436 (Korea Research Institute of Chemical Technology); P32/98 (Probiodrug AG); Bl-A, Bl-B (Boehringer Ingelheim Corp.); SK-0403 (Sanwa Kagaku Kenkyusho Co. Ltd.); y NNC-72-2138 (Novo Nordisk A/S).
Otros inhibidores DP IV adecuados son (i) compuestos tipo dipéptido, descritos en la Publicación Internacional WO 1999/61431, por ejemplo prolilo de N-valilo, hidroxilamina de O-benzoilo, pirrolidina de alanilo, tiazolidina de isoleucilo tipo tiazolidina de L-alo-isoleucil, pirrolidina de L-treo-isoleucil y sales de los mismos, especialmente las sales fumáricas y la pirrolidina de L-alo-isoleucil y sales de los mismos; (ii) estructuras de péptido, descritas en la Publicación Internacional WO 2003/002593, por ejemplo tripéptidos; (iii) peptidilcetonas, descritas en la Publicación Internacional WO 2003/033524; (vi) aminocetonas sustituidas, descriaos en la Publicación Internacional WO 2003/040174; (v) inhibidores DP IV tópicamente activos, descritos en la Publicación Internacional WO 2001/14318; (vi) profármacos de inhibidores DP IV, descritos en la Publicaciones Internacionales WO 1999/67278 y WO 1999/67279; y (v) inhibidores DP IV a base de glutaminilo, descrito en las Publicaciones Internacionales WO 2003/072556 y WO 2004/099134.
Los inhibidores de la síntesis beta amiloide adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Bisnorcimserina (Axonyx Inc.); (R)-flurbiprofen (MCP-7869; Flurizan) (Myriad Genetics); nitrof lurbiprofen (NicOx); BGC-20-0406 (Sankyo Co. Ltd.) y BGC-20-0466 (BTG pie).
Los inhibidores de deposición de proteína amiloide adecuado para el propósito de la presente invención, son por ejemplo SP-233 (Samaritan Pharmaceuticals); AZD-103 (Ellipsis Neurotherapeutics Inc.); AAB-001 (Bapineuzumab), AAB-002, ACC-001 (Elan Corp pie); Colostrinin (ReGen Therapeutics pie); Tramiprosato (Neurochem); AdPEDI-(amiloid-beta1 -6)11 ) (Vaxin Inc.); MPI-127585, MPI-423948 (Mayo Foundation); SP-08 (Georgetown University); ACU-5A5 (Acumen / Merck); Transtiretin (State University of Nueva York); PTI-777, DP-74, DP 68. Exebril (ProteoTech Inc.); m266 (Eli Lilly & Co.); EGb-761 (Dr. Willmar Schwabe GmbH); SPI-014 (Satori Pharmaceuticals Inc.); ALS-633, ALS-499 (Advanced Life Sciences Inc.); AGT-160 (ArmaGen Technologies Inc.); TAK-070 (Takeda Pharmaceutical Co. Ltd.); CHF-5022, CHF-5074, CHF-5096 y CHF-5105 (Chiesi Farmaceutici SpA.).
Los inhibidores PDE-4 adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Doxofilina (Instituto Biológico Chemioterapica ABC SpA.); gotas para los ojos idudilast, tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd.); teofilina (Elan Corp.); cilomilast (GlaxoSmithKline pie); Atopik (Barrier Therapeutics Inc.); tofimilast, CI-1044, PD-189659, CP-220629, inhibidor PDE 4d de BHN (Pfizer Inc.); arofilina, LAS-37779 (Almirall Prodesfarma SA.); roflumilast, hidroxipumafentrina (Altana AG), tetomilast (Otska Pharmaceutical Co. Ltd.); tipelukast, ibudilast (Kyorin Pharmaceutical), CC-10004 (Celgene Corp.); HT-0712, IPL-4088 (Inflazyme Pharmaceuticals Ltd.); MEM-1414, MEM-1917 (Memory Pharmaceuticals Corp.); oglemilast, GRC-4039 (Glenmark Pharmaceuticals Ltd.); AWD-12-281 , ELB-353, ELB-526 (Elbion AG); EHT-0202 (ExonHit Therapeutics SA.); ND-1251 (Neuro3d SA.); 4AZA-PDE4 (4 AZA Bioscience NV.); AVE-81 12 (Sanofi-Aventis); CR-3465 (Rottapharm SpA.); GP-0203, NCS-613 (Centre National de la Recherche Scientifique); KF-19514 (Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd.); ONO-6126 (Ono Pharmaceutical Co. Ltd.); OS-0217 (Dainippon Pharmaceutical Co. Ltd.); IBFB-13001 , IBFB-150007, IBFB-130020, IBFB-140301 (IBFB Pharma GmbH); IC- 485 (ICOS Corp.); RBx-14016 y RBx-1 1082 (Ranbaxy Laboratories Ltd.). Un inhibidor PDE-4 particularmente adecuado es Rolipram.
Los inhibidores y composiciones MAO que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/091988, WO 2005/007614, WO 2004/089351, WO 2001/26656, WO 2001/12176, WO 1999/57120, WO 1999/571 19, WO 1999/13878, WO 1998/40102, WO 1998/01 157, WO 1996/20946, WO 1994/07890 y WO 1992/21333.
Los inhibidores MAO adecuados para el propósito de la presente invención, son por ejemplo Linezolid (Pharmacia Corp.); RWJ-416457 (RW Johnson Pharmaceutical Research Institute); budipina (Altana AG); GPX-325 (BioResearch Ireland); isocarboxazid; fenelzina; tranilcipromina; indantadol (Chiesi Farmaceutici SpA.); moclobemida (Roche Holding AG); SL-25.1131 (Sanofi-Synthelabo); CX-1370 (Burroughs Wellcome Co.); CX-157 (Krenitsky Pharmaceuticals Inc.); desoxipeganina (HF Arzneimittelforschung GmbH & Co. KG); bifemelana (Mitsubishi-Tokyo Pharmaceuticals Inc.); RS-1636 (Sankyo Co. Ltd.); esuprona (BASF AG); rasagilina (Teva Pharmaceutical Industries Ltd.); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); safinamida (Pfizer) y NW-1048 (Newron Pharmaceuticals SpA.).
Los antagonistas de histamina H3 adecuados para el propósito de la presente invención, son, por ejemplo ABT-239, ABT-834 (Abbott Laboratories); 3874-H1 (Aventis Pharma); UCL-2173 (Berlín Free University), UCL-1470 (BioProjet, Societe Civile de Recherche); DWP-302 (Daewoong Pharmaceutical Co Ltd); GSK-189254A, GSK-207040A (GlaxoSmithKIine Inc.); cipralisant, GT-2203 (Gliatech Inc.); Ciproxifan (INSERM), 7S,2S-2-(2-Aminoetil)-1 -(1 H-imidazol-4-il)ciclopropano (Hokkaido University); JNJ-17216498, JNJ-5207852 (Johnson & Johnson); NNC-0038-0000-1049 (Novo Nordisk A/S); y Sch-79687 (Schering-Plough).
Los inhibidores PEP y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen, por ejemplo en las Publicaciones Internacionales JP 01042465, JP 03031298, JP 04208299, WO 00/71 144, US 5,847,155; JP 09040693, JP 10077300, JP 05331072, JP 05015314, WO 1995/15310, WO 1993/00361, EP 0556482, JP 06234693, JP 01068396, EP 0709373, US 5,965,556, US 5,756,763, US 6,121,311, JP 63264454, JP 64000069, JP 63162672, EP 0268190, EP 0277588, EP 0275482, US 4,977,180, US 5,091,406, US 4,983,624, US 5,112,847, US 5,100,904, US 5,254,550, US 5,262,431, US 5,340,832, US 4,956,380, EP 0303434, JP 03056486, JP 01143897, JP 1226880, EP 0280956, US 4,857,537, EP 0461677, EP 0345428, JP 02275858, US 5,506,256, JP 06192298, EP 0618193, JP 03255080, EP 0468469, US 5,1 18,811, JP 05025125, WO 1993/13065, JP 05201970, WO 1994/12474, EP 0670309, EP 0451547, JP 06339390, US 5,073,549, US 4,999,349, EP 0268281, US 4,743,616, EP 0232849, EP 0224272, JP 62114978, JP 62114957, US 4,757,083, US 4,810,721, US 5,198,458, US 4,826,870, EP 0201742, EP 0201741, US 4,873,342, EP 0172458, JP 61037764, EP 0201743, US 4,772,587, EP 0372484, US 5,028,604, WO 91/18877, JP 04009367, JP 04235162, US 5,407,950, WO 1995/01352, JP 01250370, JP 02207070, US 5,221,752, EP 0468339, JP 0421 1648, WO 1999/46272, WO 2006/058720 y PCT/EP2006/061428.
Los inhibidores de endopeptidasa de prolilo adecuados para el propósito de la presente invención son, por ejemplo Fmoc-Ala-Pyrr-CN, Z-Phe-Pro-Benzotiazol (Probiodrug), Z-321 (Zeria Pharmaceutical Co Ltd.); ONO-1603 (Ono Pharmaceutical Co Ltd); JTP-4819 (Japan Tobacco Inc.) y S-17092 (Servier).
Otros compuestos adecuados que se pueden utilizar de acuerdo con la presente invención en combinación con inhibidores QC son NPY, un mimético de NPY o un agonista o antagonista NPY o un ligando de los receptores NPY.
Los compuestos particularmente adecuados de acuerdo con la presente invención son antagonistas de los receptores NPY.
Los ligandos o antagonistas adecuados de los receptores son NPY son los compuestos derivados de amina de 3a, 4, 5,9b-tetrahidro-1 h-benz[e]indol-2-ilo tal como se describen en la Publicación Internacional WO 2000/68197.
Los antagonistas de receptor NPY que se pueden mencionar incluyen los descritos en las Solicitudes de Patente Europea Nos. EP 0 614 91 1, EP 0 747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; las solicitudes de patente internacional WO 1994/17035, WO 1997/19911, WO 1997/19913, WO 1996/12489, WO 1997/19914, WO 1996/22305, WO 1996/40660, WO 1996/12490, WO 1997/09308, WO 1997/20820, WO 1997/20821, WO 1997/20822, WO 1997/20823, WO 1997/19682, WO 1997/25041, WO 1997/34843, WO 1997/46250, WO 1998/03492, WO 1998/03493, WO 1998/03494 y WO 1998/07420; WO 20000/30674, Patentes Norteamericanas Nos. 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; 6,114,336, solicitud de Patente Japonesa JP 09157253; solicitudes de patente internacional WO 1994/00486, WO 1993/12139, WO 1995/00161 y WO 1999/15498; Patente Norteamericana No. 5,328,899; solicitud de patente Alemana DE 393 97 97; solicitudes de patente Europea EP 355 794 y EP 355 793; y solicitudes de patente Japonesa JP 06116284 y JP 07267988. Los antagonistas NPY especialmente adecuados incluyen los compuestos que se describen en forma específica en estos documentos de patente. Los antagonistas NPY a base de aminoácido y no péptido NPY que se pueden mencionar, incluyen los descritos en las solicitudes de patente Europea EP 0 614 911, EP 0747 357, EP 0 747 356 y EP 0 747 378; solicitudes de patente internacional WO 1994/17035, WO 1997/1991 1, WO 1997/19913, WO 1996/12489, WO 1997/19914, WO 1996/22305, WO 1996/40660, WO 1996/12490, WO 1997/09308, WO 1997/20820, WO 1997/20821, WO 1997/20822, WO 1997/20823, WO 1997/19682, WO 1997/25041, WO 1997/34843, WO 1997/46250, WO 1998/03492, WO 1998/03493, WO 1998/03494, WO 1998/07420 y WO 1999/15498; Patentes Norteamericanas Nos. 5,552,411, 5,663,192 y 5,567,714; y en la solicitud de patente Japonesa JP 09157253. Los antagonistas NPY a base de aminoácido y no péptido preferidos, incluyen los compuestos que se describen de manera específica en estos documentos de patente.
Los compuestos particularmente preferidos incluyen antagonistas NPY a base de aminoácido. Los compuestos a base de aminoácido, que se pueden mencionar, incluyen los descritos en las solicitudes de patente internacional WO 1994/17035, WO 1997/19911, WO 1997/19913, WO 1997/19914 o, en forma adecuada, WO 1999/15498. Los antagonistas NPY a base de aminoácido preferidos incluyen los que se describen específicamente en estos documentos de patente, por ejemplo, BIBP3226 y, especialmente, amida de arginina de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1 -(4-hidroxi-fenil)etil]arginina (Ejemplo4 de la solicitud de patente internacional WO 1999/15498).
Los agonistas de receptor 1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo, en las Publicaciones Internacionales WO 2004/087158, WO 1991/10664.
Los antagonistas de receptor M1 adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo CDD-0102 (Cognitive Pharmaceuticals); Cevimelina (Evoxac) (Snow Brand Milk Products Co. Ltd.); NGX-267 (TorreyPines Therapeutics); sabcomelina (GlaxoSmithKIine); alvamelina (H Lundbeck A/S); LY-593093 (Eli Lilly & Co.); VRTX-3 (Vértex Pharmaceuticals Inc.); WAY- 132983 (Wyeth) y CI-101 7/ (PD-151832) (Pfizer Inc.).
Los inhibidores de acetilcolinesterasa y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/071274, WO 2006/070394, WO 2006/040688, WO 2005/092009, WO 2005/079789, WO 2005/039580, WO 2005/027975, WO 2004/084884, WO 2004/037234, WO 2004/032929, WO 2003/101458, WO 2003/091220, WO 2003/082820, WO 2003/020289, WO 2002/32412, WO 2001/85145, WO 2001/78728, WO 2001/66096, WO 2000/02549, WO 2001/00215, WO 2000/15205, WO 2000/23057, WO 2000/33840, WO 2000/30446, WO 2000/23057, WO 2000/15205, WO 2000/09483, WO 2000/07600, WO 2000/02549, WO 1999/47131, WO 1999/07359, WO 1998/30243, WO 1997/38993, WO 1997/13754, WO 1994/29255, WO 1994/20476, WO 1994/19356, WO 1993/03034 y WO 1992/19238.
Los inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Donepezil (Eisai Co. Ltd.); rivastigmina (Novartis AG); (-)-fenserina (TorreyPines Therapeutics); ladostigil (Hebrew University of Jerusalem); huperzina A (Mayo Foundation); galantamina (Johnson & Johnson); Memoquin (Universita di Bologna); SP-004 (Samaritan Pharmaceuticals Inc.); BGC-20-1259 (Sankyo Co. Ltd.); fisostigmina (Forest Laboratories Inc.); NP-0361 (Neuropharma SA); ZT-1 (Debiopharm); tacrina (Warner-Lambert Co.); metrifonate (Bayer Corp.) y INM-176 (Whanln).
Los antagonistas NMDA de receptor y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2006/094674, WO 2006/058236, WO 2006/058059, WO 2006/010965, WO 2005/000216, WO 2005/102390, WO 2005/079779, WO 2005/079756, WO 2005/072705, WO 2005/070429, WO 2005/055996, WO 2005/035522, WO 2005/009421 , WO 2005/000216, WO 2004/092189, WO 2004/039371, WO 2004/028522, WO 2004/009062, WO 2003/010159, WO 2002/072542, WO 2002/34718, WO 2001/98262, WO 2001/94321, WO 2001/92204, WO 2001/81295, WO 2001/32640, WO 2001/10833, WO 2001/10831, WO 2000/56711, WO 2000/29023, WO 2000/00197, WO 1999/53922, WO 1999/48891, WO 1999/45963, WO 1999/01416, WO 1999/07413, WO 1999/01416, WO 1998/50075, WO 1998/50044, WO 1998/10757, WO 1998/05337, WO 1997/32873, WO 1997/23216, WO 1997/23215, WO 1997/23214, WO 1996/14318, WO 1996/08485, WO 1995/31986, WO 1995/26352, WO 1995/26350, WO 1995/26349, WO 1995/26342, WO 1995/12594, WO 1995/02602, WO 1995/02601, WO 1994/20109, WO 1994/13641, WO 1994/09016 y WO 1993/25534.
Los antagonistas de receptor NMDA adecuados para el propósito de la presente invención son por ejemplo Memantina (Merz & Co. GmbH); topiramato (Johnson & Johnson); AVP-923 (Neurodex) (Center for Neurologic Study); EN-3231 (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.); neramexano (MRZ-2/579) (Merz y Forest); CNS-5161 (CeNeS Pharmaceuticals Inc.); dexanabinol (HU-21 ; Sinnabidol; PA-50211) (Pharmos); EpiCept NP-1 (Dalhousie University); indantadol (V-3381; CNP-3381) (Vernalis); perzinfotel (EAA-090, WAY-126090, EAA-129) (Wyeth); RGH- 896 (Gedeon Richter Ltd.); traxoprodil (CP-101606), besonprodil (PD-196860, CI-1041) (Pfizer Inc.); CGX-1007 (Cognetix Inc.); delucemina (NPS-1506) (NPS Pharmaceuticals Inc.); EVT-101 (Roche Holding AG); acamprosato (Synchroneuron LLC); CR-3991, CR-2249, CR-3394 (Rottapharm SpA.); AV-101 (4-CI-quinurenina (4-CI-KYN)), ácido 7-cloro-cinurénico (7-CI-KYNA) (VistaGen); NPS-1407 (NPS Pharmaceuticals Inc.); YT-1006 (Yaupon Therapeutics Inc.); ED-1812 (Sosei R&D Ltd.); himantano de (clorhidrato de N-2-(adamanti)-hexametilen-iminado) (RAMS); Lancicemina (AR-R-15896) (AstraZeneca); EVT-102, Ro-25-6981 y Ro-63-1908 (Hoffmann-La Roche AG / Evotec).
Además, la presente invención se refiere a terapias de combinación útiles para el tratamiento de ateroesclerosis, restenosis o artritis, administrando un inhibidor QC en combinación con otro agente terapéutico seleccionado del grupo que consiste en inhibidores de enzima de conversión de angiotensina (ACE); bloqueadores de receptor de angiotensina II; diuréticos; bloqueadores de canal de calcio (CCB); beta-bloqueadores; inhibidores de agregación de plaquetas, moduladores de absorción de colesterol; inhibidores de reductasa HMG-Co-A; compuestos que incrementan la lipoproteína de alta densidad (HDL); inhibidores de renina; inhibidores de IL-6; corticoesteroides anti-inflamatorios; agentes anti-proliferativos; donadores de óxido nítrico; inhibidores de síntesis de matriz extracelular; inhibidores de transducción de señal de citocina o factor de crecimiento; antagonistas MCP-1 e inhibidores de cinasa de tirosina que proporcionan efectos terapéuticos benéficos o sinérgicos con respecto a cada componente de monoterapia solo.
Los bloqueadores del receptor de angiotensina II se entiende que son los agentes activos que enlazan al subtipo de receptor AT1 del receptor de angiotensina II, pero no dan como resultado la activación del receptor. Como consecuencia del bloqueo de receptor AT1, estos antagonistas, por ejemplo, pueden emplearse como agentes anti-hipertensión.
Los bloqueadores del receptor angiotensina II adecuados que se pueden emplear en combinación de la presente invención, incluyen antagonistas de receptor ???, que tienen diferentes características estructurales, siendo los preferidos los que tienen estructuras no peptídicas. Por ejemplo, se hace mención de los compuestos que se seleccionan del grupo que consiste en valsarían (EP 443983), losartan (EP 253310), candesartan (EP 459136), eprosartan (EP 403159), irbesartan (EP 454511), olmesartan (EP 503785), tasosartan (EP 539086), telmisartan (EP 522314), el compuesto con la designación E-41 77 de la fórmula el compuesto con la designación de SC-52458 de la siguiente fórmula y el compuesto con la designación del compuesto ZD-8731 de la fórmula o, en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los antagonistas AT1 de receptor preferidos son los agentes que han sido aprobados y han llegado al Mercado, siendo los más preferidos valsartan, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La interrupción de la degradación enzimática de angiotensina a angiotensina II con inhibidores ACE, es una variante exitosa para la regulación de la presión sanguínea y por lo tanto también hace disponible un método terapéutico para el tratamiento de hipertensión.
Un inhibidor ACE adecuados que será empleado en la combinación de la presente invención es, por ejemplo un compuesto seleccionado del grupo que consiste en alacepril, benazepril, benazeprilat; captopril, ceronapril, cilazapril, delapril, enalapril, enaprilat, fosinopril, imidapril, lisinopril, moveltopril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, temocapril y trandolapril, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores ACE preferidos son los agentes que han sido comercializados, siendo los más preferidos benazepril y enalapril.
Por ejemplo, un diurético es un derivado de tiazida seleccionado del grupo que consiste en clorotiazida, hidroclorotiazida, metilclotiazida, y clorotalidon. El diurético más preferido es hidroclorotiazida. Un diurético adicional comprende un diurético de escasez de potasio tal como amilorida o triameterina, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
La clase de CCBs, comprende esencialmente dihidropiridinas (DHPs) y no DHPs, tal como CCBs tipo diltiazem y tipo verapamil.
Un CCB exitoso en la combinación es en forma adecuada un DHP representativo, seleccionado del grupo que consiste en amlodipina, felodipina, riosidina, isradipina, lacidipina, nicardipina, nifedipina, niguldipina, niludipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y nivaldipina, y en forma adecuada es un representante de no DHP seleccionado del grupo que consiste en flunarizina, prenilamina, diltiazem, fendilina, gallopamil, mibefradil, anipamil, tiapamil y verapamil, y en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. Todos estos CCBs se utilizan en forma terapéutica, por ejemplo como fármacos anti-hipertensión, anti-angina pectoris o antiarrítmicos.
Los CCBs preferidos comprenden amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina y verapamil o, por ejemplo dependen del CCB específico, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Especialmente preferido como DHP es una amlodipina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, especialmente el besilato. Un representante especialmente preferido de DHPs es verapamil o una sal farmacéuticamente aceptable, especialmente el clorhidrato del mismo.
Los bioqueadores beta adecuados para utilizarse en la presente invención, incluyen agentes de bloqueo beta-adrenérgicos (bioqueadores beta), que compiten con epinefrina para receptores beta-adrenérgicos e interfieren con la acción de epinefrina. En forma adecuada, los bioqueadores beta son selectivos para el receptor beta-adrenérgico en comparación con los receptores alfa-adrenérgicos, y no tienen un efecto de bloqueo-alfa significativo. Los bloqueadores-beta adecuados incluyen compuestos seleccionados de acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol y timolol. Cuando el beta-bloqueador es un ácido o base, o de otra manera tiene la capacidad de formar sales o profármacos farmacéuticamente aceptables, estas formas se consideran como comprendidas en la presente invención, y quedará entendido que estos profármacos pueden administrarse en forma libre o en la forma de una sal o un profármaco farmacéuticamente aceptable, tal como un éster fisiológicamente hidrolizable y aceptable. Por ejemplo, metoprolol se administra adecuada como su sal de tartrato, propranolol se administra en forma adecuada como la sal de clorhidrato, y etc.
Los inhibidores de agregación de plaqueta incluyen PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol) y aspirina.
Los moduladores de absorción de colesterol incluyen ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971 (Kotobuki Pharmaceutical Co. Japón).
Los inhibidores de redüctasa HMG-Co-A (también llamados inhibidores de reductasa beta-hidroxi-beta-metilglutaril-co-enzima-A o estatina) se entienden que son los agentes activos que pueden ser utilizados para disminuir los niveles de lípido, incluyendo colesterol en la sangre.
La clase de inhibidores de reductasa HMG-Co-A comprende compuestos que tienen diferentes características estructurales. Por ejemplo, se hace mención de los compuestos, que se seleccionan del grupo que consiste en atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin y simvastatin, o en cada caso, una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Los inhibidores de reductasa HMG-Co-A preferidos son los agentes, que han sido comercializados, siendo los más preferidos atorvastatin, pitavastatin o simvastatin, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos que incrementan HDL, incluyen pero no se limitan a, inhibidores de la proteína de transferencia de éster de colesterol (CETP). Los ejemplos de inhibidores CETP incluyen JTT705 descrito en el Ejemplo 26 de la Patente Norteamericana No. 6,426,365 presentada el 30 de Julio del 2002, y sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La inhibición de la inflamación transmitida por interleucina 6 puede lograrse en forma indirecta a través de la regulación de la síntesis de colesterol endógena y el agotamiento isoprenoide o mediante inhibición directa de la trayectoria de transducción de señal utilizando el inhibidor/anticuerpo de interleucina-6, inhibidor/anticuerpo de receptor de interleucina-6, oligonucleótido antisentido de (ASON), anticuerpo/inhibidor de proteína gp130, inhibidores/anticuerpo de cinasa de tirosina, inhibidores/anticuerpos de cinasa de treonina/serina, inhibidores/anticuerpos de cinasa de proteína activada por mitógeno ( AP), inhibidor/anticuerpos de 3-cinasa de fosfatidilinositol (PI3K), inhibidores/anticuerpos de factor nuclear kappaB (NF-??), inhibidores/anticuerpos de cinasa IKB (IKK), inhibidores/anticuerpos de proteína-1 activadora (AP-1), inhibidores/anticuerpos de factores de transcripción STAT, IL-6 alterado, péptidos parciales de IL-6 o receptor IL-6, o proteína SOCS (supresores de señalización de citocina), ligandos/activadores de PPAR gamma y/o PPAR beta/delta o un fragmento funcional de los mismos.
Un corticoesteroide anti-inflamatoria adecuado es dexametasona.
Los agentes antiproliferativos adecuados son cladribina, rapamicina, vincristina y taxol.
Un inhibidor adecuado de la síntesis de matriz extracelular es halofuginona.
Un inhibidor de transducción de señal de citocina o factor de crecimiento adecuado, es por ejemplo, el inhibidor R115777.
Un inhibidor de cinasa de tirosina adecuado es tirfostin.
Los inhibidores de renina adecuados se describen por ejemplo en la Publicación Internacional WO 2006/116435. Un inhibidor de renina preferido es aliskiren, en forma adecuada, en la forma de una sal de hemi-f umarato del mismo.
Los antagonistas MCP-1, por ejemplo se pueden seleccionar de anticuerpos anti-MCP-1, en forma adecuada anticuerpos monoclonales humanizados o monoclonales, inhibidores de expresión MCP-1, antagonistas CCR2, inhibidores TNF-alfa, inhibidores de expresión del gen VCAM-1 y anticuerpos monoclonales anti-C5a.
Los antagonistas MCP-1 y composiciones que contienen dichos inhibidores se describen por ejemplo en las Publicaciones Internacionales WO 2002/070509, WO 2002/081463, WO 2002/060900, US 2006/670364, US 2006/677365, WO 2006/097624, US 2006/316449, WO 2004/056727, WO 2003/053368, WO 2000/198289, WO 2000/157226, WO 2000/046195, WO 2000/046196, WO 2000/046199, WO 2000/046198, WO 2000/046197, WO 1999/046991, WO 1999/007351, WO 1998/006703, WO 2006/074265.
Los antagonistas MCP-1 adecuados, son por ejemplo, C-243 (Telik Inc.); NOX-E36 (Noxxon Pharma AG); AP-761 (Actimis Pharmaceuticals Inc.); ABN-912, NIBR-177 (Novartis AG); CC-11006 (Celgene Corp.); SSR-150106 (Sanofi-Aventis); MLN-1202 (Millenium Pharmaceuticals Inc.); AGI-1067, AGIX-4207, AGI-1096 (AtherioGenics Inc.); PRS-211095, PRS-21 1092 (Pharmos Corp.); anticuerpos monoclonales anti-C5a, por ejemplo neutrazumab (G2 Therapies Ltd.); AZD-6942 (AstraZeneca pie); 2-mercaptoimidazoles (Johnson & Johnson); TEI-E00526, TEI-6122 (Deltagen); RS-504393 (Roche Holding AG); SB-282241, SB-380732, ADR-7 (GlaxoSmithKIine); anticuerpos monoclonales anti-MCP-1 (Johnson & Johnson).
Las combinaciones de inhibidores-QC con antagonistas MCP-1 pueden ser útiles para el tratamiento de enfermedades inflamatorias en general, incluyendo enfermedades neurodegenerativas.
Las combinaciones de inhibidores-QC con antagonistas MCP-1 son preferidas para el tratamiento de enfermedad de Alzheimer.
En forma más adecuada, el inhibidor QC se combina con uno o más compuestos seleccionados del siguiente grupo: PF-4360365, m266, bapineuzumab, R-1450, Posifen, ( + )- fenserina, MK-0752, LY-450139, E-2012, (R)-flurbiprofen, AZD-103, AAB-001 (Bapineuzumab), Tramiprosato, EGb-761, TAK-070, Doxofilina, teofilina, cilomilast, tofimilast, roflumilast, tetomilast, tipelukast, ibudilast, HT-0712, MEM-1414, oglemilast, Linezolid, budipina, isocarboxazid , fenelzina, tranilcipromina, indantadol, moclobemida, rasagilina, ladostigil, safinamida, ABT-239, ABT-834, GSK-189254A, Ciproxifan, JNJ-17216498, Fmoc-Ala-Pyrr-CN , Z-Phe-Pro-Benzotiazol, Z-321, ONO-1603, JTP-4819, S-17092, BIBP3226; amida de (R)-N2-(difenilacetil)-(R)-N-[1-(4-hidroxifenil)etil]arginina, Cevimelina, sabcomelina, (PD-151832), Donepezil, rivastigmina, (-)-fenserina, ladostigil, galantamina, tacrina, metrifonato, Memantina, topiramato, AVP-923, EN-3231, neramexano, valsarían, benazepril, enalapril, hidroclorotiazida, amlodipina, diltiazem, isradipina, nicardipina, nifedipina, nimodipina, nisoldipina, nitrendipina, verapamil, amlodipina, acebutolol, atenolol, betaxolol, bisoprolol, carteolol, carvedilol, esmolol, labetalol, metoprolol, nadolol, oxprenolol, penbutolol, pindolol, propranolol, sotalol, timolol, PLAVIX® (bisulfato de clopidogrel), PLETAL® (cilostazol), aspirina, ZETIA® (ezetimiba) y KT6-971, estatinas, atorvastatin , pitavastatin o simvastatin; dexametasona, cladribina, rapamicina, vincristina, taxol, alistaren, C-243, ABN-912, SSR-150106, MLN-1202 y betaferón.
En particular, se considera las siguientes combinaciones: un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con Atorvastatin para el tratamiento y/o prevención de arteroesclerosis, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con agentes inmunosupresores, en forma adecuada rapamicina para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con agentes inmunosupresores, en forma adecuada paclitaxel para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores AChE, en forma adecuada Donepezil, para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con interferonas, en forma adecuada Aronex, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con interferonas, en forma adecuada betaferon, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con interferonas, en forma adecuada Rebif, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con Copaxona, para la prevención y/o tratamiento de esclerosis múltiple, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de restenosis, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con dexametasona, para la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores de reductasa HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de restenosis, en donde el inhibidor de reductasa HMG-Co-A se selecciona de atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin y simvastatin, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores de reductasa de HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de ateroesclerosis en donde el inhibidor de HMG-Co-A-reductasa se selecciona de atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin y simvastatin, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores de reductasa HMG-Co-A, para la prevención y/o tratamiento de artritis reumatoide, en donde el inhibidor de reductasa HMG-Co-A se selecciona de atorvastatin, cerivastatin, fluvastatin, lovastatin, pitavastatin , pravastatin, rosuvastatin y simvastatin, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con anticuerpos beta-amiloides para la prevención y/o tratamiento de tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el anticuerpo beta-amiloide es Acl-24, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con anticuerpos beta-amiloides para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el anticuerpo beta-amiloide es Acl-24, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con anticuerpos beta-amiloides para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en donde el anticuerpo beta-amiloide es Acl-24, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el inhibidor de beta-secretasa es seleccionado de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el inhibidor de beta-secretasa se selecciona de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores beta-secretasa para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneration en síndrome de Down, en donde el inhibidor de beta-secretasa se selecciona de WY-25105, GW-840736X y CTS-21166, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o tratamiento de tratamiento de daño cognitivo leve, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-41 575 y AN- 37124, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores gamma-secretase para la prevención y/o tratamiento de enfermedad de Alzheimer, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-41 1575 y AN-37 24, - un inhibidor QC, en forma adecuada un inhibidor QC de la fórmula (I), en forma más adecuada un inhibidor QC seleccionado de cualesquiera de los ejemplos del 1 al 46, en combinación con inhibidores de gamma-secretasa para la prevención y/o tratamiento de neurodegeneración en síndrome de Down, en donde el inhibidor de gamma-secretasa se selecciona de LY-450139, LY-411575 y AN-37124.
Dicha terapia de combinación es útil en particular, para AD, FAD, FDD y neurodegeneración en síndrome de Down, así como ateroesclerosis, artritis reumatoide, restenosis y pancreatitis.
Dicha terapias de combinación pueden dar como resultado un mejor efecto terapéutico (menos proliferación así como menos inflamación, un estímulo para la proliferación) de lo que puede ocurrir con cualquier agente solo.
Con respecto a la combinación específica de inhibidores de QC y compuestos adicionales, se hace referencia particular a la Publicación Internacional WO 2004/098625 a este respecto, la cual está incorporada a la presente invención como referencia.
Composiciones Farmacéuticas Para preparar las composiciones farmacéuticas de la presente invención, se puede utilizar como el ingrediente(s) activo, al menos un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos otro de los agentes antes mencionados. El ingrediente(s) activo se mezcla profundamente con un transportador farmacéutico de acuerdo con técnicas de elaboración de compuestos farmacéuticos convencionales, en donde el transportador puede tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración, por ejemplo, oral o parenteral, tal como intramuscular. En la preparación de las composiciones en una forma de dosificación oral, se puede emplear cualesquiera de los medios farmacéuticos usuales. Por lo tanto, para preparaciones orales líquidas, tal como por ejemplo, suspensiones, elixires y soluciones, los transportadores adecuados y aditivos incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de saborización, conservadores, agentes de coloración y similares; para preparaciones orales sólidas tales como, por ejemplo, polvos, cápsulas, cápsulas de gel y tabletas, los transportadores y aditivos adecuados incluyen almidones, azúcares, diluyentes, agentes de granulado, lubricantes, enlazadores, agentes de desintegración y similares.
Debido a su facilidad en la administración, las tabletas y cápsulas representan la forma de unidad de dosificación oral más conveniente, en la cual los transportadores farmacéuticos sólidos pueden ser empleados. Si se desea, las tabletas pueden ser recubiertas con azúcar o recubiertas en forma entérica a través de técnicas estándar. Para administraciones parenterales, el transportador normalmente comprenderá agua estéril, aunque también se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo, para propósitos tales como ayudar a la solubilidad o para conservación.
También se pueden preparar suspensiones inyectables, caso en el cual se pueden emplear transportadores líquidos, agentes de suspensión y similares adecuados. Las composiciones farmacéuticas en la presente invención contendrán, por unidad de dosificación, por ejemplo, tabletas, cápsulas, polvos, inyecciones, cucharaditas y similares, una cantidad de ingrediente(s) activo necesaria para suministrar una dosis efectiva, tal como se describió anteriormente. Las composiciones farmacéuticas de la presente invención contendrán, con unidades de dosificación, por ejemplo, tableta, cápsula, polvo, inyección, supositorio, cucharadita y similares, de aproximadamente 0.03 mg hasta 100 mg/kg (preferido 0.1 a 30 mg/kg) y se pueden proporcionar en una dosificación desde aproximadamente 0.1 a 300 mg/kg por día (preferentemente 1 a 50 mg/kg por día) de cada ingrediente activo o combinación de los mismos. Las dosificaciones, sin embargo, se pueden variar dependiendo del requerimiento de los pacientes, la severidad de la condición que está siendo tratada y el compuesto que está siendo empleado. Se puede emplear el uso ya sea de una administración diaria o dosificación post-periódica.
En forma adecuada, estas composiciones están en formas de dosificación unitaria a partir de dichas tabletas, pildoras, cápsulas, polvos, gránulos, soluciones o suspensiones parenterales estériles, rocíos en aerosol o líquido medido, gotas, ampolletas, dispositivos, auto-inyectores o supositorios; para administración oral, parenteral, intranasal, sublingual, o rectal, o para administración mediante inhalación o insuflación. Como alternativa, la composición se puede presentar en una forma adecuada para administración 1 vez a la semana o 1 vez al mes; por ejemplo, una sal insoluble de compuesto activo, tal como la sal de decanoato, que se puede adaptar para proporcionar una preparación de depósito para inyección intramuscular. Para preparar composiciones sólidas tales como tabletas, el ingrediente activo principal se mezcla con un transportador farmacéutico, por ejemplo, ingredientes de generación de tabletas convencionales tal como almidón de maíz, lactosa, sacarosa, sorbitol, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, fosfato de dicalcio o gomas, y otros diluyentes farmacéuticos, por ejemplo agua, para formar una composición de pre-formulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto de la presente invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, se entiende que el ingrediente activo se dispersa de manera uniforme en la composición, de modo que la composición sea sub-dividida fácilmente en formas de dosificación igualmente efectivas tales como tabletas, pildoras y cápsulas. Esta composición de preformulación sólida se subdivide posteriormente en formas de dosificación unitaria del tipo descrito anteriormente, que contienen de 0.1 hasta aproximadamente 500 mg de cada ingrediente activo o combinaciones de los mismos de la presente invención.
Las tabletas o pildoras de las composiciones de la presente invención, se pueden recubrir o de otra manera elaborar en compuestos para proporcionar una forma de dosificación que proporciona la ventaja de la acción prolongada. Por ejemplo, la tableta o pildora puede comprender un componente de dosificación interna y uno de dosificación externa, estando el último en la forma de una envoltura sobre el primero. Los dos componentes pueden separarse a través de una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago, y permite al componente interno pasar intacto dentro del duodeno o retardar su liberación. Se puede utilizar una variedad de materiales para dichas capas o recubrimientos entéricos, incluyendo dichos materiales un número de ácidos poliméricos con materiales tales como shellac, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
Estas formas líquidas en las cuales se pueden incorporar las composiciones de la presente invención para administración oral o mediante inyección, incluyen, soluciones acuosas, jarabes con sabor adecuado, suspensiones acuosas o de aceite y emulsiones con sabor con aceites comestibles tales como aceites, semilla de algodón, aceite de ajonjolí, aceite de coco o aceite de cacahuate, así como elíxires y vehículos farmacéuticos similares, los agentes de dispersión o suspensión adecuados para suspensiones acuosas incluyen, gomas sintéticas y naturales tales como tragacanto, acacia, alginato, dextrano, carboximetilcelulosa de sodio, metilcelulosa, polivinilpirrolidona o gelatina.
La composición farmacéutica puede contener entre aproximadamente 0.01 mg y 100 mg, en forma adecuada de aproximadamente 5 a 50 mg, de cada compuesto, y puede constituirse en cualquier forma adecuada para el modo de administración seleccionado. Los transportadores incluyen excipientes farmacéuticos necesarios e inertes, incluyendo pero sin limitarse a enlazadores, agentes de suspensión, lubricantes, saborizantes, edulcorantes, conservadores, tintas y recubrimientos. Las composiciones adecuadas para administración oral incluyen formas sólidas tales como pildoras, tabletas, pastillas, cápsulas (incluyendo cada una formulaciones de liberación intermedia, de liberación programada y liberación sostenida), gránulos y polvos, y formas líquidas tales como soluciones, jarabes, elíxires, emulsiones y suspensiones. Las formas útiles para administración parenteral, incluyen soluciones, emulsiones y suspensiones estériles. En forma conveniente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en una dosis diaria simple, o la dosificación diaria total se puede administrar en dosis divididas de 2, 3 ó 4 veces al día. Además, los compuestos de la presente invención se pueden administrar en forma intranasal a través del uso tópico de vehículos intranasales adecuados, o mediante parches para la piel transdérmicos conocidos para los expertos en la técnica. Para ser administrada en la forma de un sistema de suministro transdérmico, por supuesto, la administración de la dosificación será continua en lugar de intermitente durante todo el régimen de dosificación.
Por ejemplo, para administración oral en la forma de una tableta o cápsula, el componente de fármaco activo se puede combinar con un transportador inerte farmacéuticamente aceptable no tóxico, oral, tal como etanol, glicerol, agua y similares. Además, cuando se desea o es necesario, también se pueden incorporar en la mezcla enlazadores; lubricantes; agentes de desintegración y agentes de coloración adecuados. Los enlazadores adecuados incluyen sin limitación almidón, gelatina, azúcares naturales tales como glucosa o betalactosa, edulcorantes de maíz, gomas naturales y sintéticas tales como acacia, tragacanto, u oleato de sodio, estearato de sodio, estearato de magnesio, benzoato de sodio, acetato de sodio, cloruro de sodio y similares. Los desintegradores incluyen sin limitación, almidón, metilcelulosa, agar, bentonita, goma xantan y similares.
Las formas líquidas en agentes de suspensión y dispersión con sabor adecuados tales como gomas sintéticas y naturales, por ejemplo, tragacanto, acacia, metilcelulosa y similares. Para administración parenteral, se desean suspensiones y soluciones estériles. Las preparaciones isotónicas que generalmente contienen conservadores adecuados, se emplean cuando se desea administración intravenosa.
Los compuestos y combinaciones de la presente invención también se pueden administrar en la forma de sistemas de suministro de liposomas, tales como vesículas unilamelares pequeña, vesículas unilamelares grandes y vesículas multilamelares. Los liposomas se pueden formar a partir de una variedad de fosfolípidos, tales como colesterol, estearilamina o fosfatidilcolinas.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención también se pueden suministrar a través del uso de anticuerpos monoclonales como transportadores individuales a los cuales se acoplan las moléculas del compuesto. Los compuestos de la presente invención también se pueden acoplar con polímeros solubles en la forma de transportadores de fármaco dirigibles. Dichos polímeros pueden incluir polivinilpirrolidona, copolímero de piran, polihidroxipropilmetacrilamidefenol, polihidroxietilaspartamidefenol, o polietileno-oxidepolilisina sustituido con un residuo de palmitoilo.
Además, los compuestos de la presente invención se pueden acoplar a una clase de polímeros biodegradables útiles para lograr la liberación controlada de un fármaco, por ejemplo, ácido poliláctico, caprolactona de poliepsilon, ácido polihidroxibuteírico, poliortoésteres, poliacetales, pólidihidropiranos, policianoacrilatos y copolímeros de bloque reticulados o anfipáticos de hidrogeles.
Los compuestos o combinaciones de la presente invención, se pueden administrar en cualesquiera de las composiciones anteriores y de acuerdo con los regímenes de dosificación establecidos en la técnica, siempre que se requiera el tratamiento de los trastornos en cuestión.
La dosificación diaria de los productos se puede variar en un amplio rango de 0.01 a 1.000 mg por mamífero por día. Para administración oral, las composiciones se proporcionan en forma adecuada en la forma de tabletas que contienen, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5, 1.0, 2.5, 5.0, 10.0, 15.0, 25.0, 50.0, 100, 150, 200, 250 y 500 miligramos de cada ingrediente activo o combinaciones de los mismos para el ajuste sintomático de la dosificación al paciente que será tratado. Una cantidad efectiva del fármaco se suministra en forma ordinaria en un nivel de dosificación de desde aproximadamente 0.1 mg/kg hasta aproximadamente 300 mg/kg de peso corporal por día. En forma adecuada, el rango es de aproximadamente 1 hasta aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal por día. Los compuestos o combinaciones se pueden administrar en un régimen de 1 a 4 veces al día.
Las dosificaciones óptimas que serán administradas pueden ser determinadas fácilmente por los expertos en la técnica, y variarán con el compuesto particular utilizado, el modo de administración, la fuerza de la preparación, el modo de administración y el avance de la condición de la enfermedad. Además, los factores asociados con el paciente en particular que está siendo tratado, incluyendo la edad, peso, dieta y hora de administración del paciente, darán como resultado la necesidad de ajustar las dosis.
En un aspecto adicional, la presente invención también proporciona un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende al menos un compuesto de la fórmula (I), opcionalmente en combinación con al menos uno de los otros agentes antes mencionados y un transportador farmacéuticamente aceptable.
Las composiciones están en forma adecuada en una forma de dosificación unitaria en una cantidad adecuada para la dosis diaria relevante.
Las dosificaciones adecuadas, incluyendo especialmente dosificaciones unitarias, incluyendo especialmente dosificaciones unitarias, de los compuestos de la presente invención, incluyen las dosificaciones conocidas incluyendo dosis unitarias para estos compuestos tal como se describe o se hace referencia en textos tales como British y US Pharmacopoeias, Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Publishing Co.), Martindale The Extra Pharmacopoeia (London, The Pharmaceutical Press) (por ejemplo ver la Edición 31°, página 341 y las páginas ahí mencionadas) o las Publicaciones antes mencionadas.
Ejemplos En la tabla anterior, "n.d." significa "no determinado".
Descripción de síntesis general Método 1 (ejemplos 1 a 32): Se disolvió la amina correspondiente (1eq) en EtOH absoluto (25 ml_ en el caso de 0.01 mol de un material de partida). El aldehido (1 eq) o cetona fue agregado y la mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 25°C a 30°C. (control de reacción para el término de la formación de base- Schiff mediante TLC, eluente: 10% v/v metanol en CHCI3, en Alugram® SIL G Silica-Gel 60, Rf 0,2mm). Se agregó etilenglicol (25 mL en el caso de 0.01 mol de material de partida) y la solución se enfrió debajo de 0°C a 5°C, posteriormente se agregaron el isonitrilo correspondiente (1eq), KOCN (1 eq), y el • piridinio-cloruro (1 eq). La mezcla se agitó durante 2.5 horas a una temperatura de 0°C a 5°C, posteriormente durante la noche a temperatura ambiente.
Después de una solución acuosa de TFA (10% v/v), se agregaron 150 mL en el caso de 0.01 mol de material de partida, y la mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 50°C a 60°C. Después se evaporaron EtOH y TFA y la solución acuosa restante se sometió a HPLC de semi- preparación.
La base libre del producto se suspendió en agua y se agregó 1 equivalente de NaOH (solución acuosa). La solución se congeló y se sometió a liofilización.
Método (Ejemplos 33 a 36) Se disolvió 5-aminobencimidazol (1 eq) en abs. EtOH (25 mL en el caso de 0.01 mol de material de partida). Se agregó aldehido (1 eq) y la mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 25°C a 30"C. (control de reacción para el término de la formación de base Schiff mediante TLC, eluente: 10% v/v metanol en CHCI3, en Alugram® SIL G Silica-Gel 60, Rf 0.2 mm).
Se agregó etilenglicol (25 mL en el caso de 0.01 mol de material de partida) y la solución se enfrió a una temperatura de 0°C a 5°C, posteriormente se agregaron el isonitrilo (1 eq), KSCN (1 eq), y piridinio-cloruro (1 eq) correspondientes. La mezcla se agito durante 2.5 horas a una temperatura de 0°C a 5°C, posteriormente durante la noche a temperatura ambiente.
Después de una solución acuosa de TFA (10% v/v), se agregaron 150 mL en el caso de 0.01 mol de material de partida, y la mezcla se agitó durante la noche a una temperatura de 50°C a 60°C. Posteriormente se evaporaron EtOH y la solución acuosa restante TFA se sometió a HPLC de semi-preparación.
Método 3: (Ejemplo 37 a 44) La 4-metilimino-imdazoldina-2-ona resultó de la reacción de amina, aldehido, isonitrilo de metilo y KOCN tal como se describe en el Método 1.
Se disolvieron 1 eq de la 4-metilimino-imdazoldina-2-ona correspondiente en 1.25 M HCI en metanol (seco, 1 mi para 0.25 mmol de material de partida) y se agregaron 1.5 equivalentes de una solución que contiene sulfuro de sodio en un envase de microondas sellado. La mezcla de reacción se calentó en un microondas durante 20 minutos a una temperatura de 140°C.
Después de la evaporación del solvente, se extrajo el producto de reacción crudo con H20/EtOAc. La fase orgánica se secó con Na2S0 , se filtró y se eliminó. El producto de reacción resultante se purificó por medio de HPLC de semi-preparación.
Método 4 (Ejemplos 45, 46): a o b Y NH2 Y = 0, S Rl"N'^N'R* H H Se disolvió la amina (1 eq) en CH2CI2 y se agregó di-(1H-imidazol-1 -il) metanona (1 eq) a una temperatura de 0°C. La mezcla se agitó durante 4 horas a temperatura ambiente. Después de que se agregaron 1 eq de la amina correspondiente (si se aplicaron los clorhidratos, se agregaron adicionalmente 1 eq de TEA). Posteriormente la mezcla se agitó durante 12 horas adicionales a temperatura ambiente. El solvente se eliminó y la urea resultante se sometió a cromatografía.
La urea o tiourea se disolvió en una mezcla de HCI/AcOH (1/40 v/v) y se agregó glioxal correspondiente. La cantidad de glioxal fue de 1 eq correspondiente a la cantidad de la urea. La mezcla se mantuvo bajo reflujo durante 4 horas. Posteriormente el solvente se eliminó y el producto resultante se purificó por medio de HPLC de preparación.
Método 5: 1 equivalente del aldehido fue disuelto en AcOH (5 mL en el caso de 4 mmoles de material de partida) y 1.1 equivalentes de la amina fueron agregados. En dicha mezcla, se agregó 1 equivalente de TMSCN. La mezcla se agitó durante 1.5 horas a temperatura ambiente.
Posteriormente, la mezcla se vertió en hielo/amonia (que contiene 12 mi. de una solución NH3 a 25% en el caso de 4 mmoles de material de partida). La capa acuosa se extractó 3 veces por medio de CH2CI2 las fases orgánicas se combinaron, se secaron, se filtraron y el solvente fue eliminado. Los residuos se re-disolvieron en HCI concentrado y se mantuvieron a una temperatura de 40°C durante la noche. Se agregó agua y la solución se neutralizó agregando NaOH. La fase acuosa se extractó tres veces por medio de CH2CI2 después de esto, las fases orgánicas se combinaron y secaron.
El solvente se eliminó y el aceite restante se sometió a uno de los siguientes métodos alternativos: a) El producto se tomó en CHCI3 seco y se agregaron EtO(CO)CI y trietilamina. La mezcla se mantuvo bajo reflujo durante 12 horas. Después de que el solvente se eliminó y el aceite restante fue disuelto en EtOH seco, se agregó NaOEt. La solución se mantuvo bajo reflujo durante 10 horas; o b) El producto se disolvió en tolueno y se agregaron carbonildiimidazol y trietilamina. La solución se mantuvo bajo reflujo durante 18 horas; o c) El producto se tomó en formamida y se mantuvo a una temperatura de 200°C durante 2 horas.
Método HPLC de semi-preparación El sistema consistió en un aparato Merck-Hitachi (modelo LaChrom) equipado con una columna de semi-preparación SP250/21 Luna® 100-7 C18 (Phenomenex. longitud: 250 mm, diámetro: 21 mm). Los compuestos se purificaron utilizando un gradiente en un rango de flujo de 6 mL/minutos; a través de esto el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua, ambos conteniendo 0.1 % (v/v) de ácido trifluoroacético que aplica el siguiente gradiente: 0 minutos a 40 minutos. 40 a 95% (A) Síntesis de los ejemplos Ejemplo 1: 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiad iazol -6-il)-1 -(1 H-benzo[d]imídazol-5-il)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó comenzando a partir de 5-aminobencimidazol 5.32 g (40 mmoles), benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-6-il-carbaldehído 6.56 g (40 mmoles), isonitrilo de n-butilo 4.24 mL (40 mmoles) y KOCN 3.28 g (40 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 2.7 g (14.5%); MS m/z 351.1 (M + H)+; 1H R N (DMSO-De, 400 MHz) d: 6.19 (s, 1H), 7.67 - 7.75 (m, 3H), 8.00 -8.02 (d, 1H, J = 9.13 Hz) 8.08 - 8.13 (m, 2H), 9.09 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.87 minutos (96%).
Ejemplo 2: -( 1 H-benzo[d] imidazol-5-il )-5-f en i I im idazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 1.331 g (10 mmoles), benzaldehído 1.02 mL (10 mmoles), isonitrilo de benciio 1.22 mL (10 mmoles) y KOCN 0.84 g (10 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 1.01 g (34.4%); MS m/z 293.0 (M + H)+; H RMN: (500 MHz, DMSO-D6) d: 6.04 (s, 1H), 7.24-7.45 (m, 5H), 7.51 (dd, 3J = 8.7 Hz, 4J = 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d, 3J = 8.8 Hz, 1H), 7.87 (d, 4J = 2.0 Hz, 1H), 8.14 (br. s, 1H), 8.95 (s, 1H), 11.45 (s, 1H), HPLC (A = 214 nm, [A]): ta 8.34 minutos (100%).
Ejemplo 3: 1 -( H-benzo[d] im idazol-5-i l)-5-(2-hidroxi-5-metilfenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.4 g (3.0 mmoles), carbaldehído de 2-hidroxi-5-metilfenilo 0.409 g (3.0 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.316 mL (3.0 mmoles) y KOCN 0.244 g (0.2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.188 g (19%); MS m/z 323.2 (M + H)+; (1H RMN: DMSO-D6) 400 MHz) d: 2.06 - 2.11 (s, 3H), 5.89 - 6.01 (s, 1H), 6.56 - 6.67 (d, 1H, 3J = 7.88 Hz), 6.83 - 6.90 (m, 1H), 7.01 - 7.10 (s, 1H), 7.49 - 7.54 ( d, 1H, 3J = 8.71 Hz), 7.64 - 7.68 (d, 1H, 3J = 8.71 Hz), 7.82 - 7.85 (s, 1H), 9.09 - 9.13 (s, 1H), 9.68 -9.73, (s, 1H), 11.27 - 11.31, (s, 1H); HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.23 minutos (98%).
Ejemplo 4: 1 -( H-benzo[d] im idazol -5-i l)-5-(2-f luoro-5-(trif luorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), carbaldehído de 2-fluoro-5-(trifluorometil)fenilo 0.362 ml_ (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 ml_ (1.6 mmoles), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.13 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.172 g (28%); MS m/z 379.3 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 6.23 (s, 1H, CH-N), 7.33-7.36 (m, 1H,), 7.63 - 7.65 (m, 1H), 7.67-7.72 (m, 1H), 7.73 - 7.76 (m, 1H), 7.81 - 7.84 (m, 1H), 7.95 - 7.96 (m, 1H), 9.16.(s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 10.24 minutos (100%).
Ejemplo 5: 1 -(1 H -benzofd] i midazol -5-i I )-5-(2-bromo-5-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), carbaldehído de 2-bromo-5-fluorofenilo 0.325 (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 mL (1.6 mmoles), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.13 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.047 g (7.5%); MS m/z 391.1 (M + H)+ 389.1 (M + H isótopo)*; 1H RMN: (DMSO D6, 400 MHz) d: 6.21 - 6.35 (s, 0.3H), 6.35 - 6.44 (s, 0.7 H), 7.10 - 7.17 (m, 1H), 7.36 - 7.67 (m, 2H), 7.67 - 7.76 (m, 2H), 7.80 - 7.85 (s, 1H), 9.10 - 9.15 (s, 1H), 11.54 - 1 1.63 (s, 0.7H, amida), 11.65 - 11.82 (s, 0.3H, amida) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 9.80 minutos (99%).
Ejemplo 6: 1 -(1 H-benzo[d]im idazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), carbaldehído de 4-propoxifenilo 0.253 mL (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 mL (1.6 mmoles), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.13 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.285 g (50%); MS m/z 351.2 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 0.94-0.98 (t, 3H), 1.66-1.75 (m, 2H), 3.81-3.85 (m, 2H), 5.81 (s, 1H), 6.81 - 6.86 (m, 2 H,), 7.25 -7.28 (m, 2 H), 7.68 - 7.69 (d, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm. [A]): ta 10.71 minutos (100%).
Ejemplo 7: 1 -(1 H-benzo[d]im idazol-5-il)-5-(4-cloro-3- (tr¡fluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), carbaldehído de 4-cloro-3-(trifluorometil)fenilo 0.23 mL (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 mL (1.6 mmoles), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.13 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.242 g (38%); MS m/z 395.1 (M + H)+; 1H RMN: (400 Hz, CD3OD) d: 6.09 (s, 1H), 7.56 - 7.78 (m, 5 H), 7.51 (d, 1H), 8.06 (d, 1H), 9.107 (d, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 11.82 minutos (99%).
Ejemplo 8: 1 -( 1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-f luoro-4-(trif luorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.133 g (1 mmol), carbaldehído de 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo 0.192 g (1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.083 g (1 mmol), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.081 g (1 mmol) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.151 g (40%); MS m/z 379.2 (M + H)+ Ejemplo 9: 1 -(1 H-benzo[d]im¡dazol-5-il)-5-(3-hidroxi.4-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), carbaldehído de 3-hidroxi-4-metoxifenilo 0.244 g (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 ml_ (1.6 mmoles), cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.13 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.107 g (19%); MS m/z 339.2 (M + H)+; 1H RMN: (CD3OD, 400 MHz) d: 3.73 - 3.80 (s, 3H), 5.71 - 5.77 (s, 1H),6.77 - 6.92 (m, 3H), 7.68 - 7.75 (m, 2H), 8.00 - 8.05 (s, 1H), 9.16 - 9.22 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 6.09 minutos (98%).
Ejemplo 10: 1 -(1 H-benzo[d]¡midazol-5-il)-5-(2-hid roxi-3-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.133 g (1 mmol), carbaldehído de 2-hidroxi-3-metoxifenil 0.153 g (1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.106 ml_ (1 mmol) y KOCN 0.082 g (1 mmol) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.050 g (14%); MS m/z 339.2 (M + H)+ H RMN: (400 Hz, CD3OD) d: 3.77 (s, 3H), 5.98 (s, 1H), 6.69 -7.73 (m, 1H), 6.82 - 6.85 (m, 2H), 7.68 - 7.69 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.18 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 6.60 minutos (98%).
Ejemplo 11: 1 -(1 H-bencimidazol-5-il)-5-( 1 , 1 '-bifenil-4-il)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.133 g (1 mmol), carbaldehído de 1 , 1 '-bifenil-4-ilo 0.183 (1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.106 ml_ (1 mmol) y KOCN 0.082 g (1 mmol) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.117 g (31%); MS m/z 369.0 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): 5.96 (s, 1H), 7.30-7.31 (m, 0.3 H), 7.31 - 7.32 (m, 0.3 H), 7.36-7.37 (m, 0.5H), 7.38 - 7.39 (m, 1H), 7.39-7.41 (m, 0.5H). 7.45-7.48 (m, 2H), 7.51 - 7.54 (m. 2H), 7.58 - 7.62 (m, 2H), 7.71 - 7.76 (m, 2.4 H), 8.07- 8.08 (m, 1H), 9.14 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 12.41 minutos (98 %).
Ejemplo 12: 1 -(1 H-benzo[d] im idazol-5-il)-5-(3-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 2.13 g (16 mmoles), 3-clorobenzaldehído 2.24 g (16 mmoles), isonitrilo de n-butilo 1.69 mL (16 mmoles), KOCN 1.3 g (16 mmoles) y cloruro de piridinio 1.85 g (16 mmoles) tal como se describe en el método 1. Rendimiento: 2.0 g (38%); S m/z 327.2 (M + H)+; 1H-RMN: (500MHz, DMSO-D6) d: 6.08 (s, 1H), 7.32 (m, 3H), 7.49 (s, 1H), 7.52 - 7.55 (m, 1H), 7.66 - 7.68 (m, 1H), 7.90 (s, 1H), 9.10 (s, 1H), 11.53 (s, 1H), HPLC (A = 214 nm, [A]): ta 9.76 min (100%).
Ejemplo 13: 1 -(1 H-benzo[d]im idazol-5-il)-5-(4-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), 4-clorobenzaldehído 0.224 g (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 mL (1.6 mmoles) cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.130 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.327 g (62%); MS m/z 327.2 (M + H)+; 1H RMN: 1H-RMN (400 MHz, CD3OD) d: 5.93 (s, 1H), 7.32 - 7.39 (m, 4H), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.21 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.43 minutos (99 %).
Ejemplo 14: -(1 H-benzo[d]im idazol-5-i l)-5-(2-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.213 g (1.6 mmoles), 2-clorobenzaldehído 0.225 mg (1.6 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.169 mL (1.6 mmoles) cloruro de piridinio 0.185 g (1.6 mmoles) y KOCN 0.130 g (1.6 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.260 g (50%); MS m/z 327.2 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD): 5.93 (s, 1H), 7.32 - 7.40 (m, 4 H,), 7.67 - 7.73 (m, 2H), 8.04 -8.05 (m, 1H), 9.20 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 9.33 minutos (97%).
Ejemplo 15: 1 -( 1 H-benzo[d] ¡midazol-5-il)-5-(4-f luorof enil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.134 g (1 mmol), 4-fluorobenzaldehído 0.125 g (1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.106 mL (1 mmol), cloruro de piridinio 0.116 g (1 mmol) y KOCN 0.082 g (1 mmol) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.332 g (100%); MS m/z 311.1 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 5.91 (s, 1H, CH-N), 7.02 - 7.08 (m, 2 H), 7.38 - 7.43 (m, 2H), 7.67 - 7.72 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 9.20 minutos (97%).
Ejemplo 16: 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1,4]dioxin-7-il)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.134 g (1 mmol), carbaldehído de 2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-7-ilo 0.165 g (1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.106 mL (1 mmol), cloruro de piridinio 0.116 g (1 mmol) y KOCN 0.082 g (1 mmol) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.185 g (52%); MS m/z 351.0 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 4.16 (s, 4H), 5.76 (s, 1H), 6.77 -6.84 (m, 3H), 7.71 (m, 2H), 8.03 (s, 1H), 9.19 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.37 minutos (100 %).
Ejemplo 17: 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina 1.0 g (7.98 mmoles), benzaldehído 0.807 mL (7.98 mmoles), bencilisonitrilo 0.972 mL (7.98 mmoles), cloruro de piridinio 0.920 y KOCN 0.648 g (7.98 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.557 g (25%); MS m/z 285.4 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.14 (s, 1H), 7.29-7.37 (m, 2H), 7.39-7.45 (m, 3H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.85 (s, 1H); HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 6.64 minutos (100%).
Ejemplo 18: 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)prop¡l )-5-(2-bromo-4-f luorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propi!amina 0.358 mL (3 mmoles), 4-fluorobenzaldehído de 2-bromo 0.610 g (3 mmoles), bencilisonitrilo 0.365 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.057 g (4.9%); MS m/z 381.2 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 6.89-7.37 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.08 minutos (99%).
Ejemplo 19: -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propíl)-5-(4-propox¡fenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina 0.358 mL (3 mmoles), carbaldehído de 4-propoxifenilo 0.492 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.315 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.065 g (6.3%); MS m/z 342.9 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 0.99-1.03 (m, 3H), 1.74-1.79 (m, 2H), 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 3.90-3.93 (m, 2H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.06 (s, 1H), 6.94-6.96 (m, 2H), 7.18-7.20 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 10.35 minutos (98%).
Ejemplo 20: 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-(3-fluoro-4-(trif luoromet¡l)fenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-( 1 H-imidazol-1 -il)propilamina 0.358 mL (3 mmoles), carbaldehído de 3-fluoro-4-(trifluorometil)fenilo 0.576 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.315 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.017 g (1.5%); MS m/z 371.1 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.34-7.40 (m, 2H), 7.51 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.66-7.67 (m, 1H), 8.85 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 10.96 minutos (95%).
Ejemplo 21: 1 -[3-(1 H-im idazol-1 -il)propil]-5-(4-bifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina 0.358 mL (3 mmoles), 4-fenilbenzaldehído 0.546 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.315 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.23 g (21%); MS m/z 361.2 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.31-7.44 (m, 5H), 7.53 (s, 1H), 7.59-7.61 (m, 3H), 7.67-7.69 (m, 2H), 8.85 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 11.65 minutos (100%). Ejemplo 22: 1-(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-(3-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina 0.358 mL (3 mmoles), carbaldehído de 3-clorofenilo 0.42 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.315 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.220 g (23%); MS m/z 319.1 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.16 (s, 1H), 7.23- 7.26 (m, 1H), 7.35(s, 1H), 7.41-7.42 (m, 2H) 7.54 (s, 1H), 7.62- 7.63 (m, 1H), 8.90 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.53 minutos (99%).
Ejemplo 23: 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)prop¡l)-5-(2-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-imidazol-1 -il)propilamina 0.358 mL (3 mmoles), 2-clorobenzaldehído 0.420 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.315 mL (3 mmoles) cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.243 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.15 g (15%); MS m/z 351.0 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-2.08 (m, 2H), 2.90-3.01 (m, 1H), 3.45-3.54 (m, 1H), 4.15-4.28 (m, 2H), 5.31 (s, 1H), 7.39-7.49 (m, 4H), 7.53(s, 1H) 7.60 (s, 1H), 8.89 (s, 1H) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 7.31 minutos (94%).
Ejemplo 24: 1 -(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)prop¡»)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de (3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)amina 0.278 g (2 mmoles), benzaldehído 0.202 mL (2 mmoles), bencilisonitrilo 0.245 mL (2 mmoles) cloruro de piridinio 0.231 g (2 mmoles) y KOCN 0.165 g (2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.095 g (15%); MS m/z 299.3 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.87-1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.31-7.33 (m, 2H), 7.39-7.44 (m, 3H), 8.82 (s, 1H) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 7.20 minutos (98%).
Ejemplo 25: 5-(2-bromo-5-f luorof en i I )-1 -(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de (3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)amina 0.278 g (2 mmoles), carbaldehído de 2-bromo-5-fluorofenilo 0.406 g (2 mmoles), bencilisonitrilo 0.245 mL (2 mmoles) cloruro de piridinio 0.231 g (2 mmoles) y KOCN 0.165 g (2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.015 g (1.8%); S m/z 395.2 (M + H)+; 397.2 (M + H, isotopo)+ 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.87-1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.31 (s, 0.5H), 5.76 (s, 0.5H), 7.01-7.16 (m, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.71 (m, 1H), 8.86 (s, 1H) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.80 minutos (100%).
Ejemplo 26: 1 -( 3-( 5-meti 1-1 H-im idazol -1 -i l)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de (3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)amina 0.278 g (2 mmoles), carbaldehído de 4-propoxifenilo 0.316 mL (2 mmoles), bencilisonitrilo 0.245 mL (2 mmoles), cloruro de piridinio 0.231 g (2 mmoles) y KOCN 0.165 g (2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.08 g (11%); MS m/z 357.3 (M + H)+; 1H RMN: (400 Hz, CD3OD) d: 1.01-1.05 (m, 3H), 1.77-1.81 (m, 2H), 1.86-1.96 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.45-3.51 (m, 1H), 3.92-3.95 (m, 2H), 4.10-4.15 (m, 2H), 5.08 (s, 1H), 6.96-6.98 (m, 2H), 7.21-7.32 (m, 2H), 7.28 (s, 1H)( 8.83 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 10.85 minutos (96%).
Ejemplo 27: 1 -[3-(5-meti 1-1 H -i m idazol -1 -i l)prop¡l] -5-(4-fenilfenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de (3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)amina 0.278 g (2 mmoles), 4-fenilbenzaldehído 0.364 g (2 mmoles), bencilisonitrilo 0.245 mL (2 mmoles) cloruro de piridinio 0.231 g (2 mmoles) y KOCN 0.165 g (2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.115 g (15%); MS m/z 375.2 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.87-1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.50-3.57 (m. 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H), 8.85 (s, 1H) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 12.11 minutos (97%).
Ejemplo 28: 5-(3-clorofeni l)-1 -(3-(5-meti 1-1 H-imidazol-1 -il)propil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de (3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)amina 0.278 g (2 mmoles), carbaldehído de 3-clorofenilo 0.226 mL (2 mmoles), bencilisonitrilo 0.245 mL (2 mmoles) cloruro de piridinio 0.231 g (2 mmoles) y KOCN 0.165 g (2 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.113 g (17.2%); MS m/z 333.0 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.87-1.99 (m, 2H), 2.29 (s, 3H), 3.02-3.09 (m, 1H), 3.50-3.57 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.28-7.29 (m, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.84 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.96 minutos (96%).
Ejemplo 29: 1 -(3-(4-met¡ I -1 H-imidazol-1 -i I ) propi l)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de amina de 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propilo 0.250 g (1.8 mmoles), benzaldehído 0.182 mL (1.8 mmoles), bencilisonitrilo 0.220 mL (1.8 mmoles) cloruro de piridinio 0.210 g (1.8 mmoles) y KOCN 0.150 g (1.8 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.065 g (12%); MS m/z 299.2 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-1.91 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.27-7.38 (m, 3H), 7.40-7.45 (m, 2H), 8.71 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 6.93 minutos (99%).
Ejemplo 30: 1 -[3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil]-5-(4-bifenil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de amina de 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propilo 0.250 g (1.8 mmoles), 4-fenil-benzaldehído 0.220 g (1.8 mmoles), bencilisonitrilo 0.220 mL (1.8 mmoles), cloruro de piridinio 0.210 g (1.8 mmoles) y KOCN 0.150 g (1.8 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.135 g (19.9%); MS m/z 375.1 (M + H)+; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-1.91 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.27 (s, 1 H), 7.33-7.46 (m, 5H), 7.61-7.63 (m 2H), 7.69-7.71 (m 2H), 8.75 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 11.55 minutos (98%).
Ejemplo 31: 5-( 3-clorof eni I )-1 -(3-(4-m eti I -1 H-im idazol-1 -il)propil)imidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de amina de 3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propilo 0.250 g (1.8 mmoles), carbaldehído de 3-clorofenilo 0.204 mL (1.8 mmoles), bencilisonitrilo 0.220 mL (1.8 mmoles) cloruro de piridinio 0.210 g (1.8 mmoles) y KOCN 0.150 g (1.8 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.10 g (17%); MS m/z 333.0 (M + H) + ; 1H RMN: (400 MHz, CD3OD) d: 1.84-1.91 (m, 1H), 1.97-2.04 (m, 1H), 2.30 (s, 3H), 2.93-2.99 (m, 1H), 3.47-3.59 (m, 1H), 4.09-4.18 (m, 2H), 5.15 (s, 1H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.42-7.46 (m, 2H), 8.75 (s, 1H) HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.64 minutos (92%).
Ejemplo 32: 3-(1 H-bencimidazol-5-il)-1 \3'-d ¡hidro-2H,5H-espiro[imidazolidina-4,2'-indeno]-2,5-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.4 g (3 mmoles), indan-2-ona 0.4 g (3 mmoles), isonitrilo de n-butilo 0.316 mL (3 mmoles), cloruro de piridinio 0.347 g (3 mmoles) y KOCN 0.244 g (3 mmoles) tal como se describe en el método 1.
Rendimiento: 0.044 g (4.6%); MS m/z 319.3 (M + H)+; 1H RMN: (400 Hz, CD3OD): 3.46-3.50 (d, 2H, Ji = 17.2 Hz), 3.63 -3.68 (d, 2H, 17.22), 6.97 - 7.02 (m, 4H), 7.47 - 7.59 (d, 1H, Ji = 7.2 Hz), 7.59 - 7.63 (d, 1H, 7.2 Hz), 7.71 (s, 1H), 9.2 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 9.20 minutos (97 %).
Ejemplo 33: 5-(benzo[c][1,2,5]tiadiazol-6-il)-1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.013 g (0.1 mmol), carbaldehído de benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-6-ilo 0.016 g (0.1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.010 ml_ (0.1 mmol), cloruro de piridinio 0.012 g (0.1 mmol) y KSCN 0.01 g (0.1 mmol) tal como se describe en el método 2.
Rendimiento: 0.0045 g (12%); MS m/z 367.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [B]): ta 1.91 minutos (94%).
Ejemplo 34: 1 -(1 H -benzo[d]im idazol-5-i l)-5-f eni I-2-tioxoimidazolidin-4-ona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.013 g (0.1 mmol) benzaldehído 0.01 mi. (0.1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.010 mL (0.1 mmol), cloruro de piridinio 0.012 g (0.1 mmol) y KSCN 0.01 g (0.1 mmol) tal como se describe en el método 2.
Rendimiento: 0.0069 g (22%); MS m/z 309.3 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [B]): ta 1.52 minutos (96%).
Ejemplo 35: 1 -(1 H-bencimidazol-5-il)-5-(1 ,1 '-bifenil-4-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.013 g (0.1 mmol), benzaldehído de 4-fenilo 0.018 g (0.1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.010 mL (0.1 mmol), cloruro de piridinio 0.012 g (0.1 mmol) y KSCN 0.01 g (0.1 mmol) tal como se describe en el método 2.
Rendimiento: 0.00346 g (8.9%); MS m/z 385.5 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [B]): ta 2.93 minutos (96%).
Ejemplo 36: 1 -(1 H-benzo[d] im idazol-5-i l)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-t¡oxoimidazolidin-4-ona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.013 g (0.1 mmol), carbaldehído de 3-hidroxi-4-metoxifenilo 0.015 g (0.1 mmol), isonitrilo de n-butilo 0.010 mL (0.1 mmol), cloruro de piridinio 0.012 g (0.1 mmol) y KSCN 0.01 g (0.1 mmol) tal como se describe en el método 2.
Rendimiento: 0.00162 g (3.5%); MS m/z 355.3 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [B]): ta 0.81 minutos (92%).
Ejemplo 37: 1 -(1 H -benzo[d] i m idazol-5-i I )-5-f eni 1-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(metilimino)-5-fenilimidazolidin-2-ona 0.076 g (0.25 mmoles), y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.0092 g (12%); MS m/z 309.5 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [?]): ta 2.61 minutos (64%).
Ejemplo 38: 1 -(1 H-bencimidazol-5-il)-5-( 1 , 1 '-bif enil-4-il)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1 -( 1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-4-(metilimino)-5-(1 , 1 '-bifenil-4-il)imidazolidin-2-ona 0.095 g (0,25 mmoles) Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.00036 g (0.37%); MS m/z 385.4 (M + H) + ; HPLC (? = 220 nm, [B]): ta 3.02 minutos (97%).
Ejemplo 39: 3-(1 H-bencim¡dazol-5-il)-5-tioxo-1 \3'-d ihidro-2H-espiro[im idazolidina-4,2'-inden]-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 3-(1 H-bencimidazol-5-il)-4-(metilimino)-1',3'-dihidro-2H-espiro[imidazolidina-4,2'-inden]-2-ona 0.082 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.0016 g (1.9%); MS m/z 335.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 2.81 minutos (84%).
Ejemplo 40: 1 -(1 H-benzo[d] im idazol-5-il )-5-(4-clorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4- (metilimino)imidazolidin-2-ona 0.084 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.00088 g (1.0%); MS m/z 343.8 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 2.73 minutos (99%).
Ejemplo 41: 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trif luorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-(metilimino)imidazolidin-2-ona 0.090 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.00613 g (6.7%); MS m/z 363.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 2.02 minutos (97%).
Ejemplo 42: 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromo-2-f luorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-(metilimino)imidazolidin-2-ona 0.100 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.00071 g (0.6%); MS m/z 406.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 2.94 minutos (90%).
Ejemplo 43: 1 -(1 H -benzo[d] im idazol -5-i l)-5-(2,3-dif luoro-4-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4- (metilimino)imidazolidin-2-ona 0.088 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.0055 g (6.1%); MS m/z 359.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 3.12 minutos (97%).
Ejemplo 44: 1 -(1 H-benzo[d]im idazol-5-il)-5-(4-cloro-3-met¡lfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona El compuesto se sintetizó a partir de 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-(metilimino)imidazolidin-2-ona 0.088 g (0.25 mmoles) y Na2S 0.029 g (0.375 mmoles) tal como se describe en el método 3.
Rendimiento: 0.00221 g (2.4%); MS m/z 357.2 (M + H)+; HPLC (? = 220 nm, [D]): ta 3.21 minutos (80%).
Ejemplo 45: 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metil-5-fenilimidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 5-aminobencimidazol 0.266 g (2 mmoles), di-(1 H-imidazol-1 -il)metanona 0.324 g (2 mmoles), clorhidrato de metilamina 0.135 g (2 mmoles) TEA 0.255 mL (2 mmoles) y hidrato de fenilglioxal 0.102 g (0.67 mmoles) tal como se describe en el método 4.
Rendimiento: 0.045 g (7.5%); MS m/z 307.4 (M + H)+; 1H RMN (DMSO, 400 Hz): d 3.00 (s, 3H); 6.05 (s, H); 7.23-7.32 (m, 3H); 7.36-7.39 (m, 2H); 7.54-7.56 (dd, H, 3J = 8.9 Hz J = 1.9 Hz); 7.65-7.68 (d, H, 3J = 8.9 Hz); 7.91 (d, H, J = 1.9 Hz); 9.05 (s, H), HPLC (A = 214 nm, [A]): ta 8.45 minutos (99 %).
Ejemplo 46: 1 -(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona El compuesto se sintetizó a partir de 1 -(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)urea 0.03 g (0.170 mmoles) y hidrato de fenilglioxal 0.028 g (0.20 mmoles) tal como se describe en el método 4.
Rendimiento: 0.021 g (42%); MS m/z 293.2 (M + H)+; 1H RMN (DMSO, 400 MHz): d 6.05 (s, 1H), 7.31- 7.51 (m, 5H), 7.58-7.67 (m, 1H), 7.89 - 7.94 (m, 1H), 7.97-8.00 (m, 1H), 8.09 -8.13 (m, 1H), 8.69 - 8.76 (m, 1H), 1 1.92 (s, 1H), HPLC (? = 214 nm, [A]): ta 8.36 minutos (95%).
Métodos Analíticos HPLC: Método [A]: El sistema HPLC analítico consistió en un aparato Merck-Hitachi (modelo LaChrom®) utilizando una columna analítica LUNA® RP 18 (5 µp?), (longitud: 125 mm, diámetro: 4 mm), y un detector de formación de diodo (DAD) con ? = 214 nm como la longitud de onda de reporte. Los compuestos se analizaron utilizando un gradiente en un rango de flujo de 1 mL/min; mediante lo cual el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua, conteniendo ambos 0.1 % (v/v) de ácido trif luoroacético aplicando el siguiente gradiente: 0 minutos a 5 minutos ? 5% (A), 5 minutos a 17 minutos ? 5 a 15% (A), 15 minutos a 27 minutos ? 15 a 95% (A) 27 minutos a 30 minutos ? 95% (A), Método [B]: 0 minutos a 15 minutos ? 5 a 60% (A), 15 minutos a 20 minutos ? 60 a 95% (A), 20 minutos a 23 minutos ? 95% (A), Método [C]: 0 minutos a 20 minutos -? 5 a 60% (A), 20 minutos a 25 minutos ? 60 a 95 % (A). 25 minutos a 30 minutos? 95% (A).
Método [B]: El sistema HPLC analítico consistió en un aparato Agilent MSD 1100 que utiliza una columna analítica Waters SunFire RP 18 (2,5 µ?p), (longitud: 50 mm, diámetro: 2.1 mm), y un detector de formación de diodo (DAD) con ? = 254 nm como la longitud de onda de reporte. Los compuestos se analizaron utilizando un gradiente en un rango de flujo de 0.6 mL/min; por lo cual el eluente (A) fue acetonitrilo, el eluente (B) fue agua y el eluente (C) 2% fue ácido fórmico al 2% en acetonitrilo aplicando el siguiente gradiente: Las purezas de todos los compuestos reportados se determinaron a través del porcentaje del área pico en 214 nm. Espectrometría de masa, espectrometría-RMN: Se obtuvieron los espectros ESl-Mass con un espectrómetro SCIEX API 365 (Perkin Elmer) utilizando el modo de ionización positivo.
Se registraron los espectros 1H RMN-Spectra (500 MHz) en un BRUKER AC 500. El solvente fue D SO-D6, a menos que se especifique de otra manera. Se expresaron los cambios químicos como partes por millón (ppm) a partir de tetrametilsilan. Se han diseñado patrones de división como se indica: s (singleto), dd (dobleto de dobleto), t (tripleto), m (multipleto) y br (señal amplia).
Espectrometría de masa MALDI-TOF Se llevó a cabo espectrometría de masa de desabsorción/ionización de láser ayudada por matriz, utilizando el Sistema Hewlett-Packard G2025 LD-TOF con un tiempo lineal de analizador de vuelo. El instrumento se equipo con un láser de nitrógeno 337 nm, una fuente de aceleración potencial (5 kV) y un tubo de vuelo de 1.0 nm. La operación del detector estuvo en el modo de ión positivo y las señales se registraron y filtraron utilizando un osciloscopio de almacenamiento digital LeCroy 9350 enlazado a una computadora personal. Las muestras (5 µ?) se mezclaron con volúmenes iguales de la solución de matriz. Para la solución de matriz se utilizó DHAP/DAHC, preparado resolviendo 30 mg de 2 ,6-dihidroxiacetofenona (Aldrich) y 44 mg de citrato de hidrógeno de diamonio (Fluka) en 1 mi de acetonitrilo/0.1 % TFA en agua (1/1, v/v). Se transfirió un pequeño volumen (« 1 µ?) de la mezcla de material para análisis-matriz a una punta de sonda y se evaporó inmediatamente en una cámara de vacío (accesorio de preparación de muestra Hewlett-Packard G2024A) para asegurar una cristalización de la muestra rápida y homogénea.
Para pruebas a largo plazo de reciclado-Glu , se incubaron péptidos derivados de ?ß en 100 µ? de amortiguador de acetato de sodio al 0.1 M, pH 5.2 ó 0.1 M de amortiguador Bis-Tris, pH 6.5 a una temperatura de 30°C. Los péptidos se aplicaron en concentraciones de 0.5 mM [A (3-11)a] o 0.15 mM [?ß(3-21)?] y se agregaron 0.2 U QC las 24 horas. En el caso de AP(3-21)a, los ensayos contenían 1% DMSO. En diferentes momentos, las muestras fueron eliminadas del tubo de ensayó, los péptidos se extractaron utilizando ZipTips (Millipore) de acuerdo con las recomendaciones del fabricante, se mezclaron con una solución de matriz (1:1 v/v) y posteriormente se registraron los espectros de masa. Los controles negativos, ya sea que no contienen QC o enzima desactivada por calor. Para los estudios de inhibidor, la composición de la muestra fue la misma que la descrita anteriormente, con la excepción del compuesto de inhibición agregado (5 mM o 2 m de un compuesto de prueba de la presente invención).
Separación de enantiómeros Los enantiómeros del compuesto del ejemplo 6, se separaron mediante HPLC de fase inversa HPLC (RP-HPLC) eluyendo con agua que contiene una mezcla de solvente.
Columna: Nucleocel Alpha RP-S, 250*4.6 mm (5 im) Eluente: A: agua B_: acetonitrilo 30-70% B en 40 minutos Fluio: 0.3 ml/min, 30°C Detección. 220 nm Retención: E1: 26.99 minutos E2: 28.67 minutos Se determinó la potencia de inhibición de los enantiómeros separados como se indica a continuación: Se obtuvieron las potencias de inhibición utilizando el método de ensayo de inhibición establecido en los ejemplos biológicos que se encuentran a continuación.
Ejemplos Biológicos Clasificación de actividad Ensayos fluorométricos Todas las medidas se llevaron a cabo con un BioAssay Reader HTS-7000Plus para microplacas (Perkin Elmer) a una temperatura de 30°C. Se evaluó la actividad QC en forma fluorométrica utilizando H-Gln-ß??. Las muestras consistieron en substrato fluorogénico 0.2 nM, aminopeptidasa de piroglutamilo 0.25 U (Unizyme, Horsholm, Dinamarca) en 0.2 M de Tris/HCI, pH 8.0 que contiene 20 mM de EDTA y una alícuota diluida en forma adecuada de QC en un volumen final de 250 µ?. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 320/410 nm. Las reacciones de ensayo se iniciaron mediante la adición de ciclasa de glutaminilo. La actividad QC se determinó a partir de una curva estándar de ß-naftilamina bajo condiciones de ensayo. Se definió una unidad como la cantidad de QC que cataliza la formación de 1 µp??? pGlu-ß?? a partir de H-Gln-ß?? por minuto bajo las condiciones descritas.
En un segundo ensayo fluorométrico, QC fue la actividad determinada utilizando H-GIn-AMC como substrato. Las reacciones se llevaron a cabo a una temperatura de 30°C utilizando el lector NOVOStar para microplacas (BMG labtechnologies). Las muestras consistieron en diversas concentraciones de substrato fluorogénico, 0.1 U piroglutamilo de aminopeptidasa (Qiagen) en 0.05 M de Tris/HCI, pH 8.0 que contiene 5 m de EDTA y una alícuota diluida en forma adecuada de QC en un volumen final de 250 µ?. Las longitudes de onda de excitación/emisión fueron de 380/460 nm. Las reacciones del ensayo se iniciaron mediante la adición de ciclasa de glutaminilo. Se determinó actividad QC a partir de la curva estándar de 7-amino-4-metilcoumarina bajo condiciones de ensayo. Los datos cinéticos fueron evaluados utilizando el software de GraFit.
Ensayo espectrofotométrico de QC Se utilizó este ensayo novedoso para determinar los parámetros cinéticos de la mayor parte de los substratos QC. Se analizó la actividad QC en forma espectrofotométrica utilizando un método continuo, el cual se derivó adaptando un ensayo discontinuo previo (Bateman, R. C. J. 1989 J Neurosci Methods 30, 23-28), utilizando deshidrogenasa de glutamato como una enzima auxiliar. Las muestras consistieron en un substrato QC respectivo, 0.3 mM de NADH, 14 mM de ácido a-cetoglutárico y 30 U/ml de deshidrogenase de glutamato en un volumen final de 250 µ?. Las reacciones comenzaron mediante la adición de QC y se les dio seguimiento, monitoreando la disminución en absorbancia en 340 nm durante 8 a 15 minutos.
Las velocidades iniciales se evaluaron y la actividad enzimática fue determinada a partir de una curva estándar de amonia bajo condiciones de ensayo. Todas las muestras se midieron a una temperatura de 30°C, utilizando el lector para microplaca ya sea SPECTRAFluor Plus o Sunrise (ambos de TECAN) se evaluaron los datos cinéticos utilizando el software de GraFit.
Ensayo de inhibición Para pruebas de inhibición, la composición de la muestra fue la misma que la que se describió anteriormente, excepto para el compuesto de inhibición putativa agregado. Para una prueba rápida de inhibición QC, las muestras contenían 4 mM del inhibidor respectivo y una concentración de substrato en 1 KM. Para investigaciones detalladas de la inhibición y determinación de valores K¡, se investigó primero la influencia del inhibidor en las enzimas auxiliares. En cada caso, no hubo influencia en cualquier enzima detectada, permitiendo de esta forma una determinación confiable de la inhibición de QC. Se evaluó la constante de inhibición ajusfando el conjunto de curvas de progreso, a la ecuación general para inhibición competitiva utilizando el software GraFit.
Resultados: Clasificación logBB Se llevó a cabo en ratones clasificación para el nivel de compuesto en cerebro y logBB. El compuesto se aplicó a través de una inyección i.v. simple. Se aplicó a cada animal una dosis de 10 mg/ml en PBS que contiene 10% de DMSO y 5% de Tween80. Se analizaron por compuesto al menos tres animales.
Los animales se sacrificaron 1 hora después de la aplicación del compuesto, y se recolectó sangre mediante punción del corazón. Se preparó el suero a partir de sangre. Los animales fueron perfusionados con PBS y se recolectaron los cerebros. Se determinó el nivel de compuesto en suero y cerebro mediante análisis HPLC-MS/MS. Se calcularon los logBB como se indica a continuación log8S = log ¾erefcfP Resultados: Tratamiento de ratones transgénicos-?ß Con el objeto de probar la eficacia in vivo de los compuestos de la presente invención, se trataron ratones transgénicos (tg), que sobreexpresan en forma específica neurona A3Q3-42 humana, que es reciclada mediante QC a ?ß??3-42, y en donde los ratones desarrollan un fenotipo neurodegenerativo severo, en forma oral con el compuesto de ejemplo no. 6 (1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona). El compuesto de ejemplo 6 se implementó en la papilla y los animales transgénicos fueron tratados en forma oral. El tratamiento se especifica en la tabla que se encuentra a continuación. Los ratones utilizados en este estudio fueron producidos tal como se describe en la Publicación Internacional No. WO 2009/034158.
Después de tratamiento, los ratones tg fueron sacrificados, los cerebros fueron eliminados del cráneo, enjuagados con solución salina enfriada con hielo y colocados rápidamente en un papel de filtro. Los tejidos de cerebro sin cerebelo fueron homogeneizados (homogeneizador Dounce) en 2.5 mi de 2% de SDS en agua destilada (fracción de lavado SDS) sonicados y centrifugados en 75,500 x g durante 1 hora a una temperatura de 4°C. El sobrenadante se eliminó y el pelet se resuspendió en 0.5 mi de acido fórmico al 70% (fracción de ácido fórmico) y se neutralizaron mediante adición de 9.5 mi de una solución 1 M Tris. El ácido fórmico (FA) se consideró como el homogenado que contiene los péptidos ?ß altamente solubles, incluyendo las especies pGlu-?ß (Kawarabayashi y asociados, (2001), J. Neurosci. 21, 372-381). Se llevaron a cabo ensayos ELISA de emparedado específicos de ?ß?.40, ?ß„. 42 y ?ß3(??)- 2 (todos de IBL, Hamburg, Alemania) de acuerdo con el manual del fabricante. Las muestras se diluyeron para ajustarse dentro del rango de la curva estándar utilizando el amortiguador EIA, el cual se suministró con los equipos ELISA.
El análisis de los homogenados de cerebro de la fracción de ácido fórmico se muestra en la figura 1. El tratamiento con el inhibidor condujo a una reducción de la concentración pGlu-?ß debajo del límite de cuantificación, representando de esta forma un efecto de tratamiento significativo del compuesto. Posteriormente, el experimento del tratamiento mostró claramente que: 1. El inhibidor QC pasa la barrera de sangre-cerebro en ratones, ya que el transgen, ?ß, es el único expresado en neuronas y el único tejido de cerebro que fue analizado. 2. el inhibidor QC reduce la concentración pGlu-?ß mediante la inhibición de QC en el tejido de cerebro, debido a que la concentración de ?ß modificada por pGlu fue significativamente reducida y 3: el inhibidor QC inhibe QC dentro de las células, ya que se ha mostrado que la modificación pGlu de ?ß es un proceso intracelular (Cynis, H. y asociados (2008) Biochemistry 47, 7405-13) A través del uso del esquema de tratamiento presentado, es posible probar la eficacia de inhibidores QC para la preparación de un medicamento para tratar trastornos neurodegenerativos, tipo enfermedad de Alzheimer.
El esquema de tratamiento debe ser aplicado en general para la reducción de la producción de péptidos amiloidogénicos, tal como ?ß??3-40 y ?ß??3-42 en modelos de enfermedad de Alzheimer esporádica y neurodegeneración en síndrome de Down, así como otros péptidos amiloidogénicos modificados con pGlu, por ejemplo ADan o ABri, en modelos de Demencia Británica Familiar o Demencia Danesa Familiar.
Los primeros inhibidores QC se describieron en las Publicaciones Internacionales WO 2004/098591 y WO 2005/075436. Se describieron inhibidores QC adicionales en las Publicaciones WO 2008/055945, WO 2008/055947, WO 2008/055950, WO 2008/065141, WO 2008/110523, WO 2008/128981, WO 2008/128982, WO 2008/128983, WO 2008/128984, WO 2008/128985, WO 2008/128986 y WO 2008/128987.
Los compuestos y combinaciones de la presente invención, pueden tener la ventaja de que, por ejemplo, son más potentes, más selectivos, tienen menos efectos secundarios, tienen una mejor formulación y propiedades de estabilidad, tienen mejores propiedades farmacocinéticas, son más disponibles, tienen la capacidad cruzar la barrera de sangre-cerebro y son más efectivos en el cerebro de mamíferos, son más compatibles o efectivos en combinación con otros fármacos, o se sintetizan en forma más fácil que otros compuestos de la técnica anterior.
A lo largo de la especificación y las reivindicaciones que se encuentran a continuación, a menos que el contexto lo requiera de otra forma la palabra "comprende" y las variaciones tales como "que comprende" y "comprendiendo", se entenderá que implican la inclusión de un entero, paso, grupos de enteros o grupos de pasos manifestado, pero no la exclusión de cualquier otro entero, paso, grupo de enteros o grupo de pasos.
Todas las patentes y solicitudes de patente mencionadas a lo largo de la especificación de la presente invención, están incorporadas en su totalidad a la presente invención como referencia.
La presente invención abarca todas las combinaciones de grupos y modalidades de grupos preferidos y más preferidos mencionados anteriormente.

Claims (39)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la fórmula (I): o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereoisómeros de los mismos, en donde: R1 representa -C3.8carbociclil-heteroarilo, -C2. 6alquenilheteroarilo, -d-ealquilheteroarilo, o (CH2)aCR5R6(CH2)bheteroarilo en donde a y b representan independientemente enteros de 0 a 5 siempre que a + b = 0-5 y R5 y R6 son alquileno, los cuales junto con el carbono al cual se unen forman un grupo C3-C5 cicloalquilo o un grupo heteroarilo bicíclico; en donde cualesquiera de los grupos heteroarilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci.6alquilo, C2.6alquenilo, C2- 6alquinilo, Ci-6haloalquilo, -Ci.6tioalquilo, -SOC1.4alquilo, S02Ci.4alquilo, Ci.6alcoxi-, -0-C3.ecicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3-ecicloalquilo, -SOC3-6cicloalquilo, C3.6alqueniloxi-, C3. 6alquiniloxi-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)OCi-6alquilo, C-i.ealcoxi-C,. ß a I q u i I - , nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(C1-4alquil)(Ci-4alquil)> -C(0 )N(C 1. alquil )(d-4alquil), -C(0)NH2, -C(0)NH(Ci-4alquil) y -C(0)NH(C3- 10cicloalquil); y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C1- alquilo, oxo, halógeno y Ci. 4alcoxi; R2 representa d-8alquilo, arilo, heteroarilo, carbociclilo, heterociclilo, -C1. alquilarilo, -Ci-4alquilheteroarilo, -d- 4alquilcarbociclilo o Ci.4alquilheterociclilo; en donde cualesquiera de los grupos arilo y heteroarilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos a través de uno o más grupos seleccionados de Ci-6alquilo, C2. 6alquenilo, C2-6alquinilo, Ci-6haloalquilo, -C1-6tioalquilo, -SOd- alquilo, -S02Ci- alquilo, C1-6alcoxi-, -0-C3-8CÍcloalquilo, C3- 8cicloalquilo, -S02C3.8cicloalquilo, -SOC3.6cicloalquilo, C3- 6alqueniloxi-, C3-6alquiniloxi-, -C(0)Ci-6alquilo, -C(0)OCi. 6alquilo, C1-6alcoxi-Ci.6alquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1-4alquilo, -N(d-4alquil)(d-4alquil), - C(0)N(d.4alquil)(C1-4alquil), -C(0)NH2, - C(0)NH(d.4alquil) y - C(O)NH(C3.10cicloalquil); y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser opcionalmente sustituidos por uno o más grupos seleccionados de d-4alquilo, oxo, halógeno y C1-4alcoxi; o R2 representa un fenilo sustituido por fenilo, fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico, fenilo sustituido por benciloxi, fenilo fusionado a carbociclilo, fenilo fusionado a heterociclilo, -d-4alquil(fenilo sustituido por fenilo), -Ci. 4alquil(fenilo sustituido por un grupo heteroarilo monocíclico), -Ci.4alquil(fenilo sustituido por benciloxi), -C -4alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a un carbociclilo opcionalmente sustituido o -C1-4alquil(fenilo opcionalmente sustituido fusionado a heterociclilo opcionalmente sustituido); en donde cualesquiera de los grupos fenilo, benciloxi y heteroarilo antes mencionados puede ser sustituidos opcionalmente a través de uno o más grupos seleccionados de Ci-4alquilo, halógeno y C1-4alcoxi, y en donde cualesquiera de los grupos carbociclilo y heterociclilo antes mencionados pueden ser sustituidos opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci.4alquilo, oxo, halógeno y Ci-4alcoxi; R3 representa H, -Ci.4alquilo o arilo; en donde el arilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de Ci. 6alquilo, C2-6alquenilo, C2-6alquinilo, C1-6haloalquilo, -Ci. 6tioalquilo, -SOC1-4alquilo, -S02C1-4alquilo, Ci.6alcoxi-, -0-C3- 8cicloalquilo, C3.8cicloalquilo, -S02C3-8Cicloalquilo, -SOC3- 6cicloalquilo, C3-6alqueniloxi-, C3-6alquiniloxi-, -C(0)Ci.6alquilo, -C(0)OCi-6alquilo, Ci.ealcoxi-Ci-ealquil-, nitro, halógeno, ciano, hidroxilo, -C(0)OH, -NH2, -NHC1.4alquilo, -NKd^alquilXd. 4alquil), -C(0)N(C1-4alquil)(C1-4alquil), -C(0)NH2, -C(0)NH(C1- 4alquil) y, - C(O)NH(C3.10cicloalquil); o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociciilo que es opcionalmente sustituido por uno o más grupos C1-2alquilo; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociciilo el cual se fusiona a fenilo, en donde el carbociciilo y/o fenilo antes mencionado, puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C .4alquilo, halógeno y Ci-4alcoxi; o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociciilo el cual se fusiona a heteroarilo monocíclico, en donde el carbociciilo y/o heteroarilo antes mencionado puede ser sustituido opcionalmente por uno o más grupos seleccionados de C1.4alquilo, halógeno y Ci.4alcoxi; R4 representa H, -Ci-8alquilo, -C(0)Ci.6alquilo o -NH2; X representa O o S; y Y representa O o S.
2. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa un grupo heteroarilo bicíclico.
3. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2, caracterizado porque R1 representa un anillo de benceno o piridina fusionado a un anillo de 5 miembros que contiene uno o dos átomos de nitrógeno.
4. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 3, caracterizado porque el punto de unión es través del anillo de benceno o piridina.
5. Un compuesto tal como se describe en reivindicación 4, caracterizado porque R1 es: imidazo[1 ,2-a]piridina o benzo[c][1 ,25]tiadiazolilo.
6. Un compuesto tal como se describe reivindicación 5, caracterizado porque R1 representa:
7. Un compuesto tal como se describe en I reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa -C ealquilheteroarilo.
8. Un compuesto tal como se describe en reivindicación 7, caracterizado porque el grupo heteroarilo R1 es un anillo de 5 miembros que contiene 1 a 3 átomos de nitrógeno opcionalmente sustituidos a través de uno o más sustituyentes seleccionados de C1-4 alquilo, C1-4 alcoxi- y halógeno.
9. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 8, caracterizado porque el grupo heteroarilo es:
10. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 1, caracterizado porque R1 representa: en donde A representa una cadena de Ci.6alquileno ramificada o no ramificada o A representa una cadena de Ci. 6alquileno ramificada o A representa (CH2)aCR5R6(CH2)b y R11, R12 y R13 representan independientemente H o C1-2alquilo.
11. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 2 o en la reivindicación 7, caracterizado porque R1 representa CH(Me)-, -CH(Me)-CH2- o -CH2-CH(Me)- y R14 y R15 representan independientemente H o Ci-2alquilo.
12. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 11 representado a través de la fórmula: en donde R2, R3, R4, X y Y son tal como se describe en la reivindicación 1.
13. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 12, caracterizado porque R2 representa arilo, heteroarilo, fenilo sustituido por fenilo, fenilo fusionado a heterociclilo o R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual se fusiona a fenilo; siendo opcionalmente sustituidos los arilo, heteroarilo, fenilo, heterociclilo y carbociclilo antes mencionados.
14. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R2 representa fenilo sustituido por fenilo, los grupos fenilo antes mencionados son opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes los cuales pueden ser los mismos o diferentes si se eligen de halo, OH, Ci.3alquilo, Ci-3 haloalquilo, C1-3 alcoxi, d-3 haloalcoxi.
15. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 14, caracterizado porque R2 es -bifenil-4-ilo.
16. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 13, caracterizado porque R2 representa un fenilo opcionalmente sustituido por uno, dos o tres sustituyentes, los cuales pueden ser los mismos o diferentes si se eligen de halo, OH, Ci.3alquilo, C1-3 haloalquilo, Ci-3 alcoxi, C1-3 haloalcoxi.
17. Un compuesto tal como se describe en la reivindicación 16, caracterizado porque R2 es fenilo sustituido por n-propiloxi.
18. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 17, caracterizado porque R3 representa H.
19. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 13, caracterizado porque R2 y R3 se unen para formar un anillo carbociclilo el cual se fusiona a fenilo.
20. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 19, caracterizado porque R4 representa H.
21. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 20, caracterizado porque X representa O.
22. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 21, caracterizado porque Y representa O.
23. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones anteriores, caracterizado porque el compuesto de la fórmula (I) es representado por en donde R2 y R3 son tal como se describe en reivindicación 1.
24. Un compuesto de la fórmula (I) seleccionado de: 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-6-il)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5 il)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-hidroxi-5-metilfenil)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-fluoro-5- trifluoromet¡l)fenil)im¡dazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-bromo-5-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-tr¡fluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-fluoro-4(trifluorometil)fenil)¡midazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidrox¡-4-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-h¡droxi-3-metoxifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1H-bencimidazol-5-¡l)-5-(1,1'-b¡fenil-4-il)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-clorofenil)im¡dazolidina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)im¡dazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2-clorofenil)imidazol¡dina-2,4-diona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-¡l)-5-(2,3-dihidrobenzo[b][1 ,4]dioxin-7-il)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-(2-bromo-4-fluorofenil)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(3-(1 H-imidazol-1-il)propil)-5-(3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil)imidazolidina-2,4-diona; T-[3-( 1 H-imidazol-1-il)propil]-5-(4-bifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(3-(1H-imidazol-1 - il)propil)-5-(3-clorofenil)imidazolidina- 2 ,4-diona; 1 -(3-(1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-(2-clorofenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 - il)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; 5-(2-bromo-5-fluorofenil)-1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)imidazolidina-2,4-diona; 1-(3-(5-metil-1H-imidazol-1-il)propil)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona; 1-[3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil]-5-(4-fenilfenil)imidazolidina-2,4-diona; 5-(3-clorofenil)-1 -(3-(5-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)imidazolidina-2,4-diona; 1 -(3-(4-metil-1 H-imidazol-1 -il)propil)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; 1-[3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil]-5-(4- bifenil)imidazolidina-2,4-diona; 5-(3-clorofenil)-1-(3-(4-metil-1H-imidazol-1-il)propil)imidazolidina-2,4-diona; 3-(1H-bencimidazol-5-il)-1\3'-dihidro-2H,5H-spiro[imidazolidina-4,2'-indeno]-2,5-diona; 5-(benzo[c][1 ,2,5]tiadiazol-6-il)-1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-2-tioxoimidazolidin-4-ona; 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-2-tioxoimidazolidin-4-ona; 1-(1 H-bencimidazol-5-il)-5-(1 , 1 '-bif en i l-4-i I )-2-tioxoimidazolidin-4-ona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(3-hidroxi-4-metoxifenil)-2-tioxoimidazolidin-4-ona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-fenil-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1-(1 H-bencimidazol-5-il)-5-(1 , 1 '-bifenil-4-il)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 3-(1 H-bencimidazol-5-il)-5-tioxo-1 ',3'-dihidro-2H-espiro[imidazolidina-4,2'-inden]-2-ona; 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-clorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3,4-trifluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-6-il)-5-(4-bromo-2-fluorofenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1-(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(2,3-difluoro-4-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1 -(1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-cloro-3-metilfenil)-4-tioxoimidazolidin-2-ona; 1 - (1 H-benzo[d]imidazol-5-il)-3-metil-5-fenilimida4zolidina- 2,4-diona; 1 -(H-imidazo[1 ,2-a]piridin-7-il)-5-fenilimidazolidina-2,4-diona; o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo incluyendo todos los tautómeros y estereroisómeros del mismo.
25. Un compuesto el cual es el compuesto del Ejemplo 6, 1-(1H-benzo[d]imidazol-5-il)-5-(4-propoxifenil)imidazolidina-2,4-diona, el cual tiene la estructura: o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o polimorfo del mismo, incluyendo todos los tautómeros y estereroisómeros de los mismos.
26. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula (I) tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25, en donde el proceso comprende ya sea: a) reaccionar un compuesto de la fórmula (II) en donde R1, R2, R3 y Y son tal como se describe en la reivindicación 1, y R representa alquilo (por ejemplo butilo) convirtiendo la ¡mina a un carbonilo bajo condiciones acuosas (por ejemplo, ácido trifluoroacético acuoso) para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde X es O y R4 es H; o b) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (II) tal como se definió anteriormente con una fuente de iones de sulfuro, por ejemplo, sulfuro de sodio para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde X es S y R4 es H; o c) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (VIII) en donde R1 y R4 son tal como se describe reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (IX): (IX) en donde R2 es tal como se define en la reivindicación 1; para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2 y Y son tal como se describe en la reivindicación 1, R3 representa H, R4 representa H, -C1-8alquilo o -C(0)d. 6alquilo y X representa O; o d) Hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (XIII) (XIII) en donde R1, R2 y R3 son tal como se describe en la reivindicación 1; con un compuesto de la fórmula (XIV) (XIV) en donde ya sea J y K, ambos representan H, o J y K ambos representan grupos de partida (por ejemplo J y K, ambos representan imidazolilo o J representa alcoxi (tal como etoxi) y K representa halógeno (por ejemplo cloro); para proporcionar un compuesto de la fórmula (I), en donde R1, R2 R3, R4 y Y son tal como se definió anteriormente y X representa O; o e) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R4 representa H con una fuente de iones de nitrito (por ejemplo nitrito de sodio), seguido de reducción (por ejemplo utilizando polvo de zinc para proporcionar un compuesto de la fórmula (I) en donde R1, R2, R3, X y Y son tal como se definió anteriormente, y R4 representa -NH2.
27. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 para utilizarse como un medicamento.
28. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25, en combinación con uno o más diluyentes o transportadores farmacéuticamente aceptables.
29. Una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28, caracterizada porque comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en neuroprotectores, fármacos antiparkinsonianos, inhibidores de deposición de proteína amiioide, inhibidores de síntesis beta amiloide, antidepresivos, fármacos, ansiolíticos, fármacos antipsicóticos y fármacos anti-esclerosis múltiple.
30. Una composición farmacéutica tal como se describe en la reivindicación 28 o en la reivindicación 29, caracterizado porque comprende adicionalmente al menos un compuesto seleccionado del grupo que consiste en inhibidores PEP, LiCI, inhibidores de inhibidores de DP IV o enzimas tipo DP IV, inhibidores de acetilcolinesterasa (ACE), aumentadores de PIMT, inhibidores de beta secretasas, inhibidores de gamma secretasas, inhibidores de endopeptidasa neutral, inhibidores de Fosfodiesterasa-4 (PDE-4), inhibidores de TNFalfa, antagonistas de receptor muscarínico M1, antagonistas de receptor NMDA, inhibidores de receptor sigma-1, antagonistas de histamina H3, agentes de inmunomodulación , agentes de inmunosupresión o un agente seleccionado del grupo que consiste en antegren (natalizumab), Neurelan (fampridina-SR), campat (alemtuzumab), IR 208, NBI 5788/MSP 771 (tiplimotida), paclitaxel, Anergix.MS (AG 284), SH636, Differin (CD 271, adapaleno), BAY 361677 (interleucina-4), inhibidores de metaloproteinasa-matriz, interferon-tau (trofoblastina) y SAIK-MS.
31. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30, para utilizarse para en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones Helicobacter pilori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones Helicobacter pyroli, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmune transmitidas por células y humorales dañadas, procesos de adhesión y migración de leucocito en el endotelio, ingesta de alimentos dañada, desvelo-despertar dañado, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de los fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica.
32. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30, para utilizarse para en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en Síndrome de Down y enfermedad de Huntington.
33. Un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30, para utilizarse para en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.
34. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste de enfermedad de Keneddy, cáncer duodenal con o sin infecciones de Helicobacter pilori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones de Helicobacter pilori, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmune transmitidas por células y humorales dañadas, procesos de adhesión y migración de leucocito en el endotelio, ingesta de alimentos dañada, desvelo-despertar dañado, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de los fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropat í a desmielinante inflamatoria, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30.
35. Un método para tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en Síndrome de Down y enfermedad de Huntington, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30.
36. Un método para el tratamiento o prevención de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis, en donde el método comprende administrar a un paciente que necesita de dicho tratamiento una cantidad efectiva de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30.
37. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en enfermedad de Kennedy, cáncer duodenal con o sin infecciones Helicobacter pilori, cáncer colorrectal, síndrome de Zolliger-Ellison, cáncer gástrico con o sin infecciones Halicobacter pyroli, condiciones psicóticas patógenas, esquizofrenia, infertilidad, neoplasia, respuestas inflamatorias del receptor, cáncer, metástasis maligna, melanoma, psoriasis, respuestas inmune transmitidas por células y humorales dañadas, procesos de adhesión y migración de leucocito en el endotelio, ingesta de alimentos dañada, desvelo-despertar dañado, regulación homeostática dañada del metabolismo de energía, función autónoma dañada, equilibrio hormonal dañado o regulación dañada de los fluidos corporales, esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barré y polirradiculoneuropatía desmielinante inflamatoria crónica.
38. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en daño cognitivo leve, enfermedad de Alzheimer, Demencia Británica Familiar, Demencia Danesa Familiar, neurodegeneración en Síndrome de Down y enfermedad de Huntington.
39. El uso de un compuesto tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 1 a la 25 o una composición farmacéutica tal como se describe en cualesquiera reivindicaciones de la 28 a la 30 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consiste en artritis reumatoide, ateroesclerosis, pancreatitis y restenosis.
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