KR20010012854A - ｐ３８ 키나제 저해제로서 치환된 피라졸 - Google Patents

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마이클 클레어
폴 더블유. 콜린스
주오우 조이스 크리크
라제시 데브라즈
다니엘 엘. 플린
리펭 젱
구나르 제이. 핸슨
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Abstract

p38 키나제 매개 질병을 치료하는데 사용하기 위해 피라졸 유도체가 기술된다. 특히 바람직한 화합물은 하기 화학식 I로 정의된다:
화학식 I
여기서, R, R, R 및 R은 상세한 설명에 기술되어 있다.

Description

ｐ３８ 키나제 저해제로서 치환된 피라졸{Substituted pyrazoles as p38 kinase inhibitors}
미토젠(mitogen)-활성화된 단백질 키나제 (MAP)는 이중 인산화 (dual phosphorylation)에 의해 이들의 기질을 활성화시키는 프롤린(proline)-유도 세린(serine)/쓰레오닌(threonine) 키나제 군이다. 상기 키나제들은 영양 및 삼투 스트레스, UV 광선, 성장인자, 엔도톡신 (endotoxin) 및 염증성 시토킨 (cytokine)을 포함하는 다양한 신호에 의해 활성화된다. 상기 p38 MAP 키나제 군은 p38α, p38β 및 p38γ를 포함하는 다양한 이소폼 (isoform)의 MAP 군이며, 다른 키나제 (예를 들면, MAPKAP-2 및 MAPKAP-3) 뿐만 아니라, 전사 인자 (예를 들면, ATF2, CHOP 및 MEF2C)를 인산화시키고 활성화시키는 원인이 된다. 상기 p38 이소폼들은 박테리알 리포폴리사카라이드 (bacterial lipopolysaccharide), 물리적 및 화학적 스트레스에 의해, 및 종양 괴사 인자 (TNF-α) 및 인터루킨-1 (interleukin-1, IL-1)을 포함한 전-염증성 시토킨에 의해 활성화된다. 상기 p38 인산화의 생성물은 TNF 및 IL-1을 포함한 염증성 시토킨 및 시클로옥시제나제-2 (cyclooxygenase-2)를 생성시킨다.
TNF-α는 활성화된 모노사이트 (monocytes) 및 마크로파지 (macrophage)에 의해 일치적으로 생성된 시토킨이다. 과량의 또는 조절되지 않은 TNF 생성은 수많은 질병을 일으킨다. 최근 연구는 TNF가 류마티스성 관절염의 병인에 원인적 역할을 한다고 지시하고 있다. 또다른 연구에서 TNF의 저해가 염증, 염증성 장 질병, 다중 경화증 및 천식의 치료에 광범위하게 응용됨을 발표하였다.
TNF는 또한 HIV, 인플루엔자 바이러스 및 헤페스 심플렉스 바이러스 타입-1 (HSV-1), 헤페스 심플렉스 바이러스 타입-2 (HSV-2), 시토메갈로바이러스 (CMV), 바리셀라-조스터 바이러스 (VZV), 엡스테인-바 바이러스, 인간의 헤페스바이러스-6 (HHV-6), 인간의 헤페스바이러스-7 (HHV-7), 인간의 헤페스바이러스-8 (HHV-8), 쉐도라비스 (pseudorabies) 및 리노트라체이티스 (rhinotracheitis) 등을 포함하는 헤페스 바이러스와 관련한다.
IL-8은 또다른 전-염증성 시토킨으로, 이는 단핵세포, 섬유 아세포, 내피 세포층 세포 및 케라티노사이트 (keratinocyte)에 의해 생성되며, 염증을 포함한 징후와 관련한다.
IL-1은 활성화된 모노사이트 및 마크로파지에 의해 생성되며, 상기 염증성 반응에 관련한다. IL-1은 류마티스성 관절염, 열 및 뼈대 용해 감소를 포함하는 많은 병인론적 반응에 작용을 한다.
TNF, IL-1 및 IL-8은 다양한 세포 및 조직에 영향을 미치며, 다양한 질병 상태 및 징후의 중요한 염증성 중재자이다. 상기 p38 키나제의 저해에 의한 상기 시토킨의 저해는 많은 질병 상태를 조절하고, 감소시키며, 완화시키는데 유리하다.
많은 피라졸이 선행기술되었다. Beiler 및 Binon의 미국특허 제4,000,281호는 믹소바이러스 (myxoviruses), 아데노바이러스 (adenoviruses), 리노바이러스 (rhinoviruses), 및 다양한 헤페스류 바이러스와 같은 RNA 및 DNA 양 바이러스에 대하여 항바이러스 활성을 갖는 4,5-아릴/헤테로아릴 치환된 피라졸을 기술하고 있다. 1992년 11월 12일에 공개된 WO 92/19615는 신규한 살균제로서 피라졸을 기술하고 있다. Cueremy 및 Renault의 미국특허 제3,984,431호는 항-염증성 활성을 갖는 피라졸-5-아세트산의 유도체를 기술하고 있다. 특히, [1-이소부틸-3,4-디페닐-1H-피라졸-5-일]아세트산이 기술되어 있다. Hinsgen 등의 미국특허 제3,245,093호는 피라졸의 제조공정을 기술하고 있다. 1983년 2월 3일에 공개된 WO 83/00330은 디페닐-3,4-메틸-5-피라졸 유도체 제조를 위한 새로운 공정을 기술하고 있다. 1995년 3월 2일에 공개된 WO 95/06036은 피라졸 유도체의 제조공정을 기술하고 있다. T. Goto 등의 미국특허 제5,589,439호는 테트라졸 유도체 및 이들의 제초제로서 용도를 기술하고 있다. EP 515,041은 신규한 농업용 살균제로서 피리미딜 치환된 피라졸을 기술하고 있다. 일본 특허 제4,145,081호는 제초제로서 피라졸카르복시산 유도체를 기술하고 있다. 일본특허 제5,345,772호는 아세틸콜린에스터라제를 저해하는 것으로 신규한 피라졸 유도체를 기술하고 있다.
피라졸은 염증의 치료용으로 기술되어 왔다. 일본특허 제5,017,470호는 항-염증성, 항-류마티스성, 항-박테리아성 및 항-바이러스성 약으로서 피라졸 유도체의 합성을 기술하고 있다. 1983년 12월 30일에 공개된 EP 115640은 트롬복산 (thromboxane) 합성의 저해제로서 4-이미다졸릴-피라졸 유도체를 기술하고 있다. 3-(4-이소프로필-1-메틸시클로헥스-1-일)-4-(이미다졸-1-일)-1H-피라졸이 특히 기술되어 있다. 1997년 1월 16일에 공개된 WO 97/01551호는 아데노신 안타고니스트 (adenosine antagonist)로서 피라졸 화합물을 기술하고 있다. 4-(3-옥소-2,3-디히드로피리다진-6-일)-3-페닐피라졸이 특히 기술되어 있다. Matsuo 등의 미국특허 제5,134,142호는 1,5-디아릴피라졸을 항-염증성 활성을 갖는 것으로 기술하고 있다.
Adams 등의 미국특허 제5,559,137호는 시토킨 질병의 치료에 사용된 시토킨의 저해제로서 신규한 피라졸 (1,3,4-치환된)을 기술하고 있다. 특히, 3-(4-플로로페닐)-1-(4-메틸설피닐페닐)-4-(4-피리딜)-5H-피라졸이 기술되어 있다. 1996년 2월 8일에 공개된 WO 96/03385는 항-염증성 활성을 갖는 것으로서 3,4-치환된 피라졸을 기술하고 있다. 특히, 4-[1-에틸-4-(4-피리딜)-5-트리플로로메틸-1H-피라졸-3-일]벤젠설폰아미드가 기술되어 있다.
본 발명의 피라졸릴 화합물은 p38 키나제 저해제로서 유용성을 나타내는 것으로 관찰된다.
본 발명은 p38 키나제 (kinase) 원인 질병을 치료하기 위한 신규한 피라졸 화합물, 이를 함유한 조성물 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
p38 매개된 질병을 치료하는데 사용되는 치환된 피라졸릴 화합물의 군은 하기 화학식 I으로 표시되는 것으로 정의되거나, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머이다:
여기서, R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릭, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌이고; 또는
R1은 하기 화학식으로 표시되며,
여기서; i는 0 내지 9의 정수이고;
R25은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알키닐, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카보닐알콕실아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌으로부터 선택되고, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌 기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29은 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌 및 아랄킬티오알킬렌으로 부터 선택되며, 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴 기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R26및 R27은 질소원자로 서로 결합되어 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R2은 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬)카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 또는
R2는 하기 화학식으로 표시되며:
여기서,
j는 0 내지 8의 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되며;
R32은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
R34은 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되고; 또는
R2은 -CR41R42이고, 여기서 R41은 아릴이고, R42은 히드록시이고;
R3은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 하기 화학식 IV 및 V로부터 선택되며;
여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되며;
여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨리닐기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐, 또는 -NR44R45로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬이고;
R4은 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4은 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4가 2-히드록시 치환체를 포함하는 페닐 고리이고, R1이 히드리도일때, R3는 2-피리디닐이 아닌 것으로 가정하고, R4가 히드리도일때, R2은 아릴, 헤테로시클릴, 치환되지 않은 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되는 것으로 가정하며, R4는 메틸설포닐페닐이 아닌 것으로 가정한다.
화학식 I의 화합물은 포유류에 의해 과량 또는 조절되지 않은 TNF 또는 p38 키나제 생성에 의해 악화되거나, 발생된, 인간 또는 다른 포유류 내의 특정 질병 또는 질병 증상의 치료에 유용하나, 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 유용한 염의 유효한 시토킨-방해량을 투여하는 단계를 포함하는 시토킨-매개 질병을 치료하는 방법을 제공한다.
화학식 I의 화합물은 류마티스성 관절염, 척추결핵, 통풍 관절염, 지방병성 골관절염, 전신성 홍반성 루푸스 및 연소성 관절염, 및 다른 관절성 징후를 포함한, 이에 한정되지 않는 관절염 치료에 유용하다. 상기 화합물은 성인 호흡 곤란증, 신드롬 (syndrome), 폐형 사르코이소시스 (pulmonary carcoisosis), 천식, 규폐증, 및 만성 폐형 염증성 질병을 포함하는 폐형 질병 또는 폐 염증의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 감각모증 (sepsis), 감각성 쇼크, 그램 네거티브 감각모증, 말라리아, 뇌막염, 필요한 면역결핍 증후군 (AIDS)에 간접적인 악액질 (cachexia), AIDS, ARC (AIDS 관련된 합병증), 폐렴 및 헤페스바이러스를 포함하는 바이러스성 및 박테리아성 감염의 치료에 유용하다. 또한, 상기 화합물은 골다공증, 엔도톡식 쇼크 (endotoxic shock), 독성 쇼크 신드롬, 리퍼퓨전 상해 (reperfusion injury), 그래프트 대 호스트 (graft vs. host) 반응 및 알로그래프트 (allograft) 거부를 포함하는 자가면역 질병, 아테로마성경화증, 쓰롬보시스 (thrombosis), 울혈 심부전, 및 심장성 리퍼퓨전 상해를 포함하는 심혈관성 질병, 레날 리퍼퓨전 (renal reperfusion) 상해, 간 질병 및 신장질병과 같은 뼈 용해성 질병 및 감염에 기인한 마이알지아스 (myalgias)의 치료에 유용하다. 상기 화합물은 또한, 인플루엔자, 복합성 혈관증, 암, 당뇨병, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 건선, 습진, 화상, 피부염, 켈로이드 형성, 반흔 조직 형성 및 혈관형성 질병과 같은 피부-관련 징후의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 염증성 내장 질병, 크론스 (Crohn's) 질병, 위장염, 흥분성 내장 신드롬 및 궤양성 대장염과 같은 가스트로인테스티날 (gastrointestinal) 징후를 치료하는데 유용하다. 또한, 상기 화합물은 망막염, 망막병증, 포도막염, 안근 눈부심 및 눈 조작에 대한 미세한 상처와 같은 안구 질병의 치료에 유용하다. 또한, 본 발명의 화합물은 신형성증(neoplasia); 전이 (metastasis); 각막편 거부증 (corneal graft rejection), 안과용 신혈관증 (neovascularization), 신혈관형성 후 상해 또는 염증을 포함하는 망막 신혈관형성, 당뇨병성 안구병증, 렌즈후부 섬유증식증 및 신혈관성 녹내장과 같은 안과용 징후; 위궤양과 같은 궤양성 질병; 발명성 헤마지노마스, 상인두의 혈관섬유증 및 뼈대의 비혈관성 괴사를 포함하는 병인성이나, 악성이 아닌 헤마지노마스 (hemaginomas)와 같은 징후; 당뇨성 안구병증 및 심근증; 및 방광내막증식증과 같은 여성 재생 시스템의 질병의 치료에 유용하다. 본 발명의 화합물은 또한 시클로옥시제나제-2 (cyclooxygenase-2)의 생성을 억제하는데 유용하다.
인간의 질병에 대한 유용성 이외에도, 상기 화합물은 또한 영장류 동물, 신종 동물 및 포유류, 설치류 등을 포함하는 가축류에 유용하다. 더 바람직하게는 상기 동물은 말, 개 및 고양이를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 스테로이드 (steroid), 시클로옥시제나제-2 저해제, DMARD의 면역역제제, NSAIDs, 5-리폭시제나제 (lipoxygenase) 저해제, LTB4안타고니스트 및 LTA4히드롤라제 (hydrolase) 저해제와 함께, 통상적인 기타 항-염증 대신 부분적으로 또는 완전히 함께 치료하는데 사용될 수 있다.
상술한 바와 같이, 용어 ";TNF 매개 질병";은 TNF가 TNF 자체의 조절에 의하거나, 방출되는 또다른 모노킨 (monokine)을 발생시킴으로써, IL-1, Il-6 또는 IL-8에 작용하나 이에 한정되지 않는 특정 및 모든 질병 및 질병 징후를 의미한다. 그러므로, 예를 들면, IL-1이 주성분이고, 그의 생성 또는 활성이 TNF에 대한 반응으로 악화되거나 보인자로 되는 질병 징후는 TNF에 의해 매개되는 질병으로 간주될 것이다.
상술한 바와 같이, 용어 ";p38 매개 질병";은 p38 자체의 조절에 의하거나, 또다른 인자를 방출시킴으로써 IL-1, IL-6 또는 IL-8에 작용하나 이에 한정되지 않는 특정 및 모든 질병 및 질병 징후를 의미한다. 그러므로, 예를 들면, IL-1이 주성분이고, 그의 생성 또는 활성이 p38에 대한 반응으로 악화되거나 보유되는 질병 징후는 p38에 의해 매개되는 질병으로 간주될 것이다.
TNF-β가 TNF-α(또한 카켁틴 (cachectin)으로 알려짐)와 매우 구조적으로 유사하고, 각각이 유사한 생물학적 반응을 유도하고, 동일한 세포 수용체에 결합하기 때문에, TNF-α 및 TNF-β의 합성은 본 발명의 화합물에 의해 저해되고, 결과적으로 본 명세서에서는 만일 특별히 달리 묘사될 말이 없다면, ";TNF";로 모두 언급된다.
바람직한 화합물 군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지고, 여기서
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 머캡토알킬, 저급 알킬티오알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 알킬아미노알킬렌 및 저급 헤테로시클릴알킬렌으로부터 선택되거나;
R1은 하기 화학식 II로 표시되며,
화학식 II
여기서;
i는 0, 1 또는 2이고;
R25은 수소, 저급 알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시알킬렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 저급 페녹시아미노알킬, 저급 알킬카보닐알킬렌, 저급 페녹시카보닐알킬렌, 및 저급 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
R26은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 페닐알킬, 저급 알콕시카보닐알킬렌 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R27은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 시클로알케닐알키닐, 저급 시클로알킬아릴렌, 저급 시클로알킬시클로알킬, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬페닐알킬, 저급 페닐알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴페닐렌, 저급 페닐알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시알킬렌, 저급알콕시페닐렌, 저급 알콕시페닐알킬, 저급 알콕시헤테로시클릴, 저급 알콕시알콕시페닐렌, 저급 페녹시페닐렌, 저급 페닐알콕시페닐렌, 저급 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 저급 페녹시알콕시페닐렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 알콕시페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 아미노카보닐알킬렌, 저급 아릴아미노카보닐알킬렌, 저급 알킬아미노카보닐알킬렌, 저급 페닐카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 페녹시카보닐페닐렌, 저급 알킬페녹시카보닐페닐렌, 저급 페닐카보닐페닐렌, 저급 알킬페닐카보닐페닐렌, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴페닐렌, 저급 알콕시카보닐알콕시페닐렌, 저급 헤테로시클릴카보닐알킬페닐렌, 저급 알킬티오알킬렌, 저급 시클로알킬티오알킬렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 페닐알킬티오페닐렌, 저급 헤테로시클릴티오페닐렌, 저급 페닐티오알킬페닐렌, 저급 페닐설포닐아미노알킬렌, 저급 알킬설포닐페닐렌, 저급 알킬아미노설포닐페닐렌으로부터 선택되고; 여기서, 상기 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴페닐렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시페닐렌, 저급 페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 페녹시카보닐페닐렌, 저급 페닐카보닐페닐렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 헤테로시클릴티오페닐렌, 저급 페닐티오알킬페닐렌, 및 저급 알킬설포닐페닐렌기는 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R27은 -CHR46R47이고, 여기서, R46은 저급 알콕시카보닐이고, R47은 저급페닐알킬, 저급 페닐알콕시알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알킬티오알킬렌 및 저급 페닐알킬티오알킬렌으로 부터 선택되며, 여기서, 상기 페닐알킬 및 헤테로시클릴기는 저급 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R26및 R27은 질소원자로 서로 결합되어, 4-8환 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알킬페녹시알킬렌, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 페닐알콕시카보닐, 저급 알킬아미노 및 저급 알콕시카보닐아미노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 상기 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴알킬렌 및 저급 페녹시알킬렌 라디칼은 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R2은 히드리도, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 5- 또는 6-환 헤테로알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 페닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 페닐알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴설포닐, 저급 헤테로시클릴옥시 및 저급 헤테로시클릴티오로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 저급 알킬, 저급 알키닐, 페닐, 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 에폭시알킬, 카르복시, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 저급 페닐알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 아미노(히드록시알킬), 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐, 저급 페닐알킬설포닐 및 페닐설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 또는
R2는 하기 화학식으로 표시되며:
화학식 III
여기서,
j는 0, 1 또는 2이고;
m은 0이며;
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되며;
R32은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며;
여기서, R35은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 아릴시클로알킬, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 아릴아릴렌, 아릴헤테로시클릴, 알콕시, 알케녹시, 알콕시알킬렌, 알콕시아랄킬, 알콕시아릴렌, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아랄콕시알킬렌, 시클로알킬옥시알킬렌, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알킬카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아랄콕시카보닐헤테로시클릴, 알킬카보닐헤테로시클릴, 아릴카보닐옥시알킬아릴렌 및 알킬티오알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴헤테로시클릴, 알콕시아릴렌, 아릴옥시알킬렌, 시클로알콕시알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬카보닐헤테로시클릴기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R35는 CHR48R49이고, 여기서, R48은 아릴설포닐아미노 또는 알킬아릴설포닐아미노이고, R49은 아랄킬, 아미노, 알킬아미노 및 아랄킬아미노로부터 선택되며; 또는
R35은 -NR50R51이고, 여기서, R50은 알킬이고, R51은 아릴이며;
상기 R36은 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 알킬아릴렌, 알케닐아릴렌, 아릴아릴렌, 아랄킬, 아랄케닐, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 카르복시아릴렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알킬카보닐아미노아릴렌, 알킬카보닐아미노헤테로시클릴, 아릴카보닐아미노알킬헤테로시클릴, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌 및 아릴설포닐헤테로시클릴로부터 선택되며, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알킬카보닐아미노헤테로시클릴 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
상기 R37는 수소 및 알킬로부터 선택되며;
상기 R38는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴시클로알킬, 아릴아릴렌, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알콕시카보닐카보닐알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 알킬아미노아랄킬, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬티오아릴렌, 알킬설포닐아랄킬 및 아미노설포닐아랄킬로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬 및 헤테로시클릴알킬렌기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R38은 -CR52R53이고, 상기 R52은 알콕시카보닐이고, R53은 알킬티오알킬렌이고; 또는
R37및 R38은 질소원자로 서로 결합되어 헤테로사이클을 형성하고;
R39및 R40은 제1항의 R26및 R27의 정의와 동일하고; 또는
R2은 -CR54R55이고, 여기서 R54은 페닐이고, R55은 히드록시이며; 또는
R2은 하기 화학식 VI, VII 및 VIII로 이루어진 군으로부터 선택되며:
여기서, k는 0 내지 3의 정수이고;
R56는 수소 또는 저급 알킬이며;
R57는 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
R56및 R57은 저급 알킬렌 다리를 형성하고;
R58은 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아랄킬설포닐, 아릴설포닐, -C(O)R59, -SO2R60, 및 -C(O)NHR61로부터 선택되며;
상기 R59은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴렌, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 아랄콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬로부터 선택되며, 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 아랄킬기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
상기 R60은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 알콕시아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌 및 아릴설포닐헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 아랄킬기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
상기 R61은 알킬, 아릴, 알킬아릴렌 및 알콕시아릴렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R3은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐 및 하기 화학식 IV로부터 선택되며;
화학식 IV
여기서, R43은 수소, 저급 알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알켄옥시알킬 및 저급 아릴옥시알킬로부터 선택되며;
여기서, R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨린기는 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 아미노설포닐, 할로, 저급 알킬, 저급 아랄킬, 저급 페닐알케닐, 저급 페닐헤테로시클릴, 카르복시, 저급 알킬설피닐, 시아노, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 할로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐아미노, 아릴아미노, 저급 아랄킬아미노, 니트로, 할로설포닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시페닐알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 히드록시알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 페닐알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알콕시페닐알킬아미노, 히드라지닐, 저급 알킬히드라지닐 또는 -NR62R63로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이고;
R4은 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴 및 5- 또는 6-환 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, R4의 상기 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 아릴 및 5-10환 헤테로시클릴기는 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 화합물 군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지고; 여기서,
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플로로메틸, 이소플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플로로에틸, 펩타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 몰폴리닐메틸, 몰폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 머캡토메틸 및 메틸티오메틸로부터 선택되며,
R2는 히드리도, 클로로, 플로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 페닐, 바이페닐, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 피리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴 (furyl), 피라지닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, N-메틸피퍼라지닐, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N.N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-페닐아미노, 피퍼라디닐아미노, N-벤질아미노, N-프로파질아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, N,N-디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노에틸아미노, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노프로필아미노, 피퍼라지닐카보닐, 및 1,1-디메틸에톡시카보닐피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 벤질, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 1,1-디메틸에틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R2은 -CR54R55이고, 여기서, R54은 페닐이고, R55은 히드록시이며;
R3은 피리디닐, 피리미디닐 및 퓨리닐로부터 선택되며, 여기서, R3은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플로로메틸, 디플로로메틸, 플로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 히드록시, 플로로페닐메틸, 플로로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 클로로페닐피라졸릴, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 시클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴에틸아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 히드라지닐, 1-메틸-히드라지닐, 또는 -NR62R63이고, 여기서, R62은 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이고;
R4은 히드리도, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필에닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 바이페닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴, 피라지닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 테트라시클릴기는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 또다른 화합물군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지며, 여기서,
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 히드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 몰폴리닐에틸이고;
R2은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 메톡시카보닐에틸, N,N-디메틸아미노, N-페닐아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 피리디닐, N-메틸피퍼라지닐 및 피퍼라지닐아미노로부터 선택되고; 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸 및 트리플로로메틸로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며, 상기 R3는 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R4는 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 화합물 군은 화학식 I으로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지며; 여기서,
R1은 히드리도 또는 메틸이고;
R2은 히드리도, 메틸 또는 에틸로부터 선택되며;
R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 여전히 또다른 화합물군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지며; 여기서,
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플로로에틸, 펩타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 몰폴리닐메틸, 몰폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 머캡토메틸 및 메틸티오메틸로부터 선택되며;
R2은 하기 화학식 III로 표시되며:
화학식 III
여기서,
j는 0, 1 또는 2이고;
m은 0이고;
R30및 R31은 수소 및 저급 알킬로부터 각각 선택되며;
R32은 수소, 저급 알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 저급 페닐아미노알킬, 저급 알킬카보닐알킬렌, 저급 페닐카보닐알킬렌 및 저급 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며,
R33은 수소, 저급 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38및 -SO2NR39R40로부터 선택되고;
여기서, R35은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 페닐시클로알킬, 저급 시클로알케닐알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 페닐페닐렌, 저급 페닐헤테로시클릴, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 페닐알콕시알킬렌, 저급 시클로알킬옥시알킬렌, 저급 알콕시카보닐, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알킬카보닐옥시알킬렌, 저급 알킬카보닐옥시페닐렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 페닐알콕시카보닐헤케로시클릴, 저급 알킬카보닐헤테로시클릴, 저급 페닐카보닐옥시알킬페닐렌 및 저급 알킬티오알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 시클로알콕시알킬렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌 및 저급 알킬카보닐헤테로시클릴기는 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R35은 CHR48R49이고, R48은 페닐설포닐아미노 또는 저급 알킬페닐설포닐아미노이고, R49은 저급 페닐알킬, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 페닐알킬아미노로부터 선택되고; 또는
R35은 NR50R51이고, 여기서, R50은 저급 알킬이고, R51은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴이며;
상기 R36은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알케닐페닐렌, 페닐페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 페닐알케닐, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 카르복시페닐렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 알킬카보닐아미노페닐렌, 저급 알킬카보닐아미노헤테로시클릴, 저급 페닐카보닐아미노알킬헤테로시클릴, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐알킬 및 저급 페닐설포닐헤테로시클릴로부터선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬카보닐아미노헤테로시클릴 및 저급 알킬설포닐페닐렌기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
상기 R37은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
상기 R38은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐시클로알킬, 페닐페닐렌, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 페닐알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시페닐렌, 페닐카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 알킬카보닐카보닐알킬렌, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 알킬아미노페닐알킬, 저급 알킬카보닐아미노알킬렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐알킬 및 저급 아미노설포닐페닐알킬로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬 및 저급 헤테로시클릴알킬렌기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
R36은 -CR52R53이고, 여기서 R52은 저급 알콕시카보닐이고, R53은 저급 알킬티오알킬렌이고; 또는
R37및 R38은 질소원자로 서로 결합되어, 4-8환 고리 헤테로사이클을 형성하며;
R39및 R40은 제2항의 R26및 R27과 동일하게 정의되며; 또는
R2은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
여기서,
k는 0 내지 2의 정수이고;
R56은 수소 또는 저급 알킬이며;
R57은 수소 또는 저급 알킬이고;
R58은 수소, 저급 알킬, 저급 페닐알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐, 저급 페닐알킬설포닐, 저급 페닐설포닐, -C(O)R59, -SO2R60및 -C(O)NHR61로부터 선택되고;
여기서, R59은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 페닐알콕시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알콕시페닐알킬로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴 및 저급 페닐알킬기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
여기서, R60은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐렌 및 저급 페닐설포닐헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 및 저급 페닐알킬기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
여기서, R61은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 알킬페닐렌, 및 저급 알콕시페닐렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R3은 피리디닐, 피리미디닐 및 퓨리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플로로메틸, 디플로로메틸, 플로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 히드록시, 플로로페닐메틸, 플로로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플로로페닐프로파졸릴, 클로로페닐피라졸릴, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 시클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴에틸아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 히드라지닐, 1-메틸-히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서, R62은 메톡시카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이고;
R4은 히드리도, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필레닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 바이페닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴, 피라지닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 여전히 또다른 화합물군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지고; 여기서,
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 히드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 몰폴리닐에틸이고;
R2은 하기 화학식 III로 표시되며:
화학식 III
여기서,
j는 0, 1 또는 2이고;
m은 0이고;
R30은 수소이고;
R31은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R32은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
R33은 저급 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38및 -SO2NR39R40로부터 선택되고;
여기서, R35은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 페녹시알킬렌 및 저급 페닐알콕시알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐 및 저급 페녹시알킬렌 기는 저급 알킬, 할로 및 저급 할로알킬로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
상기 R36은 저급 알킬, 페닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 페닐페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌 및 저급 알킬아미노로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐 및 저급 헤테로시클릴기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
상기 R37은 수소이고;
상기 R38은 저급 알킬, 페닐 및 저급 알킬페닐렌으로부터 선택되며;
상기 R39및 R40은 제2항의 R26및 R27의 정의와 동일하고; 또는
R2은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
화학식 VI
화학식 VII
화학식 VIII
여기서,
k는 0 또는 1의 정수이고;
R56은 수소이며;
R57은 수소이고;
R58은 -C(O)R59및 -SO2R60로부터 선택되고;
여기서, R59은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬페닐렌 및 저급 알콕시알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 페닐기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
여기서, R60은 저급 알킬이고;
R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4은 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
특히 바람직한 여전히 또다른 화합물군은 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머로 이루어지고; 여기서,
상기 R1은 히드리도 또는 메틸이고;
상기 R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노에틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
상기 R4은 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택된다.
본 발명의 한 실시예에서, 화학식 I로 표시되는 화합물은 하기 조건 중 하나 또는 그 이상을 만족시킨다:
R1은 히드리도 또는 저급 알킬이고; 더 바람직하게, R1은 히드리도 또는 메틸이며; 여전히 더 바람직하게, R1은 히드리도이고;
R2은 히드리도 또는 저급 알킬이고; 더 바람직하게, R2은 히드리도 또는 메틸이며; 여전히 더 바람직하게, R2은 히드리도이고;
R3은 치환되거나 치환되지 않은 피리디닐이고; 바람직하게는 상기 피리디닐은 4-피리디닐이고; 또는
R4은 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고; 바람직하게는 R4은 할로로 치환된 페닐이다.
또한, 상기 R3은 치환된 피리미디닐이면, 바람직하게 적어도 하나의 R3치환체는 상기 피리미디닐 고리의 두 질로 원자 사이에 위치한 탄소에 결합된다.
화학식 I 내의 특히 바람직한 화합물 군은 하기 화합무로, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 유용함 염으로 이루어진다:
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(4-페닐옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(3-(페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
1-히드록시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄;
5-(4-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-플로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
4-(5-(4-플로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘;
4-[5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-프로필-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘;
4-[3,5-비스(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[4-메틸-2-(2-트리플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플로로-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,5-디메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-메틸-3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N,N-디메틸-4-[5-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]벤젠아민;
4-[3-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(2-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[3-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-에틸-4-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3,4-디플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-[4-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-메틸-5-(3-티에닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
에틸3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로파노에이트;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시피리딘;
2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-플로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1-시클로헥시엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(1,3-시클로헥사디엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(5-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-메톡시-5-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-퓨릴)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
메틸4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리-딘-2-카르복실레이트;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복사미드;
1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에타논;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-2-아민;
3-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
3-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
메틸4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복실레이트;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복사미드;
1[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]에타논;
3-브로모-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-3-아민;
2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
4-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(3-티에닐)-1H-피라졸;
4-(3-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(2-티에닐)-1H-피라졸;
4-(2-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(3-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(3-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(5-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
4-(5-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
3-메틸-5-페닐-4-(5-티아졸릴)-1H-피라졸;
3-메틸-4-(5-옥사졸릴)-5-페닐-1H-피라졸;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
5-(4-클로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 디하이드레이트;
5-(3-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N,N-디메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N-에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
N,N-디에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N,N-디에틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]몰폴린;
5-(4-클로로페닐)-N-프로필-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
5-(4-클로로페닐)-N-(페닐메틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 하이드레이트 (2:1);
5-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 모노히드레이트;
1,1-디메틸에틸-4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피퍼라진;
1,1-디메틸에틸-4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
1-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-[2-(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(페닐메틸)피퍼라진;
4-[3-(4-플로로페닐)-5-(1-피퍼라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘, 디히드로클로라이드;
1,1-디메틸에틸[3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리ㅣ드로클로라이드 모노히드레이트;
1,1-디메틸에틸[2-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]에틸]카바메이트;
1,1-디메틸에틸4-[5-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
1,1-디메틸에틸[3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바베이트;
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-에틸피퍼라진;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3일]-1,2-에탄디아민;
4-[3-(2,6-디플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-에틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-에틸-5-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-시클로프로필-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-시클로프로필-3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-플로로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
1-아세틸-4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
에틸2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트;
2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실산;
3-(4-플로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산;
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메틴올;
1-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피퍼라진;
1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카보닐]-1-피퍼라진카르복실레이트;
4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-(5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-2-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
2-[[4-(3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올;
4-[5-브로모-3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카보니트릴;
4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모폴린;
3-(4-플로로페닐)-1-메틸-α-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올;
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린에탄아민;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논히드라존;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민;
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트;
메틸 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복사마이드;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실릭산;
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(1,3-벤조디오솔-5일)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(1,3-벤조디오솔-5일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
2-메틸-4-[1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[1-메틸-3-[3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘;
4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
(E)-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-페닐에틸)피리딘;
(S)-4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메틸부틸)-2-피리딘아민;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딘아민;
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-이오도페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-이오도페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[1-메틸-3-[4-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[1-(4-플로로메틸)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
N-[(3-플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘;
2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로-피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-피리딘;
4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘;
3-(4-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[1-(페닐메틸)-4-피퍼리디닐]-2-피리딘아민;
N'-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
2,4-비스[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-모폴린에탄아민;
3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-일)에틸]-2-피리딘아민;
4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]모폴린;
(E)-3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에테닐]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄아민;
3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리딘아민;
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3(또는 5)-(4-플로로페닐)-1-[[2-(4-모폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-4-피퍼라디닐-2-피리딘아민;
N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)--4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
4-[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
3-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올;
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
5-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-[2-(4-모폴리닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-피라딘아민;
N'-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린프로판아민;
5-(4-플로로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
5-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
4-[3-[(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]퀴놀린;
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]글리신 메틸 에테르;
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]글리신;
4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4-[5-(4-플로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
4,4'-(1H-피라졸-3,4-디일]비스[피리딘];
4-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-4-피퍼리딘아민;
2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논히드라존;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민;
N-시클로프로필-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민;
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민]-N-(페닐메틸)아세타마이드;
에틸[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딜]카바메이트;
4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘; 및
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘.
화학식 I내에서, 하기 화학식 IX로 표시되는 매우 흥미로운 화합물, 또는 약제학적으로-수용가능한 염 또는 이들의 토토머의 또 다른 서브클래스가 있다.
여기서,
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 아랄킬, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다조일, 피리디닐 및 모포리닐로부터 선택된 5-, 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아릴킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼들로 선택적으로 치환되거나;
R2는 -CR54R55이며, 여기서 R54는 페닐 및 R55는 히드록시이고;
R4는 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 시클로알킬디에닐, 5- 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 및 페닐, 바이페닐, 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되며;
R5는 할로, 아미노, 시노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카보닐, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 및 프로파길로부터 선택되며;
R2는 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 모폴리닐프로필아미노, 모폴리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4는 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 퀴노릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 디히드로피라닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴 및 벤조디오소릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라조릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다조릴아미노, 모폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이며, R63는 메틸 또는 벤질이다.
화학식 I내에서, 하기 화학식 X로 표시되는 매우 흥미로운 화합물, 약제학적으로 유용한 염, 또는 이들의 토토머의 또 다른 서브클래스가 있다.
여기서,
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다조일, 피리디닐 및 모포리닐로부터 선택된 5-, 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아릴킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼들로 선택적으로 치환되거나;
R2는 -CR54R55이며, 여기서 R54는 페닐 및 R55는 히드록시이고;
R4는 5- 또는 6-결합된 헤테로아릴, 및 페닐, 바이페닐, 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되며;
R5는 할로, 아미노, 시노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카보닐, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 X의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 및 프로파길로부터 선택되며;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파길아미노, 벤질아미노, 피페라디닐아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 모폴리닐프로필아미노, 모폴리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 피리디닐, N-메틸피페라지닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카보닐, 및 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4는 페닐, 퀴노릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 디히드로피라닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴 및 벤조디오소릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라조릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 프로파길아미노, 이미다조릴아미노, 모폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이며, R63는 메틸 또는 벤질이다.
화학식 I 내에서, 하기 화학식 XI로 표시되는 매우 흥미로운 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 또 다른 서브클래스가 있다.
여기서,
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다조일, 피리디닐 및 모포리닐로부터 선택된 5-, 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아릴킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼들로 선택적으로 치환되거나;
R2는 -CR54R55이며, 여기서 R54는 페닐 및 R55는 히드록시이고;
R4는 5- 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 및 페닐, 바이페닐, 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되며;
R5는 할로, 아미노, 시노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카보닐, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 XI의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 및 프로파길로부터 선택되며;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 모폴리닐프로필아미노, 모폴리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4는 페닐, 퀴노릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 푸릴, 디히드로피라닐, 벤조푸릴, 디히드로벤조푸릴 및 벤조디오소릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상 라디칼로 선택적으로 치환되고;
R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라조릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다조릴아미노, 모폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이며, R63는 메틸 또는 벤질이다.
화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다조일, 피리디닐 및 모포리닐로부터 선택된 5-, 또는 6-결합된 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아릴킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되고; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기들은 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼들로 선택적으로 치환되거나;
R2는 -CR54R55이며, 여기서 R54는 페닐 및 R55는 히드록시이고;
R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환된 페닐이며;
R5는 할로, 아미노, 시노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카보닐, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸, 및 프로파길로부터 선택되며;
R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파길아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 모폴리닐프로필아미노, 모폴리닐에틸아미노, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피페라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피페라지닐카보닐로부터 선택되고, 여기서 상기 페닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 이미다졸릴, 모폴리닐, 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;
R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라조릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다조릴아미노, 모폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피페리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피페리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되고, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이며, R63는 메틸 또는 벤질이다.
특히 흥미로운 화합물들의 또 다른 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 및 저급 알키닐로부터 선택되며;
R2는 히드리도 및 저급 알킬로부터 선택되며,
R4는 페닐 및 벤조디오소릴에서 선택되며, 여기서 페닐은 하나 또는 그 이상의 할로 라디칼로부터 선택적으로 치환되며;
R5는 히드리도, 할로 및 알킬히드라지닐로부터 선택된다.
특히 흥미로운 화합물들의 또 다른 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도, 메틸, 히드록시에틸, 프로파길로부터 선택되며;
R2는 히드리도이고,
R4는 페닐 및 벤조디오소릴에서 선택되며, 여기서 페닐은 클로로, 플로로, 및 브로모로부터 하나 또는 그 이상의 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R5는 히드리도, 플로로 및 1-메틸히드라지닐로 선택된다.
특히 흥미로운 화합물들의 바람직한 클래스는 상기 화학식 IX의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머의 클래스로 이루어진다;
Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
R1은 히드리도 및 메틸로부터 선택되며;
R2는 히드리도이고,
R4는 클로로, 플로로 및 브로모로부터 하나 또는 그 이상의 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;
R5는 히드리도 및 플로로로부터 선택된다.
상기 용어 ";히드리도(Hydrido)";는 단일 수소원자(H)를 의미한다. 이러한 히드리도 라디칼은 예를 들어 산소원자에 결합되어 히드록시 라디칼을 형성하거나, 두개의 히드리도 라디칼들은 탄소원자에 결합되어 메틸렌 (-CH2-) 라디칼을 형성한다. 단독으로 사용하거나, 또는 ";할로알킬";, ";알킬설포닐";, ";알콕시알킬"; 및 ";히드록시알킬";, ";시아노알킬"; 및 ";머캡토알킬";과 같은 다른 용어와 함께 사용할 때, 용어 ";알킬";은 1 내지 약 20개의 탄소수를 갖는 선형 또는 측쇄형 라디칼을 포함하거나, 바람직하게는 1 내지 약 12개의 탄소수를 갖는 선형 또는 측쇄형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알킬 라디칼들은 1 내지 약 10개의 탄소수를 갖는 ";저급 알킬"; 라디칼이다. 가장 바람직하게는, 1 내지 약 6개의 탄소수를 갖는 저급 알킬 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로서는, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소-아밀, 헥실 등등을 들 수 있다. 상기 용어 ";알케닐";은 2 내지 약 20개의 탄소수, 바람직하게는 2 내지 약 12개의 탄소수들의 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 선형 또는 측쇄형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알케닐 라디칼들은 2 내지 6개의 탄소수를 갖는 ";저급 알케닐";이다. 알케닐 라디칼의 예로는, 에테닐, 알릴, 프로페닐, 부테닐, 및 4-메틸부테닐을 포함한다. 상기 용어 ";알케닐"; 및 ";저급 알케닐";은 ";시스"; 및 ";트랜스"; 방향을 갖는 라디칼이나, 또는, ";E"; 및 ";Z";방향을 갖는 라디칼을 포함한다. 용어 ";알키닐";은 2 내지 약 20개의 탄소수, 또는 바람직하게는 2 내지 12개의 탄소수의 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 갖는 선형 또는 측쇄형 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 알키닐 라디칼은 2 내지 약 6개의 탄소수를 갖는 ";저급 알키닐"; 라디칼이다. 알키닐 라디칼의 예로는, 프로파길, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 1-부틴, 2-부테닐 및 1-펜티닐을 포함한다. 상기 용어 ";시클로알킬";은 3 내지 약 12개의 탄소수를 갖는 포화된 카보시클릭 라디칼을 포함한다. 더욱 바람직한 시클로알킬 라디칼들은 3 내지 약 8개의 탄소수를 갖는 ";저급 시클로알킬"; 라디칼이다. 상기 라디칼들의 예로는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실을 포함한다. 용어 ";시클로알킬알킬렌";은 시클로알킬 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 시클로알킬알킬렌 라디칼은 전술한 바와 같이 저급 시클로알킬 라디칼로 치환된 저급 알킬 라디칼을 포함하는 ";저급 시클로알킬알킬렌";이다. 상기 라디칼의 예로는, 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 및 시클로헥실메틸을 포함한다. 용어 ";시클로알케닐";은 3 내지 12의 탄소수를 갖는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 라디칼을 나타낸다. 두개의 이중결합(컨쥬게이트 되거나 되지 않음)을 함유하는 부분적으로 불포화된 카보시클릭 라디칼인 시클로알케닐 라디칼은 ";시클로알킬디에닐";이라고 불릴 수 있다. 더욱 바람직한 시클로알케닐 라디칼은 4 내지 약 8의 탄소수를 갖는 ";저급 시클로알케닐"; 라디칼이다. 상기 라디칼의 예로는, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 및 시클로헥세닐을 포함한다. 용어 ";할로";는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐을 의미한다. 용어 ";할로알킬";은 전술한 할로로 치환된 하나 또는 그 이상의 알킬 탄소원자를 갖는 라디칼을 나타낸다. 특히, 모노할로알킬, 디할로알킬 및 폴리할로알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 모노할로알킬 라디칼은 상기 라디칼내에 요오드, 브롬, 염소 또는 불소 원자의 어느 하나를 갖는다. 디할로 및 폴리할로알킬 라디칼은 둘 또는 그 이상의 상이 할로 원자들을 갖거나 다른 할로 라디칼들의 조합을 갖는다. ";저급 할로알킬";은 1 내지 6의 탄소수를 갖는 라디칼을 나타낸다. 할로알킬 라디칼의 예는, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸 및 디클로로프로필을 포함한다. 용어 ";히드록시알킬";은 하나 또는 그 이상의 히드록시 라디칼로 치환된 1 내지 약 10개의 탄소수를 갖는 선형 또는 측쇄형 알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 히드록시알킬 라디칼은 1 내지 6의 탄소수 및 하나 또는 그 이상의 히드록시 라디칼을 갖는 ";저급 히드록시알킬"; 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 히드록시프로필, 히드록시부틸 및 히드록시헥실을 포함한다. 용어 ";알콕시"; 및 ";알킬옥시";는 1 내지 약 10의 탄소수의 알킬 부분을 각각 갖는 선형 또는 측쇄형 옥시-함유 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알콕시 라디칼은 1 내지 6의 탄소수를 갖는 ";저급 알콕시"; 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 및 tert-부톡시를 나타낸다. 용어 ";알콕시알킬";은 알킬 라디칼에 결합된 하나 또는 그 이상의 알콕시 라디칼을 가져 모노알콕시알킬 및 디알콕시알킬 라디칼을 형성하는 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 ";알콕시"; 라디칼은 불소, 염소 또는 브롬과 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자들로 더욱 치환되어 할로알콕시 라디칼을 제공한다. 단독 또는 조합으로 사용되는 용어 ";아릴";은 하나, 둘 또는 세개의 고리를 함유하는 카보시클릭 방향족 시스템을 의미하며, 여기서 상기 고리는 펜던트 방식(pendent manner)으로 서로 결합되거나 용융된다. 용어 ";아릴";은 페닐, 나프틸, 테트라히드로나프틸, 인다인 및 바이페닐과 같은 방향족 라디칼을 나타낸다. 또한 아릴기는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 히드록시, 알콕시알킬, 카보닐알킬, 알콕시카보닐알킬, 아미노카보닐알킬렌, 아실, 카르복시, 및 아랄콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 치환가능한 위치에서 취환될 수 있다. 용어 ";헤테로시클릴";은 포화된, 부분적으로 불포화된 및 불포화된 헤테로원자-함유 고리-형태의 라디칼을 나타내며, 이것은 ";헤테로시클릴";, ";헤테로시클로알케닐";, 및 ";헤테로아릴";로 적절히 불릴 수 있고, 여기서 헤테로원자는 질소, 황 및 산소로부터 선택될 것이다. 포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는, 1 내지 4 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭 기(예를 들어, 피로리디닐, 이미다졸이디닐, 피페리디노, 피페라지닐, 등); 1 내지 2의 산소원자 및 1 내지 3의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기(예를 들어, 모폴리닐, 등); 1 내지 2의 황원자 및 1 내지 3의 질소원자를 함유하는 포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기(예를 들어, 티아졸이디닐, 등)를 포함한다. 부분적으로 불포화된 헤테로시클릴 라디칼의 예는, 디히드로티오펜, 디히드로피란, 디히드로퓨란, 및 디히드로티아졸을 포함한다. 헤테로시클릴 라디칼은 테트라졸륨 및 피리디늄 라디칼과 같은 5가의 질소를 포함한다. 용어 ";헤테로아릴";은 불포화된 헤테로시클릴 라디칼을 나타낸다. 헤테로아릴 라디칼의 예는, 예를 들어 피롤릴, 피롤리닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 4H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴, 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등)인 1 내지 4 질소원자를 함유하는 블포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릴기; 인돌릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤지미아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 인다졸릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등)의 불포화된 응축 헤테로시클릴기; 예를 들어 피라닐, 퓨릴, 등의 산소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기; 예를 들어 티에닐기의 황원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기; 예를 들어 옥사졸릴, 이소사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,5-옥사디아졸릴 등)의 1 내지 2 산소원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 불포화된 3- 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기; 1 내지 2의 산소원자 및 1 내지 3의 질소원자(예를 들어, 벤족사졸릴, 벤조사디아졸릴 등)를 함유하는 불포화 응축된 헤테로시클릴기; 예를 들어, 디아졸릴, 디아디아졸릴(예를 들어, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴 등)의 1 내지 2 황원자 및 1 내지 3 질소원자를 함유하는 불포화된 3 내지 6-결합된 헤테로모노시클릭기; 1 내지 2의 황원자 및 1 내지 3의 질소원자(예를 들어, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 등)를 함유하는 불포화된 응축 헤테로시클릭기 등을 포함한다. 또한, 용어 ";헤테로시클";은 헤테로시클릴 라디칼이 아릴 또는 시클로알킬 라디칼로 용융되는 라디칼을 나타내다. 상기 용융된 바이시클릭 라디탈은 벤조퓨란, 벤조티오펜 등을 포함한다. 상기 ";헤테로시클릭기";는 알킬, 히드록시, 할로, 알콕시, 옥소, 아미노, 알킬티오 및 알킬아미노와 같은 1 내지 3의 치환제를 갖는다. 용어 ";헤테로시클릴알킬렌";은 헤테로시클릴-치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 헤테로시클릴알킬렌 라디칼은 1 내지 6의 탄소수를 갖고 헤테로시클릴 라디칼을 갖는 ";저급 헤테로시클릴알킬렌";이다. 용어 ";알킬티오";는 이가의 황원소에 결합되는 1 내지 약 10의 탄소수의 선형 또는 측쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알킬티오 라디칼은 1 내지 6의 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 ";저급 알킬티오";이다. 상기 저급 알킬티오 라디칼의 예는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 부틸티오 및 헥실티오이다. 용어";알킬티오알킬렌";은 1 내지 약 10의 탄소수의 알킬 라디칼에 2가의 황원소를 통해 결합된 알킬티오 라디칼을 함유하는 라디칼이다. 더욱 바람직한 알킬티오알킬렌 라디칼은 1 내지 6의 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 ";저급 알킬티오알킬렌";이다. 상기 저급 알킬티오알킬렌 라디칼의 예는 메틸티오메틸을 포함한다. 용어 ";알킬설피닐";은 2가의 -S(=O)-라디칼에 결합된 1 내지 약 10의 탄소수의 선형 또는 측쇄형 알킬 라디칼을 함유하는 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직한 알킬설피닐 라디칼은 1 내지 6의 탄소수의 알킬 라디칼을 갖는 ";저급 알킬설피닐"; 라디칼이다. 상기 저급 알킬설피닐 라디칼의 예는 메틸설피닐, 에틸설피닐, 부틸설피닐 및 헥실설피닐을 포함한다. 단독으로 사용되거나 또는 ";알킬설포닐";, ";할로설포닐";과 같은 다른 용어와 연결하여 사용되는 용어 ";설포닐";은 이가의 라디칼인 -SO2-를 의미한다. ";알킬설포닐";은 설포닐 라디칼에 결합된 알킬 라디칼을 나타내며, 여기서 알킬은 전술한 바와 같다. 더욱 바람직한 알킬설포닐 라디칼은 1 내지 6의 탄소수를 갖는 ";저급 알킬설포닐"; 라디칼이다. 상기 저급 알킬설포닐 라디칼의 예는 메틸설포닐, 에틸설포닐 및 프로필설포닐을 포함한다. ";알킬설포닐"; 라디칼은 불소, 염소 또는 브롬과 같은 하나 또는 그 이상의 할로 원자로 더욱 치환되어 할로알킬설포닐 라디칼을 제공한다. 용어 ";할로설포닐";은 설포닐 라디칼에 결합된 할로 라디칼을 나타낸다. 상기 할로설포닐 라디칼의 예는 클로로설포닐 및 브로모설포닐을 포함한다. 용어 ";설파밀";, ";아미노설포닐"; 및 ";설포나미딜";은 NH2O2S-를 의미한다. 용어 ";아실";은 유기산으로부터 히드록시의 제거후에 잔류물에 의해 제공되는 라디칼을 의미한다. 상기 아실 라디칼의 예는, 알카노일 및 아로일 라디칼을 포함한다. 상기 알카노일 라디칼의 예는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴, 피발로일, 헥사노일, 및 숙시닉, 글리코릭, 글루코닉, 락틱, 말릭, 타르타릭, 시트릭, 아스코빅, 글루쿠로닉, 말레익, 푸말릭, 피루빅, 만데릭, 판토테닉, β-히드록시부티릭, 갈락타릭 및 갈락투로닉 산으로부터 형성된 라디칼을 포함한다. 단독으로 사용되거나 ";알콕시카보닐";과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 용어 ";카보닐";은 -(C=O)-를 의미한다. 단독으로 사용되거나 ";카르복시알킬";과 같은 다른 용어와 함께 사용되는 용어 ";카르복시"; 또는 ";카르복실";은 -CO2H를 의미한다. 용어 ";카르복시알킬";은 카르복시 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 전술한 바와 같은 저급 알킬 라디칼을 나타내는 ";저급 카르복시알킬";이 더욱 바람직하며, 할로로 알킬 라디칼상에서 추가적으로 치환될 수 있다. 상기 저급 카르복시알킬 라디칼의 예는, 카르복시메틸, 카르복시에틸, 및 카르복시프로필을 포함한다. 용어 ";알콕시카보닐";은 전술한 바와 같이, 카보닐 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 알콕시 라디칼을 함유하는 라디칼을 의미한다. 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기를 갖는 ";저급 알콕시카보닐";이 더욱 바람직하다. 상기 저급 알콕시카보닐 (에스테르) 라디칼의 예는, 치환된 또는 비치환된 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 부톡시카보닐 및 헥실옥시카보닐을 포함한다. 용어 ";알콕시카보닐알킬";은 전술한 바와 같이 알콕시카보닐 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기를 갖는 ";저급 알콕시카보닐알킬";이 더욱 바람직하다. 상기 저급 알콕시카보닐알킬 라디칼의 예는 치환된 또는 비치환된 메톡시카보닐메틸, 에톡시카보닐메틸, 메톡시카보닐에틸 및 에톡시카보닐에틸을 포함한다. 용어 ";알킬카보닐";은 전술한 바와 같이 카보닐 라디칼에 결합된 알킬, 히드록시알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 포함한다. 상기 라디칼의 예는, 치환된 또는 비치환된 메틸카보닐, 에틸카보닐, 프로필카보닐, 부틸카보닐, 펜틸카보닐, 히드록시메틸카보닐, 히드록시에틸카보닐을 포함한다. 용어 ";아랄킬";은 벤질, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 페닐에틸, 및 디페닐에틸과 같은 아릴-치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 상기 아랄킬에서 아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬, 할로알콕시, 아미노 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 치환체로 추가적으로 치환될 것이다. 용어 벤질 및 페닐메틸은 교환할 수 있다. 용어 ";헤테로시클릴알킬렌";은 포화되고 부분적으로 불포화된 헤테로시클릭-치환된 알킬 라디칼(또는 적절히 헤테로시클로알킬알킬렌 및 헤테로시클로알케닐알킬렌이라고 불릴 수 있다)을 나타내는데, 예를 들어 피롤리디닐메틸, 및 헤테로아릴-치환된 알킬 라디칼(또는 헤테로아릴알킬렌), 피리딜메틸, 퀴놀릴메틸, 티에닐메틸, 푸릴에틸, 및 퀴노릴에틸이다. 상기 헤테로아랄킬에서 헤테로아릴은 할로, 알킬, 알콕시, 할코알킬 및 할로알콕시로 추가적으로 치환될 수 있다. 용어 ";아릴옥시";는 다른 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 아릴 라디칼을 나타낸다. 용어 ";아랄콕시";는 다른 라디칼에 산소원자를 통해 결합된 아랄킬 라디칼을 나타낸다. 용어 ";아미노알킬";은 아미노 라디칼로 치환된 알킬 라디칼을 나타낸다. 더욱 바람직하게는 ";저급 아미노알킬"; 라디칼이다. 상기 라디칼의 예는 아미노메틸, 아미노에틸 등을 포함한다. 용어 ";알킬아미노";는 1 또는 2의 알킬 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 1 내지 6의 탄소수를 갖는 알킬기를 갖는 ";저급 알킬아미노";가 바람직하다. 적절한 저급 알킬아미노는 모노치환된 N-알킬아미노 또는 디치환된 N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노 등일 수 있다. 용어 ";아릴아미노";는 N-페닐아미노와 같은 하나 또는 두개의 아릴 라디칼로 치환된 아미노기를 의미한다. ";아릴아미노"; 라디칼은 상기 라디탈의 아릴 고리부분상에서 더욱 치환된다. 용어 ";아미노카보닐";은 화학식 C(=O)NH2의 아미드기를 나타낸다. 용어 ";알킬아미노카보닐";은 아미노 질소 원자상에 하나 또는 둘의 알킬 라디칼로 치환된 아미노카보닐기를 나타낸다. 바람직하게는 ";N-알킬아미노카보닐"; 및 ";N,N-디알킬아미노카보닐"; 라디칼이다. 전술한 바와 같이, 저급 알킬기를 갖는 ";저급 N-알킬아미노카보닐"; 및 ";저급 N,N-디알킬아미노카보닐"; 라디칼이 더욱 바람직하다. 용어 ";알킬카보닐아미노";는 하나의 알킬카보닐 라디칼로 치환된 아미노기를 나타낸다. 더욱 바람직한 알킬카보닐아미노 라디칼은 아미노 라디칼에 결합된 전술한 바와 같은 저급 알킬카보닐 라디칼을 갖는 ";저급 알킬카보닐아미노";이다. 용어 ";알킬아미노알킬렌";은 아미노알킬 라디칼에 결합된 하나 또는 그 이상의 알킬 라디칼을 갖는 라디칼을 나타낸다.
전술한 ";탄화수소"; 부분은 유기 화합물 또는 탄소 및 수소의 원소로 독점적으로 이루어진 라디칼이다. 이러한 부분들은 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴 부분들을 포함한다. 또한 이러한 부분들은 알카릴, 알켄아릴 미 알킨아릴과 같은, 다른 지방족 또는 시클릭 탄화수소 기로 치환된 알킬, 알케닐, 알키닐, 및 아릴 부분들을 포함한다. 바람직하게는, 이러한 부분들은 1 내지 20의 탄소수를 포함한다.
상기 전술된 상기 헤테로치환된 탄화수소 부분들은 다른 탄소보다 적어도 하나의 원소로 치환된 부분이며, 이것은 탄소 사슬 원소가 질소, 산소, 황 또는 할로겐 원소와 같은 헤테로 원자로 치환된 부분들을 포함한다. 이러한 치환체들은 메톡시, 에톡시, 부톡시와 같은 저급 알콕시; 염소 또는 불소와 같은 할로겐; 에테르; 아세탈; 케탈; 에스테르; 푸릴 또는 티에닐과 같은 헤테로시클릴; 알카녹시; 히드록시; 보호 히드록시; 아실; 아실옥시; 니트로; 시아노; 아미노 및 아미도를 포함한다.
본원에서 특별히 정의되지 않았지만, 피라졸 고리의 치환체를 설명하기 위해 사용된 추가 용어들은 전술한 정의들에서 나타낸 유사한 방법으로 정의된다. 전술한 바와 같이, 더욱 바람직한 치환체들은 ";저급"; 라디칼을 함유하는 치환체들이다. 그렇지 않고 특별히 정의되지 않았다면, 본원에서 사용된 것처럼 ";저급";이라는 용어는 하나 또는 그 이상의 알킬 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 알킬 라디칼이 1 내지 약 6의 탄소수를 가지며; 하나 또는 그 이상의 알케닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 알케닐 라디칼이 2 내지 약 6의 탄소수를 갖고; 하나 또는 그 이상의 알키닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 알키닐 라디칼이 2 내지 약 6의 탄소수를 가지며; 하나 또는 그 이상의 시클로알킬 및/또는 시클로알케닐 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼이 각각 3 내지 8로 결합된 고리 시클로알킬 또는 시클로알케닐 라디칼이며; 하나 또는 그 이상의 아릴 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 아랄 라디칼이 모노시클릭 아릴 라디칼이고; 하나 또는 그 이상의 헤테로시클릴 라디칼을 포함하는 피라졸 고리 치환체의 각 헤테로시클릭 라디칼이 4-8결합의 고리 헤테로시클릴임을 의미한다.
본 발명은 화학식 I 및 IX의 화합물의 토토머 형태를 포함한다. 후술할 바와 같이, 화학식 I 및 I'의 피라졸은 수소의 프로토트로픽 토토머성으로 인해, 자기적이고 구조적으로 동등하다.
화학식 I 화학식 I'
또한 본 발명은 하나 또는 그 이상의 비대칭성 탄소를 갖는 화학식 I, IX, X 및 XI의 화합물을 포함한다. 비대칭성 탄소원자를 갖는 본 발명의 상기 피라졸이 디아스테레오머성, 라세믹성 또는 광학적 활성 형태로 존재함은 당업자에게는 공지이다. 이러한 모든 형태들은 본 발명의 범주안에서 만족된다. 더욱 상세하게는, 본 발명은 에난티오머, 디아스테레오머, 라세믹 혼합물 및 이들의 다른 혼합물을 포함한다.
본 발명은 TNF 매개 질병, p38 키나제 매개 질병, 염증, 및/또는 관절염의 치료를 위한 약제학적 조성물을 포함하는데, 이것은 적어도 하나의 약제학적-수용가능한 담체, 보조약 또는 희석제와 관련하여, 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 또는 치료적으로 수용가능한 염 또는 이들의 토토머를 포함한다.
본 발명은 p38 키나제의 ATP 결합부에 특별히 결합하는 치환된 피라졸을 더욱 포함한다. 특정 이론으로 확정된 것이 아니라, 출원인은 이러한 치환된 피라졸이 이하의 설정으로 p38 키나제와 반응한다고 가정하였다. 상기 피라졸 고리의 3-위치에서의 치환체가 p38키나제의 ATP 결합부에 도달할 때, p38 키나제에서 소수성 공동이 상기 결합부에서 3-위치의 치환체 주위에 형성된다. 이러한 소수성 공동은 효소의 특정 펩타이드 서열에 3-위치 치환체 결합체로서 형성됨이 확신된다. 특히, 상기 ATP 결합부에서 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101의 부사슬과 p38 키나제의 Thr103부사슬에 결합됨이 확신된다(여기서, 숫자메김의 방식은 ERK-2용으로 통상적으로 사용되는 숫자메김 방식에 상응한다). 여기서, 3-위치 치환체는 아릴 또는 헤테로아릴이고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴은 또한 치환된다. 상기 고리 치환체가 상기 고리의 수산화반응 또는 그 이상의 물질대사를 방지하는데 있어서 바람직함이 가정된다.
피라졸 고리의 4-위치에서의 치환체는 그것이 더욱 수정은 될지라도, ATP의 아데닌 고리의 부분적 모방물의 하나이다. 바람직하게는, 적절한 수소결합의 수용자의 기능에 의해 평면의 치환체로 종결된다. 이러한 치환체의 하나의 모서리가 벌크 용매와 접촉되는 동안, 이러한 수용자는 Met106잔류물의 N-H 뼈대에 결합하는 것이 가정된다.
상기 피라졸 고리의 5-위치에서의 치환은 좋은 내성이 있으며, 향상된 효능과 선택성을 제공할 수 있다. 상기 치환체들이 벌크 용매의 방향으로 확장되며 그것의 말단에 위치된 적절한 극성 작용성이 향상된 효능과 선택성을 유도하면서 Asp109의 부사슬과 반응할 수 있음이 가정된다.
마찬가지로, 상기 피라졸 고리의 1- 또는 2-위치에서 질소원자 상에서의 치환은 좋은 내성을 가지며, 향상된 효능을 제공할 수 있다. 질소 고리 원자들 중 하나에 결합되는 수소 치환체는 Asp165에 수소결합됨이 가정된다. 바람직하게는, 피라졸의 1-위치에서 질소원자가 수소 또는 다른 치환체들과 유용하게 치환되는 동안, 2-위치에서의 질소원자가 상기 피라졸의 3-위치에서 탄소원자와 이중결합된다.
피라졸의 5-위치의 치환체 및 1- 또는 2-위치의 치환체는 물리적인 특성, 특히 치환된 피라졸의 수용성 및 약품 전달 성능을 향상시키기 위해 선택될 수 있다. 그러나, 바람직하게는, 각각의 이러한 치환체들은 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는다. 더욱 바람직하게는, 각각의 이러한 치환체들이 약 250 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는다. 또한 더욱 바람직하게는, 이러한 치환체들은 약 360 원자량 단위 미만의 혼합된 분자량을 갖는다.
특히 흥미로운 치환된 피라졸의 클래스는 하기 화학식 XII을 갖는 화합물, 약제학적으로 유용한 염, 또는 이들의 토토머로 이루어진다.
여기서,
R1은 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
R2는 p38 키나제의 상기 ATP 결합부에서 p38 키나제와 결합되는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며;
R3는 수소 결합 수용자 작용기를 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
R4는 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
특히 관심이 되고 있는 치환된 피라졸의 클래스는 화학식 XI의 화합물, 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 이루어진다.
여기서, R1은 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
R2는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며 여기서 상기 라디칼은 p38 키나제의 상기 ATP 결합부에서 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101및 Thr103부사슬에 결합되며, 상기 라디칼은 ATP 결합부에서 p38 키나제에 의해 상기 결합되는 동안 형성된 소수성 공동 내에 실질적으로 배치되며;
R3는 p38 키나제의 Met106의 N-H 뼈대와 수소 결합하는 수소결합 수용자 작용기를 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
R4는 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이다.
또한 본 발명은 TNF 매개 질병, P38 키나제 매개 질병, 염증, 및/또는 관절염의 치료의 치료상 방법을 포함하는데, 상기 방법은 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 상기 질병 또는 조건에 걸리기 쉽거나 이를 갖고 있는 대상을 치료하는 단계을 포함한다.
화학식 I
여기서,
R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로부터 선택되거나;
R1은 화학식 II를 가지며,
화학식 II
여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
R2는 하기 화학식 III을 갖는다.
화학식 III
여기서,
j는 0 내지 8의 정수이고;
m은 0 또는 1이며;
R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
화학식 IV
화학식 V
여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
여기서,
상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며,
여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
또한 화학식 I의 화합물의 족은 약제학적으로-수용가능한 염 또는 이들의 토토머에 포함된다. 상기 용어 ";약제학적으로-수용가능한 염";은 알카리 금속염을 형성하고 자유산 또는 자유염기의 추가 염을 형성하는데 통상적으로 사용되는 염을 나타낸다. 만약 그것이 약제학적으로 수용가능하다면, 상기 염의 특성이 중요한 것은 아니다. 화학식 I의 화합물의 적절한 약제학적으로-수용가능한 산 추가염은 무기산 또는 유기산으로부터 제조될 것이다. 상기 무기산의 예는, 히드로클로릭산, 히드로브로믹산, 히드로이오딕산, 니트릭산, 카보닉산, 설퓨릭산, 및 포스포릭산이다. 적절한 유기산들은 지방족, 시클로지방족, 방향족, 아랄리페틱, 헤테로시클릴, 카르복실릭 및 설포닉 족들의 유기산로부터 선택되며, 이것들의 예는 포름산, 아세트산, 프로피오닉산, 숙신산, 글리콜릭산, 클루코닉산, 락틱산, 말릭산, 타르타르산, 시트릭산, 아스코빅산, 글루쿠로닉산, 말레익산, 퓨말릭산, 피루빅산, 아스파틱산, 글루타믹산, 벤조익산, 안트라닐릭산, 메실릭산, 스테아릭산, 살리시클릭산, p-히드록시벤조익산, 페닐아세틱산, 만델릭산, 엠보닉(파모익)산, 메탄설포닉산, 에탄설포닉산, 벤젠설포닉산, 판토테닉산, 톨루엔설포닉산, 2-히드록시에탄설포닉, 설파닐릭, 시클로헥실아미노설포닉, 알제닉, β-히드록시부틸릭, 갈락타릭, 및 갈락투로익산이다. 화합식 I의 화합물의 적절한 약제학적으로-수용가능한 염기 추가염은 메탈릭염 및 유기염을 포함한다. 더욱 바람직한 메탈릭염은 적절한 알카리 금속(그룹 Ia)염에 뿐만 아니라, 알카리토금속(그룹 IIa)염 및 다른 생리적 수용가능한 금속을 포함한다. 상기 염들은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 포타슘, 소듐 및 아연으로부터 제조될 수 있다. 바람직한 유기염은, 부분적으로 트로메타민, 디에틸아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로케인, 클로린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민(N-메틸글루카민) 및 프로케인을 포함하면서, 3가 아민 및 4가 암모늄염으로부터 제조될 수 있다. 모든 이러한 염들은 예를 들어 화학식 I-III의 화합물과 적절한 산 또는 염기가 반응하여 화학식 I-III의 대응화합물로부터 통상적인 방법에 의해 제조될 수 있다.
일반적인 합성방법
본 발명의 화합물은 하기 도식 I-XVIII의 방법에 따라 제조될 수 있으며, 여기서 R1, R2, R3, R4, R5및 Ar1은 확실히 언급된 것을 제외하고는 화학식 I, IX, X의 화합물에 대해 전술한 것과 같다.
도식 I
도식 I은 두 가지 방식에 의한 피라졸(5)의 합성을 나타낸다. 환류하에서 아세트산의 존재 또는 부재 중 하나에서, 톨루엔 또는 벤젠과 같은 용매에서 피퍼리딘과 같은 염기의 존재하에서 알데히드(2)로 피리딜메틸 케톤(1)을 응축함으로써 α,β-불포화 케톤(3)을 얻는다. 방식 1에서, 케톤(3)은 먼저 소듐 히드록사이드와 같은 염기의 존재하에서, 실온에서 수소 퍼옥사이드 용액으로 처리하는 것같이 에폭사이드(4)로 전환된다. 환류까지의 온도범위에서 에탄올 또는 다른 적절한 용매에서 히드라진으로 에폭사이드(4)를 처리하여 피라졸(5)을 얻는다. 방식 2에서는, 케톤(3)은 환류하에서, 아세트산과 같은 산의 존재하에서, 토실 히드라진으로 직접 응축되어 피라졸(5)을 제공한다. 다른 방법으로는, 중간 토실 히드라존(6)이 분리되고, 그것의 피라졸(5)로의 전환은 25℃에서 150℃까지의 온도에서 에틸렌 글리콜과 같은 적절한 용매에서 포타슘 히드록사이드와 같은 염기로 처리하여 실시된다.
도식 II
도식 II는 본 발명의 피라졸(12)의 합성을 도시한다. 테트라히드로퓨란과 같은 적절한 용매하에서, 소듐 비스(트리메틸시릴)아마이드와 같은 염기가 존재할 때 에스테르(8)로 피리딘 유도체(7)를 처리하여 케톤(9)을 얻는다. 아세트산, 메틸렌 클로라이드, 메탄올 및 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매내에서 브로민, N-브로모숙시니미드, 및 N-클로로숙시니미드와 같은 할로겐화제와 케톤(9) 또는 케톤(9)의 히드로할라이드 염의 처리는 α-할로겐화 케톤(10)(여기서 X는 할로이다)을 형성한다. 히드로클로라이드와 히드로브로마이드 염들을 포함하고 있는 히드로할라이드 염들이 그 적절한 예이다. 티오세미카바자이드(11)(여기서 R6및 R7은 히리도, 저급 알킬, 페닐, 헤테로시클릴 등일 수 있거나, 또는 R6및 R7은 선택적으로 부가 헤테로원자를 포함하는 헤테로시클릴 고리를 형성한다.)과 할로케톤(10)의 반응으로 피라졸(12)을 생성한다. 이 반응에서 적절한 용매는 에탄올 및 디메틸포름아마이드이다. 상기의 반응은 실온에서 100℃까지 온도를 증가시키면서 염기나 산의 존재나 부재하에서 수행되어진다.
상업적으로 유용하지 않은 티오세미카르바자이드는 우선 염기의 존재하에서 적절한 아민과 카본 디설파이드의 반응을 진행시킨 후에 메틸 아이오다이드와 같은 알킬화제의 처리를 통한 방법으로 간단히 제조되어진다. 생성된 알킬 디티오카바메이트에 히드라진의 처리는 요구된 티오세미카바자이드를 얻는다. 이 처리는 E. Lieber와 R.C. Orlowski의 J. Org. Chem., Vol. 22, p. 88 (1957)에 기술되어있다. 대체적인 방법으로 치환된 티오사이네이트에 히드라진을 적당히 첨가하는 것은 Y. Nomoto et al.의 Chem. Pharm. Bull., Vol. 39, p. 86 (1991)에 기술되어 있다. Lieber와 Nomoto의 출판물은 여기 참고문헌에 제시하였다.
도식 III
도식 III은 좀더 일반적인 세 방식에 의해 피라졸(19)의 제조를 나타낸다. 방식 1에서, 케톤(13)은 히라진(14)으로 응축되어 치환된 하라진(16)을 얻고, 하라진(16)은 아실 할라이드 또는 안히드라이드(17)와 낮은 온도에서 반응하여 아실 히드라존(18)을 얻는다. 온도를 200℃이상으로 가열하면서 아실 히드라존(18)은 피라졸(19)로 전환된다. 방식 2에서, 아실 히드라존(18)은 케톤(13)에 아실 히드라자이드(15)의 반응에 의해 직접적으로 형성되고, 실온에서 히드라진에 카르복실릭산 에스터의 반응에 의해 형성된다. 아실 히드라존(18)을 전술한 바와 같이 가열하여 피라졸(19)을 얻는다. 방식 3에서,아실 히드라자이드(15)로 케톤(13)을 실온에서 200℃까지의 적당한 온도에서 가열하면서 처리함으로써 직접 피라졸(19)을 얻는다. 이 응축과정은 아세트산과 같은 산성용매에서나 아세트산을 포함하는 용매 중 하나에서 수행되어야 한다.
도식 IV
합성 도식 IV는 피라졸(19)의 제조과정이다.
도식 V
X = 할로, 알킬
R1= Me, CH2CH2OH
R4= 시클로프로필, 4-피리딜, 4-이미다졸릴
상기 도식 V는 히드라존 디에나이온에 카르복실레이트의 시클라이제이션에 의해, 본 발명의 3-치환된 4-피리딜-5-아릴피라졸(33)의 두 단계의 제조과정을 나타낸다. 단계 1은, 에탄올과 같은 용매하에서, 치환된 피리딜메틸 케톤(31)(예를 들어, 상기 도식 Ⅸ에 의해 설명된 바와 같이 제조됨)에 히드라진의 반응으로 케토히드라존(32)을 얻는다. 이에 한정되는 것은 아니지만, 히드라진에 대한 적절한 예는 페닐히드라진과 p-메톡시페닐히드라진을 포함한다. 단계 2는 테트라히드로퓨란 같은 적당한 용매하에서 히드라존(32)이 소듐 비스(트리메틸시릴)아미드 같은 염기의 당량으로 처리되어 디에나이온을 생성한다. 이 반응은 약 0℃나 그 이하에서 수행되어진다. 상기 단계에서, 디에나이온은 메틸 이소니코티네이트, 메틸 시클로프로판카르복실레이트와 같은 에스테르로 응축되어 원하는 피라졸(33)을 얻는다. 예를 들어 무기산과 같은 탈수제를 가지고 상기 제품을 처리함으로써, 최종 피라졸을 얻을 수 있다.
도식 VI
도식 VI은 고리의 5위치에 비치환된 피라졸의 또 다른 제조방법을 나타낸다. 이 방법에 의하면, 헤테로아릴메틸 케톤(34)은 우선 헤테로아릴메탄에 리튬 텍사메틸디실라자이드 또는 리튬 디이소프로필아미드같은 강한 염기의 처리에 의해 제조된다. 4-메틸피리딘, 4-메틸피리미딘, 2,4-디메틸피리딘, 2-클로로-4-메틸피리미딘, 2-클로로-4-메틸피리딘 및 2-플로로-4-메틸피리딘은 헤테로아릴메탄의 적절한 예이다. 최종 헤테로아릴메틸 리튬종들은 치환된 벤조에이트 에스테르와 케톤(34)을 제조하기 위하여 반응한다. 메틸과 에틸 p-플로로벤조에이트와 에틸과 메틸 p-클로로벤조에이트는 벤조에이트 에스테르의 적절한 예이다. 케논(34)은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 또는 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄같은 아미노메틸화제와 반응하여 아미노메틸렌 유도체(35)로 전환되어진다. 케톤(35)은 히드라진의 처리에 의해 피라졸(36)으로 전환된다.
이 제조방법의 변형은 고리의 1번 자리에 치환된 질소를 포함하는 피라졸(38)의 제조에 대한 것이다. 케톤(34)는 처음 히드라존(37)로 적절히 치환된 히드라진에 의한 반응에 의해 전환된다. N-메틸히드라진과 N-(2-히드록시에틸)히드라진은 히드라진의 적당한 예들이다. 아미노메틸렌화제와 히드라존(37)의 반응으로 피라졸(38)이 생성된다. 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 tert-부톡시비스(디메틸아미노)메탄을 포함하는 아미노메틸렌화제가 그 적당한 예이다.
피라졸(36 및 38)의 R3치환체가 치환할수 있는 할로겐과 같은 잔여기를 유지하는 경우, 아민에 수반되는 처리로 아미노로 치환된 헤테로방향족 유도체를 생성한다. 벤질아민, 시클로프로필아민 및 암모니아를 포함하는 아민류가 그 예이다. 잔여기는 또한 머켑타이드와 알콕사이드와 같은 다른 구핵분자로 대체될 수 있다. 제한은 없지만 2-클로로피리디닐과 2-브로모피리디닐기들을 포함하는 치환된 R1기들이 그 예이다.
도식 VII
도식 VII는 R2=CH3일 때, 피라졸(5)(도식 I에 의해 제조됨)로부터 유도체를 제조하는 것을 설명한다. 피라졸(5)의 산화는 카르복실산(39)을 제공하는데, 이것은 히드록시메틸 화합물을 환원시키거나 아민 NR10R11(여기서, R10및 R11은 예를 들어 수소, 알킬 및 아릴로부터 각각 선택되거나, 산소, 질소, 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 4-8 결합된 고리의 형태로 첨가된 질소원자와 함께 선택됨)과 결합하여, 아미드(41)를 형성한 후, 아민 유도체(42)를 제조한다.
도식 VIII
상기 도식 VIII은 피라졸(43)로부터 피라졸(44 및 45)의 합성을 나타낸다. 피라졸(43)의 고리 질소원자의 알킬화는 통상적인 방법에 의해 실시될 수 있다. 적절한 염기(예를 들어, 소듐 히드라이드)로 피라졸(43)을 처리하고하서 (예를 들어 CH3I)알킬 할라이드로 처리되어 이소머(44 및 45)의 혼합물을 얻는다.
도식 IX
본 발명의 3-아릴-4-피리미디닐-피라졸은 피리미딘에 대응하는 피리딘(47)을 대체함으로써 도식 IX의 방법에 의해 합성될 수 있다. 유사한 방법으로, 도식 X 내지 XVIII는 이러한 도식에서 보여주는 3-아릴-4-피리미디닐-피라졸에 대응하는 3-아릴-4-피리미디닐-피리미딘을 합성하는데 사용된다.
도식 X
상기 도식 X는 피라졸 고리의 1의 위치에 질소원자상에 더욱 치환된 3-아릴-4-피리딜-피라졸에 사용될 수 있는 도식 IX의 하나의 변형을 나타낸다. 만약 (도식 IX에 의해 제조된) 데속시벤조인(48)이 히드라진 및 히드라존(51)에 의해 처리되어 히드라존으로 먼저 전환된다면, 디메틸포름아미드, 디메틸 아세탈로 치환되어 최종 생성물인 피라졸(52)가 제조된다.
도식 XI 내지 XVIII은 다른 치환체들을 갖는 다른 3-아릴-4-피리딜-피라졸을 합성하는 도식 IX의 또 다른 변형을 제시한다.
도식 XI
도식 XII
상기 도식 XII에서, X는 염소, 불소 또는 브롬이며, R13은 예를 들어 수소, 알킬, 페닐, 아릴킬, 헤테로아릴알킬, 아미노 또는 알킬아미노이며, R20은 예를 들어 수소 또는 알킬이다.
도식 XIII
도식 XIV
도식 XV
상기 도식 XV에서, n은 1, 2, 3, 4 또는 5이며, R14및 R15는 각각 예를 들어 수소, 알킬, 또는 아릴로부터 선택되거나 산소, 질소 또는 황으로부터 선택되는 하나 또는 그 이상의 추가 헤테로원자를 함유하는 4-7결합된 고리의 결합형태인 질소원자와 함께 선택된다.
도식 XVI
상기 도식 XVI에서, R16은 예를 들어 수소, 알킬 및 페닐로부터 선택된다.
도식 XVII
상기 도식 XVII에서, R17은 예를 들어 알킬, 페닐알킬 및 헤테로시클릴알킬로부터 선택된다.
도식 XVIII
피리딘 고리의 2-위치에 카르복실기 또는 카르복실 유도체가 치환될 때 화합물은 상기 도식 XVIII의 실시 아웃라인을 따라 합성될 것이다. 상기 시작 피리딜 피라졸(67)은 제1 전환에 의해 그것의 피리딘 N-옥사이드까지 m-클로로페록시벤조익산과 같은 산화제와 반응함으로써 2-시아노 유도체(68)로 전환된다. 트리메틸실릴 시아나이드로 피리딘 N-옥사이드를 처리한 후 디메틸카바모일 클로라이드로 처리하면 2-시아노 화합물(68)이 생성된다. 화합물(68)은 적절한 염기의 존재하에서 수소 퍼옥사이드와 반응하여 그것의 카르복사미드(69)로 전환된다. 적절한 염기의 예는 포타슘 카보네이트 및 포타슘 바이카보네이트를 포함한다. 카르복사미드(69)는 메탄올에서 디메틸포름아마이드 디메틸 아세탈과 반응하여 메틸 에스테르(70)로 전환된다. 상기 에스테르(70)는 가수분해에 의해 카르복실산(71)으로 전환된다. 통상적인 가수분해 조건은 에탄올 또는 에탄올과 물 또는 메탄올과 물 등과 같은 적절한 용매에서 소듐 히드록사이드 또는 포타슘 히드록사이드와 같은 염기와의 반응을 포함한다. 또한 에스테르는 적절한 온도에서 메틸아민과 같은 바람직한 아민으로 처리되어 치환된 아미드(72)로 전환가능하다. 온도는 실온에서 180℃까지이다. 도식 XVIII에서, R18및 R19는 각각 예를 들어 수소, 알킬, 및 아릴로부터 선택되거나, 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 하나 또는 그 이상의 추가적인 헤테로원자들을 함유하는 4-8 결합된 고리의 결합형태인 질소원자와 함께 선택되기도 한다.
화학식 I, XI, X, 및 XI의 화합물의 제조방법의 상세한 설명은 하기 실시예에서 설명될 것이다. 이러한 상세한 설명은 본원발명의 범주에 속하며, 본원발명의 일부를 형성하는 전술한 일반합성식을 증명하기 위해 제공된다. 이러한 상세한 설명은 예시되는 목적을 위해 설명되지만, 본 발명의 범주를 한정하는 것은 아니다. 지시되지 않는다면, 무게는 중량부를 나타내며 온도는 ℃를 나타낼 것이다. 모든 화합물들은 그들의 속한 구조물에 일치하는 NMR 스펙트럼을 나타내었다. 어떤 경우에, 속한 구조물은 누클리어 오버하우서 이펙트 (NOE) 실험에 의해 확인되었다.
하기 약자들이 사용되었다:
HCl - 염산
MgSO4- 마그네슘 설페이트
Na2SO4- 소듐 설페이트
NaIO4- 소듐 퍼이오데이트
NaHSO3- 소듐 바이설파이트
NaOH - 소듐 히드록사이드
KOH - 포타슘 히드록사이드
P2O5- 포스포러스 펜톡사이드
Me - 메틸
Et - 에틸
MeOH - 메탄올
EtOH - 에탄올
HOAc (또는 AcOH) - 아세트산
EtOAc - 에틸 아세테이트
H2O - 물
H2O2- 수소 퍼옥사이드
CH2Cl2- 메틸렌 클로라이트
K2CO3- 포타슘 카보네이트
KMnO4- 포타슘 퍼망가네이트
NaHMDS - 소듐 헥사메틸디실라지드
DMF - 디메틸포름아미드
EDC - 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카보디이민 히드로클로라이드
HOBT - 1-히드록시벤조트리아졸
mCPBA - 3-클로로퍼옥시벤조익산
Ts - 토실
TMSCN - 트리메틸실릴 시아나이드
Me2NCOCl - N, N-디메틸실릴 시아나이드
SEM-Cl - 2-(트리메틸실릴)에톡시메틸 클로라이드
h - 시간
hr - 시간
min - 분
THF - 테트라히드로퓨란
TLC - 박막 크로마토그래피(thin layer chromatography)
DSC - 시차 주사 열계량법(differential scanning calorimetry)
b.p. - 비점
m.p. - 융점
eq - 당량(equivalent)
RT - 실온
실시예 A-1
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 4-(3-플로로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부텐-2-원의 제조
톨루엔(50ml)에서 4-피리딜아세톤(1.0g, 7.4mmol), 3-플로로-p-아니살데히드 (1.25g, 8.1mmol) 및 피페리딘(0.13g, 1.5mmol)의 용액이 환류하에서 가열되었다. 18시간후에 상기 반응은 실온까지 냉각되었고, 상기 용매는 환산압력하에서 제거되었다. 원 제품(crude product)(3.0g)을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔, 65:35 에틸아세테이트/헥산)로 세정하여 엷은 노란색 고체로서 4-(3-플로로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부텐-2-원(1.60g, 80%)을 얻었다:
단계 2: 4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
아세트산(25ml)내의 3-피리딜-4-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-부텐-2-원(단계 1)용액(0.99g, 3.65mmol)에 p-톨루엔설포닐 히드라지드(0.68g, 3.65mol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 6시간 동안 환류하에서 가열되었다. 아세트산은 증류에 의해 상기 반응 혼합물로부터 제거되었다. 최종 잔여물은 CH2Cl2(150ml)로 희석되고, H2O(2x100ml)로 세척되고, (Na2SO4)로 건조되고, 여과 및 농축되었다. 원 제품(1.5g)은 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 세정하여 엷은 노란색 고체로서 4-[5-(3-플로로-4-메토시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(213mg, 20.7%)을 얻었다: C16H14N3OF.0.1H2O에 대하여 계산분석: C, 67.41; H, 5.02; N, 14.74. 관찰: C, 67.37; H, 4.88; N, 14.35.
실시예 A-2
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
단계 1: 4-피리딜아세톤의 제조
4-피리딜아세톤은 Ippolito et al.에 의한 미국특허 제4,681,944호의 방법에 의해 제조되었다.
단계 2: 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원의 제조
실시예 A-1의 단계 1의 방법으로, 4-피리딜아세톤(단계 1)(1g, 7.4mmol)은 환류에서 피퍼리딘(50mg)을 포함하고 있는 벤젠(15ml) 내의 벤잘데히드(790mg, 7.4mmol)로 농축되었다. 바람직한 4-페닐-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원(1.3g, 78%)은 결정성 고체로 얻어진다: 융점: 101-103℃; C15H13NO(223.28)에 대하여 계산분석: C, 80.69; H, 5.87; N, 6.27. 관찰: C, 80.59; H, 5.79; N, 6.18.
단계 3: 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원의 제조
실시예 A-1의 단계 2의 방법으로, 메탄올(20ml)내의 4-피리딜-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원(단계 2)(1.25g, 5.6mmol) 용액은 소듐 히드록사이드(230mg, 5.7mmol)이 있는 30% 수용성 히드로젠 퍼옥사이드(1ml)로 처리되어진다. 원 제품은 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 세정하여 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원(270mg, 20%)을 얻었다
단계 4: 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
실시예 A-1의 단계 3의 방법으로, 에탄올(15ml)내의 4-페닐-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원(단계 3)(250mg, 1mmol) 용액은 무수 히드라진(50mg, 1.5mmol)으로 처리되고 4시간동안 환류하에서 가열되었다. 원 제품은 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 아세톤/헥산)로 세정되었다. 제품은 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화되어 결정성 고체로서 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘(81mg, 35%): 융점: 212-214℃; C15H13N3(235.29)에 대하여 계산분석: C, 76.57; H, 5.57; N, 17.86. 관찰: C, 76.49; H, 5.42; N, 17.39.
실시예 A-3
4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원의 제조
톨루엔(50ml)내의 4-필리딜아세톤(실시예 A-5, 단계 1)(0.75g, 5.56mmol), o-톨루알데히드(0.73g, 5.56mmol) 및 피퍼리딘(100mg) 용액은 환류하에서 가열되었다. 상기 반응동안 발생된 물은 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)에 의해 제거되어진다. 5시간동안의 환류 가열 후 반응 혼합물은 15시간동안 실온에서 교반되어진다. 상기 혼합물은 오렌지색의 오일 오일상 잔여물로 농축되어진다. 원료 케톤은 크로마토그래피로 세정하여 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원을 얻었다: C16H15NO (237.30)에 대하여 계산분석: C, 80.98; H, 6.37; N, 5.90. 관찰: C, 80.78; H, 6.61; N, 5.85.
단계 2: 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원의 제조
메틸 알콜(18ml)내의 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3-부텐-2-원(단계 1) (1.0g, 4.2mmol)에 물(4ml) 속의 H2O2(30% 중량까지)(0.95g, 8.4mmol)과 소듐 히드록사이드(0.18g, 4.6mmol) 용액이 첨가되었다. 상기 반응은 70시간 동안 실온에서 교반되어진다. 메틸 알콜이 제거된 후 물(25ml)과 에틸 아세테이트(100ml)가 첨가되고, 두 상의 혼합물은 30분동안 교반된다. 층들은 분리되고, 수상층은 에틸 아세테이트(100ml)로 세척된다. 결합된 원래 층은 Na2SO4로 건조되고, 여과 농축되어 오일을 얻는다. 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원은 크로마토그래피에 의해 오일 잔여물로부터 분리되어진다.
단계 3: 4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
에틸 알콜(50ml)에서 4-(2-메틸페닐)-3-(4-피리딜)-3,4-에폭시-2-부탄원(단계 2)(0.11g, 0.434mmol)과 히드라진 히드레이트(0.043g, 0.868mmol) 용액이 20시간동안 환류하에서 가열되었다. 상기 용매는 제거되고 최종 잔여물은 크로마토그래피로 세정하여 4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻는다: C16H15N3(249.32)에 대하여 계산분석: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85. 관찰: C, 76.66; H, 5.91; N, 16.84.
실시예 A-4
4-[5-메틸-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
o-톨루알데히드를 p-플로로벤잘데히드로 대체하여 실시예 A-3의 방법으로 4-[5-메틸-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: C15H12N3F+0.1 H2O(249.32)에 대하여 계산분석: C, 70.63; H, 4.82; N, 16.47. 관찰: C, 70.63; H, 4.78; N, 16.40.
실시예 A-5
4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
o-톨루알데히드를 p-플로로벤잘데히드로 대체하여 실시예 A-3의 방법(단계 2에서 중간체 에폭사이드 제조는 1시간 동안 0-10℃에서 제조되고, 반응은 물과 두 개의 예를 포함해서 소듐 바이설파이트 및 에틸 아세테이트로 분할되어 저해되어지는 하나의 작은 변경)으로 4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: C16H15N3(249.32)에 대하여 계산분석: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85. 관찰: C, 76.97; H, 6.09; N, 16.90.
실시예 A-6
4-[5-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
p-톨루알데히드를 4-(메틸티오)벤잘데히드로 대체하여 실시예 A-5의 방법으로 4-[5-메틸-3-[4-(메틸티오)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다:
C16H15N3S(281.38)에 대하여 계산분석: C, 68.30; H, 5.37; N, 14.93. 관찰: C, 68.34; H, 5.09; N, 14.78.
실시예 A-7
4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
p-톨루알데히드를 p-클로로벤잘데히드로 대체하여 실시예 A-5의 방법으로 4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: C15H12N3Cl (269.77)에 대하여 계산분석: C, 66.79; H, 4.48; N, 15.58. 관찰: C, 66.43; H, 4.44; N, 15.78.
실시예 A-8
4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
p-톨루알데히드를 m-톨루알데히드로 대체하여 실시예 A-5의 방법으로 4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: C16H15N3+0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 75.98; H, 6.14; N, 16.61. 관찰: C, 70.06; H, 6.05; N, 16.38.
실시예 A-9
4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
p-톨루알데히드를 2,5-디메틸벤잘데히드로 대체하여 실시예 A-5의 방법으로 4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다:
C17H17N3+0.1H2O에 대하여 계산분석: C, 77.01; H, 6.54; N, 15.85. 관찰: C, 76.96; H, 6.81; N, 15.51.
실시예 A-10
4-[5-(1,3-벤조디오솔-5-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-피리딜아세톤(1.5g, 12mmol), 피퍼로날(1.6g, 10.6mmol), 아세트산(110mg, 1.8mmol) 및 피퍼리딘(110mg, 1.3mmol)은 톨루엔(30mL)에 용해되고, 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 플라스크에서 환류하에 2시간동안 가열된다. 상기 용액은 실온까지 냉각되고, 에틸 아세테이트는 고체를 침전시키기 위해 첨가되고, 침전된 고체는 필터판(1.25g)에 모여진다. 상기의 고체 시료(500mg)는 아세트산(5ml) 내에서 p-톨루엔설포닐 히드라지드(348mg, 1.81mmol)와 80℃에서 1시간동안 가열된다. 상기의 반응은 1시간동안 환류하에서 가열된다. 반응은 실온까지 냉각되어지고 용매는 증발된다. 잔류물은 에틸 아세테이트에 용해되고, 5% 수용성 포타슘 카보네이트와 물에 세척된다. 유기 층은 건조되고(MgSO4), 여과, 증발되어 노란색 고체를 얻는다. 상기의 고체는 메틸렌 클로라이트와 분쇄되고, 필터판(220mg, 42% 수율)에 모아진 4-[5-(1,3-벤조디오솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻는다. C16H13N3O2에 대하여 계산분석: C, 68.81; H, 4.69; N, 15.04. 관찰: C, 68.02; H, 4.54; N, 14.76. MS (M+H) : 280(base peak)
실시예 A-11
4-[3-메틸-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
4-피리딜아세톤(1.5g, 12mmol), 4-페녹시벤졸데히드(92.1g, 10.6mmol), 아세트산(110mg, 1.8mmol) 및 피퍼리딘(110mg, 1.3mmol)은 톨루엔(30mL)에 용해되고, 딘-스탁 트랩(Dean-Stark trap)이 장치된 플라스크에서 환류하에 2시간동안 가열된다. 상기 용액은 실온까지 냉각되고, 에틸 아세테이트는 고체를 침전시키기 위해 첨가되고, 침전된 고체는 필터판(1.25g)에 모여진다. 상기의 고체 시료(223mg)은 포타슘 히드록사이드(77mg)이 포함된 에틸렌 글리콜 내에서 p-톨루엔설포닐 히드라지드(348mg, 1.81mmol)와 110℃에서 0.5시간동안 가열된다. 진행절차는 실시예 A-10과 같다. 4-[3-메틸-5-(4-페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻는다(100mg, 66% 수율): C21H17N3O+0.1H2O에 대하여 계산분석: C, 76.62; H, 5.27; N, 12.76. 관찰: C, 76.37; H, 5.19; N, 12.64. MS (M+H) : 328(base peak)
실시예 A-12
4-[5-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
피퍼로날을 4-포밀바이페닐로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 흰색의 고체로 4-[5-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: MS (M+H): 312(base peak).
실시예 A-13
4-[3-메틸-5-[3-(페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
피퍼로날을 3-페녹시벤잘데하이드로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 흰색의 고체로 4-[3-메틸-5-[3-(페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다.
실시예 A-14
4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
피퍼로날을 3-벤질옥시벤잘데하이드로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: MS (M+H): 342(base peak).
실시예 A-15
4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
피퍼로날을 2-벤질옥시벤잘데하이드로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘을 제조하였다: MS (M+H): 342(base peak).
실시예 A-16
2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀
피퍼로날을 2-히드록시벤잘데하이드로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀을 제조하였다: MS (M+H): 252(base peak).
실시예 A-17
3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀
피퍼로날을 3-히드록시벤잘데하이드로 대체하여 실시예 A-10의 방법으로 3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀을 제조하였다: MS (M+H): 252(base peak).
실시예 A-18
1-히드록시-4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄
CH2Cl2(10ml)와 MeOH(20ml)의 혼합물내의 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘(실시예 A-2) (2.06g, 8.76mmol)에 3-클로로퍼옥시벤조익 산(57-86%)(2.65g, 8.76mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 2시간 동안 실온에서 교반되어지고, K2CO3용액(25%, 15mL)으로 냉각되고 농축된다. 최종 잔류물은 EtOAc(2.0L)와 H2O(500mL)로 분리된다. 유기상 층은 분리되어 H2O(500mL)로 세척되고 MgSO4로 건조되고, 여과 농축되어 1-히드록시-4-[3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄을 얻는다(1.12g, 54.5%): MS (M+H): 252(base peak).
실시예 A-19
5-(4-플로로페닐)-N, N디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
단계 1: 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠의 제조방법
0℃에서 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드 용액에 건조 THF (200ml) 내 4-피콜린 용액 (18.6g, 0.20mol)을 30분에 걸쳐 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 0-10℃에서 30분 동안 교반한 후, 내부 온도가 15℃를 초과하지 않는 속도로 건조 THF (200ml) 내 에틸-4-플로로벤조에이트 (16.8g, 0.10mol) 용액에 첨가하였다. 첨가 후, 결과적으로 형성된 노란색 현탁액을 실온에서 3시간동안 교반하였다. 물 (600ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (3×200ml)로 수용액상을 추출하였다. 결합된 유기 층을 브라인 (brine)으로 세척하고, 마그네슘으로 건조하며, 여과하였다. 상기 여과물을 인 바퓨오 (in vacuo)에서 농축하여 방치시 고형화되는 오일로서 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 (19.9g, 92%)을 얻었다: 융점: 90-91℃; C13H10FNO에 대하여 계산분석: C, 72.55; H, 4.68; N, 6.51. 관찰: C, 72.07; H, 4.66; N, 6.62.
단계 2: 1-플로로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)벤젠의 제조방법
에세트산(200ml) 내의 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠 (단계 1)(10.0g, 0.046mol) 용액에 아세트산(20ml) 내의 브롬(8.2g, 0.052mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매가 제거된 후, 에틸 아세테이트로 잔여물을 분쇄하였다. 노란색 고체가 형성되었고, 이를 여과 및 대기중에서 건조하여 1-플로로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)벤젠(14.5g)을 얻었다. 상기 합성물을 더 이상의 세정없이 다음 단계에 사용했다.
단계 3: 5-(4-플로로페닐)-N, N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민의 제조방법
1-플로로-4-(4'-피리딜브로모아세틸)-벤젠 (단계 2)(3.8g, 0.01mol)과 에탄올(10ml)내의 4, 4-디메칠아미노-3-티오세미카바지드(1.2g, 0.01mol)의 혼합물을 30분동안 환류에서 가열하였다. 이 암녹색 용액을 냉각하여 물(100ml)속에 부었다. 염화메틸렌(100ml)으로 수용액상을 추출하였다. 결합된 유기층을 브라인 (brine)으로 세척하고, 마그네슘으로 건조, 여과 및 농축하였다. 최종 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트)로 세정하여 밝은 노란색 고체로서 5-(4-플로로페닐)-N, N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민(0.3g, 11%)을 얻었다: 융점: 245-247℃; C16H15FN4에 대하여 계산분석: C, 68.07; H, 5.36; N, 19.84. 관찰: C, 68.00; H, 5.37; N, 19.61.
실시예 A-20
5-(4-플로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
실시예 A-19와 동일한 공정으로 5-(4-플로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민을 제조하였다: 융점: 218-219℃; C20H15FN4+0.1H2O에 대하여 계산분석: C, 72.33; H, 4.61; N, 16.87. 관찰: C, 72.16; H, 4.56; N, 16.77.
실시예 A-21
4-[5-(4-플로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸) 벤젠 N-벤조일히드라존의 제조
THF(20 mL)내의 벤젠 히드라지드(1.36g, 0.01 mol) 용액에 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸) 벤젠 (2.15g, 0.011 mol)을 첨가하고 농축 HCl을 점적하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 백색 침전물이 형성되었고, 이를 여과한 다음, 에테르로 세척하여 대기중에 건조시켜 시스(cis)와 트란스(trans)(1:9)의 이성질체의 혼합물로서 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸) 벤젠 N-벤조일히드라존(2.90g, 79%)을 얻었다.
단계 2: 4-[5-(4-플로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸) 벤젠 N-벤조일히드라존(단계 1)(0.50g, 1.5mol)을 15분동안 질소하에서 180℃로 가열한 다음 냉각하였다. 최종 고체를 크로마토그래피(실리카 겔, 1:1 에틸 아세테이트/헥산)로 세정하여 엷은 노란색 고체로서 4-[5-(4-플로로페닐)-3-페틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(0.25g, 53%)을 얻었다: 융점: 265-267℃; C20H14FN3+0.25H2O에 대하여 계산분석: C, 75.10; H, 4.57; N, 13.14. 관찰: C, 74.98; H, 4.49; N, 12.87.
실시예 A-22
4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔의 제조
실시예 A-19의 단계 1와 동일한 방법으로 3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔을 70% 수율로 제조하였다.
단계 2: 트리플로로아세틸 히드라지드의 제조
에탄올(25ml)내의 에틸 트리플로로아세테이트(14.2g, 0.10mol)와 히드라진 히드레이트(5.54g, 0.11mol)을 6시간동안 혼류에서 가열하였다. 용매를 제거하고 최종 잔여물을 진공에서 건조하여 방치시 고형화되는 맑은 오일로서 트리플로로아세틸 히드라지드를 얻었다
단계 3: 4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔(2.11g, 0.01mol)과 트리플로로아세틸 히드라지드(단계 2)(1.0g, 0.10mol)의 혼합물을 15분동안 질소하에서 200℃로 가열하였다. 상기 잔여물을 크로마토그래피(실리카 겔, 35:65 에틸 아세테이트/헥산)으로 세정하여 백색 고체로서 4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다: 융점: 237-239℃; C16H12F3N3에 대하여 계산분석: C, 63.36; H, 3.99; N, 13.85. 관찰: C, 63.6; H, 4.00; N, 13.70.
실시예 A-23
4-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘
THF(25ml)내의 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠(1.0g, 4.6mol)과 이소니코틴 히드라지드(0.63g, 4.6mol)의 혼합물을 용해되도록 가열한 다음, 증발시켜 건조시켰다. 최종 고체를 상변화를 일으키는 140℃로 먼저 가열하고, 계속해서 고체가 결정화되는 180℃까지 더 가열하여 용융시켰다. 상기 반응물을 급냉시켜 10% HCL(50ml)로 희석하고 클로로포름으로 세척하였다. 상기 수양층을 바이카보네이트로 중화하여 황갈색 고체를 침전시켰다. 상기 고체를 끓는 MeOH(100ml)에서 활성 카본(Darco)으로 처리하여 세정한 다음, 여과 및 농축하여 윤나는 황갈색 고체로서 4-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘(1.05g, 69%)을 얻었다: 융점: 304℃(DSC). 질량 (MH+) 237 (100%). C19H13N4F.1/4H2O에 대하여 계산분석: C, 71.13; H, 4.24; N, 17.46. 관찰: C, 70.88; H, 3.87; N, 17.38.
실시예 A-24
4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
단계 1: 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부탄-2-원의 제조
3-플로로-p-아니살드히드를 시클로헥산카보살데히드로 대체하여 실시예 A-1의 단계 1의 방법으로 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부탄-2-원을 제조하였다.
단계 2: 4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘의 제조
4-(3-플로로-4-메톡실페닐)-3-피리딜-3-부탄-2-원을 4-시클로헥실-3-피리딜-3-부탄-2-원(단계 1)으로 대체하여 실시예 A-1의 단계 2의 방법으로 4-(5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조하였다: C15H19N3에 대하여 계산분석: C, 73.56; H, 7.98; N, 17.16. 관찰: C, 73.72; H, 7.91; N, 19.98.
실시예 A-25
4-{5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘
3-플로로-p-아니살드히드를 3-플로로-m-아니살데히드로 대체하여 실시예 A-1의 단계 1 및 단계 2의 방법으로 4-{5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-3-메틸-1H-피라졸-4-일}피리딘을 제조하였다: C16H14N3OF에 대하여 계산분석: C, 67.83; H, 4.98; N, 14.83. 관찰: C, 67.68; H, 4.92; N, 14.92.
하기 표 1에 나열된 하기 실시예(제26 내지 제55)는 전술한 공정에 의해 제조되었다.
표 1a
표 1b
하기된 피라졸이 전술한 공정에 의해 제조될 수 있다:
실시예 A-56
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-57
5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-58
5-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-59
5-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-60
5-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-61
5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-62
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-63
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-64
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-65
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-66
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-67
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-68
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
실시예 A-69
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
실시예 A-70
2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-71
2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-72
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
실시예 A-73
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-74
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-75
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
실시예 A-76
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
실시예 A-77
2-메톡시-4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-78
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-79
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-80
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-81
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-82
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-83
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-84
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
실시예 A-85
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-86
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-87
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-88
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-89
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-90
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-91
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
실시예 A-92
5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-93
4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-94
4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-95
4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-96
4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-97
4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-98
4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복스아미드;
실시예 A-99
4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-100
4-[5-(4-플로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-101
4-[5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-102
4-[5-(2, 3-디히드로벤조푸란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-103
4-[5-(벤조푸란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-104
4-[5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-105
4-[5-(3-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-106
4-[5-(1-시클로헥산-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-107
4-[5-(1, 3-시클로헥사디안-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-108
4-[5-(5, 6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-109
4-[5-사이크로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-110
4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-111
4-[5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-112
4-[5-(3-메톡시-5-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-113
4-[5-(3-푸라닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-114
2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-115
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-116
메틸 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복시레이트;
실시예 A-117
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복아미드;
실시예 A-118
1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-일]에타논;
실시예 A-119
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-120
3-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-121
3-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-122
메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-카르복시레이트;
실시예 A-123
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘-3-카르복아미드;
실시예 A-124
1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]에타논;
실시예 A-125
3-브로모-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-126
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일]피리딘-3-아민;
실시예 A-127
2-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
실시예 A-128
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
실시예 A-129
2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
실시예 A-130
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-131
N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
실시예 A-132
4-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-133
3-메틸-5-페닐-4-(3-티에닐)-1H-피라졸;
실시예 A-134
4-(3-푸라닐)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-135
3-메틸-5-페닐-4-(2-티에닐)-1H-피라졸;
실시예 A-136
4-(2-푸라닐)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-137
4-(3-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-138
4-(3-이소사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-139
4-(5-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-140
4-(5-이소사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-141
3-메틸-5-페닐-4-(5-티아졸릴)-1H-피라졸;
실시예 A-142
3-메틸-4-(5-옥사졸릴)-5-페닐-1H-피라졸;
실시예 A-143
2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-144
4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-145
4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-146
2-메틸-4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
실시예 A-147
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-148
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-149
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-150
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-151
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
실시예 A-152
4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
실시예 A-153
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘; 및
실시예 A-154
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘.
실시예 A-155 내지 A-172의 화합물은 전술한 화학작용(도식 Ⅱ)에 따라 합성되며, 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 많은 실시예로써 도시된다.
실시예 A-155
5-(4-클로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 261℃. C20H15ClN4+0.25H20 (MW 351.32)에 대하여 계산분석: C, 68.38; H, 4.30; N, 15.95. 관찰: C, 68.25; H, 4.41; N, 15.74.
실시예 A-156
5-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 260℃. C15H13ClN4+0.125H20 (MW 287.00)에 대하여 계산분석: C, 62.77; H, 4.57; N, 19.52. 관찰: C, 62.78; H, 4.33; N, 19.22.
실시예 A-157
5-(4-클로로페닐)-N, N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 디히드레이트: DSC 230℃. C16H15ClN4+ 2H20 (MW 334.81)에 대하여 계산분석: C, 57.40; H, 4.52; N, 16.73. 관찰: C, 57.72; H, 4.85; N, 16.54.
실시예 A-158
5-(3-플로로페닐)-N, N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 227℃. C16H15FN4+ 0.125H20 (MW 284.57)에 대하여 계산분석: C, 67.53; H, 5.31; N, 19.69. 관찰: C, 67.60; H, 5.20; N, 19.84.
실시예 A-159
N,N-디메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 222℃. C17H18N4+ 0.25H20 (MW 282.86)에 대하여 계산분석: C, 72.19; H, 6.41; N, 19.81. 관찰: C, 71.99; H, 6.46; N, 19.90.
실시예 A-160
N-메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 226℃. C16H16N4+ 0.125H20 (MW 266.58)에 대하여 계산분석: C, 72.09; H, 6.05; N, 21.02. 관찰: C, 72.12; H, 6.12; N, 20.83.
실시예 A-161
N-에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 227℃. C17H18N4+ 0.125H20 (MW 280.61)에 대하여 계산분석: C, 72.77; H, 6.47; N, 19.97. 관찰: C, 72.63; H, 6.40; N, 19.73.
실시예 A-162
N,N-디에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 234℃. C19H22N4(MW 306.41)에 대하여 계산분석: C, 74.48; H, 7.24; N, 18.29. 관찰: C, 74.12; H, 7.18; N, 18.13.
실시예 A-163
5-(4-클로로페닐)-N,N-디에틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: 융점 260-261℃. C18H19ClN4(MW 326.83)에 대하여 계산분석: C, 66.15; H, 5.86; N, 17.14. 관찰: C, 66.03; H, 5.72; N, 17.23.
실시예 A-164
4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]모폴린: DSC 279℃. C18H17ClN4O(MW 345.32)에 대하여 계산분석: C, 62.61; H, 4.96; N, 16.23. 관찰: C, 62.52; H, 4.77; N, 16.52.
실시예 A-165
5-(4-클로로페닐)-N-프로필-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민: DSC 244℃. C17H17ClN4+ 0.125H20 (MW 315.06)에 대하여 계산분석: C, 64.81; H, 5.44; N, 17.18. 관찰: C, 64.94; H, 5.43; N, 17.78.
실시예 A-166
5-(4-클로로페닐)-N-(페닐메틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민으로서 단리됨(2:1): DSC 237℃. C21H17ClN4+ 0.5H20 (MW 369.86)에 대하여 계산분석: C, 68.20; H, 4.63; N, 15.15. 관찰: C, 68.09; H, 4.55; N, 15.15.
실시예 A-167
5-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민으로서 단리됨(2:1): DSC 223℃. C17H17ClN4O + H20 (MW 346.82)에 대하여 계산분석: C, 58.87; H, 4.94; N, 16.15. 관찰: C, 58.59; H, 4.79; N, 16.02.
실시예 A-168
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복시레이트: DSC 251℃. C23H26ClN5O (MW 439.95)에 대하여 계산분석: C, 62.79; H, 5.96; N, 15.92. 관찰: C, 62.40; H, 5.82; N, 15.82.
실시예 A-169
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진카르복시레이트로 단리됨: DSC 99℃. C18H18ClN4+ 3HCl (MW 449.21)에 대하여 계산분석: C, 48.13; H, 4.71; N, 15.59. 관찰: C, 47.76; H, 5.07; N, 15.51.
실시예 A-170
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피페라진: 융점 247-249℃. C19H20ClN5+ 0.75H2O (MW 367.33)에 대하여 계산분석: C, 62.12; H, 5.49; N, 19.06. 관찰: C, 62.45; H, 5.86; N, 19.32.
실시예 A-171
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복시레이트: 융점 243-244℃. C23H26FN5O2+ 0.5CH3CH2CO2CH2CH3(MW 467.55)에 대하여 계산분석: C, 64.22; H, 6.47; N, 14.98. 관찰: C, 63.90; H, 6.61; N, 14.88.
실시예 A-172
1-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진 트리히드로클로라이드: 융점 204-206℃. C18H18FN5+ 3HCl + 0.5H2O (MW 441.77)에 대하여 계산분석: C, 48.94; H, 4.79; N, 15.85. 관찰: C, 48.66; H, 4.88; N, 15.50.
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진: 융점 264-265℃. C18H18ClN5+ 0.125H2O (MW 342.08)에 대하여 계산분석: C, 63.20; H, 5.30; N, 20.47. 관찰: C, 63.04; H, 5.36; N, 20.33.
해당 개시 시약을 선택하여 도식 Ⅱ에 기재된 화학작용에 따라 합성된 추가적 화합물은 표 2에 기재된 화합물을 포함한다.
표 2
실시예 일반공정 미량분석 DSC
화학식 C계산 C관찰 H계산 H관찰 N계산 N관찰 ℃
A-173 도식. II C24H25ClN6·3HCl·1.5H2O 50.63 50.58 4.96 5.03 14.76 14.68 182
A-174 도식. II C25H24ClN5·0.125H2O 69.47 69.33 5.60 5.56 16.20 16.11 259
A-175 도식. II C17H17FN6·1025H2O 48.64 48.45 4.56 4.86 20.02 20.24 82
A-176 도식. II C22H26ClN5O2 61.75 61.57 6.12 6.04 16.37 16.34 217
A-177 도식. II C17H18ClN5·3HCl·H2O 44.85 44.96 4.65 4.87 15.38 15.17 220
A-178 도식. II C21H24ClN5O2·0.125H2O 60.61 60.51 5.81 5.81 16.83 16.64 232
A-179 도식. II C25H30 ClN5O3 62.04 61.76 6.25 6.25 14.47 14.37 220
A-180 도식. II C22H25 FN6O2·0.5H2 60.96 60.86 5.81 6.21 19.39 19.47 N.D.
A-181 도식. II C22H25 ClFN5O2 59.26 58.98 5.65 5.55 15.71 15.36 210
A-182 도식. II C20H22ClN5·0.75H2O 62.98 62.97 5.81 5.64 18.36 17.83 271
A-183 도식. II C16H19C14N5·3HCl 45.41 45.37 4.53 4.74 120
실시예 A-173
N-[5-(4-클로로페닐)-4-[2-(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-1, 3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드
실시예 A-174
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(페닐메틸)피페라진
실시예 A-175
4-[3-(4-플로로페닐)-5-(1-피페라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘, 디히드로클로라이드로 단리됨
실시예 A-176
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트
실시예 A-177
N-[5-[4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1, 3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드 모노히드레이트로 단리됨
실시예 A-178
1, 1-디메틸에틸[2-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]에틸]카바메이트
실시예 A-179
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복시레이트
실시예 A-180
1,1-디메틸에틸 4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피페라진카르복시레이트
실시예 A-181
1,1-디메틸에틸 [3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트
실시예 A-182
1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-에틸피페라진
실시예 A-183
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1, 2-에탄디아민
실시예 A-184 내지 A-189의 화합물은 전술한 화학작용(특히, 도식 Ⅰ 및 Ⅳ)에 따라 합성되며, 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 많은 실시예로써 도시된다.
실시예 A-184
4-[3-(2,6-디플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘: C15H11F2N3에 대하여 계산분석: C, 66.42; H, 4.09; N, 15.49. 관찰: C, 66.20; H, 3.94; N, 15.16; 융점 236.67℃.
실시예 A-185
4-[3-(3-에틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘: C17H17N3에 대하여 계산분석: C, 77.54; H, 6.51; N, 15.96. 관찰: C, 77.16; H, 6.27; N, 15.69; 융점(DSC) 189.25℃.
실시예 A-186
4-[3-(3-클로로페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]피리딘: C16H14ClN3ㆍ0.1mol H2O에 대하여 계산분석: C, 67.15; H, 4.91; N, 14.33. 관찰: C, 66.95; H, 5.00; N, 14.36; DSC 176.18℃.
실시예 A-187
4-[3-에틸-5-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘: C18H19N3ㆍ0.1mol H2O에 대하여 계산분석: C, 77.44; H, 6.93; N, 15.05. 관찰: C, 77.39; H, 6.94; N, 14.93; 융점(DSC) 192.66℃.
실시예 A-188
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘:C17H16ClN2ㆍ0.sM EtOAc에 대하여 계산분석: C, 67.08; H, 5.81; N, 12.62 관찰: C, 67.40; H, 6.15; N, 12.34.
실시예 A-189
4-[3-시클로프로필-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘:C17H14FN3에 대하여 계산분석: C, 73.23; H, 4.89; N, 14.63 융점: 239-240℃.
실시예 A-190의 화합물은 전술한 화학작용(특히, 도식 Ⅲ)에 따라 합성되며, 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 많은 실시예로써 도시된다.
실시예 A-190
4-[3-(4-플로로페닐)-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘
이 화합물은 3-(4'-피리딜아세틸)톨루엔을 1-플로로-4-(4'-피리딜아세틸)벤젠(실시예 A-19에서 제조됨)으로 대체하여 실시예 A-22에 기술된 것과 동일한 공정으로 제조된다.
C15H9F4N3에 대하여 계산분석: C, 58.64; H, 2.95; N, 13.68. 관찰: C, 58.57; H, 3.07; N, 13.31. 융점(DSC): 281.94℃.
실시예 A-191 내지 A-198의 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 화학작용(특히, 도식 Ⅴ)에 따라 합성된다.
실시예 A-191
4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 1-(4-(플로로페닐)-2-(4-프로디닐)에타논 메틸히드라존의 제조
1-(4-(플로로페닐)-2-(4-프로디닐)에타논 메틸히드라존
50ml 에탄올내의 메틸 히드라진(2.14g, 0.044mol)과 4-플로로벤조일-4'-피리디닐 메탄(8.60g, 0.04mol) 용액에 농축된 황산 2방울을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 구획하였다. 유기층을 포화 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 브라인으로 세척하여 마그네슘으로 건조하였다. 여과액을 농축하고 디에틸 에테르와 헥산으로부터 원생성물을 재결정화시켜 노란색 고체 생성물, 1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논 메틸히드라존 7.5g(77% 수율)을 얻었다.
단계 2: 4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
0℃에서 소듐 헥사메틸디시라지드(THF내의 5.5ml, 1.0M) 용액에 건조 THF 10ml 내의 단계 1에서 제조된 화합물(0.67g, 0.0028mol) 용액을 점적하였다. 상기 암갈색 용액을 30분동안 상기 온도로 교반하였다. 그 후, 건조 THF 5ml내의 메틸 시클로플로판카르복시레이트(0.34g, 0.0034mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하고 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산/아세톤, 10:9:1) 크로마토그래피로 세정하여 밝은 노란색 고체(55% 수율)로서 4-[5-시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 0.45g을 얻었다, 융점: 129-130℃;1H NMR(CDCL3): δ8.53(m, 2H), 7.321(m, 2H), 7.14(m, 2H), 6.97(m, 2H), 4.00(s, 2H), 1.83(m, 1H), 0.95(m, 2H), 0.36(m, 2H), C18H16FN3에 대하여 계산분석: C, 73.70; H, 5.50; N, 14.32. 관찰: C, 73.63; H, 5.57; N, 14.08.
실시예 A-192
5-시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
단계 1: 1-(4-(플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논(2-히드록시에틸)히드라존의 제조
1-(4-(플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논(2-히드록시에틸)히드라존
80℃에서 히드록시에틸 히드라진(3.4g, 0.04mol)을 담은 플라스크에 4-플로로벤조일-4'-피리디닐 메탄(8.6g, 0.04mol)을 나누어 첨가하였다. 상기 노란색 오일을 실온에서 하룻밤동안 교반했다. 냉각된 반응 혼합물을 고온의 에틸 아세테이트로 용해하고 헥산으로 분쇄하여 노란색 결정(81%)으로서 8.9g의 1-(4-(플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논(2-히드록시에틸)히드라존을 얻었다. 융점: 122-123℃
단계 2: 1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논[2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]히드라존의 제조
1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논[2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]히드라존
25ml의 DMF 내의 (1,1-디메틸에틸)디메틸시릴 크로라이드(1.5g, 0.01mol)와 단계 1에서 제조된 1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논(2-히드로시에틸)히드라존(2.73g, 0.01mol)의 용액에 이미다졸을 나누어 첨가 하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하여, 유기층을 물로 세척하고 브라인으로 세척하였으며, 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하여 더 이상의 세정없이 다음 단계에 사용하는 노란색 오일로서 1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리디닐)에타논[2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]히드라존을 얻었다.
단계 3: 5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸의 제조
5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸
0℃에서 소듐 헥사메틸디시라지드(THF내의 4.2ml, 1.0M)용액에 10ml의 건조 THF내의 단계 2에서 제조된 화합물 용액을 점적하였다. 상기 암갈색 용액을 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 5ml의 건조 THF내의 메틸 시클로프로판카르복시레이트(0.27g, 0.0026mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하고 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 3:7) 크로마토그래피로 세정하여 밝은 노란색 오일(35% 수율)로서 5-시클로프로필-1-[2-[[(1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3,4-디페닐-1H-피라졸 0.30g을 얻었다,1H NMR(CDCL3): δ8.53(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.14(d, J=5.6 Hz, 2H), 1.93(m, 1H), 0.95(m, 2H), 1.87(s, 9H), 0.41(m, 2H); C25H32FN3OSi에 대하여 계산분석: C, 68.61; H, 7.37; N, 9.60. 관찰: C, 68.39; H, 7.81; N, 9.23.
단계 4: 5-시클로프로필-3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올의 제조
5ml의 THF내의 단계 3에서 제조된 화합물 용액(0.27g, 0.00062mol)에 테트라부틸암모니아 플로라이드(1.9ml의 1.0M THF 용액)를 실온에서 첨가하였다. 1시간 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 9:1) 크로마토그래피로 세정하여 엷은 노란색 고체로서 5-시클로프로필-3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올 0.16g을 얻었다, 융점: 155-157℃1H NMR(CDCL3): δ8.53(br s, 2H), 7.32(m, 2H), 7.14(d, J=5.6 Hz, 2H), 6.97(m, 2H), 4.42(t, J=4.8 Hz, 2H), 4.14(t, J=4.8 Hz, 2H), 1.83(m, 1H), 1.93(m, 2H), 0.35(m, 2H); C19H18FN3O에 대하여 계산분석: C, 70.57; H, 5.61; N, 12.99. 관찰: C, 70.46; H, 5.87; N, 12.84.
실시예 A-193
3-(4-(플로로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
0℃에서 소듐 헥사메틸디시라지드(THF내의 7.4ml, 1.0M)용액에 15ml의 건조 THF내의 실시예 A-192의 단계 2에서 제조된 화합물 용액(1.25g, 0.0034mol)을 점적하였다. 상기 암갈색 용액을 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 5ml의 건조 THF내의 메틸 4-(2-메톡시)피리딘카르복시레이트(0.059g, 0.0035mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하고 3시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 1:1) 크로마토그래피로 세정하여 노란색 고체로서 3-(4-(플로로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올 0.28g을 얻었다, 융점: 168-169℃;1H NMR(CDCL3): δ8.42(m, 2H), 8.20(dd, J=0.7, 5.2Hz, 1H), 7.37(m, 2H), 7.02(m, 2H), 6.95(m, 2H), 6.71(dd, J=1.4, 5.2Hz, 1H), 6.66(t, J=0.7Hz, 1H), 4.20(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.95(s, 3H); C22H19FN4O2에 대하여 계산분석: C, 67.86; H, 4.91; N, 14.35. 관찰: C, 67.46; H, 5.08; N, 14.03.
4-[1-2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]-옥시]에틸]-3-(4-플로로페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2-메톡시피리딘
제 2 화합물, 즉 4-[1-2-[[1,1-디메틸에틸)디메틸시릴]-옥시]에틸]-3-(4-플로로페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2-메톡시피리딘을 크로마토그래피에 의해 노란색 오일로서 위의 반응으로부터 단리하였다.1H NMR(CDCL3): δ8.45(m, 2H), 8.20(m, 1H), 7.40(m, 2H), 7.04(m, 2H), 6.93(m, 2H), 6.81(m, 2H), 4.24(m, 2H), 4.14(m, 2H), 3.98(s, 3H), 0.83(s, 9H), 0.02(s, 6H).
실시예 A-194
4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논
5ml의 아세트산내의 3-(4-플로로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올(0.28g, 0.0006mol) 용액에 3ml의 48% 히드로브롬산을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 3시간동안 환류에서 가열하였다. 냉각된 혼합물을 물로 처리하고, 암모니움 히드로사이드로 염기화하여 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(MeOH/CH2Cl2/NH4OH, 5:94:1) 크로마토그래피로 세정하여 노란색고체(32% 수율)로서 4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논 0.07g을 얻었다, 융점: 250-251℃;1H NMR(DMSO-d6): δ11.74(s, 1H), 8.45(d, J=5.0Hz, 2H), 7.35(m, 3H), 7.16(m, 2H), 7.03(d, J=5.0Hz, 2H), 6.37(s, 1H), 6.05(d, J=5.2Hz, 1H), 5.0(m, 1H), 4.13(m, 2H), 3.81(m, 2H); C21H17FN4O2ㆍ0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 66.06; H, 4.65; N, 14.67. 관찰: C, 66.31; H, 4.49; N, 14.27.
실시예 A-195
1-아세틸-4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논
상기 실시예 A-194의 반응 부산물로 노란색 고체(38% 수율) 형태의 1-아세틸-4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논을 얻었다. 융점: 220-221℃;1H NMR(CDCL3): δ8.50(m, 2H), 7.39(m, 3H), 7.02(m, 4H), 6.59(m, 1H), 6.08(dd, J=1.4, 5.2Hz, 1H), 4.52(t,J=6.0Hz, 2H), 4.43(t, J=6.0Hz, 2H), 2.04(s, 3H); C23H19FN4O3ㆍ0.3H2O에 대하여 계산분석: C, 65.46; H, 4.63; N, 13.28. 관찰: C, 65.09; H, 4.64; N, 12.99.
실시예 A-196
에틸 2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복시레이트
0℃에서 소듐 헥사메틸디시라지드(THF내의 17.0ml, 1.0M)용액에 20ml의 건조 THF내의 실시예 A-192의 단계 1에서 제조된 화합물(1.37g, 0.005mol) 용액을 점적하였다. 상기 암갈색 용액을 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 10ml의 건조 THF내의 디에틸 1, 2-시클로프로판카르복시레이트(1.12g, 0.006mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하고 2시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 8:2) 크로마토그래피로 세정하여 밝은 노란색 오일(35% 수율)로서 에틸 2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복시레이트 0.18g을 얻었다,1H NMR(CDCL3): δ8.55(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.11(m, 2H), 6.97(m, 2H), 4.38(m, 2H), 4.16(m, 4H), 2.47(m, 1H), 1.53(m, 2H), 1.26(t, J=7.0Hz, 3H), (m, 2H), 0.90(m, 2H); C22H22FN3O3ㆍ0.25H2O에 대하여 계산분석: C, 66.07; H, 5.67; N, 10.51. 관찰: C, 65.89; H, 5.80; N, 9.95.
실시예 A-197
2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복시산
10ml의 메탄올 내의 상기 실시예 A-196에 따라 제조된 에틸 2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복시레이트(0.21g, 0.00045mol) 용액에 2ml의 물내의 소듐 히드로사이드(0.09g, 0.0022mol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 6시간동안 환류에서 교반하였다. 용매가 제거된 후, 잔여물을 10ml의 1N HCl로 용해하여 30분동안 교반하였다. 1N 소듐 히드로사이드 용액을 첨가하여 pH를 5-6으로 조절하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고, 에탄올과 에테르로부터 원생성물을 재결정화시켜 백색 고체, 2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복시산 0.1g(60% 수율)을 얻었다. 융점: 253-255℃;1H NMR(CD3OD): δ8.46(m, 2H), 7.32(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.04(m, 2H), 4.39(t, J=5.0Hz, 2H), 4.03(m, 2H), 2.60(m, 1H), 1.51(m, 2H), 0.97(m, 2H); C20H18FN3O3에 대하여 계산분석: C, 65.39; H, 4.94; N, 11.44. 관찰: C, 64.92; H, 4.77; N, 11.20.
실시예 A-198
3-(4-플로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
단계 1: 메틸 1-[[2-(트리메틸시릴)에톡시]메틸]-1H-피롤-3-카르복시레이트의 제조
메틸 1-[[2-(트리메틸시릴)에톡시]메틸]-1H-피롤-3-카르복시레이트
50ml의 DMF내의 소듐 히드라이드(1.0g, 0.025mol) 현탁액에 메틸 4-이미다졸카르복시레이트(2.95g, 0.023mol)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 0.5시간동안 실온에서 교반하였다. SEM-Cl(4.17g, 0.025mol)을 5분에 걸쳐 점적하였다. 상기 반응 혼합물을 4시간동안 교반하고 물을 첨가하여 냉각하였다. 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하고 유기층을 브라인으로 체척하여 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 여과액을 농축하고, 원생성물을 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 8:2) 크로마토그래피로 세정하여 밝은 오일로서 주된 레지오아이소머 4.0g을 얻었다,
단계 2:4-[1-[2-[[1, 1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3-(4-플로로페닐-5-[1-[[2-트리메티시릴)에톡시]메틸-1H-이미디졸-4-일]-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
4-[1-[2-[[1, 1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3-(4-플로로페닐-5-[1-[[2-트리메티시릴)에톡시]메틸-1H-이미디졸-4-일]-1H-피라졸-4-일]피리딘
아르곤하의 0℃에서 소듐 헥사메틸디시라지드(THF내의 4.5ml, 1.0M)용액에 10ml의 건조 THF내의 실시예 A-192의 단계 2에서 제조된 화합물(0.8g, 0.002mol) 용액을 점적하였다. 상기 암갈색 용액을 상기 온도에서 30분동안 교반하였다. 5ml의 건조 THF내의 본 실시예의 단계 1에서 제조된 화합물(0.54g, 0.0021mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물이 실온으로 되도록 하고 1시간동안 교반하였다. 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 수용액상을 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트/헥산, 8:2) 크로마토그래피로 세정하여, 방치시 고형화되는 밝은 노란색 오일(91% 수율)로서 4-[1-[2-[[1, 1-디메틸에틸)디메틸시릴]옥시]에틸]-3-(4-플로로페닐-5-[1-[[2-트리메티시릴)에톡시]메틸-1H-이미디졸-4-일]-1H-피라졸-4-일]피리딘 0.98g을 얻었다, 융점: 79-80℃;1H NMR(CDCL3): δ8.48(d, J=6.0Hz, 2H), 7.68(d, J=1.3Hz, 1H), 7.38(d, J=6.0Hz, 2H), 7.10(m, 2H), 7.00(m, 2H), 6.93(d, J=1.3Hz, 1H), 5.25(s, 3H), 4.53(t, J=6.0Hz, 2H), 4.12(t, J=6.0Hz, 2H), 3.84(t, J=8.0Hz, 2H), 0.92(t, J=8.0Hz, 2H), 0.84(s, 9H), 0.021(s, 18H); C31H44FN5O2Si2에 대하여 계산분석: C, 62.70; H, 7.47; N, 11.79. 관찰: C, 62.98; H, 7.74; N, 11.88.
단계 3: 3-(4-플로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올의 제조
10ml의 DMF 내의 본 실시예의 단계 2에서 제조된 화합물(0.54g, 0.001mol)의 용액에 테트라부틸암모니움 플로라이드(THF내의 1.0M) 용액을 첨가하였다. 상기 혼합물을 3시간동안 환류에서 가열한 후, 용매를 제거하고 잔여물을 에틸 아세테이트와 물로 구획하였다. 유기층을 브라인으로 세척하였으며, 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(메틸렌 클로라이드/메탄올, 95:5)로 세정하여 백색 고체(63% 수율)로서 3-(4-플로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올 0.22g을 얻었다, 융점: 227-228℃;1H NMR(DMSO-d6): δ8.45(m, 2H), 7.83(s, 1H), 7.35(m, 2H), 7.15(m, 4H), 7.09(s, 1H), 5.20(brs, 1H), 4.32(s, 2H), 3.81(m, 2H); C19H16FN5O에 대하여 계산분석: C, 65.32; H, 4.62; N, 20.05. 관찰: C, 64.98; H, 4.55; N, 19.79.
실시예 A-199의 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 화학작용(도식 Ⅵ)에 따라 합성된다.
실시예 A-199
4-[3-(4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
C15H12N3Cl (269.74)에 대하여 계산분석: C, 66.79; H, 4.48; N, 15.58. 관찰: C, 66.57; H, 4.15; N, 15.54. 융점(DSC): 198.17℃.
실시예 A-200 내지 A-202의 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 화학작용(도식 Ⅶ)에 따라 합성된다.
실시예 A-200
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산
물(75ml)과 테르트부타놀(10ml)내의 포타슘 페르망가네이트(7.6916g, 48.1818mmol)과 실시예 A-4(5.83g, 24.0909mmol)에 개시된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘의 혼합물을 6시간 동안(또는, 모든 포타슘 페르망가네이트가 소모될 때까지) 환류에서 가열하였다. 상기 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반한 후, 물(150ml)로 희석하였다. 상기 혼합물을 여과하여 망가나아제 디옥사이드를 제거하였다. 미반응 개시 물질을 제거하기 위해 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 1N HCl로 수용액층을 산성화하여 pH를 약 6으로 증가시켰다. 생성된 백색 침전물을 여과하여 모으고, 물로 세척하여 진공 오븐에서 건조하여 (모노히드레이트 솔트로 단리된) 5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산(2.9777g, 43.7%)을 얻었다. C15H10N3FO2ㆍH2O (283+18)에 대하여 계산분석: C, 59.80; H, 4.01; N, 13.95. 관찰: C, 59.48; H, 3.26; N, 13.65. MS(MH+): 284(최소).
실시예 A-201
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메탄올
질소하의 환류에서 건조 THF(15ml)내의 실시예 A-200에 따라 제조된 5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 모노히드레이트 현탁액에 THF(4.0ml)내의 1N 리튬 알루미늄 히드라이드 용액을 15분에 걸쳐 점적하였다. 침전물이 생성되었다. 상기 혼합물을 다시 1시간동안 끓였다. 물(0.5ml)내의 4N 포타슘 히드로사이드 용액을 조심스럽게 첨가하여 남은 리튬 알루미늄 히드라이드를 분해하였다. 가수분해되면서, 백색 솔트가 침전되었다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 15분동안 환류에서 가열하였다. 고온의 용액을 Buchner 깔대기로 흡입하여 여과하고, 남은 생성물을 1시간동안 THF(15ml)로 환류하여 상기 침전물로부터 추출하였으며, 그 후 다시 흡입 여과하였다. 화합된 여과액을 감소된 압력하에서 농축하였다. 최종 잔여물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 물과 브라인으로 세척하였으며, MgSO4로 건조하여 원생성물(0.45g)을 얻었다. 메탄올로부터 상기 원생성물을 재결정화하여 5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메탄올(0.2808g, 56.5%)을 얻었다. DSC: 260.26℃; C15H12N3FO(269)에 대하여 계산분석: C, 66.91; H, 4.49; N, 15.60. 관찰: C, 66.07; H, 4.63; N, 15.20. MS(MH+): 270(최소)
실시예 A-202
1-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진
단계 1: 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복시레이트의 제조
질소하의 0℃에서 DMF(20ml)내의 1-히드록시벤조트리아졸(0.4824g, 3.57mmol)과 실시예 A-200에 따라 제조된 5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산, 모노히드레이트 용액(0.9905g, 3.5mmol)에 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이민데 히드로클로라이드(0.6984g, 3.57mmol, Aldrich Chemical Co.)를 첨가하였다. 상기 용액을 1시간동안 질소하에서 0℃로 교반하고, 1-부톡시카르보닐피페라진(0.6585g,3.5mmol)을 첨가한 후 N-메틸모폴린(0.40ml, 3.6mmol)을 첨가하였다. 상기 반응물을 0℃로부터 실온까지 하룻밤동안 교반하였다. 19시간후, 감소된 압력하에서 용매를 제거하고, 최종 잔여물을 에틸 아세테이트로 희석하여 포화 NaHCO3용액, 물 및 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 여과 후, 감소된 압력하에서 용매를 제거하여 원생성물(1.7595g)을 얻었다. 크로마토그래피로 1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]-1-피페라진카르복시레이트(1.2373g, 78.4%)를 얻었다. C24H26N5O3F(451)에 대하여 계산분석: C, 63.85; H, 5.80; N, 15.51. 관찰: C, 63.75; H, 5.71; N, 15.16. MS(MH+): 452(최소)
단계 2: 1-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진 비스(트리플로로에세테이트)의 제조
TFA(0.3ml)와 메틸렌 클로라이드(1.0ml)내의 단계 1에서 제조된 화합물(0.1804g, 0.4mmol) 용액을 질소하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 감소된 압력하에서 용매를 제거하고, 메틸렌 클로라이드와 메탄올로 TFA를 추적하였다. 최종 무색 오일형 잔여물을 진공 오븐에서 하룻밤동안 건조하여 백색 고체로서 (비스(트리플로로에세테이트), 모노히드레이트 솔트로 단리된) 1-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피페라진(0.2400g, 100%)를 얻었다. C19H18N5OF.2CF3COOH.H2O(351+228+18)에 대하여 계산분석: C, 46.24; H, 3.71; N, 11.72. 관찰: C, 45.87; H, 3.43; N, 11.45. MS(MH+): 352(최소)
실시예 A-203 내지 A-206의 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 화학작용(도식 Ⅷ)에 따라 합성된다.
실시예 A-203
4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘
광물성 오일(69ml)내의 (헥산으로 미리 세척된) 소듐 히드라이드(41mg, 0.00172mol) 60% 분산을 5ml의 디옥산과 함께, 50ml의 디옥산내의 (실시예 A-2에 기재된 바와 같이 제조된) 4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘(200mg, 0.00086mol) 교반 용액에 첨가하였다. 3시간 후, 10ml의 디옥산내의 CH3I(122mg, 0.00086mol) 용액을 첨가하고 혼합물을 20시간동안 실온에서 교반하였다. 상기 혼합물을 고체로 농축하였다. 생성물을 에틸 아세테이트(50ml)와 물(15ml)로 구획하였다. 유기층을 Na2SO4로 건조하고, 여과하여 고체로 농축하였다. 생성물을 세정하고 방사 크로마토그래피로 분리하였다. NMR(NOE 실험)은 컬럼의 제 1 성분(소성분)이 4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘이고, 컬럼의 제 2 성분이 4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘임을 보였다.
주된 아이소머 (4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘): 융점: 94-99℃. C16H15N23ㆍ0.1MH2O에 대하여 계산분석: C, 77.08; H, 6.06; N, 16.85 관찰: C, 76.59; H, 5.70; N, 16.62.
실시예 A-204
4-[3-(4-클로로페닐)-1, 5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘
4-[5-(4-클로로페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘(실시예 A-32의 성분)
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘을 (실시예 A-7에 기재된 바와 같이 제조된)4-(3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘으로 대체하여 실시예 A-203에 기술된 것과 동일한 공정으로 4-[3-(4-클로로페닐)-1, 5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘과 4-[5-(4-클로로페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조하였다.
주된 아이소머 (4-[3-(4-클로로페닐)-1, 5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘): C16H14N3Cl(283.76)에 대하여 계산분석: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81 관찰: C, 67.45; H, 4.71; N, 14.63. 융점(DSC): 190.67℃.
소 아이소머 (4-[5-(4-클로로페닐-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘): 융점: 82-88℃. C16H14N3Cl에 대하여 계산분석: C, 67.72; H, 4.97; N, 14.81 관찰: C, 67.56; H, 4.96; N, 14.73.
실시예 A-205
4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘
4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘
4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘을 (실시예 A-45에 기재된 바와 같이 제조된)4-(3-(4-메틸페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일)피리딘으로 대체하여 실시예 A-203에 기술된 것과 동일한 공정으로 4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘과 4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘을 제조하였다.
주된 아이소머 (4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘): C18H19NO3ㆍ0.45MH2O에 대하여 계산분석: C, 75.73; H, 7.03; N, 14.77 관찰: C, 76.03; H, 6.87; N, 14.28.
소 아이소머 (4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘): C18H19NO3ㆍ0.30MH2O에 대하여 계산분석: C, 76.46; H, 6.99; N, 14.86 관찰: C, 75.58; H, 6.98; N, 14.63.
실시예 A-206
4-[3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘:C17H16N3Cl(297.79)에 대하여 계산분석: C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11 관찰: C, 68.33; H, 5.27; N, 14.08; 융점(DSC) 164.36℃.
실시예 A-207
4-[3-(4-클로로페닐)-2-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘:C17H16N3Cl(297.79)에 대하여 계산분석: C, 68.57; H, 5.42; N, 14.11 관찰: C, 68.25; H, 5.36; N, 13.74; 융점(DSC) 153.46℃.
실시예 A-208내지 A-209의 화합물은 전술한 화학작용(도식 Ⅸ)에 따라 합성된다.
실시예 A-208
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
단계 1: 4-플로로벤조일-4'-피리딜 메탄의 제조
20℃로 유지된 4-피코린(32.6g, 0.35mol)과 에틸-4-플로로벤조에이트(50.45g, 0.3mol)의 혼합물에 리튬 비스(트리메틸시릴아미드)(600ml(1M))를 주변 온도를 유지하도록 일정하면서도 신속하게 첨가하였다. 초기의 노란색 용액이 현탁액으로 변하고, 이를 2시간 더 교반하였다. 톨루엔(250ml) 을 첨가하고 혼합물을 0℃로 냉각하였다. 상기 반응 혼합물을 0℃에서 농축된 HCl로 냉각하여 pH를 약 7로 낮추었다. 유기층을 분리하고, 수용액층을 톨루엔(100ml)으로 재추출하였다. 상기 유기층을 (소듐 설페이트로)건조하고 농축하여, 헥산(200ml)으로 분쇄하여 노란색 고체로서 순수한 데소시벤조인, 4-플로로벤조일-4'-피리딜 메탄을 90% 수율로 얻었다(58g).1HMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 2:
테트라히드로푸란(50ml)내의 단계 1에서 제조된 데소시벤조인(30g, 0.14mol)의 현탁액에 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(50ml)을 첨가하고, 상기 혼합물을 2일동안 주변 온도로 교반하였다. 상기 용액을 농축하여 건조하였고, 얻어진 고체상을 헥산(150ml)으로 분쇄하여 (NMR에 의해 정해진 바와 같이) 순수한 노란색 고체를 얻어으며, 이를 더 이상의 세정없이 다음 단계에 사용했다. 수율: 33.9g (90%).1HMR은 제안된 구조와 일치하였다.
단계 3:
상기 단계 2에서 제조된 비닐 아민(33.9g, 0.1255mol)을 125ml의 에탄올내에 용해하여 0℃로 냉각하였다. 히드라진 히드레이트(8.0g의 안히드로 또는 16.0g의 히드레이트, 0.25mol)를 나누어 첨가하였다. 상기 혼합물을 잘 교반하여 3시간의 총반응 시간동안 주변 온도로 데워지도록 하였다. 상기 혼합물을 농축하여 200ml의 클로로포름내에 추출하였다. 물(100ml)로 세척한 후, 유기층을 150ml의 10% HCl로 추출하였다. 상기 물층을 0.5g의 활성 카르코알로 10분동안 70℃에서 처리하여, 셀라이트로 여과하고 강력하게 교반 및 냉각(20% 소듐 히드로사이드를 사용함)하여 pH 7-8로 조심스럽게 중화시켰다. 미세한 회백색 침전물을 여과 및 건조하여 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘을 얻었다. 수율: 27.3g. (91%). 질량 스펙트럼: m/z=240.1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C14H10FN3에 대하여 계산분석: C, 70.28; H, 4.21; N, 17.56 관찰: C, 70.11; H, 4.33; N, 17.61.
실시예 A-209
4-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
이 화합물은 해당 개시 시약을 사용하여 실시예 A-208에서 기술한 것과 동일한 공정으로 제조된다.
C14H10ClN3에 대하여 계산분석: C, 65.76; H, 3.94; N, 16.43 관찰: C, 65.22; H, 3.91; N, 16.50. 융점(DSC): 208.46℃.
실시예 A-210내지 A-211의 화합물은 전술한 화학작용(도식 Ⅹ)에 따라 합성된다.
실시예 A-210
3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-208의 단계 1에서 제조된 데소시벤조인, 4-플로로벤조일-4'-피리딜 메탄(12.07g, 0.059mol)을 500ml Erlenmeyer 플라스크내의 50ml 아세트산을 함유한 30ml의 에탄올내의 90% 히드록시에틸 히드라진(5.3g, 0.062mol)과 혼합하였다. (1시간동안) 점진적으로 끓인 후, 소량의 샘플을 고진공으로 증발시켜 히드라존 생성물의 완성을 확인하기 위해1H NMR로 검사하였다. 주변 온도로 냉각하는 순간, 상기 반응물은 노란색 케익으로 고형화되었다. DMF 디메틸아세탈(36ml, 0.27mol)을 첨가하고, 상기 혼합물을 10분동안 80℃로 가열하였다. 이때 모든 고체가 용해되고 밝은 노란색 점성 용액을 얻었다. 즉시 상기 반응물을 25℃로 서서히 냉각되도록 하였고, 교반하면서 물을 점적하였으며, 이때, 흐린 노란색 오일성 현탁액을 얻었다. 상기 용액을 거의 50-60℃까지 데우자 밝은 노란색으로 변했다. 교반하면서 주변 온도로 서서히 냉각시킴으로써(공정을 가속화할 수 있는 결정속도), 풍부한 결정을 생성하였다. 흡입 여과 후 10% 에탄올-물(50ml)로 세척한 다음, 건조하여 밝은 노란색 결정성 고체로서 3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. 전과 같이 투명하게 여과액을 재가열하고, 냉각하여 추가 생성물을 산출하였다. 하룻밤을 방치하여 모용액으로부터 제 3 및 제 4 회수하여 남은 3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올을 얻었다. 총수율: {12.3+3.3+0.4+0.4}=16.4g. (97.6%). 질량 스펙트럼, m/z=284.1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C16H14FN3O + H2O에 대하여 계산분석: C, 63.78; H, 5.35; N, 13.95 관찰: C, 63.55; H, 5.07; N, 13.69.
실시예 A-211
3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
이 화합물은 데소시벤조인을 합성하기 위해 사용된 4-피코린이 4-메틸-피리미딘으로 대체된 것을 제외하고 실시예 A-210에서 기술한 것과 동일한 공정으로 제조된다.
실시예 A-212의 화합물은 도식 XI의 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-212
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-208의 단계 2에서 제조된 비닐 아민(5.0g, 0.0185mol)을 에탄올(75ml)에 추출하여 0℃로 냉각하였다. 에탄올(75ml)내의 메틸 히드라진민(1.7g, 0.037mol)을 나누어 첨가하되, 온도를 0 내지 10℃로 유지하였다. 3시간 후, 주변 온도에서 용매를 제거하고, 잔여물을 메틸렌 클로라이드(150ml) 및 물(100ml)내에 추출하였다. 유기층을 분리, 건조 및 농축하여 밝은 황갈색 고체(타이틀 화합물을 위해 NMR로 80:20)로서 원 레지오-아이소머 혼합물을 얻었다. 상기 원 아소머 혼합물을 10% HCl(100ml)로 추출하여 메틸렌 클로라이드(100ml)로 세척하고, 물층을 활성 카르코알(0.5g)로 처리하였다. 셀라이트로 여과한 후, 상기 용액을 강력하게 교반 및 냉각하며 소듐 히드로사이드(20%)를 사용하여 pH 8로 중화시켰다. 크림색 침전물을 여과, 물세척 및 건조시켰다. 상기 고체(5g)를 고온의 10% 헵탄/톨루엔(70ml)에 용해시켜, 먼저 주변 온도 그 다음엔 15℃로 서서히 냉각되도록 하였다. 플라스크의 측부를 긁어서 결정화 공정을 개시하였다. 2시간을 방치한 후, 생성된 고체를 여과하여, 찬 50% 톨루엔/헵탄(25ml) 그리고 헥산(25ml)로 세척한 다음 건조시켜 순수한 타이틀 화합물을 얻었다.1HMR은 제안된 (NOE 실험을 이용한 레지오케미스트리를 포함하는)구조와 일치하였다. 수율: 2.1g (45%). 질량 스펙트럼, m/z=254 (최소). C15H12FN3+ 0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 70.15; H, 4.86; N, 16.4 관찰: C, 70.18; H, 4.6; N, 16.47.
실시예 A-213의 화합물은 도식 XII의 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-213
2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올
(데소시벤조인을 합성하기 위해 사용된 4-피코린이 2-플로로-4-메틸피리딘으로 대체된 것을 제외하고 실시예 A-210에서 기술한 것과 동일한 공정으로 제조된) 2-플로로-피리디닐 피라졸(0.2g)과 (R,S)-2-아미노-1-부탄올(4배초과 몰량)의 혼합물을 1.5시간동안 밀폐된 유리병내에서 210-220℃로 가열하였다. 100℃로 냉각한 후, 상기 유리병을 조심스럽게 열고 5ml의 톨루엔과 5ml의 물을 첨가하고 1시간동안 교반하였다. 얻어진 고체는 2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올이며, 이를 흡입 여과하고, 5ml의 물 그리고 톨루엔으로 세척하고 건조시켰다. 수율: 190mg (71%). 질량 스펙트럼, m/z=343.1HMR은 제안된 구조와 일치하였다.
실시예 A-214의 화합물은 도식 XIII의 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-214
4-[5-브로모-3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
DMF(13ml)와 아세트산(30ml)내의 (실시예 A-212에 따라 제조된) 4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(2.7g, 10.67mmol) 용액에 브로민(19.5g, 122.0mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 80℃에서 하룻밤동안 가열하였다. TLC가 반응이 완료된 것을 나타내었다. 상기 혼합물을 K2CO3로 서냉시켰다. pH가 약 5일때, 침전물이 생성되었다. 상기 침전물을 물(50ml×5)로 세척하여 4-[5-브로모-3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(1.24g, 35%)을 얻었다: 융점 174.38℃; 질량 스펙트럼 m/z=332, 334;1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C15H11N3FBrㆍ0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 53.66; H, 3.42; N, 12.51 관찰: C, 53.58; H, 3.12; N, 12.43.
실시예 A-215의 화합물은 도식 XIV의 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-215
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴
단계 1:
메탄올(100ml)내의 (실시예 A-208에 따라 제조된) 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(4.3g, 17.97mmol)에 3-클로로페록시벤조산(순도 57%의 5.44g, 17.97mmol)을 첨가하였다. 상기 용액을 25℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 상기 혼합물을 농축하였다. 잔여물에 K2CO3(10%, 100ml)을 첨가하였다. 생성된 침전물을 쳐과하고 물(30ml×3)로 세척하여 해당 N-옥사이드(3.764g, 81.66%)를 얻었다.
단계 2:
DMF(5ml)내의 상기 단계 1에서 제조된 N-옥사이드(0.40g, 1.567mmol)의 현탁액에 트리메티시릴 시아나이드(0.3ml, 2.25mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 15분동안 교반하였다. 디메틸카바밀 클로라이드(0.8ml, 8.69mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. TLC가 개시 물질이 사라졌음을 지시하였다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트:물(100ml: 20ml)로 구획되었다. 상기 유기층을 K2CO3(10%, 20ml), 물(50ml), 브라인(50ml)로 세척하고, MgSO4로 건조한 다음, 여과 및 농축하여 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴(0.23g, 56%수율)을 얻었다: 융점 209.22℃; 질량 스펙트럼(화학적 이온화) m/z=265;1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C15H9N4Fㆍ0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 67.26; H, 3.54; N, 20.92. 관찰: C, 67.44; H, 3.40; N, 20.69.
실시예 A-216의 화합물은 도식 XV의 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-216
4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모폴린
단계 1:
(실시예 A-210에 따라 제조된) 3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올(10.0g, 0.0353mol)을 피리딘(100ml)내에 현탁하고 0℃로 냉각하였다. 메탄 설포닐 크롤라이드(4.4g, 0.0388mol)을 서서히 첨가하면서 온도를 0℃로 유지하였다. 10℃에서 하룻밤동안 교반한 후, 냉각수(100ml)와 메틸렌 클로라이드(150ml)를 첨가하여 2개의 층을 분리하였다. 상기 물층을 100ml의 메틸렌 클로라이드로 추출하고, 유기층을 건조시켜 페이스트로 농축하였다. 고진공에서 건조한 후, 생성된 밝은 황갈색 케익을 에테르(75ml)로 분쇄하고 여과 및 건조하여 크림색 고체를 79% 수율(10.1g)로 얻었다.1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. 상기 화합물을 단계 2에서 그대로 사용하였다.
단계 2:
단계 1에서 제조된 메시레이트(5.0g, 0.0138mol)을 메탄올(50ml)내의 8배초과 모폴린(9.6g, 0.11mol)에 용해하고 3-4시간동안 환류로 가열하였다. NMR샘플이 완료되었음 확인한 후, 상기 혼합물을 농축하고 메틸렌 클로라이드(150ml)내에 추출하여 물(100ml)로 세척한 다음, 75ml의 5% HCl로 세척하였다. 상기 물층을 pH 8로 중화하고 메틸렌 클로라이드(100ml)로 추출하였다. 건조 및 농축시, 밝은 노란색 고체가 얻어졌고, 이를 25ml의 에테르로 분쇄하여 고체를 얻었다. 톨루엔/헥산으로부터 재결정화하여 고체로서 4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모폴린을 얻었다. 수율: 4.5g (86%). 질량 스펙트럼 m/z=353;1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C20H21FN4O에 대하여 계산분석: C, 68.16; H, 6.01; N, 15.90. 관찰: C, 68.20; H, 6.21; N, 15.80.
실시예 A-217 화합물은 도식 XVI 화학작용에 따라 제조된다.
실시예 A-217
3-(4-플로로페닐)-1-메틸-알파-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올
질소하의 고체 마그네슘(60mg, 5mmol)에 테트라히드로푸란(7ml)내의 (실시예 A-214에 따라 제조된) 4-[5-브로모-3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘(450mg, 1.35mmol)을 첨가하였다. 상기 혼합물을 40℃에서 2시간동안 가열하였다. 벤잘데히드(1ml)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 45℃에서 2시간동안 가열하였다. 이를 HCl(10ml, 1N)로 냉각하여 에틸 아세테이트로 세척하였다. 수용액 산층을 염기화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 브라인으로 세척하여 MgSO4로 건조하고 여과 및 농축하여 잔여물을 얻었다. 상기 잔여물을 실리카 겔 컬럼으로 세정하여 타이틀 화합물(59mg, 12% 수율)을 얻었다. MS: m/z=360 (M+1);1HMR은 제안된 구조와 일치하였다. C22H18N2OFㆍ0.6EtOAC에 대하여 계산분석: C, 71.1; H, 5.6; N, 10.2; 관찰: C, 70.9; H, 5.47; N, 10.2.
실시예 A-218화합물은 전술한 화학작용(도식 XVII)에 따라 제조된다.
실시예 A-218
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린에탄아민
실시예 A-208의 단계 1에서 제조된 개시 데소시벤조인, 4-플로로벤조일-4'-피리딜 메탄을 10ml의 DMF내에 용해하고 -10℃(드라이 아이스-수용액성 이소프로패놀)로 냉각하였다. N-클로로수시니미드(0.62g, 0.0046mol)를 나누어 첨가하며 온도를 -10℃로 유지하였다. 5분후, 티오세미카바지드(0.0046mol)을 0℃에서 나누어 첨가하고 주변 온도로 1시간에 걸쳐 서서히 데워지도록 하였다. 하룻밤을 교반한 후, 용매를 고진공에서 제거하고 물과 톨루엔(각각 25ml)을 첨가하여 교반하였다. 상기 톨루엔층을 분리하고, 물층(5.5의 개시 pH)을 바이카르보네이트로 pH가 8이 되도록 처리하였다. 생성된 미세한 침전물을 여과하고, 물, 톨루엔 및 에테르로 세척하였다. 에테르(25ml)로 최종적으로 분쇄하여 회백색 고체로서 N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린에탄아민를 얻었으며, 이를 재여과하고 건조하였다.
수율: 0.95g. (56%). MS: m/z=368 (최소). C20H22FN5O에 대하여 계산분석: C, 65.38; H, 6.04; N, 19.06; 관찰: C, 64.90; H, 5.92; N, 18.67.
실시예 A-219
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논 히드라존
단계 1: (E)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-N, N-디메틸에탄아민의 제조
4-메틸-2-브로모피리디닌(1.0g,5.8mmol)과 t-부토시비스(디메틸아미노)메탄 (5ml)를 16시간동안 150℃까지 가열하였다. B. Adger 등의 J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 2791-2796페이지 (1988년)을 참조하여, 4-메틸-2-브로모피리딘을 제조하였다. 내용물을 증발시키고 잔여물을 에틸 아세테이트내에 용해하여 물로 세척하였다. 유기층을 마그네슘으로 건조시키고 용매를 바큐오에서 제거하여 단계 2에서 사용하기 적당한 오일로서 (E)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-N, N-디메틸에탄아민 1.0g을 얻었다.
단계 2: (Z)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-원의 제조
단계 1(1.0g, 4.4mmol)의 생성물을 메틸렌 클로라이드(15ml)내에 용해시켰다. 트리에틸아민(900mg, 8.8mmol)을 0℃에서 첨가한 다음, 3-클로로벤조일 클로라이드(350mg, 4.5mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 질소하에서 16시간동안 교반하였다. 용매를 바큐오에서 증발시키고 잔여물을 에테르(25ml)내에 용해시켜 마그네슘(500mg)과 실리카 겔(500mg)로 교반하여 여과시켰다. 상기 에테르를 증발시키고, 잔여물을 엘루언트로서 아세톤과 메틸렌을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 더이상의 세정없이 단계 3에서 사용되는 유리로서 (Z)-2-(2-브로모-4-피리디닐)-1-(3-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)-2-프로펜-1-원 670mg을 얻었다.
단계 3: 2-브로모-4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘의 제조
에탄올(10ml)내의 히드라진 모노히드레이트(100mg)와 상기 단계 2 생성물(650mg, 1.8mmol) 용액을 24시간동안 환류시켰다. 잔여물을 엘루언트로서 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여, 오일로서 2-브로모-4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(190mg, 31%)을 얻었다. C14H9BrClN3에 대하여 계산분석: C, 50.25; H, 2.71; N, 12.56; 관찰: C, 50.10; H, 2.60; N, 12.40.
에틸 아세테이트와 메탄올의 혼합물로 연속 엘루션하여 결정성 고체로서 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논 히드라존(190mg, 36%)을 얻었다. 융점: 163-164℃; MS(M+H)=286. C14H12N5Cl에 대하여 계산분석: C, 58.85;H, 4.23; N, 24.51; 관찰: C, 58.53; H, 4.28; N, 24.87.
실시예 A-220
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민
벤질아민(5ml)내의 실시예 A-219의 단계 3에서 제조된 브로모피리딘 화합물(150mg, 0.5mmol) 용액을 6시간동안 175℃에서 가열하였다. 냉각후, 남은 벤질아민을 고진공 증류법으로 제거하고 에틸 아세테이트를 잔여물에 첨가하였다. 물로 상기 유기상을 세척하고 마그네슘으로 건조한 후, 용매를 바큐오에서 제거하고, 잔여물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체로서 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민(110mg, 61%)을 얻었다. 융점: 179-180℃; C21H17ClN4에 대하여 계산분석: C, 69.90;H, 4.75; N, 15.53; 관찰: C, 69.69; H, 4.81; N, 15.11.
실시예 A-221
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민
펜에틸아민(5ml)내의 실시예 A-219의 단계 3에서 제조된 브로모피리딘 화합물(250mg, 0.75mmol) 용액을 질소 분위기하에서 6시간동안 175℃에서 가열하였다. 남은 아민을 고진공하에서 증류하고 잔여물을 에틸 아세트내에 용해하고 물로 세척하였다. 마그네슘으로 건조하고 용매를 제거한 후, 잔여물을 에틸 아세테이트와 톨루엔의 혼합물을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체로서 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민(230mg, 81%)을 얻었다. 융점: 185-186℃; C22H19ClN4에 대하여 계산분석: C, 70.49;H, 5.11; N, 14.95; 관찰: C, 70.29; H, 5.15; N, 14.66.
실시예 A-222
4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민
에탄올(5ml)과 에틸아민(3.5ml)내의 실시예 A-219의 단계 3에서 제조된 브로모피리딘 화합물(300mg, 0.9mmol)용액을 9시간동안 밀폐된 관에서 150℃로 가열하였다. 용매를 바큐오에서 제거하고 잔여물을 70 에틸 아세테이트/ 30 톨루엔으로 실리카 겔 크로마토그래피하여 고체로서 4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민(125mg, 46%)을 얻었다. 융점: 186-187℃; C16H15ClN4에 대하여 계산분석: C, 64.32;H, 7.06; N, 18.75; 관찰: C, 64.42; H, 7.01; N, 18.45.
실시예 A-223 내지 A-226의 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 전술한 화학작용(특히, 도식 XⅤIII)에 따라 합성된다.
실시예 A-223
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복아미드
단계 1:
메틸렌 클로라이드내의 (실시예 2-208에 기술된 바와 같이 제조된) 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘(8.8g, 0.037mol) 현탁액에 m-클로로페록시벤조산(mCPBA)를 실온에서 나누어 첨가하였다. 16시간 동안 교반한 후, 용매를 제거하고 잔여물을 포화 소듐 바이카르보네이트 용액으로 처리하였다. 침전물을 여과하고 공기 건조하여 백색 고체(87%)로서 8.2g의 생성물을 얻었다. 융점: 207-209℃.
단계 2: 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴의 제조
20ml의 DMF내의 단계 1 생성물(5.1g, 0.02mol)용액에 트리에틸시릴 시아나이드(2.5g, 0.025mol)를 첨가한 다음, 5ml의 DMF내의 N, N-디메틸카바모일 클로라이드(2.7g, 0.025mol) 용액을 실온에서 첨가하였다. 하룻밤동안 교반한 후, 상기 반응 혼합물을 200ml의 10% 포타슘 카르보네이트 수용액으로 염기화하였다. 상기 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 원생성물을 헥산으로 분쇄 여과하여 흐린 노란색 고체로서 4.3g의 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴(90%)을 얻었다. 융점: 238-239℃.
단계 3: 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복아미드의 제조
10ml의 DMSO내의 상기 단계 2에서 제조된 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르보니트릴(0.45g, 0.0017mol)용액에 히드로겐 페로사이드(0.24ml의 30% 수용액, 1.7mmol)와 포타슘 카르보네이트(0.04g, 0.4mol)를 0℃에서 첨가하였다. 상기 혼합물을 1시간동안 교반하며 실온으로 데워지도록 하였다. 물을 첨가하고 여과 및 공기 건조하여 침전물을 모아 백색 고체로서 0.32g의 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복아미드(67% 수율)를 얻었다. 융점: 230-231℃; C15H11FN4O에 대하여 계산분석: C, 63.83;H, 3.93; N, 19.85; 관찰: C, 63.42; H, 3.66; N, 19.58.
실시예 A-224
메틸 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복시레이트
50ml의 메탄올내의 실시예 A-223에 기술된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복아미드(2.9g, 0.01mol) 현탁액에 N,N-디메틸포르마미드 디에틸 아세탈(3.67g, 0.03mol)을 점적하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하고 4시간동안 환류에서 가열하였다. 냉각 후, 여과 및 공기 건조로 침전물을 모아 2.0g의 백색 고체로서 메틸 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복시레이트(69% 수율)를 얻었다. 융점: 239-241℃; C16H12FN3O2에 대하여 계산분석: C, 64.64;H, 4.07; N, 14.13; 관찰: C, 64.36; H, 4.10; N, 14.27.
실시예 A-225
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복아미드
20ml의 메틸아민(40% 수용액)과 실시예 A-224에 기술된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복시레이트(0.45g,1.5mmol) 혼합물을 16시간동안 밀폐된 관에서 120℃로 가열하였다. 냉각 후, 물을 첨가하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 마그네슘으로 건조 및 여과하였다. 여과액을 농축하여 0.4g의 백색 고체로서 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복아미드를 얻었다. 융점: 88-89℃; C16H13FN4O + 0.4H2O에 대하여 계산분석: C, 63.32;H, 4.58; N, 18.46; 관찰: C, 63.10; H, 4.62; N, 18.35.
실시예 A-226
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실산
10ml의 에탄올내의 실시예 A-224에 기술된 바와 같이 제조된 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복시레이트(0.90g,0.003mol) 용액에 5ml의 물내의 소듐 히드록사이드(0.24g,0.006mol) 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 10시간동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 물에 용해시키고 시트릭산 용액으로 pH5로 산화시켰다. 상기 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 마그네슘으로 건조 및 농축하였다. 원생성물을 에테르로 처리/세정하여 0.62g의 백색 고체로서 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실산 (73% 수율)을 얻었다. 융점: 245℃; C15H10FN3O + 0.2H2O에 대하여 계산분석: C, 62.80;H, 3.65; N, 14.65; 관찰: C, 62.77; H, 3.42; N, 14.58.
전술한 도식(특히, IX 내지 XVIII)중 하나 또는 그 이상에 따라 제조된 본 발명의 추가적 화합물들이 표 3에 기재되어 있다. 상기 표 3에는 특수한 화학작용 도식 또는 도식들뿐만 아니라 각 화합물에 대한 질량 스펙트로스코피 및 성분분석결과가 개시되어 있다.
표 3a
실시예 일반 MS 미량분석
공정 M＋1 C 계산 C 관찰 H 계산 H 관찰 N 계산 N 관찰 물 EtOAc
첨가 첨가
A-227 IX 240 69 69 4.3 4.6 17.2 16.8 0.25
A-228 IX 266 65.69 65.69 4.41 4.33 15.32 14.98
A-229 XI 254 70.6 70.6 4.8 4.5 16.5 16.3 0.1
A-230 IX 256 65.76 65.48 3.94 3.78 16.43 16.52
A-231 XI 280 64.18 63.95 4.39 4.31 13.86 13.90
A-232 XI 271 66.79 66.79 4.48 4.24 15.58 15.32
A-233 XI 284 66.9 66.8 5 5 14.6 14.9 0.2
A-234 XI 270 65.9 65.6 4.6 4.6 15.4 15.4 0.2
A-235 XI 264 77 76.7 6.5 6.5 15.8 15.7 0.1
A-236 IX 221 75.38 75.44 5.06 5.1 18.84 19 0.1
A-237 IX 290 61.52 61.67 3.58 3.51 14.35 14.32
A-238 XI 304 63.36 63.28 3.99 3.91 13.85 13.83
A-239 IX 258 65.37 65.39 3.53 3.52 16.33 16.31
A-240 IX 274 61.44 61.14 3.31 3.01 15.35 14.95
A-241 IX 300 56.02 55.99 3.36 3.26 14.00 14.01
A-242 XI 272 66.42 66.41 4.09 4.04 15.49 15.32
A-243 XI 314 57.34 57.22 3.85 3.68 13.37 13.27
A-244 IX 342 76.39 76.16 4.81 4.51 12.31 12.05 0.25
A-245 XII 341 64.89 64.65 6.36 6.17 15.93 15.82 0.6
A-246 XII 391 66.08 66.18 5.04 5.56 14.01 12.26 0.5
A-247 XII 362 64.46 64.16 4.65 4.34 18.79 18.65 0.6
A-249 XII 258 64.91 64.84 3.58 3.63 16.22 15.98 0.1
표 3b
A-250 IX 384 48.44 48.07 2.9 2.82 12.1 12.01
A-251 XI 362 49.88 49.89 3.35 3.51 11.63 11.54
A-252 XI 304 63.36 63.34 3.99 3.96 13.85 13.81
A-253 XII 377 68.24 68.17 5 4.71 14.47 14.34 0.6
A-254 XII 363 66.31 66.12 4.77 4.31 14.73 14.6 1
A-215 XIV 265 67.3 67.4 3.5 3.4 20.9 20.7 0.2
A-255 XII 298 64.63 64.64 5.42 5.41 23.55 23.32
A-256 XI 272 66.42 66.58 4.09 4.26 15.49 14.78
A-257 IX 276 60.11 60.4 3.06 3.18 15.02 14.73 0.25
A-258 IX 254
A-259 XI 268 71.89 71.63 5.28 5.24 15.72 15.84
A-260 X 290 62.28 62.41 3.48 3.48 14.53 14.51
A-261 X, XV 311 69.26 69.2 6.2 6.25 17.95 17.89 0.1
A-262 XI 376 72.71 72.5 5.17 4.98 11.06 10.99 0.25
A-263 XII 428 70.81 70.59 6.28 6.45 15.88 15.08 0.75
A-264 XII 326 63.79 63.76 6.39 6.09 20.66 20.45 0.75
A-265 IX 400 66.18 66.77 4.1 4.23 16.78 15.83 1
A-266 XII 368 62.32 62.38 6.28 6.5 18.17 17.56 1
A-267 XI 302 62.66 62.85 4.47 4.34 13.7 13.53 0.4
A-268 XII 349 62.9 63.2 5.2 4.8 22.7 22.5 0.75 0.1
A-269 XI, XV 371 61.85 61.84 5.71 5.24 14.42 14.17 1
A-270 XI, XV 404 70.66 70.7 4.82 4.61 10.3 10.15 0.25
A-271 XI, XV 329 65.8 65.3 5.5 5.6 17.1 16.8
A-272 XI 406 69.95 70.13 5.35 5.28 10.14 9.89 0.5
A-273 XI 354 66.9 67.2 6.9 6.6 19.1 18.7 0.2 0.1
A-274 XI, XII,XV 434 63.6 63.1 6.3 5.8 14.4 14 2 0.2
실시예 A-227
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-228
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-229
4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-230
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-231
4-[3-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-232
4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-233
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘 및 4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘
실시예 A-234
4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘 및 4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-235
2-메틸-4-[1-메틸-3(또는 5)-(3메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-236
4-[3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-237
4-[3-[3-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-238
4-[1-메틸-3-[3-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-239
4-[3-[3, 4-디플로로메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-240
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘
실시예 A-241
4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-242
4-[3-(3, 4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-243
4-[3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-244
(E)-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-페닐에테닐)피리딘
실시예 A-245
(S)-4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메틸부틸)-2-피리딘아민
실시예 A-246
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-247
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민
실시예 A-248
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민
계산분석: C, 42.12;H, 3.58; N, 9.22; 관찰: C, 41.74; H, 5.05; N, 11.11.
실시예 A-249
2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-250
4-[3-(4-아이오도페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-251
4-[3-(4-아이오도페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-252
4-[1-메틸-3-[4-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-253
N-[1-(4-(플로로메틸)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-254
N-[(3-(플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-255
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘
실시예 A-256
2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-257
4-[3-(3, 4-디플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로-피리딘
실시예 A-258
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘
실시예 A-259
4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘
실시예 A-260
4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘
실시예 A-261
3-(4-플로로페닐)-N, N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-262
2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸]-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-263
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[1-(페닐메틸)-4-피페리디닐]-2-피리딘아민
실시예 A-264
N'-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민
실시예 A-265
2,4-비스[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-266
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-모폴린에탄아민
실시예 A-267
3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-268
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸1-일)에틸]-2-피리딘아민
실시예 A-269
4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모폴린
실시예 A-270
(E)-3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에테닐]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-271
3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-272
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐)-H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-273
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리딘아민
실시예 A-274
4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플로로페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-275
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐)-N, N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-276
N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3(또는5)-(4-플로로페닐)-1-[[2-(4-모포리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-277
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-4-피페라디닐-2-피리딘아민
실시예 A-278
N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-279
4-[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플로로페닐)메틸]-2-피리딘아민
실시예 A-280
2-[[4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올
실시예 A-281
2-[[4-[3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올
실시예 A-282
3-[[4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올
실시예 A-283
3(또는 5)-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-284
N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민
실시예 A-285
N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-[2-(4-모포리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민
실시예 A-286
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린프로판아민
실시예 A-287
N'-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-N,N-디메틸-1,3-프로판디아민
실시예 A-288
5-(4-플로로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민
실시예 A-289
3-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-290
5-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올
실시예 A-291
4-[3-[(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]퀴놀린
실시예 A-292
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]그리신 메틸 에스테르
실시예 A-293
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]그리신
실시예 A-294
4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-295
4-[5-(4-플로로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-296
4,4'-(1H-피라졸-3,4-디일]비스[피리딘]
실시예 A-297
4-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘
실시예 A-298
N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민
실시예 A-299 내지 A-312의 피리미딘 치환 화합물은 해당 개시 시약을 선택하여 도식 I-XⅤIII에서 전술한 화학작용에 따라 합성된다.
실시예 A-299
2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
단계 1:
2,6-디클로로-4-메틸피리미딘(5.0g, 0.031mol), 트리에틸아민(6.23g, 0.062mol) 및 100ml의 THF내의 5% Pd/C 촉매 혼합물에 Parr장치에서 40psi로 실온에서 수소를 투입하였다. 0.5시간 후, 상기 촉매를 여과하고 여과액을 농축하였다. 원생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 3:7)로 세정하여 2.36g의 엷은 노란색 결정(53% 수율)을 얻었다: 융점: 47-49℃.
단계 2: 2-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-(4-플로로페닐)에타논의 제조
2-(2-클로로-4-피리미디닐)-1-(4-플로로페닐)에타논
-78℃에서 (THF내의 디이소프로필아민(0.048mol)과 부리(0.045mol)로부터 생성된)리튬 디이소프로필아민 용액에 THF내의 상기 단계 1에서 제조된 화합물(5.5g, 0.037mol)용액을 첨가하였다. 1시간 후, THF내의 에틸 4-플로로벤조에이트(7.62g, 0.045mol)를 첨가하고, 상기 반응 혼합물을 하룻밤동안 교반하여 실온으로 데워지도록 하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 원생성물을 크로마토그래피(에틸 아세테이트/헥산, 3:7)로 세정하여 4.78g의 노란색 고체(51% 수율)를 얻었다: 융점: 112-113℃.
단계 3: (E)-2-(2-클로로-4-피리미디닐)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플로로페닐)-2-프로펜-1-원의 제조
(E)-2-(2-클로로-4-피리미디닐)-3-(디메틸아미노)-1-(4-플로로페닐)-2-프로펜-1-원
100ml의 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈내의 상기 단계 2에서 제조된 화합물(4.7g, 0.017mol)의 혼합물을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 남은 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 진공하에서 제거하여 더 이상의 세정없이 사용하는 어두운 갈색 오일로서 4.5g의 원생성물을 얻었다.
단계 4: 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘의 제조
히드라진 히드레이트(0.82g, 0.014mol)와 상기 단계 3에서 제조된 화합물(4.4g) 용액을 6시간동안 실온에서 교반하였다. 노란색 침전물을 여과 및 건조하여 노란색 고체로서 1.85g의 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 얻었다. 융점: 204-205℃; C13H8ClFN4에 대하여 계산분석: C, 56.84;H, 2.94; N, 20.40; Cl, 12.91. 관찰: C, 56.43; H, 2.76; N, 20.02; Cl, 12.97.
실시예 A-300
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논 히드라존
에탄올내의 히드라진 히드레이트(5ml)와 상기 실시예 A-299의 단계 3에서 제조된 화합물(1.5g) 용액을 하룻밤동안 환류에서 교반하였다. 상기 반응 혼합물이 냉각된 후, 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 물로 구획되었다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하여 원생성물을 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화로 세정하여 엷은 노란색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논 히드라존 0.5g을 얻었다, 융점: 149-150℃; C13H11FN6에 대하여 계산분석: C, 57.77;H, 4.10; N, 31.10. 관찰: C, 57.70; H, 4.31; N, 30.73.
실시예 A-301
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민
단계 1:
40ml의 DMF내의 tert-부틸비스(디메틸아미노)메탄(10.45g, 0.06mol)과 실시예 A-299의 단계 2에서 제조된 화합물(3.0g, 0.02mol)용액을 110℃에서 하룻밤동안 교반하였다. 진공하에서 용매를 제거한 후, 물을 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고, 마그네슘으로 건조 여과하였다. 여과액을 농축하고 에틸 아세테이트와 헥산으로부터 재결정화함으로써 세정하여 노란색 고체생성물 1.23g을 얻었다(32% 수율), 융점: 76-77℃; C10H16N4에 대하여 계산분석: C, 62.47;H, 8.39; N, 29.14. 관찰: C, 62.19; H, 8.58; N, 29.02.
단계 2: 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민의 제조
10ml의 톨루엔내의 트리에틸아민(0.65g, 0.0064mol)과 본 실시예의 상기 단계 1에서 제조된 화합물(1.2g, 0.0064mol) 용액에 4-플로로벤조일 클로라이드를 점적하였다. 상기 혼합물을 10시간동안 환류에서 가열하고 용매를 제거하였다. 잔여물은 에틸 아세테이트와 물로 구획되었다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하여 원생성물(1.6g)을 50ml의 에탄올내에서 용해하였다. 상기 용액을 히드라진 히드레이트(0.36g, 0.006mol)로 처리하고, 이 혼합물을 2시간동안 환류에서 가열하였다. 에탄올을 제거한 후, 잔여물은 물과 에틸 아세테이트로 구획되었다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고, 실리카 겔(에틸 아세테이트/ 헥산, 1:1) 크로마토그래피로 세정하여 노란색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민(33% 수율)을 얻었다. 융점: 155-156℃; C15H14FN5에 대하여 계산분석: C, 63.59;H, 4.98; N, 24.72; 관찰: C, 63.32; H, 4.92; N, 24.31.
실시예 A-302
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민
10ml의 메틸아민(40% 수용액)내의 상기 실시예 A-299에 따라 제조된 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘(0.3g, 0.0011mol) 현탁액을 100℃로 밀봉된 관에서 하룻밤동안 가열하였다. 상기 혼합물을 실온으로 냉각하고 침전물을 여과 및 공기건조하여 백색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민 0.2g을 얻었다(68% 수율).융점: 217-218℃; C14H12FN5대하여 계산분석: C, 62.45;H, 4.49; N, 26.01; 관찰: C, 62.58; H, 4.36; N, 25.90.
실시예 A-303
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민
본 화합물은 상기 실시예 A-299에 따라 제조된 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 벤질아민내에서 환류시켜 합성하였다. 백색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민을 95% 수율로 얻었다. 융점: 216-217℃; C20H16FN5대하여 계산분석: C, 69.55;H, 4.67; N, 20.28; 관찰: C, 69.73; H, 4.69; N, 19.90.
실시예 A-304
N-시클로프로필-4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민
본 화합물은 상기 실시예 A-299에 따라 제조된 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 메탄올내에서 시클로프로필아민과 12시간동안 50℃에서 교반하여 합성하였다. 백색 고체로서 N-시클로프로필-4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민을 26% 수율로 얻었다. 융점: 203-204℃; C16H14FN5에 대하여 계산분석: C, 65.07;H, 4.78; N, 23.71; 관찰: C, 64.42; H, 4.82; N, 23.58.
실시예 A-305
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민
본 화합물은 상기 실시예 A-299에 따라 제조된 2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘을 4-메톡시벤질아민내에서 하룻밤동안 환류하여 합성하였다. 회백색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민을 80% 수율로 얻었다. 융점: 183-185℃; C21H18FN5O에 대하여 계산분석: C, 67.19;H, 4.83; N, 18.66; 관찰: C, 67.01; H, 5.11; N, 18.93.
실시예 A-306
4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민
15ml의 트리플로로아세트산내의 실시예 A-305에 따라 제조된 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민(0.35g,0.00093mol)용액을 16시간동안 환류에서 가열하였다. 용매를 제거하고 잔여물은 에틸 아세테이트와 1N 암모니아 히드록사이드로 구획되었다. 유기층을 브라인으로 세적하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 실리카 겔(에틸 아세테이트) 크로마토그래피로 세정하여 0.14g의 엷은 노란색 고체로서 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민(59% 수율)을 얻었다. 융점: 273-274℃; C13H10FN5ㆍ0.25H2O에 대하여 계산분석: C, 60.11;H, 4.07; N, 26.96; 관찰: C, 60.15; H, 3.82; N, 26.38.
실시예 A-307
N-[4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아민
실시예 A-303에 따라 제조된 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민(0.15g,0.00043mol), DMAP(0.027g,0.00022mol) 및 10ml의 THF내의 아세트 안히드라이드(0.066g,0.00066mol)의 혼합물에 트리에틸아민(0.053g, 0.00052mol)를 첨가하였다. 상기 용액을 실온에서 하룻밤동안 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물은 에틸 아세테이트와 물로 구획되었다. 유기층을 포화 NaHCO3, 브라인으로 세척하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 원생성물을 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 0.1g의 N-[4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아민(60% 수율)을 얻었다. 융점: 176-178℃; C22H18FN5에 대하여 계산분석: C, 68.21;H, 4.68; N, 18.08; 관찰: C, 67.67; H, 4.85; N, 17.79.
실시예 A-308
에틸 [4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]카바메이트
10ml의 피리미딘내의 실시예 A-306에 따라 제조된 4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민(0.26g,0.001mol) 현탁액에 에틸 클로로포메이트를 점적하였다. 첨가후, 맑은 용액을 5시간동안 실온에서 교반하였다. 물을 첨가하고 수용액상을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 브라인으로 세척하고 마그네슘으로 건조하여 여과하였다. 여과액을 농축하고 원생성물을 에테르로 분쇄하여 백색 고체로서 0.15g의 에틸 [4-[3-(4-(플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]카바메이트(46% 수율)을 얻었다. 융점: 163-165℃; C16H14FN5O2에 대하여 계산분석: C, 58.71;H, 4.31; N, 21.04; 관찰: C, 59.22; H, 4.51; N, 21.66.
실시예 A-309
4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
본 화합물은 4-플로로벤조일-4-피리디닐 메탄 대신 (4-메틸-피리미딘 및 메틸 3-메틸벤조에이트로부터 실시예 A-19의 단계 1에 기재된 바와 같이 제조된)1-메틸-3-(4'-피리미디닐아세틸)벤젠이 사용된 것을 제외하고, 상기 실시예 A-208에 기술된 것과 동일한 공정으로 제조된다.
C14H12N4(236.27)에 대하여 계산분석: C, 71.17;H, 5.12; N, 23.71; 관찰: C, 70.67; H, 5.26; N, 23.53. 융점(DSC): 151.67℃.
실시예 A-310
4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
본 화합물은 피리딘 개시 물질 대신 해당 피리미딘 개시 물질을 선택하여 도식 VI 및 IX에 기술된 화학작용에 따라 제조된다.
C13H19N4Clㆍ0.25MH2O에 대하여 계산분석: C, 59.78;H, 3.61; N, 21.45; 관찰: C, 59.89; H, 3.32; N, 21.56. 융점(DSC): 218.17℃.
실시예 A-311
4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
본 화합물은 피리딘 개시 물질 대신 해당 피리미딘 개시 물질을 선택하여 도식 VI 및 IX에 기술된 화학작용에 따라 제조된다.
C13H9N4F(240.24)에 대하여 계산분석: C, 64.99;H, 3.78; N, 23.22; 관찰: C, 64.78; H, 3.75; N, 23.31. 융점(DSC): 168.58℃.
실시예 A-312
4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
본 화합물은 피리딘 개시 물질 대신 해당 피리미딘 개시 물질을 선택하여 도식 VI 및 IX에 기술된 화학작용에 따라 제조된다.
C13H9N4F(240.24)에 대하여 계산분석: C, 64.99;H, 3.78; N, 23.22; 관찰: C, 64.94; H, 3.56; N, 23.44. 융점(DSC): 191.47℃.
본 명세서에 기재된 반응 도식중 하나 또는 그 이상을 이용하여 제조할 수 있는 본 발명의 다른 화합물은 하기된 바와 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-피레파지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
1-[5-(4-브로모페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진
1-[4-(4-피리디닐)-5-[4-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-3-일]피페라진
4-[5-(1-피페라지닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]벤조니트릴
1-[5-(4-에티닐페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피페라진
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피로리디닐-1H-피라졸-3-아민
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-N-3-피로리디닐-1H-피라졸-3-아민
N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-피페리딘아민
3-(4-플로로페닐)-5-(1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
3-(4-클로로페닐)-5-(1-피페라지닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
4-(2-아미노에틸)-2-(4-플로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-피리디닐)피라조로[1,5-a]피리미딘-6-올
4-(2-아미노에틸)-2-(4-클로로페닐)-4,5,6,7-테트라히드로-3-(4-피리디닐)피라조로[1,5-a]피리미딘-6-올
3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올
5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-에탄아미드
5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-에탄아미드
4-[3-(4-플로로페닐)-5-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
4-[3-(4-클로로페닐)-5-(4-피페리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]아세트아민
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]아세트아민
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]프로판아민
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]프로판아미드
6-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-1H-푸린
6-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-1H-푸린
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)아세트아미드
N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)프로판아미드
N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미디닐]-N-(페닐메틸)프로판아미드
생물학적 평가
p38 키나제 검정
인간 p38a의 복제
인간의 단핵 세포 라인 THP.1과 단리된 RNA로부터 PCR-증폭하여 인간 p38a cDNA의 복제 범위를 얻었다. 전체 RNA로부터 다음과 같이 제 1 섬유 cDNA를 합성하였다: 2㎍의 RNA를 10분동안 70℃까지 가열한 다음 얼음에서 2분동안 냉각하여 10 ㎕ 반응물 내의 100ng의 랜덤 헥사머 프라이머로 가열냉각하였다. 1㎕의 RNAsin(프로메가, Madison WI), 2㎕의 50mM dNTP's, 4㎕의 5X 버퍼, 2㎕의 100mM DTT 및 1㎕의(200 U)의 슈퍼스크립트 IITMAMV 역전사효소를 첨가하여 cDNA를 합성하였다. 랜덤 프리머, dNTP's 및 슈퍼스크립트TM는 모두 메사츄세츠, 게티스버그에 소재한 라이프-테크놀로지사로부터 구입하였다. 상기 반응물을 1시간동안 42℃에서 배양하였다. 80㎕의 dH2O, 2㎕의 50mM dNTP's, 각각 1㎕의 정방향 및 역방향 프라이머(50 pmol/㎕), 10㎕의 10X 버퍼 및 1㎕ 팽창 TM 폴리머라제(Boehringer Mannheim사)를 포함한 100㎕ PCR 반응물에 5㎕의 역전사 효소 반응물을 등분하여 p38a cDNA의 증폭을 실시하였다. 상기 PCR 프라이머는 증폭된 조각의 5' 및 3' 끝에 Bam HI 위치를 결합시키고, 이는 Genosys사로부터 구입하였다. 상기 정방향 및 역방향 프라이머의 수열은 각각 5'-GATCGAGGATTCATGTCTCAGGAGAGGCCCA-3'과 5'-GATCGAGGATTCTCAGGACTCCATCTCTTC-3'이다. 94℃에서 1분, 60℃에서 1분 및 68℃에서 2분을 30회 반복함으로써 상기 PCR 증폭을 DNA 열 순환기(Perkin Elmer사)에서 실시하였다. 증폭 후, 과다한 프라이머와 결합되지 않은 dNTP's를 WizardTMPCR prep(Promega사)로 증폭된 조각에서 제거하고, Bam HI(New England Biolabs사)로 침지하였다. 분자 복제: 실험 교본, 2판 (1989년)에서 티. 마니아티스가 기술한 바와 같이, T-4 DNA 리가아제(New England Biolabs사)를 이용하여, 상기 Bam HI 침지 조각을 BamHI 침지 pGEX 2T 플라스미드 DNA로 결합하였다. 상기 침지 반응물을 라이프 테크놀로지사로부터 구입한 화학적으로 반응력 있는 E.coli DH10B 셀로 설명서에 따라 변환하였다. Promega WizardTMminiprep 장비를 이용하여, 플라스미드 DNA를 최종 박테리아 군체로부터 단리하였다. 적당한 Bam HI 조각을 포함하는 플라스미드를 DNA 열 순환기(Perkin Elmer사)에서 PrismTM(Biosystems Inc.)으로 배열하였다. cDNA 클론이 모든 인간 p38a 아이소폼(Lee 등. Nature 372, 739)에 대해 유전암호가 지정되었음을 확인하였다. 상기 GST 코드 범위의 pGEX 2T, 3'의 복제 위치에 삽입된 p38a-2 (CSBP-2)에 대한 cDNA가 포함된 클론중 하나를 pMON 35802로 지정하였다. 이 클론에 대해 얻은 수열은 Lee등이 보고한 cDNA 클론과 정확히 일치한다. 이 익스프레션(유전자 단백질 합성) 플라스미드는 GST-p38a 퓨전 단백질이 생성되도록 한다.
인간 p38a의 익스프레션
E.coli, 스테인 DH10B(라이프 테크놀로지사, Gibco-BRL)에서 플라스미드 pMON 35802로부터 GST/p38a 퓨전 단백질이 발현되었다. 100 mg/ml의 엠피실린을 함유하는 Luria Broth(LB)에서 배양균이 하룻밤 동안 성장시켰다. 다음날, 500ml의 신선한 LB가 10ml의 배양균과 접목되었고, 2리터의 플라스크에서, 상기 배양균이 600nm에서 0.8의 흡수율에 도달될 때까지 37℃에서 일정하게 흔들면서 성장시켰다. 0.05mM의 최종 농도까지 이소프로필 b-D-티오갈락토시다제(IPTG)를 첨가하여 퓨전 단백질의 발현을 유도하였다. 상기 배양균은 실온에서 3시간동안 흔들었고, 상기 셀은 원심분리에 의해 추출되었다. 상기 셀의 펠렛은 단백질 정제까지 동결하여 저장하였다.
p38 키나제-α의 정제:
모든 화학약품들이 언급되지 않은 것은 시그마 케미컬사의 제품이다. 5개의 1L 쉐이크 플라스크 발효로부터 수집된 20g의 E. coli 셀 펠렛을 200ml까지의 PBS(140ml NaCl, 2.7mM KCl, 10mM Na2HPO4, 1.8mM KH2PO4, pH 7.3)에서 재부유시켰다. 상기 셀 부유물은 2M DTT로 5mM DTT까지 조정한 후, 5개의 50ml 팔콘 코니칼 튜브로 동일하게 분리하여 나누었다. 상기 셀은 얼음에서 3X1분 (펄스됨)동안 1cm 프로브로 초음파처리(울트라소닉스 모델 W375)되었다. 용해된 셀물질은 원심분리(12,000xg, 15분)에 의해 제거되었고, 상기 깨끗한 상층액이 글루타티온-세파로즈 수지(팔마시아)에 적용되었다.
글루타티온-세파로스 친화 크로마토그래피:
20ml의 50% 글루타티온-세파로스-PBS 부유물이 200ml의 정제 상층액에 첨가되었고, 실온에서 30분동안 배치와이즈(batchwise)로 배양되었다. 상기 수지는 원심분리(600xg, 5min)에 의해 수집되었고, 2x150ml PBS/1% 트리톤 X-100로 세척한 후, 4x40ml PBS로 세척하였다. GST-p38 퓨전 단백질로부터 p38 키나제를 격리하기 위해, 상기 클루타티온-세파로스 수지가 250 유니트 트롬빈 프로테아제(팔마시아, 비활성＞7500 유니트/mg)를 함유하는 6ml PBS에 재부유되었고, 실온에서 4시간동안 서서히 혼합되었다. 상기 글루타티온-세파로스 수지는 원심분리(600xg, 5min)에 의해 제거되었고, PBS로 2x6ml 세척되었다. p38 키나제 단백질을 함유하는 상기 PBS 세척부분 및 침지 상층액은 함께 모아서 0.3mM PMSF로 조정되었다.
모노 Q 음이온 교환 (mono Q exchange) 크로마토그래피:
상기 트롬빈이 분리된 p38 키나제는 더욱 FPLC-음이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제되었다. 트롬빈-분리된 샘플은 버퍼 A(25mM HEPES, pH 7.5, 25mM 베타-글리세로포스페이트, 2mM DTT, 5% 글리세롤)로 2배 희석되었고, 버퍼 A로 평칭한 모노 Q HR 10/10 (팔마시아) 음이온 교환 컬럼상에 주입되었다. 상기 컬럼은 160ml 0.1M-0.6M NaCl/버퍼 A 구배(2ml/분 유속)로 용리되었다. 200mM NaCl에서 용리되는 상기 p38 키나제 피크는 수렴되고 필트론 10 콘센트레이터(필트론사)로 3-4ml로 농축되었다.
세파크릴 S100 겔 여과 크로마토그래피:
농축된 모노 Q-p38 키나제의 정화 샘플은 겔 여과 크로마토그래피(버퍼 B(50mM HEPES, pH 7.5, 50mM NaCl, 2mM DTT, 5% 글리세롤)로 평칭된 팔마시아 HiPrep 26/60 세파크릴 S100 컬럼)에 의해 정제되었다. 단백질은 0.5ml/분의 유속으로 버퍼 B와 함께 컬럼에서 용리되었고, 단백질은 280nm에서 흡수율에 의해 검출되었다. p38 키나제를 함유하는 부분(SDS-폴리아크릴아미드 겔 일렉트로포레시스에 의해 검출됨)들은 모아서 -80℃에서 동결시켰다. 5L E.coli. 쉐이크 플라스크 발효기로부터의 통상의 정제 단백질 수율은 35mg p38 키나제였다.
인 비트로 검정
인간 p38 키나제 알파를 억제하기 위한 화합물의 능력은 두 개의 인 비트로(in vitro) 검정을 이용하여 평가되었다. 제1방법으로는, 활성의 인간 p38 키나제 알파가 감마32P-ATP(32P-ATP)의 존재하에서, 바이오티닐레이트된 기질, PHAS-I(포스포릴레이트 열 및 산에 안정한 단백질-인슐린 유도체)를 포스포릴레이트화시킨다. PHAS-I는 검정에 앞서 바이오티닐레이트되며 검정동안에 포스포릴레이트되는 기질을 포획하는 수단을 제공한다. p38 키나제는 MKK6에 의해 활성화된다. 화합물들은 1%의 DMSO를 사용하여 100μM 내지 0.001μM의 범위에 걸쳐서 10배의 희석액으로 테스트된다. 억제제의 각각의 농도는 세번씩 테스트된다.
모든 반응은 96 폴리프로필렌판에서 실시된다. 각 반응은 25mM HEPES pH 7.5, 10mM 마그네슘 아세테이트 및 50μM 비명시의 ATP를 함유한다. p38의 활성은 검정에서 충분한 신호를 얻기 위해 요구된다. 바이오티닐레이트 PHAS-I는 1.5μM의 최종 농도로 1-2㎍/50㎕에서 사용되었다. 활성 인간 p38 키나제 알파는 0.3μM의 최종 농도를 나타내는 1㎍/50㎕에서 사용되었다. 감마 32p-ATP가 사용되어 PHAS-I의 포스포릴레이션이 계속된다. 32p-ATP는 3000Ci/mmol의 특정활성을 가지며, 1.2μCi/50㎕ 반응부피에서 사용되었다. 상기 반응은 30℃에서 한시간 또는 밤새도록 진행되었다.
배양에 이어, 20㎕의 반응 혼합물은 20㎕의 반응 혼합물은 포스페이트 버퍼된 살린으로 피리웨트된 고 캐패시터의 스트렙타비딘 코팅된 필터판(SAM-streptavidine-matrix, Promega사)에 전이되었다. 상기 전이된 반응 혼합물은 1-2분동안 상기 프로메가 판의 스트렙타비딘 멤브레인과 접촉가능하게 한다. 일체된 32p를 이용한 바이오티닐레이트 PHAS-I의 포획 이후에, 각각 2M NaCl로 3번, 1% 포스포릭을 갖는 2M NaCl로 3번, 증류수로 3번, 및 최종적으로 95% 에탄올로 한번에걸쳐 일치되지 않은 32p-ATP를 제거하기 위해 세척되었다. 필터판은 공기 건조되었고, 20㎕의 신틸런드(scintillant)가 첨가되었다. 상기 판은 봉함되고 계산되었다. 결과는 표 4에 도시되었다.
또한, 제2의 검정형태는33P-ATP의 존재하에서 EGFRP(에피더말 성장 인자 수용자 펩타이드(epidermal growth factor receptor peptide), 21mer)의 p38 키나제 알파 유도된 포스포릴레이션에 기초하여 사용되었다. 상기 화합물들은 1% DMSO에서 100μM 내지 0.001μM의 범위의 10배 희석액으로 테스트되었다. 각 농도의 억제제는 세번씩 테스트되었다. 상기 화합물은 25mM Hepes pH 7.5, 10mM 마그네슘 아세테이트, 4% 클리세롤, 0.4% 보빈 세륨 알부민, 0.4mM DTT, 50μM 미명시 ATP, 25㎍ EGFRP(200μM) 및 0.05uCi 감마33P-ATP의 존재하에서 50㎕의 반응 부피를 갖는다. 상기 반응은 0.09㎍의 활성화되고, 정제된 인간 GST-p38 키나제 알파의 첨가에 의해 개시되었다. 활성화는 50μM ATP의 존재하에서 30℃에서 한시간동안 GST-MKK6(5:1, p38: MKK6)을 사용하여 실시되었다. 실온에서 60분동안의 배양 후에, 상기 반응은 pH 3.0의 900mM 소듐 포르메이트 버퍼에서 150㎕의 AG 1X8 수지의 첨가에 의해 정지되었다(1부피 수지 대 2부피 버퍼). 상기 혼합물은 피펫으로 세번에 걸쳐 혼합되었고, 상기 수지는 침전하게 된다. 총 50㎕의 깨끗한 용액 헤드 부피는 마이크로라이트-2 판에서 상기 반응으로부터 전이되었다. 그 후, 150㎕의 마이크로신트 40가 마이크로라이트 판에 각각 추가되었고, 상기 판은 봉함되고, 혼합되며, 계산되었다.
표 4a
실시예 p38 키나제
IC50 (μM)
1 4.6
2 1.5
8 ＜0.1
16 3.8
23 1.5
25 2.6
26 0.7
28 0.3
33 2.5
34 8.0
36 12.1
표 4b
실시예 p38 키나제
IC50 (μM)
38 0.8
39 1.1
40 1.3
42 0.3
43 ＜0.1
44 ＜0.1
45 ＜0.1
46 ＜0.1
47 3.2
48 1.8
50 2.3
51 ＜0.1
52 0.1
53 0.9
54 0.7
55 6.4
표 4c
실시예 p38 키나제
IC50 (μM)
143 ＜0.1
TNF 셀 검정
인간의 말초혈 단핵세포의 셀의 분리방법:
인간의 모든 혈액은 응고제로서 EDTA를 함유하는 바큐테이너 관에서 수집된다. 혈액 샘플(7ml)은 15ml의 둥근바닥 원심관에서 5ml PMN 셀 분리 매개물(로빈스 사이언틱)에 걸쳐서 조심승럽게 층화되었다. 상기 샘플은 실온에서 로퍼가 회전하는 30-35분동안 450-500x에서 원심분리되었다. 원심분리 후에, 셀의 상부대역은 PBS w/o 칼슘 또는 마그네슘으로 3회에 걸쳐 제거되고 세척되었다. 상기 셀은 실온에서 10분동안 400xg에서 원심분리되었다. 상기 셀은 2백만세포/ml의 농도로 마크로페이지 세륨 자유매체(Gibco BRL)에서 재부유되었다.
인간의 PBMs의 LPS 자극
PBM 셀(0.1ml, 2백만/ml)은 96 웰 마이크로티터 판(96 well microtiter plate)의 평평한 바닥에서 1시간동안 0.1ml 화합물(10-0.41μM, 최종농도)와 함께 공동 배양되었다. 화합물은 처음에 DMSO 에 용해되었고 0.1% DMSO의 최종 농도에서 TCM으로 희석되었다. 그 후 LPS(칼바이오켐, 20ng/ml, 최종 농도)가 0.010ml의 부피로 첨가되었다. 배양액은 37℃에서 하룻밤동안 배양되었다. 그 후 상층액은 제거되었고 TNF-a 및 ILI-b를 위해 ELISA에 의해 테스트되었다. 생존능력은 MTS를 이용하여 분석되었다. 0.1ml의 상층액이 수집된 후에, 0.020ml의 MTS가 첨가되어 0.1ml의 세포를 남긴다. 상기 셀은 2-4시간동안 37℃에서 배양되고나서, 490-650nM에서 O.D.가 측정되었다.
U937 인간 조직구 림프종 셀라인의 유지 및 분화
U937 셀(ATCC)는 10% 태아 보빈 세륨, 100IU/ml 페니실린, 100㎍/ml 스트렙토마이신, 및 2mM의 글루타민(Gibco)을 함유하는 RPMI 1640에서 번식되었다. 100ml 메디아에서 50백만의 셀이 20ng/ml 포르볼 12-마이리스테이트 13-아세테이트(Sigma)로 24시간동안의 배양에 의해 말단 단핵성 분화로 유도되었다. 상기 셀은 원심분리에 의해 세척(5분동안 200 x g)되었고 100ml의 신선한 매개물에서 재부유되었다. 24-48시간 후에, 세포들은 모아지고 원심분리되어 2백만 셀/ml에서 배양액 매개물로 재부유되었다.
U937 셀에 의해 TNF 제조의 LPS 자극
U937 셀(0.1ml, 2백만/ml)은 96 웰 마이크로티터 판(96 well microtiter plate)에서 1시간동안 0.1ml 화합물(0.004-50μM, 최종농도)로 배양되었다. 화합물은 DMSO에서 10mM의 스톡 용액(stock solution)으로 제조되었고 배양액 매개물로 희석되어 셀검정에서 0.1%의 최종 DMSO 농도를 얻었다. 그 후, LPS(E coli, 100ng/ml, 최종 농도)가 0.02ml의 부피로 첨가되었다. 37℃에서 4시간 배양시킨 후, 배양액 매개물에서 방출된 TNF-α의 양은 ELISA에 의해 정량되었다. 억제력은 IC50(μM)로서 표현된다. 이러한 TNF 셀 검정의 결과는 하기 표 5에 나타내었다.
표 5a
실시예 인간 PBM 검정 IC50(μM) U937 세포검정 IC50(μM)
1 0.5
2 1.6 0.578
4 0.1 0.222
5 0.274
7 0.2 0.201
8 ＜0.1
9 0.4
10 0.7 1.687
12 8.5
13 4.8
14 1.2
17 1.1
19 0.3 0.484
20 1.089
21 0.077
22 3.2
24 8.2
26 ＜0.1 0.029
표 5b
실시예 인간 PBM 검정 IC50(μM) U937 세포검정 IC50(μM)
27 2.7
28 0.1
29 2.2
30 2.6
31 0.8 1.053
32 2.696
33 0.4
34 0.5
35 0.7
36 1.4
37 1.5 0.099
38 0.2 0.208
39 0.7 0.244
40 0.4
41 1.0
42 0.7
43 ＜0.1 0.243
44 0.4 0.477
표 5c
실시예 인간 PBM 검정 IC50(μM) U937 세포검정 IC50(μM)
45 ＜0.1 0.04
46 0.329
47 2.359
48 2.2 0.522
49 6.8
50 0.9
51 0.074
54 0.2 0.13
55 ＜0.1 0.228
143 0.301
쥐(rat)검정
또한 TNF의 생산을 막는 신규한 화합물들의 효율은 LPS로 공격된 쥐에 기초한 모델을 이용하여 측정되었다. 이 모델에는 멜 할렌 루이스(male harlen lewis) 쥐[Sprague Dawley Co.]가 사용되었다. 각 쥐는 약 300g의 무게가 나가고 테스트 전에 하룻밤동안 단식시켰다. 화합물 투여는 LPS 투여 전 1 내지 24시간 동안 경구 위관영양법 (비록, 몇몇 경우에 있어서 복강내, 피하 및 정맥 투여도 또한 사용될지라도)에 의해 퉁상적으로 이루어진다. 쥐는 꼬리 정맥을 경유하여 정맥으로 30㎍/kg LPS [salmonella typhosa, Sigma Co.]로 투여되었다. LPS 투여후 정확히 1시간 후에 심장에서 피를 수집하였다. Enzyme-Linked-Immuno-Sorbent Assay (";ELISA";) [Biosource]에 의해 TNF-α의 정량분석 때가지 혈청 시료를 -20℃에 저장하였다. 상기 검정의 추가 설명은 Perretti, M., 등의 Br. J. Pharmacol. (1993), 110, 868-874에 설명되어 있으며, 본 출원에 참고로 첨부한다.
마우스 검정
LPS-유도된 TNF 알파 생성의 마우스 모델:
TNF 알파를 0.2ml 살린 (saline) 내의 100ng 리포폴리사카라이드 (S. Typhosa로부터 구입)로 꼬리 정맥 주사에 의해 10-12주된 BALB/c 암컷 마우스에 삽입하였다. 한 시간 후, 레트로오비탈 시너스 (retroorbital sinus)로 피를 뽑아 혈액 덩어리로부터 얻은 혈청 내의 TNF 농도를 ELISA로 정량하였다. 통상적으로, LPS 주사후 1시간에 2-6ng/ml 범위의 혈청 TNF의 피크 레벨이 측정되었다.
테스트되는 화합물을 LPS 주사 전 1시간 또는 6시간에 0.5% 메틸셀룰로우즈 및 0.025% 트윈 (Tween) 수용액의 현탁액으로서 경구 위관영양법으로 단식 마우스에 투여하였다. 1시간 방법이 Cmas 플라스마 (plasma)에서 화합물 능력의 평가를 가능하게 하는 반면, 6시간 방법은 화합물 활성 기간의 추정을 가능하게 한다. 배지만을 투입한 LPS 주사된 쥐에 대하여 혈청 TNF 레벨의 퍼센트 저해로서 각 시간 별로 효율을 측정하였다.
상술된 검정을 이용하여 얻어진 부가적인 결과들은 하기 표 6에 설명한다. p38 검정 및 U937 세포 검정 결과는 IC50으로 나타내어진다 (um). 마우스-LPS 검정 결과는 퍼센트 저해로 표시된다.
표 6a
실시예 p381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS
8h 6h 투여 1h, 30mpk
A-212 0.49 0.74 0.0967 20 10 93
A-208 0.104 0.049 0.1896 98 30 97
A-227 0.06 96
A-228 0.76 0.339 0.4173 32 30 92
A-229 1.4 0.4622 76 91
A-230 0.42 0.178 96
A-231 0.174 0.3225 86 30 94
A-232 0.048 96
A-233 0.044 53
A-234 0.103
A-235 0.104 56
A-236 0.237 94
A-237 0.093 0.087 60
A-238 0.177 0.4016
A-239 0.034 51 30 87
A-240 0.961 78 30 85
A-241 0.338 79 30 87
A-242 0.047 95 30 87
A-243 0.729 82
A-244 0.099
A-245 ＜.001 0.0337 65
A-246 0.403 0.592 0.4952
A-247 ＜0.01 0.166
A-249 0.432 73 30 86
A-250 2.873
A-251 0.637 32 87
A-252 0.774 1.197 48 30 75
A-253 ＜.001 0.0044 61
A-254 0.081 0.1411
A-215 2.34 0.2976 38 30 80
A-256 0.813 0.4562
A-257 1.081 ＜.01 0.5167
A-213 0.22 57
A-258 0.48 1.2083 68
A-259 0.17 0.7574 62
A-210 0.16 0.1983 85 30 93
A-260 0.23 1.2821 47 30 79
A-214 0.06 1.4006 70
A-261 0.008 0.2542 48 30 92
A-216 0.018 1.8287 27 30 91
A-262 ＜0.1 0.3267 45
A-263 ＜0.01 ＜0.1 0.5434 49
표 6b
실시예 p381 p382 U937 mLPS mLPS mLPS
8h 6h 투여 1h, 30mpk
A-264 0.2594 61
A-265 ＜0.1 0.6016 32
A-266 0.5393 0
A-267 0.43 2.6681 80
A-268 ＜0.01 0.0074 11
A-217 0.697 0.3486 9
A-269 ＞10 ㎛ 51
A-270 0.015 0.3466 53
A-271 0.216 4.2144 68
A-272 0.073 0.583 -8
A-273 6.98 ＞10 43
A-274 ＜0.1 0.92 21 30
A-275 10.142 ＞10
A-276 0.176 0.45 -24 30
A-277 0.026 33 30
A-278 0.285 2.3 62 30
A-279 0.005 0.7 64 30
A-280 0.134 15 30
A-281 0.053 22 30
A-218 0.044 18 30
A-282 0.045 0.0973 30 30
A-283 ＜0.1 0.7998 -20 30
A-284 0.98 0.5088 -1
A-285 ＜0.1 0.1795 11 30
A-286 0.057 0.09 29 30
A-287 0.041 0.27 -24 30
A-288 0.017 0.3 40 30
A-289 ＜0.1 0.14 44 30
A-290 6.0191 4 30
A-291 0.388 1.1309 36 30
A-292 1.15 ＞10
A-293 0.73
A-294 0.015 0.5 61 30
A-295 7.66 ＞10 94 30
A-296 26
A-297 0.52 0.17 89 30
1p38α인비트로 검정의 결과를 PHAS-I 검정 방법에 기초하여 초래된다.
2p38α인비트로 검정의 결과를 EGFRP 검정 방법에 기초하여 초래된다.
마우스 내의 콜라겐-유도 관절염의 유도 및 검정:
본 명세서에 참고로 첨부된, J.M. Stuart의 Collagen Autoimmune Arthritis, Annula Rev. Immunol. 2:199 (1984)에 설명된 방법에 따라, 마우스에 관절염을 유도하였다. 특히, 꼬리 기본으로 0일에 완전한 Freund's 보조제 (Sigma) 내의 칙(chick) 타입 II 콜라겐 (chick type II collagen, CII)(Univ. of Utah, Salt Lake Sity, UT의 Marie Griffiths 막사에 의해 제공됨) 50㎍의 주사에 의해 8-12주된 DBA/1 수컷 마우스에서 관절염을 유도하였다. 주사 부피는 100㎕이었다. 불완전한 Freund's 보조제 (100㎕ 부피) 내의 CII 50㎍으로 21일에 동물을 추가면역시켰다. 관절염 신호에 대한 각 주에 몇시간동안 동물을 평가하였다. 발가락 상태 (paw redness) 또는 스웰링 (swelling)을 관절염치로 하여 동물을 측정하였다. 관절염성 발가락의 측정은 Wooley 등의 Genetic control of Type II Collagen Induced Arthritis in Mice: Factors Influencing Disease Suspectibility and Evidence for Multiple MHC Associated Gene Control., Trans. Proc., 15:180 (1983)에 설명된 방법에 따라 수행되었다. 안정성 측정은 각 발가락 (최대 점수 12/마우스)에 대한 1-3의 점수를 이용하여 수행되었다. 특정 상태 또는 스웰링의 손가락 또는 발가락을 나타내는 동물은 1로 하였다. 전체적인 발가락의 큰 스웰링 또는 기형은 2로 하였다. 연골의 교착증은 3으로 나타내었다. 동물은 8주 동안 평가하였다. 그룹 당 8-10 동물이 사용되었다.
화합물의 제조 및 투여:
콜라겐-유도된 관절염을 갖는 마우스에서 테스트되는 화합물은 0.5% 메틸셀룰로우즈 (Sigma, St. Louis, MO), 0.025% 트윈 20 (Sigma)내 현탁액으로 제조된다. 상기 화합물 현탁액은 0.1ml b.i.d. 부피로 경구 위관영양법에 의해 투여된다. 투여는 쿨라겐 주사 전 20일에 시작하고, 56일에 최종 평가때까지 매일 지속한다. 관절염성 발가락의 평가는 상술된 바와 같이 수행하였다. 검정 결과는 하기 표 7에 나타내었다.
표 7
화합물 관절염의 억제 %
A-210 58.5@15mpk
A-172 49.3@100mpk
A-189 51.6@30mpk
A-208 97.5@60mpk
A-208 75.0@60mpk
또한, 하나 또는 그이상의 비-독성, 약제학적으로 유용한 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제 (전체적으로 ";담체"; 물질로 언급됨) 및 원한다면 다른 활성 성분과 함께, 본 발명의 활성 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 군은 본 발명 내에 포함된다. 본 발명의 활성 화합물은 적절한 경로, 바람직하게는 상기 경로에 적합한 약제학적 조성물 형태로 및 의도한 치료에 대하여 유효량으로 투여될 수 있다. 예를 들면, 활성 화합물 및 조성물은 경구로, 정맥으로 (IV), 복강으로, 피하로, 근육내로 (IM) 또는 국소적으로 투여될 수 있다. 경구 투여를 위하여, 상기 약제학적 조성물은 예를 들면 알약, 단단하거나 부드러운 캡슐, 정제, 분산가능한 분말, 현탁액 또는 액체 형태일 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 바람직하게는 특정 량의 활성 성분을 함유한 투여 단위의 형태로 제조될 수 있다. 상기 투여량 단위의 예로는 알약 또는 캡슐이다. 활성 성분도 또한 주사 (IV, IM, 피하 또는 jet)로 조성물로서 투여될 수 있으며, 여기서 상기 조성물은 예를 들면 살린, 덱스트로우즈, 또는 물이 적절한 담체로 사용될 수 있다. 조성물의 pH는 필요하다면 적절한 산, 염기 또는 완충액으로 조정될 수 있다. 만니톨 및 PEG 400을 포함하는, 적절한 벌킹 (bulking), 분산, 습윤 또는 현탁제도 또한 상기 조성물에 포함될 수 있다. 적절한 모 조성물은 또한, 주사 바이알 내에 친지방성 분말을 포함하는 멸균 고체 물질로서의 화합물을 포함할 수 있다. 주사 전 상기 화합물을 용해시키기 위해 수용액이 부가될 수 있다. 투여되는 치료상 활성 화합물의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 질병 증상을 치료하기 위한 투여 양생법 (dosage regimen)은 대상의 나이, 무게, 성별 및 의학적 증상, 염증 또는 염증 관련 질병의 심각성, 투여 경로 및 사용되는 특정 화합물을 포함한 다양한 인자에 의해 영향받고, 결과적으로 다양하게 변형될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 1000mg, 바람직하게는 7.0 내지 350mg의 활성 성분을 포함할 수 있다. 매일 투여량은 약 0.01 내지 100mg/kg 신체무게, 바람직하게는 약 0.1 내지 50mg/kg 신체무게 및 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 30mg/kg 신체무게가 적절할 수 있다. 상기 매일 투여량은 일당 1 내지 4 투여로 투여될 수 있다. 피부 증상의 경우에 있어서, 1일에 2 내지 4배로 영향받은 부위에 본 발명의 화합물의 국소적 제조를 적용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 입 및 피부와 같은 눈 또는 다른 외부 조직의 질병에 대하여, 상기 제제물은 국소적 젤, 스프레이, 연고 또는 크림으로서 또는 예를 들면 0.075 내지 50% w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20% w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15% w/w의 전체량 내의 활성 성분을 포함하는 좌약으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 제조될 때, 상기 활성 성분은 파라핀성 또는 물-마이셀가능한 연고 기본물질로 사용될 수 있다. 또한, 상기 활성 성분은 오일-인-물 크림 기본물질을 함유한 크림으로 제조될 수 있다. 원한다면, 상기 크림 기본물질의 수용액 상은 예를 들면, 프로필렌 클리콜, 부탄-1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜 및 이들의 혼합물과 같은 적어도 30% w/w의 폴리히드릭 알코올을 포함할 수 있다. 국소적 제제물은 바람직하게는 피부 또는 다른 영향받는 부위를 통하여 활성 성분의 흡수 또는 투과를 강화시키는 화합물을 포함할 수 있다. 상기 피부의 투과 강화제의 예는 디메틸설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다. 본 발명의 상기 화합물은 또한 피하 장치로 투여될 수 있다. 바람직하게 국소적 투여는 저장기 및 다공성 막 타입 또는 고형 매트리스 중 하나의 패치 (patch)를 이용하여 수행될 것이다. 상기 경우에 있어서, 활성화제는 저장기 또는 마이크로캡슐로부터 막을 통하여 환자의 피부 또는 점막에 접촉하는 활성화제 투과 보조제로 계속적으로 전달된다. 만일 상기 활성화제가 피부를 통하여 흡수되면, 조절되고 예정된 상기 활성화제의 흐름이 환자로 투여된다. 마이크로캡슐의 경우에 있어서, 켑슐화 시약도 역시 막으로서 작용할 수 있다. 피하 패치는 아크릴릭 에멀젼과 같은 보조제 시스템 및 폴리에스테르 패치와 함께 적절한 용매 시스템 내의 화합물을 포함할 수 있다. 본 발명의 에멀젼의 오일성 상은 공지의 방법으로 공지의 성분으로부터 구성될 수 있다. 비록 상기 상이 에멀젼화제 (emulsifier)만을 포함할 수 있을지라도, 이는 지방 또는 오일과 함께 또는 지방 및 오일 모두와 함께 적어도 하나의 에멀젼화제의 혼합물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 친수성 에멀젼화제는 안정화제로 작용하는 친지방성 에멀젼화제와 함께 포함된다. 또한, 오일 및 지방 모두를 포함하는 것이 바람직하다. 안정화제가 존재하거나 존재하지 않는 에멀젼화제는 소위 에멀젼 왁스 (smulsifying wax)로 구성되며, 오일 및 지방과 함께 상기 왁스는 소위 크림 제제물의 오일성 분산된 상을 형성하는 어멜젼 연고를 구성한다. 본 발명의 제제물에 사용하기에 적합한 에멀젼화제 및 에멀젼 안정화제는 트윈 60, 스팬 (Span) 80, 세토스테아릴 (cetostearyl) 알코올, 마이리스틸 (myristyl) 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트 및 소듐 라우릴 (lauryl) 설페이트 등을 포함한다. 상기 제제물에 대한 적절한 오일 또는 지방의 선택은 바람직한 미용 특성을 성취하는 것에 기초하는데, 이는 약제학적 에멀젼 제제물에 사용되기 쉬운 대부분의 오일내의 활성 화합물의 용해성은 매우 낮기 때문이다. 결과적으로, 상기 크림은 튜브 또는 다른 용기로부터 누출을 막기 위해 적절히 조화된 번들거림이 없고, 변색되지 않으며 물로 세척가능한 제품이어야 한다. 디-이소아디페이트 (di-isoadipate), 이소세틸 스테아레이트, 코코넛 지방산의 프로필렌 글리콜 디에스테르, 이소프로필 마이리스테이트, 데실 올레에이트 (decyl oleate), 이소프로필 팔미테이트, 부틸 스테아레이트, 2-에틸헥실 팔미테이트 또는 측쇄형 사슬 에스테르의 혼합물과 같은 직쇄 또는 측쇄형 사슬, 모노- 또는 디베이식 (dibasic) 알킬 에스테르가 사용될 수 있다. 이들은 단독 또는 필요한 특성에 따라 혼합하여 사용될 수 있다. 또한, 흰색 부드러운 파라핀 및/또는 액체 파라핀 또는 다른 광물 오일과 같은 고 융점 지방이 사용될 수 있다. 또한, 눈에 대한 국소적 투여에 적합한 제제물은 눈 점적물을 포함하며, 상기 눈 점적물은 활성 성분이 적절한 담체, 특히, 상기 활성 성분을 위한 수용성 용매 내에 용해되거나 현탁된다. 바람직하게는, 항-염증성 활성 성분이 0.5 내지 20%, 바람직하게는 0.5 내지 10% 및 특히 약 1.5% w/w 농도로 상기 제제물 내에 존재할 수 있다. 치료 목적으로, 본 발명의 상기 혼합물의 활성 화합물은 통상적으로, 지시된 투여 경로에 적절한 하나 또는 그이상의 보조제와 혼합된다. 만일 이렇게 투여된다면, 상기 화합물은 락토우즈, 슈크로우즈, 전분 분말, 알카노익 산의 셀룰로우즈 에스테르, 셀룰로우즈 알킬 에스테르, 탈크 (talc), 스테아르산, 마그네슘 스테아레이트, 마그네슘 옥사이드, 인산 및 황산의 소듐 및 칼슘염, 젤라틴, 아카시아 검, 소듐 알지네이트 (alginate), 폴리비닐피롤리돈, 및/또는 폴리비닐 알코올과 혼합된 후, 편리한 투여를 위해 알약화되거나 캡슐화될 수 있다. 상기 알약 또는 캡슐은 히드록시프로필메틸 셀룰로우즈 내 활성 화합물의 분산에 제공될 수 있는 방출-조절된 제제물을 포함할 수 있다. 모 투여 (parenteral administration)를 위한 제제물은 수용성 또는 비-수용성 등장성 멸균 투여 용액 또는 현탁액의 형태일 수 있다. 상기 용액 및 현탁액은 경구 투여를 위해 상기 제제물에 사용하기 위해 언급된 하나 또는 그이상의 담체 또는 희석제를 포함한 멸균 분말 또는 과립으로부터 제조될 수 있다. 상기 화합물은 물, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥소소유, 면실유, 땅콩유, 시세임 (sesame) 유, 벤질 알코올, 소듐 클로라이드 및/또는 다양한 완충액 내에 용해될 수 있다. 다른 보조제 및 투여 모드가 약제학적 분야에 매우 광범위하게 공지되어 있다.
본 명세서에 나열된 모든 특허는 참고로 첨부한다.
실시예 B-ⅰ, B-ⅱ 및 B-ⅲ의 화합물 제조에 사용되는 평행 어레이 합성방법에 대한 설명
도식 B-1은 평행 어레이 반응 블록을 나타난 것으로, 상기 블록은 실시예 B-0001 내지 B-1574의 화합물 제조에 사용되며, 유추하여 실시예 B-1575 내지 B-2269의 화합물 제조에 사용될 수 있다. 평행 반응은 다중 챔버 반응 블록내에서 실시되었다. 특정 반응 블록은 48 평행 반응을 수행할 수 있으며, 각 반응기(B1)에서 단 하나의 화합물이 선택적으로 제조된다. 각각의 반응기(B1)은 에테르 폴리프로필렌 또는 피렉스 글라스로 제조되며, 반응기의 저부를 향한 프릿(B2)을 포함한다. 각각의 반응기는 루어 락(leur-lock) 부착물 또는 나사형 연결구를 통해 반응 블록 밸브 조립판(B3)에 연결된다. 각각의 반응기 밸브(B4)는 루어 락 위치를 조절하거나 밸브 조립판 열 내의 레버(B5)를 개폐함으로써 개방 또는 폐쇄된다. 선택적으로, 밸브를 개방 위치에 두고 불활성 가스 입구 밸브(B6)를 통과하는 불활성 가스의 흐름을 조절하여 밸브 조립판 아래의 배압을 조절함으로써 용액이 유출되도록 하거나 반응기 프릿 위에 유지되도록 할 수 있다. 상기 반응 블록에서 실시되는 평행 반응은 외피가 구비된 온도 제어 요동 스테이션내에서 숙성함으로 인해 진행될 수 있다. 상기 반응챔버의 온도 조절은 반응 블록 맨틀(B7)과 접촉되도록 하는 외피가 구비된 알루미늄 판에 열전달액을 통과시킴으로써 이루어진다. 수직의 반응 블록을 수직 궤도로 흔들거나 측부가 경사진 반응 블록을 측방향으로 흔듬으로써 요동 스테이션에서 혼합이 이루어진다.
반응 중간에 또는 반응이 종료될 때, 각각의 반응기(B1)에는 기능성 수지가 선택적으로 첨가된다. 상기 기능성 수지는 각 반응기 생성물의 신속한 세정을 가능하도록 한다. 진공 밸브(B8)를 개방하여 이루어지는 반응 블록장치의 진공 여과는 세정된 생성물이 수지가 없는 비생성물류로부터 분리되도록 한다. 상기 사분면 수집병 랙(B11)을 수납하는 하부 반응 블록 챔버(B10)상에 밸브(B8)가 위치된다. 단일 수집병(B9)에서 여과하여 원하는 생성물이 얻어진다. 상기 수집병으로부터 용제를 제거하여 원하는 생성물을 얻는다.
도식 B-1
도식 B-2는 프릿형 반응기(B1)로부터 수집 유리병(B9)으로 여과하기 이전에 반응기 생성물(B22)을 세정하기 위한 기능성 수지의 다양한 사용을 나타낸다. 상기 기능성 수지는 수지 결합 시약 부산물(B13)을 생성하는 1)수지 결합 시약(B22); 과잉 용액상 반응체(B16)(B17)의 몰수제(B14)(B15)로서 각각 작용한다. 용액상 반응체(B16)(B17)는 3) 용액상 부산물(B19)의 몰수제(B18); 수지(B14)(B15)에 부착된 상보 반응 작용기 -Crf1및 -Crf2에 의해 자신의 화학선택적 몰수를 가능하게 하는 고유의 반응 작용기 -rf1및 -rf2를 포함한다. 부산물(B19)은 4) 억제 수지(B21)를 생성시키는 반응 억제 수지(B20); 수지(B18)에 부착된 상보 작용기 -Cmr2에 의해 자신의 화학선택적 몰수를 가능하게 하는 분자 인지 작용기-mr2를 포함한다. 수지(B20)는 생성물(B22)의 반응 억제(예를 들어, 프로톤 전달)를 중계하여 바람직하게 격리할 수 있는 생성물(B22) 형태를 형성하는 작용기-Q를 포함한다. 반응 억제를 실시할 때, 상기 수지(B20)는 수지(B21)로 변환되며, -q는 수지(B21)에서 소모된 작용기; 5) 화학적으로 표시된 시약(B24) 및 이들의 해당 시약 부산물(B25)를 나타낸다. 상기 용융성 시약(B24)은 양기능성 화학군 -tag을 포함하며, 이는 반응 조건에 비활성이나 수직(B23)에 부착된 상보 작용기 -Ctag에 의해 B24의 반응 몰수를 가능하게 하는데 사용된다. 상기 반응중에 생성된 용융성 시약 부산물(B25)은 수지(B23)에 의해 이의 몰수를 가능하게 하는 동일한 화학 작용기 -tag을 포함한다. 또한, 일부 반응체(B16), 특히 입체적으로 감춰진 반응체 및/또는 전자가 부족한 구핵성 시약은 몰수가능성이 미약한 작용기(이 경우에서는 rf1이 몰수가능성이 미약한 작용기임)를 포함한다. 상기 몰수가능성이 미약한 작용기(B16)은 몰수를 가능하도록 하는 시약(B26)과의 반응을 통해 더 강력하게 몰수가능한 종류(B27)로 본래의 장소에 변환될 수 있다. B26은 매우 반응성이 강한 상보 작용기 Crf1을 포함하며, 이는 B16과 반응하여 본래의 장소에서 B27을 형성한다. B26내에 포함된 상기 양기능성 분자 인지 작용기 mr는 본래의 장소에 파생된 B27상에 존재한다. B26과 B27은 모두 수지(B28)에 부착된 상보 분자 인식 작용기에 의해 몰수된다. 유추하여, 일부 반응체는 몰수가능성이 미약한 부산물(B19)을 포함하며, 이 경우, 상기 분자 인지 작용기 mr2는 수지(B18)에 부착된 상보 작용기에 의해 B19의 직접 몰수를 중계할 수 없다. 상기 몰수를 가능하도록 하는 양기능성 시약(B29)을 유사하게 사용하여, B19를 더 용이하게 몰수가능한 종류인 B30으로 변환한다. B30에 존재하는 전달된 분자 인지 작용기(mr)는 수지(B31)에 부착된 상보 작용기(Cmr)에 의해 용이하게 억제된다. 일부 반응체에서, 반응 세정을 실시하기 위하여 여러 몰수 수지가 동시에 사용된다. 상반된(상호 반응성) 기능군을 포함하는 수지도, 수지 교차 중화보다 빠르게 용액상으로부터 상보 작용성 용액상 반응체, 시약 또는 부산물을 제거하기 때문에, 동시에 사용될 수 없다. 이와 유사하게, 상호 반응기 또는 중화 반응 억제 작용기를 포함하는 수지는 수지 교차 중화보다 빠르게 용액상 반응체, 생성물 또는 부산물을 억제할 수 있다.
도식 B-2
도식 B-3는 실시예 B0001 내지 Bxxxx의 화합물을 제조하기 위해 사용되는 단위 로봇 실험실 환경을 나타낸다. 로봇 실험실에서 사용되는 화학물은 계량된 다음 스테이션 #1(자동화된 화학물 제조 스테이션)의 용제에 용해 또는 현탁된다. 따라서, 몰수가 알려진 용액 또는 현탁액은 다른 로봇 작업장에서 제조된다. 또한, 스테이션 #1은 선택적으로 각 화학 용액에 바코드로 라벨링함으로써 현장소 또는 다른 로봇 작업장에서 바코드를 스케닝하여 확인할 수 있다. 단위 스테이션 #2 및 #2 DUP에서 반응이 개시된다. 스테이션 #2 DUP는 스테이션 #2의 복제물이며, 로봇 작업장내의 수용능력을 늘리기 위해 사용된다. 반응 블록은 스테이션 #2 및 #2 DUP에 장착된다. 또한, 반응체, 시약, 용제 및 수지 슬러리를 담은 랙이 상기 스테이션 #2 및 #2 DUP에 장착된다. 화학 정보 지도작성 파일의 제어하에, 각각 장착된 반응블록 용기에 반응체 용액, 시약 용액, 용제 및/또는 수지 슬러리가 전달됨으로써, 반응이 개시된다. 원업 격벽 관통/아르곤 정화 캐뉼라, 광구경 수지 슬러리 공급 캐뉼라를 제어하는 주입기에 의해, 또는 6열 반응기에 물질을 동시에 전달할 수 있는 식스업 캐뉼라에 의해 체적이 알려진 용액, 현탁액 또는 용제의 전달이 조절된다. 상기 반응 블록 및/또는 화학용액 랙은 화학 용액 전달작업중 선택적으로 실온 이하로 냉각될 수 있다. 화학용액과 용제의 전달이 스테이션 #2 또는 #2 DUP에서 실시된 후, 상기 반응 블록의 인큐베이션이 실시될 수 있는 반면, 상기 랙은 로봇 스테이션에 장착된다. 그러나, 바람직하게, 상기 반응 블록은 모든 체적 전달이 완료된 후 제거되며, 반응블록은 주변 온도가 된다. 상기 반응 블록은 수직 또는 측방향 요동 인큐베이터 스테이션 #5로 따로 전달된다.
자동화된 계량/기록 스테이션 #3은 (수집병의 중량을 얻기 위하여) 빈 수집병 계량기능과, (수집병의 증가된 무게를 얻기 위하여) 여과되고 세정된 생성물을 담은 수집병의 계량기능을 실시한다. 생성물을 담은 수집병이 스테이션 #3에서 계량된 후(증가량 결정), 상기 수집병 생성물은 스테이션 #3에서 유기 용제에 선택적으로 재용해된다. 용제의 전달은 원업 격벽 관통/아르곤 정화 캐뉼라를 제어하는 주입기로 이루어진다. 각각의 생성물을 담은 수집병은 지시된 몰수의 용액으로 준비되고, 화학 정보 시스템에 의해 기록된다. 이들 생성물 용액은 다음 반응단계를 위해 스테이션 #2 또는 #2 DUP에 장착되거나 분석공정을 위해 스테이션 #7 또는 #7 DUP으로 옮겨질 수 있다.
상기 수집 랙을 사반트 자동 용제 증발 스테이션 #4, #4 DUP 또는 #4 TRIP에 장착함으로써 생성물을 수용한 수집병의 신속한 용제 증발이 이루어지며, 상기 #4 TRIP은 로봇 실험실내의 용제 제거능력을 증대시키기 위한 스테이션 #4의 2복제 또는 3복제물이다. 상업적으로 이용가능한 용제 제거 스테이션은 사반트 컴파니로부터 구입하였다(모델# RVT4104 증기 트랩과 모델#VN100 바푸어넷 크라이오펌프가 구비된 모델#SC210A speedvac 유닛).
스테이션 #7과 #7 DUP는 분석처리기능을 수행한다. 상기 스테이션 #7 DUP는 스테이션 #7의 복제물로서 로봇 실험실내의 처리능력을 증대시킨다. 생성물을 담은 수집 랙이 이들 스테이션중 하나에 장착된다. 각각의 생성물을 담은 수집병은 지시된 몰수의 용액으로 준비되고, 화학 정보 지도작성 파일에 의해 기록된다. 선택적으로, 상기 용해 기능이 전술한 바와 같이 스테이션 #3에서 수집병의 전처리에 의해 실시된다. 화학 정보 지도작성 파일의 제어하에서, 상기 스테이션 #7 또는 #7 DUP는 각 생성물 병의 분량을 유일하고 식별가능한 마이크로타이터 판 우물에 전달하며, 상기 우물은 분석결정을 실시하기 위해 사용된다.
이와 같은 하나의 마이크로타이터 판이 자동화된 HPLC/질량 스펙트로메타 스테이션 #8 또는 #8 DUP에서 계속 이용하기 위해 스테이션 #7 또는 #7 DUP에 준비된다. 상기 스테이션 #8 DUP는 스테이션 #8의 복제물로서 로봇 실험실내의 분석능력을 증대시킨다. 스테이션 #8 또는 #8 DUP는 상업적으로 이용가능한 benchtop LC/질량 스펙 유닛이며, 휴렛 페커드사(HP1100 MSD(G1946A)질량 스펙트로미터에 연결된 모델 HP1100 HPLC)로부터 구입하였다; 상기 유닛은 모델#G1322A 용제 가스제거기, 모델#G1312A 바이너리 펌프, 모델#G1316A 컬럼 히터 및 모델#G1315A 다이오드 어레이 탐지기가 구비되어 있다. 상기 HP 유닛은 상업적으로 이용가능한 오토샘플러 랙(Gilson Company #215 오터샘플러)과 접속되어 있다. 스테이션 #8 또는 #8 DUP는 고성능 액체 크로마토그래피(HPLC)와 동반 대기압 화학이온화(APCI) 또는 분자량 결정을 위한 전자분무 질량 분광계측을 실시하여 생성물 순도와 동일성을 결정하기 위해 이용된다.
또 다른 마이크로타이터 판이 상업적으로 이용가능한 유동 탐침 Varian NMR 스펙트로메타 스테이션 #10에서 계속 이용하기 위해 스테이션 #7 또는 #7 DUP에 준비된다(Varian Instrments사의 유동 탐침 NMR, 300MHz, 상업적으로 이용가능한 Gilson 215 오토샘플러와 접속됨).
또 다른 마이크로타이터 판이 생물학적 검정을 위한 생성물을 포함한 판을 준비하기 위해 스테이션 #7 또는 #7 DUP에 선택적으로 장착된다. 상기 화학 정보 지도작성 파일의 제어하에서, 생성물을 담은 수집병의 등분이 생물학적 검정 마이크로타이터 판에 전달된다. 생성물의 생물학적 검정을 실시하는 생물학자가 정정하도록 전달된 각 생성물의 동일성과 양이 화학 정보 시스템에 의해 기록된다.
푸리에 변환 인프라레드(FT-IR) 스펙트로메타 스테이션 #11이, 수지에 화학적으로 부착된 유기 작용군을 확인하기 위하여, 상기 수지를 분석하기 위해 사용된다. 전술한 바와 같이, 상기 수지는 시약, 화학선택성 몰수제 또는 반응 블록 용기내에 수용된 원생성물의 혼합물을 세정 및 검사하기 위한 반응 억제 중계제와 같이 사용되는 화학적 작용제를 포함한다. 상기 로봇 실험실은 Nicolet Instruments사로부터 구입하여 상업적으로 이용가능한 TF-IR 스펙트로메타를 사용한다(수지를 장착및 위치시키기 위하여, InspectIR 현미경과 접속된 모델# MagnaIR 560).
도식 B-3
단위 스테이션을 연결하는 선은 화학 랙, 반응 블록, 및/또는 수집병 랙이 하나의 단위 스테이션으로부터 다른 스테이션으로 전달되는 것을 나타낸다.
화학 실험실 IT 시스템은 고객의 데스크탑에서 작동하는 소프트웨어와 원격 서버에서 작동하는 소프트웨어로 구성된다. 상기 화학 실험실 IT 시스템은 전술한 로봇 실험실에서 데이터 처리 흐름을 기록하고 지원하기 위해 개발된 고객/서버 소프트웨어 장비이다. 상기 IT 시스템은 화학자와 로봇 합성 실험실을 통합하고, 이 공정에서 발생된 데이터를 관리한다.
서버에서 작동하는 소프트웨어는 로봇 화학 유닛에 대한 모든 전자 데이터를 보관한다. 이 서버는 Silicon Graphics IRIX 스테이션 v6.2이며, 데이터를 보관하는 데이타베이스 소프트웨어, 즉 Oracle 7 v7.3.3.5.0을 구동하게 된다. 고객의 데스크탑으로부터 서보로의 연결은 Oracle사의 TCP/IP 어답터 v2.2.2.1.0과 SQL*Net v2.2.2.1.0A에 의해 이루어진다. 상기 SQL*Net은 고객의 데스크탑에서 작동하는 장비가 오라클의 데이타베이스에 접근할 수 있도록 하는 오라클 네트워크 인터페이스이다. 상기 고객의 데스크탑은 마이크로소프트 윈도우 95이다. 상기 화학 실험실 IT 시스템 고객 소프트웨어는 Omnis7 v3.5와 Microsoft Visual C++ v5.0으로 구성된다. 고객쪽의 이러한 구성은 화학실험실로서 인용된 것이다. 화학실험실은 오라클 PL/SQL v.2.3.3.4.0을 통해 데이터를 서버와 교통한다. 상기 화학실험실내의 PL/SQL 콜은 네트워크 소켓을 오라클 SQL*Net 드라이버와 TCP/IP 어답터에 연결되도록 하여 서버의 데이터에 접근할 수 있도록 한다.
";도서관";은 합성수의 우물로 정의되며, 각각의 우물은 단일 합성물로 정의된다. 화학실험실은 전자 스프레드시트로 불리는 모듈내의 도서관으로 정의된다. 상기 전자 스프레드시트는 각각의 이들 우물에 존재하는 합성물을 합성하는데 필요한 성분을 함유한 n개의 우물로 이루어진다.
화학자는 상기 전자 스프레드시트에 합성물 합성에 필요한 성분을 이식함으로써 시작하게 된다. 이들 성분의 동일성과 이용가능성은 화학실험실의 빌딩 블록 카타로그 모듈에서 정해진다. 빌딩 블록 카타로그는 화학 실험실에서 이용할 수 있는 모든 시약, 용제, 주변장치를 나열한 카타로그이다. 각 화합물에 대한 성분을 선택할 때, 사용될 각 성분의 양을 표시한다. 각 성분의 양은 몰수 및 체적(㎕), 또는 고체 상태의 형태(㎎)로 확인할 수 있다. 따라서, 상기 전자 스프레드시트 내의 우물은 합성물의 성분과 각 성분에 대한 양으로 확인된 합성물을 한정하게 된다.
상기 전자 스프레드시트내의 각 화합물의 성분의 조립과 합성은 화학실험실의 WS Sequence 모듈에서 한정된다. 상기 한정 WS Sequence 모듈은 로봇 작업실에서 실시될 합성과 상기 로봇 작업실로부터 오프라인 또는 수동으로 실시될 모든 행위에 대해 확인하게 된다. 상기 모듈로써, 전자 스프레드시트에서의 성분과 실시될 행위를 로봇 실험실내의 이들 성분과 확인한다. 상기 한정 WS Sequence 모듈에서, 화학자는 로봇 실험실내에서 실시될 행위에 대한 목록을 선택하여 이들은 발생순서에 따라 조합하게 된다. 상기 화학실험실 시스템은 전자 스프레드시트의 성분 데이타와 함께, 상기 행위들이 확인되도록 하며, 로봇 작업실 사용을 위해 지시들을 전문용어로 다시 포맷한다. 상기 로봇 전문용어는 로봇 작업실이 접근할 수 있는 공용 서버의 ";Sequence"; 파일에 저장된다.
상기 로봇 작업실은 전술한 바와 같이 반응 블록 장치내에서 합성을 실시한다. 전자 스프레드시트내의 각 우물은 추적되어 로봇 작업실의 반응 블록 장치내의 특정 위치에 지도작성된다. 상기 반응 블록내의 로봇 작업실에서 합성된 합성물 또는 생성물은 수집병에 넣어진다.
상기 반응 블록으로부터 생성물을 수집한 후, 상기 수집병은 로봇 작업실에서 먼저 용기의 무게를 계량한 후 전체 무게가 계량된다. 이 무게(용기무게, 전체무게)들은 Tare/Gross Session 모듈로 화학실험실 시스템에 기록된다. 상기 Tare/Gross Session 모듈은 생성물 또는 합성물의 수율과 이의 최종 질량을 계산한다.
분석적 분석 및 검사를 위한 합성물의 제조는 화학실험실내의 분석적 WS Setup 모듈에 의해 한정된다. 상기 분석적 WS Setup 모듈은 합성물의 생성 수율과 바람직한 몰농도에 기초하여, 전자 스프레드시트내의 각 우물에 대한 희석 역가를 확인한다. 이는 분석 및/또는 생물학적 검정을 위해 보내질 MTP(마이크로타이터 판)상의 특정 위치와, 로봇 작업실로 전달될 양(㎕)을 확인한다. 상기 각 우물에 대한 질량 스펙트로매트릭과 HPLC 결과는 기록되어 화학실험실 시스템에 저장된다.
Dilute/Archive WS 모듈은 전자 스프레드시트로부터 기록 공정의 일부로서 장기 저장고 및 저장소을 위한 특정 MX 블록 위치까지 합성물의 우물을 지도작성하여 각 합성물을 더 확인한다.
상기 화학실험실과 로봇 작업실간의 모든 의사소통은 ASCII 파일에 의해 이루어진다. 상기 파일은 로봇 작업실이 접근할 수 있는 화학실험실 시스템에 의해 서버에 위치된다. 상기 로봇 작업실이 작성한 리포트도 화학실험실 시스템이 이 파일을 읽을 수 있어서 생성된 데이터를 기록하게 되는 서버에 위치된다. 각 로봇 작업실은 일리노이주, 문데라인에 소재한 Bohdan Automation, Inc의 로봇 하드웨어와, Workgroup v3.11과 Ethernet 소프트웨어를 위한 마이크로소프트 윈도우를 현재 구동하는 PC로 구성된다. 상기 로봇 작업실 PC는 파일 접근만을 위해 작업실이 서버에 접근할 수 있도록 하는 일방 통신용 네트웨크에 로그된다.
일반 도식 B4
R4치환기 내에 수용된 프라이머리 아민 작용기를 가진 스캐폴드 C-i는 공간적으로 어드레스된 평행 어래이 반응 블록 용기에서 일렉트로파일 RJ-Q와 반응하며, 상기 Q는 N-히드록수신이미드에 한정하지 않고 이를 포함하는 군을 활성화시키는 클로로, 브로모 또는 산이다. 상기 RJ-Q는 엑시드 클로라이드, 아킬 클로로포메이트, 설포닐 클로라이드, 카르복실 산의 활성 에스테르, 활성 카바메이트 및 이소시아네이트를 포함한다. RJ-Q와 스캐폴드 C-i의 반응은 실온에서 폴라 아프로틱 용제 및/또는 할로겐화된 용제의 혼합물내에서 테티아리 아민 베이스가 존재하여 이루어진다. 도식 B-4에 도시된 바와 같이, 일반식 B-i의 생성물은 수지 결합 부가물(B35)로서 모든 미반응 프라이머리 아민 스캐폴드 (C-i)를 공유결합으로 몰수하는 카보닐 작용기 수지 (B32)를 첨가하고, 또한, 수지 결합 부가물(B34)로서 반응 혼합물로부터 모든 잉여 일렉트로파일(RJ-Q)을 공유결합으로 몰수하는 프라이머리 아민 작용기 수지(B33)를 첨가함으로써 세정된 형태로 단리된다. 또한, 상기 수지(B33)는 용액상(Base-HQ)로부터 프로톤을 전달함으로써 상기 혼합물로부터 HQ 부산물을 몰수한다. 실온에서의 배양, 여과, 수지 케익의 세척 및 여과액의 농축은 수지결합 부가물(B32)(B33)(B34)(B35)(B36)이 여과된 세정 생성물(B-i)을 생성한다.
도식 B-4
도식 B-5는 평행 어레이 합성 포맷에서 원하는 생성물(B-i)을 생성하는 프라이머리 아민을 함유한 스캐폴드(C1)의 유도를 도시한 것이다. 평행 어래이 합성 반응 블록에서, 각 반응 생성물은 공간적으로 어드레스된 포멧으로 각각의 다중 반응 블록 용기에서 제조된다. 디메틸폼아미드(DMF)내의 원하는 프라이머리 아민을 함유한 스캐폴드(C1) 용액이 반응용기에 첨가된 후, DMF내의 화학량론적으로 4배 과잉인 N-디메틸모폴린 용액이 첨가된다. 각각의 반응용기에 일렉트로파일이 첨가되어지되, RJ-Q가 엑시드 클로라이드 또는 알킬 클로로폼에이트일 경우 2.0배, RJ-Q가 술포닐 클로라이드일 경우 1.5배, RJ-Q가 이소시아네이트일 경우 1.25배가 첨가된다. 과량의 일렉트로파일 및 N-메틸모폴린을 사용하지 않는 반응에 비해, 스캐폴드(C1)이 생성물 B-0001 내지 B-0048로 더 신속하면서 및/또는 더 완벽하게 변환되도록 하기 위하여 과잉 일렉트로파일과 N-메틸모폴린이 사용된다. 상기 반응 혼합물은 2-3시간동안 주변온도로 배양된다. 각 반응기는 매우 과다(화학량론적으로 15 내지 20배)한 아민작용기 수지(B33)와 알데히드 작용 수지(B32)로 충진된다. 상기 수지가 충진된 반응 블록은 수직으로 궤도 요동기상에서 14내지 20시간동안 실온에서 요동됨으로써, 수지를 포함한 용기 혼합물이 최적으로 요동되도록 한다. 상기 잉여 일렉트로파일(RJ-Q)과 모든 미반응 스캐폴드 아민(C1)이 불용성 부산물(B34)(B37)로서 반응 매질로부터 각각 제거된다. 또한, 상기 반응중 형성된 N-메틸모폴린 히드로클로라이드 솔트는 아민 작용기 수지(B33)로의 프로톤 전달반응에 의해 완전히 중화된다. 불용성 수지- 부가물(B32)(B33)(B34)(B36)(B37)를 간단히 여과하고, 디클로로에탄으로 상기 수지 케익를 세척하여, 여과액 농축함으로써 세정된 형태의 원하는 생성물(B-i)을 얻게 된다.
도식 B-5
도식 B-6은 상기 R4치환체의 정의 내의 2차 아민 기능을 포함하는 C-ii의 평행열 반응을 포함하는 일반적인 합성 방법을 예시한다. 각 반응 용기를 2차 아민-함유 C-ii로 채운 후, 각 용기에 선택적으로 단일한 친전자체 RL-Q를 화학양론적으로 삽입하며, 여기서 Q는 클로로, 브로모, 또는 N-히드록시석신이미드를 포함하나, 이에 한정되지 않는 산 활성화기이다. RL-Q은 산 클로라이드, 알킬 클로로포르메이트 설포닐 클로라이드, 카르복실산의 활성화된 에스테르, 활성화된 카바메이트 및 이소시아네이트를 포함한다. C-ii와 RL-Q의 반응은 실온에서 또는 상승된 온도에서 극성 비양성자성 용매 및/또는 할로겐화된 용매의 혼합물 내에서 3차 아민 염기의 존재하에서 효과가 있다. 용액-상 반응이 진행되어, 각 용기 내에 전체적인 생성 혼합물이 얻어진 후, 생성물 B-ii는 수지-결합된 부가물 B39로서 잔존하는 2차 아민 C-ii를 공유적으로 유출시키는 이소시아네이트-기능화된 수지 B38의 첨가 또는 수지-결합된 부가물 B40으로서 각각의 반응 용기로부터 얻은 잔존하는 친전자체 RL-Q을 공유적으로 유출시키는 1차 아민-기능화된 수지 B33의 첨가에 의해 정제된 형태로 분리된다. 또한, 수지 B33은 용액-상으로부터 염기-HQ로의 양성자 전이에 의해 형성된, B36으로서 각 용기 내에서 HQ 부산물을 유출시킨다. 상기 수지와의 인큐베이션, 자발적으로 또는 계속적으로 여과물의 여과, 세척 및 농축으로 수지-부가물 B33, B36, B38, B39 및 B40으로부터 여과된 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
도식 B-6
도식 B-7은 상기 2차-아민 함유 C-2의 원하는 생성물 B-ii로의 전환을 예시한다. 평행열 합성 반응 블록에서, 각각의 반응 생성물은 48개의 다중 반응 블록 용기의 각각에서 제조된다. 디메틸포름아미드 (DMF) 내의 C-2 (한정량) 용액을 상기 반응 용기에 첨가한 후, DMF 내 N-메틸몰폴린의 화학양론적으로 4.0배 과량을 첨가한다. 그 후, 각 반응 용기에 디클로로에탄 (DCE) 용액으로서 친전자체 RL-Q을 첨가한다:
RL-Q이 산 클로라이드 또는 알킬 클로로포르메이트일때, 2.0배 화학양론적 과량이 사용되거나, 상기 RL-Q이 설포닐 클로라이드일때 1.5배 화학양론적 과량이 사용되거나, 또는 RL-Q이 이소시아네이트일 때 1.25배 화학양론적 과량이 사용된다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2-6시간 동안 인큐베이션한다. 그 후, 각 반응 용기를 과량 (15-20배 화학양론적 과량)의 아민-기능화된 수지 B33 및 이소시아네이트-기능화된 수지 B32로 채운다. 상기 수지-충진된 반응 블록을 오비탈 쉐이커 상에서 실온에서 14-20시간 동안 수직으로 흔들어서 상기 수지-함유 용기 혼합물의 최적 교반으로 되게 한다. 과량의 친전자체 RL-Q 및 빈응하지 않은 아민 C-2를 각각 불용성 부가물 B40 및 B39로서 상기 반응 용액으로부터 제거한다. 또한, 수지 B33은 용액-상 염기-HQ로부터 양성자 전이에 의해 형성된, B36으로서 각 반응의 HQ 부산물을 유출시킨다. 상기 수지들과의 인큐베이션 후, DMF 및/또는 DCE의 혼합 용매로 여과 및 세척으로 수지-부가물 B33, B36, B38, B39 및 B40으로부터 여과된 수집 바이알 내에서 정제된 생성물 용액을 얻었다. 여과물의 농축으로 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
도식 B-7
도식 B-8은 R4치환체의 정의 내에서 2차 아민 기능을 포함하는 C-ii의 평행열 반응을 포함하는 또다른 일반적인 합성 방법을 예시한다. 각 반응 용기를 2차 아민-함유 C-ii로 충진시킨 후, 각 반응 용기로 선택적으로 단일한 화학양론적으로 과량의 친전자체 RL-Q를 삽입한다. C-ii와 RL-Q의 반응은 극성 비양성자성 용매 및/또는 할로겐화된 용매의 혼합물 내에서 실온 또는 상승된 온도에서 3차 아민 염기의 존재하에서 유효하다. 화학양론적으로 과량의 친전자체 및 N-메틸몰폴린을 사용하지 않은 반응과 비교하여, C-ii의 생성물 B-ii로의 더 완전한 전환 및/또는 더 빠른 전환에 영향을 주기 위해 과량의 친전자체 및 N-메틸몰폴린이 사용된다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 2-8시간 동안 인큐베이션시킨다. 그 후, 각 반응 용기를 유출-가능한 시약 페닐설포닐이소시아네이트 B41로 충진시킨다. 상기 시약 B41은 잔존하는 2차 아민 C-ii와 반응하여, C-ii를 인 시튜-유도된 화합물 B42로 전환한다. 상기 반응 혼합물을 과량 (15-20배 화학양론적 과량)의 아민-기능화된 수지 B33과 함께 인큐베이션하여 각각 수지-결합된 부가물 B40, B36, B44 및 B43으로서 상기 용액-상 종 RL-Q, HQ, B41 및 B42를 유출시켰다. 상기 수지-충진된 반응 블록을 수지-함유 용기 혼합물의 최적 교반을 위해 실온에서 오비탈 쉐이커 상에서 14-20시간 동안 수직으로 흔들었다. 상기 불용성 수지-부가물 b33, B36, B40, 및 B44의 여과 및 DMF 및/또는 DCE로 상기 용기 수지-층의 연속적인 세척으로 정제된 생성물 B-ii를 함유한 여과물이 얻어졌다. 상기 여과물의 농축으로 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
도식 B-8
도식 B-9는 C-2를 이용하여 도식 B-8의 방법을 예시한다. 디메틸포름아미드 (DMF) 내의 C-2의 용액 (한정량)을 상기 반응 용기에 첨가한 후, 4.0배 화학양론적 과량의 DMF내 N-메틸몰폴린 용액을 첨가한다. 그 후, 각 반응 용기에 디클로로에탄 (DCE) 용액으로서 친전자체 RL-Q를 첨가한다: RL-Q이 산 클로라이드 또는 알킬 클로로포르메이트일 경우, 2.0배 화학양론적 과량이 사용되거나, RL-Q이 설포닐 클로라이드일 경우 1.5배 화학양론적 과량이 사용되거나, 또는 RL-Q이 이소시아네이트일 경우 1.25배 화학양론적 과량이 사용된다. 반응 혼합물을 실온에서 2-6시간 동안 인큐베이션시킨다. 용액-상 반응이 진행되어 전체적인 생성물 혼합물을 얻언 후, 각 반응 용기를 유출-가능한 시약 페닐설포닐이소시아네이트 B41의 디클로로에탄 용액으로 충진시킨다. 상기 시약 B41을 잔존하는 2차 아민 C-2와 반응시켜, C-2를 인 시튜-유도된 화합물 B45로 전환시킨다. 과량 (15-20배 화학양론적 과량)의 아민-기능화된 수지 B33과 함께 상기 용기 혼합물의 연속적인 인큐베이션으로 상기 용액-상 종 RL-Q, HQ, B41 및 B45를 각각 부가물 B40, B36, B44 및 B46으로 유출시킨다. 수지-함유 용기 혼합물의 최적 교반을 위해, 상기 수지-충진된 반응 블록을 오비탈 쉐이커 상에서 실온에서 20시간 동안 수직으로 흔든다. 불용성 수지-부가물 B33, B36, B40, B44 및 B46의 여과 및 DCE로 상기 용기 수지-층의 연속적인 세척으로 정제된 생성물 B-ii를 함유한 여과물을 얻었다. 상기 여과물의 농축으로 정제된 생성물 B-ii를 얻었다.
도식 B-9
평행열 반응 블록 합성을 위한 또다른 일반적인 방법을 카르복실산-함유 C-iii의 유도에 대하여 도식 B-10에 도시되어 있다. 자유 카르복실산 기능을 갖는 C-iii는 공간적으로 존재하는, 평행열 반응 블록 용기에서 극성 비양성자성 용매 및/또는 할로겐화된 용매의 혼합물 내의 폴리머-결합 카보디이미드 시약 B48 및 3차 아민 염의 존재하에서 과량의 선택적으로 다른 1차 또는 2차 아민 B47과 반응된다. 수지 B48 및 B49로부터 각각의 전체적인 용기 생성물 혼합물의 여과 후, 각 반응 혼합물을 유출-가능-시약 B50 (테트라-플로로프탈릭 무수물)으로 처리하여 정제한다. 시약 B50은 잔존하는 과량의 아민 B47과 반응하여 카르복실산 분자 인지 기능을 갖는 인 시튜-유도된 중간체 B51를 얻었다. 15-20배 화학양론적 과량의 1차 아민-기능화된 수지 B33과 함께 각 반응 혼합물의 연속적인 인큐베이션으로 B51, B50 및 특정한 잔존하는 산 C-iii를 각각 수지-결합된 부가물 B52, B53 및 B54로서 유출시킨다. 상기 수지-결합된 부가물로부터 용액-상 생성물 B-iii의 여과 및 극성 비양성자성 용매 및/또는 할로겐화된 용매로 상기 수지 층의 세척으로 정제된 생성물 B-iii를 함유한 여과물을 얻었다. 상기 여과물의 농축으로 정제된 B-iii를 얻었다.
도식 B-10
도식 B-11은 평행 합성 형태로 C-49를 함유한 산의 원하는 아미드 생성물 B-iii로의 전환을 예시한다. 제한적인 양의 C-49가 폴리머 결합 카보디이미드 시약 B48 (5배 화학양론적 과량)을 포함한 각 반응 용기에 디메틸포름아미드 용액으로 첨가된다. 디클로로메탄 내 피리딘 (4배 화학양론적 과량) 용액을 상기 슬러리 (slurry)에 첨가한 후, 각 용기에 과량 (화학양론적으로 1.5배 과량)의 단일한 아민 B47의 디메틸포름아미드 용액을 첨가시킨다. 그 후, 평행반응 블록을 오비탈 쉐이커 상에서 실온에서 16-18시간 동안 수직으로 교반하고, 여과하여 수지-결합된 시약 B48 및 수지-결합된 시약 부산물 B49로부터 용액 상 생성물 혼합물을 분리한다. 원하는 아미드 생성물 B-iii, 과량의 아민 B47 및 C-49를 포함하는 특정한 반응되지 않은 산의 혼합물을 포함하는 결과적으로 형성된 용액 (여과물)을 테트라플로로프탈릭 무수물 B50로 처리한다. B50은 각 여과물 용기 내의 과량의 아민 B47을 그의 유출가능한 반쪽 산 형태 B51로 전환시킨다. 2시간 인큐베이션 후, 과량의 아민-기능화된 수지 B33 및 디클로로메탄 용매를 각 반응 용기에 첨가한다. 아민-함유 수지 B33은 B51, 특정한 잔존하는 B50, 및 특정한 잔존하는 C-49를 각각 이들의 수지-결합된 부가물 B52, B53 및 B55로 전환시킨다. 상기 수지-함유 용기 혼합물의 최적 교반을 위해, 상기 수지-충진된 반응 블록을 실온에서 16시간 동안 오비탈 쉐이커 상에서 수직으로 교반한다. 상기 불용성 수지-부가물 B33, B52, B53 및 B55의 여과 및 디메틸포름아미드로 상기 용기 수지-층을 여과하여 정제된 생성물 B-iii를 함유한 여과물을 얻었다. 상기 여과물을 농축하여 정제된 생성물 B-iii를 얻었다.
도식 B-11
비록 도식 B-1 내지 B-11이 일반식 B-i, B-ii 및 B-iii의 화합물을 제조하기 위한 평등한 열의 화학적 라이브러리 기술의 사용을 기술하고 있을지라도, 이는 전통적인 합성 유리화학에 통상의 지식을 가진 자가 통상적인 방법으로 Bi, Bii 및 Biii를 제조할 수 있음을 말해준다 (한 화합물은 통상적인 유리기 내에서 한시간에 제조되며, 크로마토그래피 및/또는 결정법에 의해 정제된다).
피리딜피라졸 C-i, C-ii 및 C-iii의 일반적인 합성은 도식 C-1에 도시하였다.
단계 A: 피콜린 (picoline)은 테트리히드로퓨란 (THF), 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르, t-BuOH EH는 디옥산 (dioxane)과 같은 유기 용매 내에서 n-부틸리튬 (n-BuLi), 리튬 디-이소-프로필아미드 (LDA), 리튬 헥사메틸디실라지드 (LiHMDS), 포타슘 t-부톡사이드 (tBuOK), 또는 소듐 히드리드 (NaH)로 선택되나, 이에 한정되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 처리된다. 상기 금속화된 피콜린 용액은 그 후, 에스테르 B56 용액에 첨가된다. 반응은 30분 내지 48시간 동안 교반되며, 상기 시간 동안 온도가 -20℃ 내지 120℃로 된다. 그후, 혼합물을 물에 넣고, 유기 용매로 추출한다. 용매의 건조 및 제거 후, 피리딜 모노케톤 B57이 결정법 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제된 전체적인 고형으로 분리된다.
단계 B: 에테르, THF, t-BuOH, 또는 디옥산 내의 상기 피리딜 모노케톤 B57 용액을 헥산, THF, 디에틸에테르, t-부틸메틸에테르 또는 t-BuOH에 함유된 n-BuLi, LDA, LiHMDS, t-BuOK, 또는 NaH로 선택되나 이에 한정되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 첨가한다. 그 후, B57의 상기 모노케톤 음이온에 적절하게 치환된 활성화 에스테르 또는 R4-CO2H로부터 유도된 산 할라이드를 THF, 에테르 또는 디옥산 내 용액으로서 첨가하며, 그동안 온도는 -50℃ 내지 50℃로 유지된다. 결과적으로 형성된 혼합물을 특정 온도에서 5분 내지 3시간 동안 교반한다. 결과적으로 형성된 피리딜 디케톤 중간체 B58이 단계 C의 정제 없이 사용된다.
단계 C: 상기 피리딜 디케톤 B58을 함유하는 용액을 물로 중단시키고, HOAc, H2SO4, HCl 또는 HNO3로부터 선택된 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정한다. 이 단계 동안 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지한다. 그 후, 히드라진 또는 히드라진 하이드레이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 이동안 온도를 -20℃ 내지 40℃로 30분 내지 3시간 동안 유지한다. 그 후, 상기 혼합물을 물에 넣고, 유기 용매로 추출한다. 상기 피리디닐 피라졸 C-i 또는 C-ii가 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제된 전체적인 고형으로 얻어진다.
단계 D: 몇몇 경우에 있어서, 상기 피리딜 피라졸 C-i 또는 C-ii는 Q-C(RA)-(CH2)nCO2알킬로 알킬화되고, 여기서, Q는 할로겐이다. C-i 또는 C-ii는 THF, 메틸렌클로라이드, 디옥산 또는 DMF와 같은 유기 용매 내에서 NaH, NaOEt, KOtBu 또는 NEt3로 선택된 염기로 -20℃ 내지 150℃에서 30분 내지 12시간의 반응시간 동안 처리된다. 결과적으로 알킬화된 피리딜 피라졸 에스테르는 그 후, 수용액/알코올 용매 혼합물 내 또는 THF/물 용매 혼합물 내에서 NaOH 또는 LiOH로 처리하여 산가수부해된다. 또한, 에스테르 작용기는 만일 알킬 잔기가 t-부틸이라면 유기 또는 무기산으로 처리하여 제거된다. 산성화 후, 유기 용매로 추출하여, 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제될 수 있는 C-iii를 얻는다. 몇몇 경우에 있어서, 레지오아이소머성 알킬화된 생성물 C-iv도 또한 형성된다. 원하는 C-iii는 크로마토그래피 정제법 또는 분별 결정법에 의해 C-iv로부터 분리될 수 있다.
도식 C-1
C-1의 피리디닐피라졸의 합성은 도식 C-2에 도시하였다.
단계 A:
피콜린을 THF 내의 LiHMDS 용액에 실온에서 30분 내지 1시간에 걸쳐 첨가한다. 결과적으로 형성된 용액을 실온에서 추가 30분 내지 1시간 동안 교반한다. 그 후, 상기 용액을 순수 에틸 p-플로로벤조에이트 B60에 실온에서 1-2시간에 걸쳐 첨가한다. 상기 혼합물을 그 후, 실온에서 16-24시간 동안 교반한다. 동등량의 물 및 에틸아세테이트를 반응에 첨가하고, 혼합물을 추출 깔대기에서 분배시킨다. 유기 층을 건조하고 여과하며, 증기화시켜 오일형 고형체를 얻었다. 그 후, 핵산을 첨가하고, 상기 고형체를 여과하고, 냉각 핵산으로 세척하여 단계 B에 사용되는 피리딜 모노케톤 B61을 얻었다.
단계 B:
피리딜 모노케톤 B61을 THF/t-BuOH 공용매 내의 t-BuOK를 함유하며 실온으로 유지되는 플라스크에 THF 용액으로 첨가한다. 노란색 침전물이 형성되고, 이를 실온에서 1-3시간 동안 교반한다. 그 후, N-Cbz-보호된 글리신 N-히드록시석신이미드 B62가 THF 용액으로서 1-3시간에 걸쳐 실온에서 점적하여 첨가된다. 전체적인 디케톤 B63를 함유하는 상기 용액을 단계 C에 직접 사용한다.
단계 C:
단계 C로부터 얻은 용액을 물로 처리하고, 아세트산으로 pH를 6 내지 7로 조정한다. 그 후, 상기 혼합물에 히드라진 하이드레이트를 수용액으로서 30분 내지 1시간에 걸쳐 실온에서 첨가한다. 그 후, 물 및 에틸아세테이트를 상기 플라스크에 첨가하고, 상기 혼합물을 그 후, 분별 깔대기로 분배한다. 유기층을 건조하고 여과하며, 증기화하여 실리카 젤 크로마토그래피에 의해 정제되는 전체적인 오일을 얻었으며, 정제된 C-1Cbz를 얻었다.
단계 D:
화합물 C-1Cbz내에 함유된 상기 Cbz 보호기는 메탄올 용매 내에서 Pd-C 및 압력하에서 수소기체를 이용하여 제거된다. 결과적으로 형성된 아민 C-1이 여과 및 농축에 의해 얻어졌다.
도식 C-2
많은 타입 C-v의 피리딜 피라졸이 도식 C-3에 나타난 바와 같이 제조된다.
단계 A: 피콜린을 THF, 에테르, t-BuOH 또는 디옥산과 같은 유기 용매 내의 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로 선택되나, 이에 한정되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간동안 처리한다. 상기 금속화된 피콜린 용액을 그 후, N-히드록시석신이미드 B54에 한정되지 않고, 카르복실산 CbzNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H 또는 BocNRH-(CH2)nCRF(RG)-CO2H의 적절하게 활성화된 에스테르 유사체 용액에 첨가한다. 상기 반응은 30분 내지 48시간 동안 교반되며, 이 기간동안 온도는 -20℃ 내지 120℃로 유지된다. 그 후, 상기 혼합물을 물에 넣고, 유기 용매로 추출한다. 용매의 건조 및 제거 후, 피리딜 모노케톤 B65가 결정법 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 전체적인 고형체로서 분리된다.
단계 B: 에테르, THF, tBuOH 또는 디옥산 내의 피리딜 모노케톤 B65 용액을 헥산, THF, 에테르, 디옥산 또는 tBuOH에 함유된 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로 선택되나 이에 한정되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 첨가된다. 때때로 음이온이 노란색 고형으로 침전된다. 그 후, N-히드록시석신이미드 B66과 같은 적절하게 치환된 활성화 에스테르가 THF, 에테르 또는 디옥산 내 용액으로서, 상기 모노케톤 음이온에 첨가되며, 이때 온도는 -50℃ 내지 50℃로 유지된다. 결과적으로 형성된 혼합물을 5분 내지 3시간동안 특정한 온도에서 교반한다. 결과적으로 형성된 피리딜 디케톤 중간체 B67을 부가적인 정제없이 C 단계에 사용된다.
단계 C: 피리딜 디케톤 B67을 함유한 용액을 물로 중단시키고, HOAc, H2SO4, HCl 또는 HNO3로 선택된 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정한다. 이 단계 동안 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지한다. 히드라진 또는 히드라진 하이드레이트를 그 후, 상기 혼합물에 첨가하며, 이때, 온도는 -20℃ 내지 40℃로 30분 내지 3시간 동안 유지한다. 그 후, 상기 혼합물을 물에 넣고, 유기 용매로 추출한다. 피리딜 피라졸 C-vBoc 또는 C-vCbz가 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제되는 전체적인 고형체로 얻어진다.
단계 D: C-vBoc 또는 C-vCbz로부터 얻은 카바메이트 보호기는 자유 일차 아민 (RH는 수소) 또는 장 이차 아민(RH는 수소가 아님)중 하나를 포함하는 C-v를 얻기 위해 제거된다. 카바메이트기를 보호하는 상기 Boc는 1:1 트리플로로아세트산 (TFA)/메틸렌 클로라이드를 이용하여 실온에서 몇시간 동안 제거된다. 상기 Cbz 카바메이트 보호기는 알코올 용매 내 Pd-C 및 압력하에서 수소 기체를 이용하여 제거된다. 그 후, 결과적으로 형성된 C-v는 크로마토그래피에 의해 정제되거나 선택적으로 결정화된다.
도식 C-3
C-vi의 합성은 하기 도식 C-4로 나타낸 바와 같이 수행된다.
단계 A:
Boc 보호된 피리딜피라졸 B68을 건조제 존재하에서 메틸렌 글로라이드 내 벤즈알데히드로 실온에서 1-24시간 동안 처리한다. 그 후, 용매를 증발시키고, 결과적으로 형성된 이민 B69를 부가적인 정제 없이 단계 B에 사용한다.
단계 B:
상기 피리딜피라졸 이민 B69를 THF에 용해시키고, 질소하에서 -78℃ 내지 -20℃의 온도에서 교반한다. LDA, n-BuLi 또는 LiHMDS와 같은 염기를 상기 혼합물에 점적하여 첨가한 후, 상기 혼합물을 부가적인 10분 내지 3시간 동안 교반한다. 알킬화제 RF-Q의 2/5 등분액을 상기 혼합물에 첨가하고, 몇시간 동안 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 산으로 반응중단시키고, 실온까지 데우고, 상기 Boc 및 이민기의 제거가 완전할 때까지 몇시간 교반한다. pH를 12까지 조정한 후, 상기 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 이를 건조 및 증발시킨다. 그 후, 전체적인 피리딜피라졸을 결정화하고 및/또는 크로마토그래피하여 C-vi를 얻었다.
도식 C-4
C-vii의 말레이미드-함유 화합물의 합성은 하기 도식 C-5에 나타난 바와 같이 수행하였다.
상기 말레이미드 피라졸 C-vii는 도식 C-5로 도시된 바와 같이 합성된다. 브로모, 클로로 또는 트리플레이트 (triflate)기중 하나로 3 위치에 치환된 말레익 무수물 B70과 일차 아민 H2N-R의 축합반응으로 화합물 71이 생성된다. 그 후, 상기 제조된 말레이미드 유도체 B71을 Pd(0) 촉매 및 염기의 존재하에서 아세토페논 유도체 B72와 반응시켜 화합물 B73이 얻어진다. 상기 B73의 메틸렌 위치는 그 후, 산 무수물 B74 또는 활성화된 산 에스테르 B75로 아실화되어, 디-케톤 유도체 B76이 제조된다. 상기 디-케톤 B76은 히드라진과 축합되어 원하는 말레이미드 피라졸 C-vii가 얻어진다.
도식 C-5
도식 C-6은 R4가 수소인 말레이미드 피라졸 C-63의 합성을 설명한다. 상기 합성은 브로모말레익 무수물 B77과 아세트산 및 아세트산 무수물 내의 2,4-디메톡시벤질아민의 축합반응으로 중간체 B78이 제조된다. 그 후, 상기 말레이미드 B78은 촉매량의 Pd2(dBa)3및 소듐 t-부톡사이드의 존재하에서 4'-플로로아세토페논으로 처리하여, 플로로아세토페논 치환된 말레이미드 B79를 형성한다. 상기 B79는 t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄으로 처리하여 a-케토엔아민 B80을 생성한다. 상기 a-케토엔아민 B80은 히드라진과 축합되어, 말레이미드 피라졸 B81을 형성한다. 상기 2,4-디메톡시페닐기 보호기는 세릭 암모늄 니트레이트 (ceric ammonium nitrate, CAN)로 선택적으로 제거하여 화합물 C-63을 생성한다.
도식 C-6
도식 C-7은 말레이미드-함유 C-64 및 C-65의 합성을 예시한다. 상기 C49 및 C-50은 도식 C-5에서 예시한 일반적인 방법에 따라 합성되며, N-히드록시석신이미드 B82 및 B83의 사용으로 시료화하여 말레이미드-함유 피라졸 B86 및 B87을 각각 제조한다. CAN을 이용한 상기 2,4-디메톡실벤질기의 선택적인 제거 및 트리플로로아세트산 (TFA)을 이용한 Boc-보호기의 연속적인 제거로 C-64 및 C-65가 생성된다.
도식 C-7
동등 반응 혼합물을 제조하고 정제하기 위해 사용되는 다양하게 기능화된 수지 및 용출-가능한 시약들은 이들의 상업적 원료 또는 이들의 제조에 대한 참고 문헌을 포함하여, 하기에 더 잘 설명된다.
C-1으로부터 아미드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아미드 B-0001 내지 B-0048의 평행 합성을 위한 실험 방법.
실시예 B-0001 내지 B-0048
평행 반응 기구의 각 반응 용기 (다공성 프리트 (frit)로 맞춰진, 바닥 밀폐형 폴리프로필렌 시린지 튜브 (syringe tube))에 200㎕의 디메틸포름아미드를 첨가하였다. 각 반응 용기에 디메틸포름아미드 (0.1M, 500㎕) 내의 아민 C-1의 원료 용액을 첨가한 후, 디메틸포름아미드 (1.0M, 200㎕) 내의 N-메틸몰폴린 원료 용액을 첨가한다. 그 후, 각각의 친전자체의 원료 용액을 적절한 반응 용기에 첨가한다: a) 디클로로에탄 내 산 클로라이드 용액 0.2M 500㎕ 또는 b) 디클로로에탄 내 클로로포르메이트 용액 0.2M 500㎕ 또는 c) 디클로로에탄 내 이소시아네이트 용액 0.2M 313㎕ 또는 디클로로에탄 내 설포닐 클로라이드 용액 0.2M 375㎕. 그 후, 상기 평행 반응 기구를 주기적으로 200 RPM으로 실온 (23-30℃)에서 2-3시간 동안 서서히 흐르는 질소 하에서 흔든다 (Labline Benchtop orbital shaker). 이때, 각각의 반응 용기는 약 250mg의 폴리아민 수지 B33 (4.0meq N/g 수지) 및 약 100mg의 폴리알데히드 수지 B32 (2.9 mmol/g 수지)로 처리되었다. 각 반응 용기를 1ml 디메틸포름아미드 및 1ml 디클로로에탄으로 희석하고, 실온에서 14-20시간 동안 200 RPM으로 주기적인 교반을 계속 수행한다. 그 후, 각 반응 용기를 개방하고, 원하는 용액상 생성물을 비용해성 반응중단된 부산물로부터 여과에 의해 분리하고, 각각의 코니칼 바이알 (cornical vial)에 수집하였다. 각 용기를 디클로로에탄 (1ml)으로 두 번 세적하고, 세척물 또한 수집하였다. 그 후, 얻어진 용액을 Savant 기구 (고진공, 높은 온도 설정 및 휘발성 용매 증기를 응축하기 위한 용매 트랩 (solvent trap)을 장착한 울트라원심분리기) 내에서 건조상태까지 증발시킨다. 결과적으로 형성된 아미드, 카바메이트, 유레아 및 설폰아미드 생성물을 그 후, 무게를 측정하고 특징화한다. 이 방법을 이용하여 얻어진 생성물에 대한 수율 및 분석 데이터는 하기와 같다.
실시예 B0001-B0048의 제조를 위해 상기 언급된 방법에 대한 분석은 하기 실시예 B-0049 내지 B-1573에서 준비되었다.
실시예 B-0001 내지 B-1573으로부터 선택된 인자들에 있어서의 프로톤 NMR 데이터는 하기 표에 나타내었다.
실시예 B0001-B0048의 제조를 위해 상기 언급된 방법에 대한 분석은 하기 실시예 B-1574 내지 B-2269에서 준비되었다.
실시예 B-2270 내지 B-2317
48 플릿된 용기를 함유하는 평형 검정 반응 블럭에서, 각 반응 용기는 디메틸포름아마이드(0.1M, 500uL)에서 250mg의 고분자 바운드 카보디이미드 B48(1.0mmol/g 수지) 및 산-함유 뼈대 C-49로 채워진다. 디클로로메탄(0.2M, 1000uL)에서 피리딘의 용액이 각 슬러리에 첨가되고 디메틸포름아마이드에서 단일 아민 B47(0.2M, 375uL)의 용액이 첨가된다. 상기 반응 혼합물은 대기온도에서 16-20시간동안 250RPM으로 랩라인 벤치탑 오비탈 쉐이커상에서 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 코니컬 바이얼로 여과되어 폴리머는 1.5mL의 디메틸포름아마이드 및 2.0mL의 디클로로메탄으로 세척되었다. 상기 여과물들은 사벤트 장치(Savant apparatus)에서 건조되었고, 디메틸포름아마이드(350uL)이 각 코니컬 바이얼에 첨가되어 잔류물을 용해시켰다. 디메틸포름아마이드에서 테트라플로로프탈레익 안하이드라이드(1.0M, 150uL)의 용액은 재구성된 코니컬 바이얼에 첨가되었고, 상기 혼합물은 상온에서 2시간동안 배양되었다. 폴리아민 폴리머 B33(4.0meg N/g 수지, 250mg) 및 1.0mL 디클로로메탄은 각 코니컬 바이얼에 반응 혼합물로 첨가되었다. 대기온도에서 오비탈 쉐이커 상에서 250RPM으로 16시간동안 반응혼합물을 교반한 후에, 상기 혼합물은 공극의 플릿으로 플릿된 폴리프로필렌 실린지관을 통해 여과되었다. 상기 폴리머는 디메틸포름아마이드(각각 1.0mL)로 두번 세척되었고, 여과물 및 세척물은 코니컬 바이얼에 수집되었다. 상기 여과물은 건조되었고 체중되어 오일 또는 고체와 같은 바람직한 아미드 산물 B-2270 내지 B-2317에 제공되었다. 이러한 방법으로 제조된 산물에 있어서 분석 데이터 및 수율은 하기와 같다.
실시예 B-2270 내지 B-2317의 제조를 위해 상기 언급된 방법에 대한 분석은 하기 실시예 B-2318 내지 B-2461에서 준비되었다.
실시예 C-1
5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플로로페닐)피라졸
1-(4-플로로페닐)-2-(4-피리딜)-1-에타논.
4-피코린(40g, 0.43mol)은 실온에서 30분에 걸쳐 LiHMDS 용액(THF에서 1.0M 용액의 0.45mol, 450mL)에 첨가되었다(미소한 발열이 관찰됨). 상기 최종 용액은 1시간동안 교반되었다. 이러한 용액은 1시간에 걸쳐서 에틸 4-플로로벤조에이트(75.8g, 0.45mol, 니트(neat))에 첨가되었다. 혼합물은 밤새(16시간) 교반되었다. 물(200mL)이 첨가되고 상기 혼합물은 EtOAc(2x200mL)로 추출되었다. 상기 유기층은 브레인(1x200mL)으로 세척되었고, Na2SO4로 건조되었다. 상기 유기층은 여과되었고 상기 용매가 제거되어 오일성 고체가 남았다. 헥산은 이러한 오일에 첨가되고 최종 고체는 여과되고 헥산(차가움)으로 세척되었다. 노란색 고체가 분리(50g, 54%)되었고:1H NMR (CDCl3) δ 8.58 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 8.02(dd, J = 5.5, 8.0, 2H), 7.12-7.21(m, 4H), 4.23 (s, 2H);19F NMR (CDCl3) δ -104.38(m); LC/MS, tr=2.14분(1mL/min에서 15분에 걸쳐서 5 내지 95%의 아세토니트릴/물), M+H = 216; C23H20N4O2F (M+H)에 대한 고해상도 MS 계산: 216.0825. 관찰: 216.0830 (Δmmu = 0.5)
N-벤질옥시카보닐-5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플로로페닐)피라졸.
기계 교반기가 부착된 3L의 둥근 바닥 플라스크, N2불활성 기체, 부가 펀넬, THF에서 1M t-BuOK의 557mL(0.56mol) 및 t-BuOH의 53mL(0.56mol)가 준비되었다. 케톤(1)(60g, 0.25mol)은 THF의 600mL에서 용해되었고, 실온에서 교반 혼합물로 첨가되었다. 노란색 침전물이 형성되고 혼합물이 1시간동안 교반되었다. N-벤질옥시카보닐-글리시닐, N-히드록시숙시니미드(128.6g, 0.42mol)가 600mL의 THF에 용해되고 1시간에 걸쳐 실온에서 점적으로 첨가되었다. 상기 혼합물은 5분 더 교반되었고, 150mL의 물이 첨가되었다. 70mL의 AcOH로 pH는 6.7로 조정되었다. 히드라진 모노히드레이트(물 100mL 중 41mL)가 부가 펀넬을 통해 첨가되었다. 상기 혼합물은 1시간동안 교반되었고, 500mL의 물 및 500mL의 에틸 아세테이트로 희석되었다. 이상 혼합물은 셉 펀넬(sep funnel)까지 전달되었고 상기 층이 분리되었다. 수용성 층은 EtOAc(3x300mL)로 추출되었다. 유기층은 건조(Na2SO4)되었고, 여과 및 증발되어 원액의 불그스름한 오일 157g이 남았다.
상기 오일은 CH2Cl2로 부유되며 여과되어 모든 불용성 물질(DCU, 모노케톤의 히드라존)을 제거한다. 상기 용액은 두 부분으로 분리되며, 각 부분은 크로마토크래피로 분리된다(Biotage 75L, 3% EtOH/CH2Cl2, 이후 6% EtOH/CH2Cl2). 적절한 분획들은 각 부분들로부터 농축(모노케톤 및 히드라존으부터 어떤 오염물)되어 노란색 고체를 남긴다. 상기 고체는 에틸 아세테이트로 부유되고 10분동안 비점에서 가열된다. 상기 용액은 밤새 실내온도로 냉각된다. 상기 침전물은 여과되어 하얀 고체 30g을 제공한다((2)의 27% 수율):1H NMR (DMF-d7) δ 13.36(s, 1H), 8.57 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.16-7.52(m, 11H), 5.11(s, 2H), 4.48(d, J = 5.4Hz, 2H);19F NMR (DMF-d7) δ -114.9(m), -116.8(m) (분할된 플로린 신호는 피라졸 토토머에 기인한다); LC/MS, tr=3.52분(50℃에서 254nm에서, 1mL/min에서 15분에 걸쳐서 5 내지 95%의 아세토니트릴/물), M+H = 403; C23H20N4O2F (M+H)에 대한 고해상도 MS 계산: 403.1570 관찰: 403.1581 (Δmmu = 1.1)
5-아미노메틸-4-(4-피리딜)-3-(4-플로로페닐)피라졸.
7g (17.4mmol)의 (2) 및 180mL의 MeOH 및 90mL의 THF가 1L의 Parr 병에 첨가되어 깨끗한 용액을 만든다. 상기 병은 질소로 퍼지되고, 1.5g의 10% Rd/C(Wet Degussa 타입 E101)이 첨가되었다. Parr 병은 40psi(H2)로 압착되었고 교반되었다. 수소의 흡수는 5시간동안 5psi이었다. 상기 병이 42psi로 나타나고 밤새도록 교반되었다. 상기 병은 N2로 퍼지되었고, 셀라이트로 여과되었다. 상기 셀라이트는 MeOH(3x50mL)로 세척되었고, 여과물은 농축되어 4.5g의 오프-화이트 고체(94%)가 얻어졌다.1H NMR (DMF-d6) δ 8.52 (d, J = 4.63Hz, 2H), 7.36(dd, J = 5.64Hz, 8.1Hz, 2H) 7.16-7.30(m, 4H), 3.79(s, 2H);19F NMR (DMF-d6) δ -114.56(m); LC/MS, tr=1.21분 (50℃에서 254nm에서, 1mL/min에서 15분에 걸쳐서 5 내지 95%의 아세토니트릴/물), M+H = 269m/z; C15H14N4F (M+H)에 대한 고해상도 MS 계산: 269.1202. 관찰: 269.1229 (Δmmu = 2.7)
하기 피리딜피라졸(실시예 C-2 내지 C-21, 표 C-1)이 실시예 C-1에서 전술한 방법에 따라 제조되었다.
표 C-1a
표 C-1b
표 C-1c
표 C-1d
표 C-1e
하기 피리딜피라졸(실시예 C-22 내지 C-40, 표 C-2)이 실시예 C-1에서 전술한 방법과 일반 도식 C-1에 따라 제조되었다.
표 C-2a
표 C-2b
표 C-2c
표 C-2d
실시예 C-49
단계 A
실시예 4로부터 얻은 상기 피라졸 (2.60g, 10.3mmol)을 52ml의 디클로로에탄 및 52ml의 2.5M NaOH내에 현탁한다. 테트라부틸암모늄 히드록사이드 (0.5ml의 1M 수용액)를 상기 교반된 혼합물에 첨가하였다. 상기 혼합물에 t-부틸 브로모아세테이트 (2.10g, 10.8mmol)를 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 200ml의 CH2Cl2및 200ml의 H2O로 넣었다. 상을 분리하고, 유기 상을 물 (1×100ml) 및 브린 (brine) (1×100ml)으로 세척하였다. 유기층을 Na2SO4위에서 건조하고 여과하였다. 용매를 제거하고, 오프-화이트 (off-white) 고형체를 얻었다. 상기 고형체를 헥산으로 세척하고, 결과적으로 형성된 고형체를 여과하여 분리하였다. 상기 고형체를 헥산으로 세척하여 3.4g의 흰색 고체 (90%)가 얻어졌다.
단계 B
단계 A로부터 얻은 알킬화된 피라졸 (3.7g, 10.1mmol)을 디옥산 내 4N HCl 57ml로 처리하였다. 상기 용액을 실온에서 4시간동안 교반하였다. 용매를 감소된 압력하에서 제거하고, 잔유물을 THF로 용해시켰다. 상기 용액을 프로필렌 옥사이드 (10.3mmol)로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 오일을 얻었다. 잔류 용매는 EtOH로 몇번 제거하였다. 결과적으로 형성된 고체를 Et2O로 트리트레이트(triturated)시킨 후, 목적 화합물 예 C-49가 여과에 의해 분리되어 3.0g의 오프-화이트 고체 (95%)를 얻었다. 질량 분석: M+H 계산: 312; 관찰: 312.1H NMR (DMSO-d6): 8.81 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.73 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 7.40 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 1H), 5.16 (s, 2H), 2.40 (s, 3H).
실시예 C-50
실시예 C-49에서 상술된 방법에 따라, 실시예 C-50도 또한 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘으로부터 출발하여 제조되었다. 질량 분석: M+H 계산: 298; 관찰: 298.1H NMR (DMSO-d6): 8.75 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 8.68 (s, 1H), 7.78 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.52 (dd, J = 5.4, 8.5 Hz, 2H), 7.31 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 5.16 (s, 2H).
실시예 C-51
실시예 C-2의 N-Boc-피퍼리디닐 유사체로 출발하여, 실시예 C-51도 또한 그림 C-1에 설명된 방법에 따라 제조된다.
실시예 C-52
단계 A: 피콜린을 THF, 에테르, t-BuOH, 또는 디옥산과 같은 유기 용매 내의 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로 선택되나, 이에 한정되지 않는 염기로 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 처리한다. 상기 피콜린 용액을 그 후, N-Cbz-(L)-페닐알라닌일 N-히드록시석신이미드 용액에 첨가한다. 상기 용액을 30분 내지 48시간 동안 교반하며, 이 기간 동안 온도는 -20℃ 내지 120℃로 유지된다. 그 후, 상기 혼합물을 물에 넣고, 유기 용매로 추출하였다. 용매의 건조 및 제거 후, 상기 피리딜 모노케톤은 결정법 및/또는 크로마토그래피에 의해 정제될 수 있는 전체적인 고체형으로서 분리된다.
단계 B: 에테르, THF, tBuOH 또는 디옥산 내 피리딜 모노케톤 용액을 헥산, THF, 에테르, 디옥산 또는 t-BuOH과 같은 유기 용매 내의 n-BuLi, LDA, LiHMDS, tBuOK 또는 NaH로 선택되나, 이에 한정되지 않는 염기에 -78℃ 내지 50℃에서 10분 내지 3시간 동안 첨가한다. 그 후, 포밀 아세트산 무수물을 THF, 에테르 또는 디옥산 내 용액으로서, 상기 모노케톤 음이온에 첨가하고, 온도를 -50℃ 내지 50℃로 유지시킨다. 결과적으로 형성된 혼합물을 특정 온도에서 5분 내지 몇 시간 동안 교반한다. 결과적으로 형성된 피리딜 디케톤 중간체는 정제 없이 단계 C에 사용된다.
단계 C: 상기 피리딜 디케톤을 함유하는 용액을 물로 반응중단시키고, HOAc, H2SO4, HCl 또는 HNO3로 선택된 무기 또는 유기산을 이용하여 pH를 4 내지 8로 조정한다. 이 단계에서 온도는 -20℃ 내지 실온으로 유지된다. 그 후, 히드라진 또는 히드라진 하이드레이트를 상기 혼합물에 첨가하고, 30분 내지 몇 시간 동안 -20℃ 내지 40℃로 유지시킨다. 상기 혼합물을 그 후, 물에 넣고, 유기 용매로 추출한다. N-Cbz-보호된 피리딜 피라졸이 크로마토그래피 또는 결정법에 의해 정제되는 전체적인 고체로서 얻어진다.
단계 D:
상기 CBz 보호기는 압력 및 알코올 용매내 Pd-C 하에서 수소 기체를 이용하여 제거되어, 여과 및 농축 후, C-52가 얻어진다.
표 C-3의 하기 화학식 C-53 내지 C-59는 C-52의 제조를 위해 기술된 일반적인 방법에 따라 제조된다.
표 C-3a
표 C-3b
실시예 C-60
단계 A:
Boc 보호된 피리딜피라졸을 건조제 존재하에서 1-24시간 동안 실온에서 메틸렌 클로라이드 내 벤즈알데히드로 처리한다. 그 후, 용매를 증발시키고, 결과적으로 형성된 이민을 부가적인 정제과정 없이 단계 B에 사용한다.
단계 B:
상기 피리딜피라졸 이민을 THF에 용해시키고, 질소하에서 -78℃ 내지 20℃에서 교반한다. LDA, n-BuLi 또는 LiHMDS와 같은 염기를 상기 혼합물에 점적하여 첨가한 후, 추가 10분 내지 3시간 동안 교반한다. 2당량의 메틸 아이오다이드를 상기 혼합물에 첨가한 후, 몇시간 동안 교반한다. 그 후, 상기 혼합물을 산으로 반응중단시키고, 실온으로 데워, Boc 및 이민기의 제거가 완전할 때까지 몇시산 교반한다. pH를 12로 조정하고, 상기 혼합물을 유기 용매로 추출하고, 유기 용매를 건조시킨 후, 증발시킨다. 전체적인 피리딜 피라졸이 결정화 및/또는 크로마토그래피화되어 정제된 C-60이 얻어진다.
실시예 C-61
실시예 C-61은 메틸 아이오디아드를 1,4-디브로모부탄으로 대치한 것을 제외하고는 실시예 C-60에서 기술된 방법에 따라 제조된다.
실시예 C-62
실시예 C-62는 메틸 아이오다이드를 1,3-디브로모에탄으로 대치한 것을 제외하고는 실시예 C-60에 기술된 방법에 따라 제조된다.
실시예 C-63
화합물 C-63의 합성은 브로모말레익 무수물 B77과 2,4-디메톡시벤질아민을 아세트산 및 아세트산 무수물 하에서 축합반응시키는 것으로 출발한다. 그 후, 말레이미드 B78를 촉매량의 Pd2(dba)3및 소듐 t-부톡사이드의 존재하에서 4'-플로로아세토페논으로 처리하여 플로로아세토페논이 치환된 말레이미드 B79를 제조한다. B79는 그 후, t-부톡시비스(디메틸아미노)메탄으로 처리하여 a-케토아민 B80을 제조한다. 상기 a-케토아민 B80은 히드라진과 축합되어 N-보호된 말레이미드 피라졸 B81을 형성한다. 벤질기를 세릭 암모늄 니트레이트 (CAN)로 제거하여 목적 화합물인 C-63을 얻었다.
실시예 C-64
그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 64를 제조한다.
실시예 C-65
그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 65를 제조한다.
실시예 C-66
B78 대신 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈을 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 C-66을 합성한다.
실시예 C-67
B78 대신 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈을 사용하고, B82 대신 N-Boc-글리실 N-히드록시석신이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 C-67을 합성한다.
실시예 C-68
B78 대신 N-2,4-디메톡시벤질-4-브로모피리돈을 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 C-68을 합성한다.
실시예 C-69
B83 대신 N-Boc-니페코틸 N-히드록시석신이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 C-69를 제조한다.
실시예 C-70
B83 대신 N-Boc-니페코틸 N-히드록시석신이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에기술된 방법을 이용하여 실시예 70을 제조한다.
실시예 C-71
B78 대신 N-메틸-3-브로모말레이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 71을 제조한다.
실시예 C-72
B78 대신 N-메틸-3-브로모말레이미드를 사용하고, B83 대신 N-Boc-니페코틸 N-히드록시석신이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 72를 제조한다.
실시예 C-73
B78 대신 N-메틸-3-브로모말레이미드를 사용하고, B83 대신 N-Boc-니페코틸 N-히드록시석신이미드를 사용하여, 그림 C-6 및 C-7에 기술된 방법을 이용하여 실시예 73를 제조한다.
실시예 B-0001 내지 B-1573의 화합물 및 실시예 B-2270 내지 B-2462의 화합물로부터 얻은 생물학 적 데이타를 하기 표에 나타내었다.
인 비트로에서 p38-알파 키나제 저해 데이타를 다음과 같은 칼럼에 나타내었다:
";P38 알파 키나제 IC50, uM 또는 % 저해@농도 (uM)";
인 비트로에서 LPS로 자극된 인간의 U937 세포 내의 TNF 생성을 저해하는 화합물의 능력을 측정하기 위한 전체 세포 검정을 다음과 같은 칼럼에 나타내었다:
";U937 세포 IC50, uM 또는 % 저해@농도 (uM)";
인 비보에서 마우스의 LPS-자극된 TNF 방출을 저해하는 화합물의 능력의 검정을 다음과 같은 칼럼에 나타내었다:
";마우스 LPS 모델, $ TNF 저해@투여량@전투여 시간";
여기서, 투여량은 킬로그램 당 밀리그램 (mpk)으로, 경구 가비지 (oral gavage)에 의해 투여되며, 전투여 시간은 상기 화합물이 투여될 때 LPS 공격 전 시간을 의미한다.
인 비보에서 쥐 (rat)의 LPS-자극된 TNF 방출을 저해하는 상기 화합물의 능력의 검정은 하기와 같은 칼럼에 나타내었다:
";쥐 LPS 모델, % TNF 저해@투여량@전투여시간";
여기서, 투여량은 경구 가비지에 의해 투여된 킬로그램 당 밀리그램 (mpk)이고, 전투여 시간은 상기 화합물이 투여될 때, LPS 공격전 시간을 의미한다.
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-0001 53.0%@1.0uM 40.0%@1.0uM
B-0002 71.0%@1.0uM 28.0%@10.0uM
B-0003 70.0%@1.0uM 76.0%@10.0uM
B-0004 80.0%@1.0uM 4.61uM
B-0005 95.0%@1.0uM 2.97uM
B-0006 82.0%@1.0uM 80%@10.0uM
B-0007 74.0%@1.0uM 85.0%@10.0uM
B-0008 42.0%@1.0uM 65.0%@10.0uM
B-0009 0.04 uM 0.72uM
B-0010 0.52 uM 0.65uM
B-0011 0.03 uM 4.47uM
B-0012 30.0%@1.0uM 44.0%@1.0uM
B-0013 70.0%@1.0uM 84.0%@10.0uM
B-0014 79.0%@1.0uM 80.0%@10.0uM
B-0015 82.0%@1.0uM 80.0%@10.0uM
B-0016 94.0%@1.0uM 3.98uM
B-0017 56.0%@1.0uM 79.0%@10.0uM
B-0018 60.0%@1.0uM 59.0%@10.0uM
B-0019 84.0%@1.0uM 100.0%@10.0uM
B-0020 73.0%@1.0uM 81.0%@10.0uM
B-0021 68.0%@1.0uM 76.0%@10.0uM
B-0022 69.0%@1.0uM 44.0%@1.0uM
B-0023 90.0%@1.0uM 77.0%@10.0uM
B-0024 94.0%@1.0uM 52.0%@1.0uM
B-0025 89.0%@1.0uM 79.0%@10.0uM
B-0026 96.0%@1.0uM 3.27uM
B-0027 94.0%@1.0uM 11.0uM
B-0028 69.0%@1.0uM 45.0%@10.0uM
B-0029 91.0%@1.0uM 58.0%@10.0uM
B-0030 92.0%@1.0uM 75.0%@10.0uM
B-0031 94.0%@1.0uM 100.0%@10.0uM
B-0032 94.0%@1.0uM 78.0%@10.0uM
B-0033 97.0%@1.0uM 10.0uM
B-0034 95.0%@1.0uM 10.0uM
B-0035 94.0%@1.0uM 10.0uM
B-0036 92.0%@1.0uM 8.24uM
B-0037 91.0%@1.0uM 86.0%@10.0uM
B-0038 71.0%@1.0uM 84.0%@10.0uM
B-0039 89.0%@1.0uM 72.0%@10.0uM
B-0040 93.0%@1.0uM 2.3uM
B-0041 65.0%@1.0uM 66.0%@10.0uM
B-0042 94.0%@1.0uM 2.76uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-0043 0.22uM 0.54uM
B-0044 0.14uM 0.19uM
B-0045 94.0%@1.0uM 1.01uM
B-0046 96.0%@1.0uM 54.0%@1.0uM
B-0047 94.0%@1.0uM 74.0%@10.0uM
B-0048 94.0%@1.0uM 76.0%@10.0uM
B-0049 88%@1.0uM 33.0%@1.0uM
B-0050 73%@1.0uM 34.0%@1.0uM
B-0051 3.3uM 2.15uM 47%@100mpk@-6h 79%@3mpk@-4h
B-0052 92%@1.0uM 15.0%@1.0uM
B-0053 95%@1.0uM 34.0%@1.0uM
B-0054 90%@1.0uM 30.0%@1.0uM
B-0055 93%@1.0uM ＞1.0uM
B-0056 96%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0057 96%@1.0uM 29.0%@1.0uM
B-0058 79%@1.0uM 18.0%@1.0uM
B-0059 83%@1.0uM 35.0%@1.0uM
B-0060 73%@1.0uM 22.0%@1.0uM
B-0061 62%@1.0uM 27.0%@1.0uM
B-0062 94%@1.0uM 36.0%@1.0uM
B-0063 96%@1.0uM 40.0%@1.0uM
B-0064 90%@1.0uM 4.0%@1.0uM
B-0065 83%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0066 94%@1.0uM 28.0%@1.0uM
B-0067 91%@1.0uM 1.0%@1.0uM
B-0068 72%@1.0uM 22.0%@1.0uM
B-0069 96%@1.0uM 37.0%@1.0uM
B-0070 92%@1.0uM 30.0%@1.0uM
B-0071 86%@1.0uM 31.0%@1.0uM
B-0072 77%@1.0uM 32.0%@1.0uM
B-0073 91%@1.0uM 24.0%@1.0uM
B-0074 92%@1.0uM 42.0%@1.0uM
B-0075 91%@1.0uM 35.0%@1.0uM
B-0076 58%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0077 0.8uM 10.0uM
B-0078 80%@1.0uM 20.0%@1.0uM
B-0079 93%@1.0uM 13.0%@1.0uM
B-0080 73%@1.0uM 73.0%@1.0uM
B-0081 92%@1.0uM 13.0%@1.0uM
B-0082 47%@1.0uM 27.0%@1.0uM
B-0083 0.22uM 6.51uM
B-0084 56%@1.0uM 30.0%@1.0uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-0085 83%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0086 91%@1.0uM 37.0%@1.0uM
B-0087 0.55uM 2.26uM 38%@30mpk@-6h
B-0088 96%@1.0uM 9.0%@1.0uM
B-0089 0.04uM 3.33uM
B-0090 98%@1.0uM 52.0%@1.0uM
B-0091 96%@1.0uM 40.0%@1.0uM
B-0092 97%@1.0uM 34.0%@1.0uM
B-0093 3.18uM 1.25uM 30%@30mpk@-6h
B-0094 96%@1.0uM 52.0%@1.0uM
B-0095 98%@1.0uM 38.0%@1.0uM
B-0096 91%@1.0uM 22.0%@1.0uM
B-0097 72.0%@10.0uM 38.0%@1.0uM
B-0098 66.0%@10.0uM 12.0%@1.0uM
B-0099 43.0%@1.0uM ＞1.0uM
B-0100 75.0%@1.0uM 5.0uM
B-0101 71.0%@1.0uM 2.11uM
B-0102 81.0%@1.0uM 15.0%@1.0uM
B-0103 71.0%@1.0uM 6.0%@1.0uM
B-0104 56.0%@1.0uM 2.78uM
B-0105 78.0%@1.0uM 5.0uM
B-0106 62.0%@1.0uM 5.0uM
B-0107 0.27uM 5.0uM
B-0108 61.0%@1.0uM 4.85uM
B-0109 45.0%@1.0uM 19.0%@1.0uM
B-0110 66.0%@1.0uM 13.0%@1.0uM
B-0111 57.0%@1.0uM ＞1.0uM
B-0112 97.0%@1.0uM 1.12uM
B-0113 75.0%@1.0uM 43.0%@1.0uM
B-0114 45.0%@1.0uM 3.92uM
B-0115 47.0%@1.0uM 2.0%@1.0uM
B-0116 73.0%@1.0uM 35.0%@1.0uM
B-0117 0.46uM 1.78uM 30%@30mpk@-6h
B-0118 1.18uM 1.29uM
B-0119 89.0%@10.0uM 2.78uM
B-0120 0.008uM 0.21uM 77%@100mpk@-6h 70%@3mpk@-4h
B-0121 79.0%@1.0uM 1.22uM
B-0122 79.0%@10.0uM 2.0%@1.0uM
B-0123 59.0%@1.0uM ＞1.0uM
B-0124 73.0%@1.0uM 15.0%@1.0uM
B-0125 70.0%@10.0uM 17.0%@1.0uM
B-0126 66.0%@1.0uM 1.57uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-0127 82.0%@1.0uM 0.96uM
B-0128 78.0%@1.0uM 1.81uM
B-0129 51.0%1.0uM 31.0%@1.0uM
B-0130 69.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
B-0131 43.0%@1.0uM 46.0%@1.0uM
B-0132 76.0%@1.0uM 8.0%@1.0uM
B-0133 51.0%@1.0uM 42.0%@1.0uM
B-0134 60.0%@1.0uM 2.17uM
B-0135 78.0%@1.0uM 58.0%@1.0uM
B-0136 77.0%@1.0uM 44.0%@1.0uM
B-0137 41.0%@1.0uM 37.0%@1.0uM
B-0138 50.0%@1.0uM 32.0%@1.0uM
B-0139 54.0%@10.0uM 17.0%@1.0uM
B-0140 67%@10.0uM 9.0%@1.0uM
B-0141 78.0%@1.0uM 10.0%@1.0uM
B-0142 86.0%@1.0uM 12.0%@1.0uM
B-0143 42.0%@1.0uM 3.63uM
B-0144 86.0%@1.0uM 43.0%@1.0uM
B-0145 54.0%@10.0uM 12.0%@1.0uM
B-0146 77.0%@10.0uM 28.0%@1.0uM
B-0147 44.0%@1.0uM 22.0%@1.0uM
B-0148 51.0%@1.0uM ＞1.0uM
B-0149 1.15uM 10.0uM
B-0150 27.0%@10.0uM 35.0%@1.0uM
B-0151 43.0%@1.0uM 30.0%@1.0uM
B-0152 51.0%@1.0uM 24.0%@1.0uM
B-0153 57.0%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0154 65.0%@10.0uM 14.0%@1.0uM
B-0155 40.0%@10.0uM 26.0%@1.0uM
B-0156 42.0%@10.0uM 13.0%@1.0uM
B-0157 48.0%@10.0uM 9.0%@1.0uM
B-0158 58.0%@10.0uM 39.0%@1.0uM
B-0159 54.0%@10.0uM 5.0%@1.0uM
B-0160 59.0%@10.0uM 26.0%@1.0uM
B-0161 72.0%@10.0uM 13.0%@1.0uM
B-0162 23%@1.0uM 2.05uM
B-0163 20.0%@10.0uM 10.0%@1.0uM
B-0164 37.0%@10.0uM 20.0%@1.0uM
B-0165 70.0%@10.0uM 19.0%@1.0uM
B-0166 45.0%@10.0uM 37.0%@1.0uM
B-0167 40.0%@1.0uM 27.0%@1.0uM
B-0168 44%@1.0uM 2.36uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-0169 43.0%@1.0uM 21.0%@1.0uM
B-0170 43.0%@1.0uM 30.0%@1.0uM
B-0171 61.0%@10.0uM 21.0%@1.0uM
B-0172 16.0%@10.0uM 11.0%@1.0uM
B-0173 33.0%@10.0uM 48.0%@1.0uM
B-0174 54.0%@10.0uM 43.0%@1.0uM
B-0175 41.0%@10.0uM 31.0%@1.0uM
B-0176 50.0%@1.0uM 30.0%@1.0uM
B-0177 70.0%@10.0uM 27.0%@1.0uM
B-0178 12.0%@10.0uM 35.0%@1.0uM
B-0179 27.0%@10.0uM 37.0%@1.0uM
B-0180 34.0%@10.0uM 23.0%@1.0uM
B-0181 5.0%@1.0uM 2.0%@1.0uM
B-0182 39.0%@10.0uM 40.0%@1.0uM
B-0183 12.0%@10.0uM 34.0%@1.0uM
B-0184 66.0%@10.0uM 17.0%@1.0uM
B-0185 65.0%@10.0uM 25.0%@1.0uM
B-0186 40.0%@1.0uM 25.0%@1.0uM
B-0187 4.0%@10.0uM 14.0%@1.0uM
B-0188 70.0%@10.0uM 35.0%@1.0uM
B-0189 42.0%@10.0uM 9.0%@1.0uM
B-0190 59.0%@10.0uM 31.0%@1.0uM
B-0191 40.0%@1.0uM 29.0%@1.0uM
B-0192 12.0%@10.0uM 47.0%@1.0uM
B-0193 0.54uM 6%@1.0uM
B-0194 1.31uM 22%@1.0uM
B-0195 1.03uM 55%@1.0uM
B-0196 2.24uM ＞1.0uM
B-0197 2.0uM 14%@1.0uM
B-0198 1.2uM 2%@1.0uM
B-0199 1.34uM 3%@1.0uM
B-0200 1.31uM 16%@1.0uM
B-0201 0.29uM 59%@1.0uM
B-0202 0.55uM 2.26uM
B-0203 0.16uM 65%@1.0uM
B-0204 0.21uM 48%@1.0uM
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B-0206 5.76uM 14%@1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
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B-1037 - 41.0%@1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-1040 72.0%@1.0uM 0.38uM
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B-1050 - 0.54uM
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B-1052 69.0%@1.0uM 66%@1.0uM
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B-1055 89.0%@1.0uM 63.0%@1.0uM
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B-1063 0.16uM 44.0%@1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-1089 ＜0.1uM 39.0%@1.puM
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B-1126 1.5uM ＞1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-1138 1.82uM ＞1.0uM
B-1139 0.041uM 29.0%@1.0uM
B-1140 1.68uM 39.0%@1.0uM
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B-1149 1.55uM 48.0%@1.0uM
B-1150 0.47uM 75.0%@1.0uM
B-1151 0.32uM 72.0%@1.0uM
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B-1153 2.22uM 52.0%@1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
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B-1188 - 36.0%@1.0uM
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
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실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
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B-1381 0.055 0.73uM
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B-1465 3.23uM 31.0%@1.0uM
B-1466 1.69uM ＞1.0uM
B-1467 1.22uM 1.0%@1.0uM
B-1468 1.61uM 10.0%@1.0uM
B-1469 0.37uM 14.0%@1.0uM
B-1470 0.6uM 28.0%@1.0uM
B-1471 0.85uM 25.0%@1.0uM
B-1472 0.93uM 12.0%@1.0uM
B-1473 1.24uM 14.0%@1.0uM
B-1474 1.23uM 31.0%@1.0uM
B-1475 2.1uM 24.0%@1.0uM
B-1476 0.047uM 42.0%@1.0uM
B-1477 2.5uM 34.0%@1.0uM
B-1478
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-1479
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-2270 0.72uM 31%@10.0uM
B-2271 0.93uM 38%10.0uM
B-2272 0.26uM 53.0%@10.0uM
B-2273 1.92uM 39.0%@10.0uM
B-2274 0.26uM 59.0%@10.0uM
B-2275 2.16uM 53.0%@10.0uM
B-2276 11.5uM 37.0%@10.0uM
B-2277 14.9uM 44.0%@10.0uM
B-2278 0.8uM 51.0%@10.0uM
B-2279 0.32uM 36.0%@10.0uM
B-2280 0.4uM 57.0%@10.0uM
B-2281 0.81uM 60.0%@10.0uM
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B-2285 2.29uM 49.0%@10.0uM
B-2286 0.017uM 0.78uM 25%@30mpk@-1h
B-2287 2.56uM 61.0%@10.0uM
B-2288 6.51uM 46.0%@10.0uM
B-2289 3.0uM 30.0%@10.0uM
B-2290 2.37uM 59.0%@10.0uM
B-2291 0.019uM 41%@10.0uM
B-2292 8.82uM 57.0%@10.0uM
B-2293 2.11uM 56.0%@10.0uM
B-2294 1.68uM 50.0%@10.0uM
B-2295 1.79uM 56.0%@10.0uM
B-2296 17.3uM 63.0%@10.0uM
B-2297 3.59uM 57.0%@10.0uM
B-2298 0.29uM 4.22uM
B-2299 1.97uM 62.0%@10.0uM
B-2300 0.07uM 43.0%@10.0uM
B-2301 0.18uM 44.0%@10.0uM
B-2302 1.0uM 58.0%@10.0uM
B-2303 0.011uM 54.0%@10.0uM
B-2304 1.41uM 50.0%@10.0uM
B-2305 0.54uM 60.0%@10.0uM
B-2306 5.88uM 39.0%@10.0uM
B-2307 2.29uM 69.0%@10.0uM
B-2308 0.66uM 56.0%@10.0uM
B-2309 0.29uM 47.0%@10.0uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-2310 0.12uM 1.2uM 50%@30mpk@-6h
B-2311 7.18uM 60%@10.0uM
B-2312 2.93uM 43.0%@10.0uM
B-2313 42.3uM 58.0%@10.0uM
B-2314 11.0uM 66.0%@10.0uM
B-2315 0.49uM 36.0%@10.0uM
B-2316 0.46uM 58.0%@10.0uM
B-2317 1.0uM 60.0%@10.0uM
B-2318 73.0%@10.0uM 25.0%@10.0uM
B-2319 75.0%@10.0uM 40.0%@10.0uM
B-2320 44.0%@10.0uM 35.0%@10.0uM
B-2321 69.0%@10.0uM 27.0%@10.0uM
B-2322 76.0%@10.0uM 38.0%@10.0uM
B-2323 69.0%@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2324 58.0%@10.0uM 36.0%@10.0uM
B-2325 60.0%@10.0uM 51.0%@10.0uM
B-2326 76.0%@10.0uM 33.0%@10.0uM
B-2327 76.0%@10.0uM 23.0%@10.0uM
B-2328 65.0%@10.0uM 28.0%@10.0uM
B-2329 72.0%@10.0uM 53.0%@10.0uM
B-2330 81.0%@10.0uM 37.0%@10.0uM
B-2331 74.0%@10.0uM 44.0%@10.0uM
B-2332 70.0%@10.0uM 47.0%@10.0uM
B-2333 58.0%@10.0uM 36.0%@10.0uM
B-2334 81.0%@10.0uM 45.0%@10.0uM
B-2335 82.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2336 48.0%@10.0uM 35.0%@10.0uM
B-2337 46.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM
B-2338 73.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2339 84.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2340 35.0%@10.0uM 12.0%@10.0uM
B-2341 75.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2342 83.0%@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2343 43.0%@10.0uM 27.0%@10.0uM
B-2344 71.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2345 64.0%@10.0uM 38.0%@10.0uM
B-2346 45.0%@10.0uM 48.0%@10.0uM
B-2347 49.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2348 76.0%@10.0uM 48.0%@10.0uM
B-2349 75.0%@10.0uM 27.0%@10.0uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-2350 38.0%@10.0uM 56.0%@10.0uM
B-2351 77.0%@10.0uM 1.0%@10.0uM
B-2352 37.0%@10.0uM 19.0%@10.0uM
B-2353 38.0%@10.0uM 33.0%@10.0uM
B-2354 65.0%@10.0uM 25.0%@10.0uM
B-2355 84.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2356 77.0%@10.0uM 45.0%@10.0uM
B-2357 47.0%@10.0uM 41.0%@10.0uM
B-2358 17.0%@10.0uM 52.0%@10.0uM
B-2359 76.0%@10.0uM 35.0%@10.0uM
B-2360 45.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2361 19.0%@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2362 60%@100.0uM 39.0%@10.0uM
B-2363 44.0%@10.0uM 1.0%@10.0uM
B-2364 47.0%@10.0uM 4.0%@10.0uM
B-2365 82.0%@10.0uM 43.0%@10.0uM
B-2366 70.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM
B-2367 46.0%@10.0uM 40.0%@10.0uM
B-2368 65.0%@10.0uM 55.0%@10.0uM
B-2369 32.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2370 73%@100.0uM 20.0%@10.0uM
B-2371 54.0%@10.0uM 36.0%@10.0uM
B-2372 55.0%@100.0uM ＞10.0uM
B-2373 50.0%@100.0uM 6%@10.0uM
B-2374 35.0%@10.0uM 20.0%@10.0uM
B-2375 62.0%@100.0uM ＞10.0uM
B-2376 32.0%@10.0uM 17.0%@10.0uM
B-2377 34.0%@10.0uM 17.0%@10.0uM
B-2378 48.0%@10.0uM 61.0%@10.0uM
B-2379 73.0%@100.0uM 45.0%@1.0uM
B-2380 81%@100.0uM 53.0%@10.0uM
B-2381 68%@100.0uM 2.0%@10.0uM
B-2382 51.0%@10.0uM 24.0%@10.0uM
B-2383 63.0%@10.0uM 35.0%@10.0uM
B-2384 49%@100.0uM 10.0%@10.0uM
B-2385 79.0%@10.0uM 19.0%@10.0uM
B-2386 38.0%@10.0uM 19.0%@10.0uM
B-2387 50.0%@100.0uM ＞10.0uM
B-2388 42.0%@10.0uM 24.0%@10.0uM
B-2389 39.0%@10.0uM 29.0%@10.0uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-2390 34.0%@10.0uM 27.0%@1.0uM
B-2391 40.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM
B-2392 63.0%@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2393 43.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2394 37.0%@10.0uM 22.0%@10.0uM
B-2395 32.0%@10.0uM 28.0%@10.0uM
B-2396 75.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2397 83.0%@10.0uM 22.0%@10.0uM
B-2398 55%@100.0uM 10.0%@10.0uM
B-2399 69.0%@10.0uM 18.0%@10.0uM
B-2400 60.0%@10.0uM 40.0%@10.0uM
B-2401 78.0%@10.0uM 44.0%@10.0uM
B-2402 43.0%@10.0uM 52.0%@10.0uM
B-2403 72%@100.0uM 52.0%@10.0uM
B-2404 58%@100.0uM 52.0%@10.0uM
B-2405 47%@100.0uM ＞10.0uM
B-2406 45.0%@10.0uM 24.0%@10.0uM
B-2407 47%@100.0uM 27.0%@10.0uM
B-2408 39.0%@10.0uM 10.0%@10.0uM
B-2409 78.0%@10.0uM 26.0%@10.0uM
B-2410 33.0%@10.0uM 32.0%@10.0uM
B-2411 26%@100.0uM 13.0%@10.0uM
B-2412 40.0%@10.0uM 31.0%@10.0uM
B-2413 75.0%@10.0uM 37.0%@10.0uM
B-2414 86.0%@10.0uM 38.0%@10.0uM
B-2415 94.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2416 85.0%@10.0uM 43.0%@1.0uM
B-2417 83.0%@10.0uM 18.0%@10.0uM
B-2418 88.0%@10.0uM 34.0%@10.0uM
B-2419 86.0%@10.0uM 66.0%@10.0uM
B-2420 70.0%@10.0uM 34.0%@10.0uM
B-2421 89.0%@10.0uM 38.0%@10.0uM
B-2422 90.0%@10.0uM 17.0%@10.0uM
B-2423 85.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2424 86.0%@10.0uM 43.0%@10.0uM
B-2425 79.0%@10.0uM 42.0%@10.0uM
B-2426 88.0%@10.0uM 53.0%@10.0uM
B-2427 87.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM
B-2428 82.0%@10.0uM 50.0%@10.0uM
B-2429 92.0%@10.0uM 32.0%@10.0uM
실시예 P38 알파 키나제IC50,uM 또는 %저해@농도 (uM) U937 세포 IC50,uM또는 %저해@농도 (uM) 마우스 LPS 모델%TNF 저해 @투여량@전투여시간 쥐 LPS 모델%저해 @투여량@전투여시간
B-2430 90.0%@10.0uM 61.0%@10.0uM
B-2431 85.0%210.0uM 68.0%@10.0uM
B-2432 86.0%210.0uM 40.0%@10.0uM
B-2433 94.0%@10.0uM 84.0%@10.0uM
B-2434 92.0%@10.0uM 63.0%@10.0uM
B-2435 84.0%@10.0uM 4.0%@10.0uM
B-2436 80.0%@10.0uM 54.0%@10.0uM
B-2437 82.0%@10.0uM 41.0%@10.0uM
B-2438 75.0%@10.0uM 40.0%@10.0uM
B-2439 81.0%@10.0uM 44.0%@10.0uM
B-2440 77.0%@10.0uM 78.0%@10.0uM
B-2441 86.0%@10.0uM 46.0%@10.0uM
B-2442 86.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2443 84.0%@10.0uM 44.0%@10.0uM
B-2444 89.0%@10.0uM 7.0%@10.0uM
B-2445 94.0%@10.0uM 15.0%@10.0uM
B-2446 90.0%@10.0uM 28.0%@10.0uM
B-2447 94.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2448 75.0%@10.0uM 30.0%@10.0uM
B-2449 86.0%@10.0uM 42.0%@10.0uM
B-2450 87.0%@10.0uM 46.0%@1.0uM
B-2451 87.0%@10.0uM 45.0%@10.0uM
B-2452 89.0%@10.0uM 33.0%@10.0uM
B-2453 91.0%@10.0uM ＞10.0uM
B-2454 88.0%@10.0uM 40.0%@10.0uM
B-2455 87.0%@10.0uM 54.0%@10.0uM
B-2456 86.0%@10.0uM 53.0%@10.0uM
B-2457 90.0%@10.0uM 18.0%@10.0uM
B-2458 83.0%@10.0uM 36.0%@10.0uM
B-2459 82.0%@10.0uM 81.0%@10.0uM
B-2460 80.0%@10.0uM 79.0%@10.0uM
B-2461 67.0%@10.0uM 59.0%@10.0uM

Claims (139)

  1. 하기 화학식 I로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
    화학식 I
    여기서, R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클로알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌이고; 또는
    R1은 하기 화학식으로 표시되며,
    화학식 II
    여기서; i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R26은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알키닐, 시클로알킬아릴렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴아릴렌, 알콕시카보닐알콕실아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌으로부터 선택되고; 여기서, 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R27은 -CHR28R29이고, 여기서, R28은 알콕시카보닐이고, R29은 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌 및 아랄킬티오알킬렌으로 부터 선택되며, 여기서, 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R26및 R27은 질소원자로 서로 결합되어 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 아랄콕시카보닐, 알킬아미노 및 알콕시카보닐아미노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R2은 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬)카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 또는
    R2는 하기 화학식으로 표시되며:
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되며;
    R32은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39및 R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34은 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되고; 또는
    R3은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐, 하기 화학식 IV 및 V로부터 선택되며;
    화학식 IV
    화학식 V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되며;
    여기서 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨린기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄케닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐, 또는 -NR44R45로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 R44는 알킬카보닐 또는 아미노이고, R45은 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4은 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노알킬렌, 아미노알킬아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; R4가 2-히드록시 치환체를 포함하는 페닐 고리이고, R1이 히드리도일때, R3는 2-피리디닐이 아니며, R4가 히드리도일때, R2은 아릴, 헤테로시클릴, 치환되지 않은 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되고, R4는 메틸설포닐페닐이 아닌 것으로 가정한다.
  2. 제1항에 있어서, R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 아랄킬, 저급 알콕시알킬, 저급 머캡토알킬, 저급 알킬티오알킬렌, 아미노, 저급 알킬아미노, 저급 아릴아미노, 저급 알킬아미노알킬렌 및 저급 헤테로시클릴알킬렌으로부터 선택되거나;
    R1은 하기 화학식 II로 표시되며,
    화학식 II
    여기서; i는 0, 1 또는 2이고;
    R25은 수소, 알킬, 저급 아랄킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시알킬렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 저급 페녹시아미노알킬, 저급 알킬카보닐알킬렌, 저급 페녹시카보닐알킬렌, 및 저급 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R26은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알키닐, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 페닐알킬, 저급 알콕시카보닐알킬렌 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
    R27은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 알키닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 시클로알케닐알키닐, 저급 시클로알킬아릴렌, 저급 시클로알킬시클로알킬, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬페닐알킬, 저급 페닐알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴페닐렌, 저급 페닐알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시알킬렌, 저급알콕시페닐렌, 저급 알콕시페닐알킬, 저급 알콕시헤테로시클릴, 저급 알콕시알콕시페닐렌, 저급 페녹시페페닐렌, 저급 페닐알콕시페닐렌, 저급 알콕시헤테로시클릴알킬렌, 저급 페녹시알콕시페닐렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 저급 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 알콕시페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 아미노카보닐알킬렌, 저급 아릴아미노카보닐알킬렌, 저급 알킬아미노카보닐알킬렌, 저급 페닐카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 페녹시카보닐페닐렌, 저급 알킬페녹시카보닐페닐렌, 저급 페닐카보닐페닐렌, 저급 알킬페닐카보닐페닐렌, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴페닐렌, 저급 알콕시카보닐알콕시페닐렌, 저급 헤테로시클릴카보닐알킬페닐렌, 저급 알킬티오알킬렌, 저급 시클로알킬티오알킬렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 페닐알킬티오페닐렌, 저급 헤테로시클릴티오페닐렌, 저급 페닐티오알킬페닐렌, 저급 페닐설포닐아미노알킬렌, 저급 알킬설포닐페닐렌, 저급 알킬아미노설포닐페닐렌이고, 상기 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 바이페닐, 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴페닐렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시페닐렌, 저급 페닐아미노카보닐알킬렌, 저급 페녹시카보닐페닐렌, 저급 페닐카보닐페닐렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 헤테로시클릴티오페닐렌, 저급 페닐티오알킬페닐렌렌, 및 저급 알킬설포닐페닐렌 기는 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로 이루어진 군으로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R27은 -CHR46R47이고, 여기서, R46은 저급 알콕시카보닐이고, R47은 저급페닐알킬, 저급 페닐알콕시알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알킬티오알킬렌 및 저급 페닐알킬티오알킬렌으로 부터 선택되며, 여기서, 상기 페닐알킬 및 헤테로시클릴 기는 저급 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R26및 R27은 질소원자로 서로 결합되어 4-8환 헤테로사이클을 형성하며, 여기서, 상기 헤테로사이클은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클릴알킬렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알킬페녹시알킬렌, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 페닐알콕시카보닐, 저급 알킬아미노 및 저급 알콕시카보닐아미노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 상기 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴알킬렌 및 저급 페녹시알킬렌 라디칼은 할로겐, 저급 알킬 및 저급 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R2은 히드리도, 할로겐, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 5- 또는 6-환 헤테로알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 페닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 페닐알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 시클로알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴설포닐, 저급 헤테로시클릴옥시 및 저급 헤테로시클릴티오로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 저급 알킬, 저급 알키닐, 페닐, 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 에폭시알킬, 카르복시, 저급 알콕시, 저급 페닐알콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 아미노(히드록시알킬), 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐, 저급 페닐알킬설포닐 및 페닐설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 또는
    R2는 하기 화학식으로 표시되며:
    화학식 III
    여기서,
    j는 0, 1 또는 2이고;
    m은 0이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되며;
    R32은 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며;
    여기서, R35은 알킬, 시클로알킬, 할로알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 아릴시클로알킬, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 아릴아릴렌, 아릴헤테로시클릴, 알콕시, 알케녹시, 알콕시알킬렌, 알콕시아랄킬, 알콕시아릴렌, 알콕시알킬렌, 아랄콕시알킬렌, 시클로알킬옥시알킬렌, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알킬카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 아랄콕시카보닐헤테로시클릴, 알킬카보닐헤테로시클릴, 아릴카보닐옥시알킬아릴렌, 및 알킬티오알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴헤테로시클릴, 알콕시아릴렌, 아릴옥시알킬렌, 시클로알콕시알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬카보닐헤테로시클릴기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R35는 CHR48R49이고, 여기서, R48은 아릴설포닐아미노 또는 알킬아릴설포닐아미노이고, R49은 아랄킬, 아미노, 알킬아미노 및 아랄킬아미노로부터 선택되며; 또는
    R35은 -NR50R51이고, 여기서, R50은 알킬이고, R51은 아릴이며;
    여기서, R36은 알킬, 할로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 알킬아릴렌, 알케닐아릴렌, 아릴아릴렌, 아랄킬, 아랄케닐, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 카르복시아릴렌, 알콕시아릴렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알킬카보닐아미노아릴렌, 알킬카보닐아미노헤테로시클릴, 아릴카보닐아미노알킬헤테로시클릴, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    여기서, R37는 수소 및 알킬로부터 선택되며;
    여기서, R38는 수소, 알킬, 알케닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 알킬아릴렌, 아릴시클로알킬, 아릴아릴렌, 시클로알킬알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴카보닐, 알콕시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 알콕시카보닐카보닐알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 알킬아미노아랄킬, 알킬카보닐아미노알킬렌, 알킬티오아릴렌, 알킬설포닐아랄킬, 및 아미노설포닐아랄킬로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 및 헤테로시클릴알킬렌기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R38은 -CR52R53이고, 상기 R52은 알콕시카보닐이고, R53은 알킬티오알킬렌이고; 또는
    R37및 R38은 질소원자로 서로 결합되어 헤테로사이클을 형성하고;
    R39및 R40은 제1항의 R26및 R27의 정의와 동일하고; 또는
    R2은 -CR54R55이고, 여기서 R54은 페닐이고, R55은 히드록시이며; 또는
    R2은 하기 화학식 VI, VII 및 VIII로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    여기서, k는 0 내지 3의 정수이고;
    R56는 수소 또는 저급 알킬이며;
    R57는 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
    R56및 R57은 저급 알킬렌 다리를 형성하고;
    R58은 수소, 알킬, 아랄킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 아랄킬설포닐, 아릴설포닐, -C(O)R59, -SO2R60, 및 -C(O)NHR61로부터 선택되며;
    여기서, R59은 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴렌, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 알콕시, 알켄옥시, 아랄콕시, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬로부터 선택되며, 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 아랄킬기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    여기서, R60은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴헤테로시클릴, 알콕시아릴렌, 알킬아미노, 알킬아미노아릴렌, 알킬설포닐아릴렌, 및 아릴설포닐헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴 및 아랄킬기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R61은 알킬, 아릴, 알킬아릴렌 및 알콕시아릴렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴기는 알킬, 할로, 히드록시, 할로알킬, 알콕시, 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐 및 하기 화학식 IV로부터 선택되며;
    화학식 IV
    여기서, R43은 수소, 저급 알킬, 저급 아미노알킬, 저급 알콕시알킬, 저급 알켄옥시알킬 및 저급 아릴옥시알킬로부터 선택되며;
    여기서 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐 및 퓨린기는 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 아미노설포닐, 할로, 저급 알킬, 저급 아랄킬, 저급 페닐알케닐, 저급 페닐헤테로시클릴, 카르복시, 저급 알킬설피닐, 시아노, 저급 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 저급 알킬카보닐아미노, 저급 할로알킬, 히드록시, 저급 알콕시, 아미노, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알킬아미노, 저급 알케닐아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 알킬아미노, 아릴아미노, 저급 아랄킬아미노, 니트로, 할로설포닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시페닐알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 히드록시알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 페닐알킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬옥시페닐알킬아미노, 히드라지닐, 저급 알킬히드라지닐 또는 -NR62R63로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이고;
    R4은 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴 및 5- 또는 6-환 헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, R4의 상기 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 아릴 및 5-10환 헤테로시클릴기는 저급 알킬티오, 저급 알킬설포닐, 저급 알킬설피닐, 할로, 저급 알킬, 저급 알키닐, 저급 알콕시, 저급 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 저급 알킬아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  3. 제2항에 있어서, R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플로로메틸, 이소플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플로로에틸, 펩타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 몰폴리닐메틸, 몰폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 머캡토메틸 및 메틸티오메틸로부터 선택되며,
    R2는 히드리도, 클로로, 플로로, 브로모, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 페닐, 바이페닐, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로메틸, 펜타플로로에틸, 헵타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 피리디닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴 (furyl), 피라지닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, N-메틸피퍼라지닐, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N.N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-n-프로필아미노, N,N-디메틸아미노, N-메틸-N-페닐아미노, N-페닐아미노, 피퍼라디닐아미노, N-벤질아미노, N-프로파질아미노, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, N,N-디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노에틸아미노, 1,1-디메틸에톡시카보닐아미노프로필아미노, 피퍼라지닐카보닐, 및 1,1-디메틸에톡시카보닐피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 벤질, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 디메틸아미노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 1,1-디메틸에틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R2은 -CR54R55이고, 여기서, R54은 페닐이고, R55은 히드록시이며;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐 및 퓨리닐로부터 선택되며, 여기서, R3은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플로로메틸, 디플로로메틸, 플로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 히드록시, 플로로페닐메틸, 플로로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 클로로페닐피라졸릴, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 시클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴에틸아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 히드라지닐, 1-메틸-히드라지닐, 또는 -NR62R63이고, 여기서, R62은 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이고;
    R4은 히드리도, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필에닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 바이페닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴, 피라지닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 테트라시클릴기는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  4. 제3항에 있어서, R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 히드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 몰폴리닐에틸이고;
    R2은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 메톡시카보닐에틸, N,N-디메틸아미노, N-페닐아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 피리디닐, N-메틸피퍼라지닐 및 피퍼라지닐아미노로부터 선택되고; 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸 및 트리플로로메틸로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서 R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 벤에틸, 아세틸, 히드록시, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4은 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드록시피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, R4의 상기 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  5. 제4항에 있어서,
    R1은 히드리도 또는 메틸이고;
    R2은 히드리도, 메틸 또는 에틸이며;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4은 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  6. 제2항에 있어서,
    R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 트리플로로메틸, 클로로메틸, 디클로로메틸, 트리클로로에틸, 펜타플로로에틸, 펩타플로로프로필, 디플로로클로로메틸, 디클로로플로로메틸, 디플로로에틸, 디플로로프로필, 디클로로에틸, 디클로로프로필, 에테닐, 프로페닐, 에티닐, 프로파질, 1-프로피닐, 2-프로피닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 몰폴리닐, 벤질, 페닐에틸, 몰폴리닐메틸, 몰폴리닐에틸, 피롤리디닐메틸, 피퍼라지닐메틸, 피퍼리디닐메틸, 피리디닐메틸, 티에닐메틸, 메톡시메틸, 에톡시메틸, 아미노, 메틸아미노, 디메틸아미노, 페닐아미노, 메틸아미노메틸, 디메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 에틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 히드록시메틸, 히드록시에틸, 머캡토메틸 및 메틸티오메틸로부터 선택되며;
    R2은 하기 화학식 III로 표시되며:
    화학식 III
    여기서,
    j는 0, 1 또는 2이고;
    m은 0이고;
    R30및 R31은 수소 및 저급 알킬로부터 각각 선택되며;
    R32은 수소, 저급 알킬, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 저급 알킬아미노알킬, 저급 페닐아미노알킬, 저급 알킬카보닐알킬렌, 저급 페닐카보닐알킬렌 및 저급 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며,
    R33은 수소, 저급 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38및 -SO2NR39R40로부터 선택되고;
    여기서, R35은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 저급 할로알킬, 저급 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 페닐시클로알킬, 저급 시클로알케닐알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 페닐페닐렌, 저급 페닐헤테릴시클릴, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 페닐알콕시알킬렌, 저급 시클로알킬옥시알킬렌, 저급 알콕시카보닐, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알킬카보닐옥시알킬렌, 저급 알킬카보닐옥시페닐렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 페닐알콕시카보닐헤케로시클릴, 저급 알킬카보닐헤테로시클릴, 저급 페닐카보닐옥시알킬페닐렌 및 저급 알킬티오알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시알킬렌, 저급 시클로알콕시알킬렌, 저급 알콕시카보닐알킬렌 및 저급 알킬카보닐헤테로시클릴기는 저급 알킬, 할로, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R35은 CHR48R49이고, R48은 페닐설포닐아미노 또는 저급 알킬페닐설포닐아미노이고, R49은 저급 페닐알킬, 아미노, 저급 알킬아미노 및 저급 페닐알킬아미노로부터 선택되고; 또는
    R35은 NR50R51이고, 여기서, R50은 저급 알킬이고, R51은 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴이며;
    여기서, R36은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 알킬페닐렌, 저급 알케닐페닐렌, 페닐페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 페닐알케닐, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 카르복시페닐렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 알킬카보닐아미노페닐렌, 저급 알킬카보닐아미노헤테로시클릴, 저급 페닐카보닐아미노알킬헤테로시클릴, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐렌, 저급 페닐설포닐페닐알킬 및 저급 페닐설포닐헤테로시클릴로부터선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬카보닐아미노헤테로시클릴 및 저급 알킬설포닐페닐렌기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    여기서 R37은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되고;
    여기서 R38은 수소, 저급 알킬, 저급 알케닐, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐시클로알킬, 페닐페닐렌, 저급 시클로알킬알킬렌, 저급 헤테로시클릴알킬렌, 저급 알킬헤테로시클로알킬렌, 저급 페닐알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 페녹시페닐렌, 페닐카보닐, 저급 알콕시카보닐, 저급 알콕시카보닐알킬렌, 저급 알콕시카보닐페닐렌, 저급 알킬카보닐카보닐알킬렌, 저급 알킬아미노알킬렌, 저급 알킬아미노페닐알킬, 저급 알킬카보닐아미노알킬렌, 저급 알킬티오페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐알킬, 및 저급 아미노설포닐페닐알킬로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 페닐알킬 및 저급 헤테로시클릴알킬렌기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R36은 -CR52R53이고, 여기서 R52은 저급 알콕시카보닐이고, R53은 저급 알킬티오알킬렌이고; 또는
    R37및 R38은 질소원자로 서로 결합되어, 4-8환 고리 헤테로사이클을 형성하며;
    R39및 R40은 제2항의 R26및 R27과 동일하게 정의되며; 또는
    R2은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    여기서,
    k는 0 내지 2의 정수이고;
    R56은 수소 또는 저급 알킬이며;
    R57은 수소 또는 저급 알킬이고;
    R58은 수소, 저급 알킬, 저급 페닐알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬설포닐, 저급 페닐알킬설포닐, 저급 페닐설포닐, -C(O)R59, -SO2R60및 -C(O)NHR61로부터 선택되고;
    여기서, R59은 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 페닐알콕시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알콕시페닐알킬로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴 및 저급 페닐알킬기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    여기서, R60은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 페닐알킬, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노페닐렌, 저급 알킬설포닐페닐렌 및 저급 페닐설포닐헤테로시클릴로부터 선택되며; 여기서, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 상기 아릴, 저급 헤테로시클릴, 및 저급 페닐알킬기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    여기서, R61은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 저급 알킬페닐렌, 및 저급 알콕시페닐렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐 및 퓨리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 아미노설포닐, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 시아노, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 아미노카보닐, 메틸카보닐아미노, 트리플로로메틸, 디플로로메틸, 플로로메틸, 트리클로로메틸, 디클로로메틸, 클로로메틸, 히드록시, 플로로페닐메틸, 플로로페닐에틸, 클로로페닐메틸, 클로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 클로로페닐에테닐, 플로로페닐프로파졸릴, 클로로페닐피라졸릴, 카르복시, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, n-부톡시, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 프로파질아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, N-메틸-N-페닐아미노, 페닐아미노, 디페닐아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 시클로프로필아미노, 니트로, 클로로설포닐, 아미노, 메틸카보닐, 메톡시카보닐아미노, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, N,N-디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴에틸아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 에틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 메톡시페닐메틸아미노, 히드라지닐, 1-메틸-히드라지닐, 또는 -NR62R63이고, 여기서, R62은 메톡시카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸, 에틸 또는 페닐메틸이고;
    R4은 히드리도, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로프로필레닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 디페닐, 몰폴리닐, 피롤리디닐, 피퍼라지닐, 피퍼리디닐, 피리디닐, 티에닐, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 피리미디닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리디닐, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 퓨릴, 피라지닐, 디히드로피라닐, 디히드로피리디닐, 디히드로퓨릴, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨릴, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 메틸설피닐, 메틸설포닐, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 이소프로필, t-부틸, 이소부틸, 에티닐, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 플로로메틸, 디플로로메틸, 아미노, 시아노, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  7. 제6항에 있어서,
    R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로파질, 히드록시에틸, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸 또는 몰폴리닐에틸이고;
    R2은 하기 화학식 III로 표시되며:
    화학식 III
    여기서,
    j는 0, 1 또는 2이고;
    m은 0이고;
    R30은 수소이고;
    R31은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R32은 수소 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R33은 저급 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38및 -SO2NR39R40로부터 선택되고;
    여기서, R35은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 저급 알콕시, 저급 알케녹시, 저급 알콕시알킬렌, 저급 페녹시알킬렌 및 저급 페닐알콕시알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐 및 저급 페녹시알킬렌 기는 저급 알킬, 할로 및 저급 할로알킬로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    상기 R36은 저급 알킬, 페닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 알킬페닐렌, 페닐페닐렌, 저급 페닐알킬, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 헤테로시클릴헤테로시클릴, 저급 알콕시페닐렌 및 저급 알킬아미노로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐 및 저급 헤테로시클릴기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    상기 R37은 수소이고;
    상기 R38은 저급 알킬, 페닐 및 저급 알킬페닐렌으로부터 선택되며;
    상기 R39및 R40은 제2항의 R26및 R27의 정의와 동일하고; 또는
    R2은 하기 화학식으로 이루어진 군으로부터 선택되며:
    화학식 VI
    화학식 VII
    화학식 VIII
    여기서,
    k는 0 또는 1의 정수이고;
    R56은 수소이며;
    R57은 수소이고;
    R58은 -C(O)R59및 -SO2R60로부터 선택되고;
    여기서, R59은 저급 알킬, 저급 시클로알킬, 페닐, 저급 알킬페닐렌 및 저급 알콕시알킬렌으로부터 선택되며; 여기서, 페닐기는 저급 알킬, 할로, 히드록시, 저급 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    여기서, R60은 저급 알킬이고;
    R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노메틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R4은 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, 상기 R4의 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴 및 헤테로시클릴기는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  8. 제7항에 있어서,
    상기 R1은 히드리도 또는 메틸이고;
    상기 R3은 피리디닐, 피리미디닐 또는 퀴놀리닐로부터 선택되며; 여기서, R3은 플로로, 브로모, 메틸, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 벤질, 펜에틸, 아세틸, 히드록실, 메톡시, 디메틸아미노, 벤질아미노, 펜에틸아미노, 아미노에틸, 아미노, 히드록시 및 메틸카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    상기 R4은 페닐로부터 선택되고, 이는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  9. 제1항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  10. 제2항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제3항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  12. 제6항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  13. 제3항에 있어서, 상기 R1은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제6항에 있어서, 상기 R1은 메틸 또는 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제2항에 있어서, 상기 R2은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제3항에 있어서, 상기 R2은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제2항에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  18. 제3항에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  19. 제6항에 있어서, 상기 R4는 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  20. 제2항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  21. 제3항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  22. 제2항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되며, R4은 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  23. 제2항에 있어서, 상기 R1및 R2는 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되며, R4은 선택적으로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  24. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머:
    화학식 IX
    여기서, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 헤테로시클릴, 저급 아랄킬, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R2은 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로 이루어진 군으로부터 선택된 아릴, 피퍼리디닐, 피러라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰폴리닐로부터 선택된 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R2은 -CR54R55이고, 여기서, R54은 페닐이고, R55은 히드록시이며;
    R4은 히드리도, 저급 시클로알킬, 저급 시클로알케닐, 저급 시클로알킬디에닐, 5- 또는 6-환 헤테로시클릴 및 페닐, 바이페닐, 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되며; 여기서, R4은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 치환가능한 위치에서 선택적으로 치환되며;
    R5은 할로, 아미노, 시아노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되며; 여기서, R62은 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  25. 제24항에 있어서,
    R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파질로부터 선택되며;
    R2은 히드리도, 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파질아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피퍼라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4은 시클로헥실, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴, 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, R4은 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5은 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐 및 1-메틸히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R62은 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  26. 제24항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  28. 제24항에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물
  29. 제25항에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  30. 제24항에 있어서, 상기 R2은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  31. 제25항에 있어서, 상기 R2은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  32. 제24항에 있어서, 상기 R1및 R2은 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  33. 제25항에 있어서, 상기 R1및 R2은 각각 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  34. 제25항에 있어서, 상기 Z는 탄소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  35. 하기 화학식 X로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머:
    화학식 X
    여기서, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
    R2은 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피퍼리디닐, 피러파지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰폴리닐로부터 선택된 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬,저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클릴알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되며; 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R2은 -CR54R55이고, 여기서, R54은 페닐이고, R55은 히드록시이고;
    R4은 5- 또는 6-환 헤테로아릴, 및 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된아릴로부터 선택되며; 여기서, R4은 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5은 할로, 아미노, 시아노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐, 또는 -NR62R63로부터 선택되며; 여기서, R62은 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  36. 제35항에 있어서, 상기 R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파질로부터 선택되며;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파질아미노, 벤질아미노, 피퍼라디닐아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 피리디닐, N-메틸피퍼라지닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피퍼라지닐카보닐, 및 1,1-디메틸-에틸피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며, 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4은 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로벤조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 프로파질아미노, 이미다졸릴아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐, 및 1-메틸히드라지닐 또는 -NR62R63으로부터 선택되며; 여기서, R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  37. 제35항에 있어서, 상기 R1는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  38. 제36항에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  39. 제35항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  40. 제36항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  41. 제35항에 있어서, R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 히드리도, 메틸 및 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  42. 제36항에 있어서, 상기 R1은 메틸 또는 에틸이고, R2는 히드리도, 메틸 및 에틸인 것을 특징으로 하는 화합물.
  43. 제35항에있어서, 상기 Z는 탄소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  44. 하기 화학식 XI로 표시되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머:
    화학식 XI
    여기서, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
    R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰폴리닐로부터 선택된 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴 및 헤테로시클릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R2는 -CR54R55이고, 여기서 R54는 페닐이고, R55는 히드록시이고;
    R4는 5- 또는 6-환 헤테로아릴, 및 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴로부터 선택되며; 여기서, R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐 또는 -NR62R63으로부터 선택되며, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
  45. 제44항에 있어서, 상기 R1은 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파질로부터 선택되며;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파질아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피퍼라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4는 페닐, 퀴놀릴, 바이페닐, 피리디닐, 티에닐, 퓨릴, 디히드로피라닐, 벤조퓨릴, 디히드로베조퓨릴 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되며; 여기서, R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐 및 1-메틸히드라지닐 또는 -NR62R63으로부터 선택되며, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  46. 제44항에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  47. 제45항에 있어서, 상기 R1은 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  48. 제44항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  49. 제45항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  50. 제44항에 있어서, 상기 R1은 메틸 또는 에틸이고, 상기 R2는 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  51. 제45항에 있어서, 상기 R1은 메틸 또는 에틸이고, 상기 R2는 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  52. 제44항에 있어서, 상기 Z는 탄소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  53. 하기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머:
    화학식 IX
    여기서, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알키닐, 저급 아미노알킬 및 저급 알킬아미노알킬로부터 선택되며;
    R2는 히드리도, 저급 알킬, 페닐, 바이페닐 및 나프틸로부터 선택된 아릴, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 피리디닐 및 몰폴리닐로부터 선택된 5- 또는 6-환 헤테로시클릴, 저급 할로알킬, 저급 히드록시알킬, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬아미노알킬, 페닐아미노, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 아미노알킬, 저급 아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 알킬헤테로시클릴, 저급 카르복시시클로알킬, 저급 카르복시알킬아미노, 저급 알콕시알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴카보닐, 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴 및 저급 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐로부터 선택되며; 여기서, 아릴 및 헤테로아릴기는 할로, 저급 알킬, 케토, 아랄킬, 카르복시, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 알키닐아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 알킬카보닐 및 저급 알콕시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고; 또는
    R2는 -CR54R55이고, 여기서 R54는 페닐이고, R55는 히드록시이고;
    R4는 할로, 저급 알킬, 저급 알콕시, 아릴옥시, 저급 아랄콕시, 저급 할로알킬, 저급 알킬티오, 저급 알킬아미노, 니트로, 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R5는 할로, 아미노, 시아노, 아미노카보닐, 저급 알킬, 저급 알콕시, 히드록시, 저급 아미노알킬, 저급 아랄킬, 저급 아랄킬옥시, 저급 아랄킬아미노, 저급 알콕시카보닐, 저급 알킬아미노, 저급 알킬카보닐, 저급 아랄케닐, 저급 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 저급 시클로알킬아미노, 저급 알콕시카보닐아미노, 저급 알콕시아랄킬아미노, 저급 알킬아미노알킬아미노, 저급 헤테로시클릴아미노, 저급 헤테로시클릴알킬아미노, 저급 아랄킬헤테로시클릴아미노, 저급 알킬아미노카보닐, 저급 알킬카보닐, 저급 알콕시아랄킬아미노, 히드라지닐, 및 저급 알킬히드라지닐 또는 -NR62R63으로부터 선택되며, 여기서 R62는 저급 알킬카보닐 또는 아미노이고, R63은 저급 알킬 또는 저급 페닐알킬이다.
  54. 제53항에 있어서, R1은 히드리도, 메틸, 에틸, 히드록시에틸 및 프로파질로부터 선택되며;
    R2는 메틸, 에틸, 프로필, 페닐, 트리플로로메틸, 히드록시에틸, 메톡시카보닐에틸, 에톡시카보닐에틸, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N-에틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-프로필아미노, N-페닐아미노, 아미노메틸, 아미노에틸, 아미노에틸아미노, 아미노프로필아미노, 프로파질아미노, 벤질아미노, 디메틸아미노프로필아미노, 몰폴리닐프로필아미노, 몰폴리닐에틸아미노, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐, 피리디닐, 카르복시메틸아미노, 메톡시에틸아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노프로필아미노, (1,1-디메틸)에틸카보닐아미노에틸아미노, 피퍼라지닐카보닐, 1,1-디메틸-에틸피퍼라지닐카보닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 페닐, 피퍼리디닐, 피퍼라지닐, 이미다졸릴, 몰폴리닐 및 피리디닐기는 플로로, 클로로, 브로모, 케토, 메틸, 에틸, 트리플로로메틸, 벤질, 메톡시, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 (1,1-디메틸)에톡시카보닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R4는 메틸티오, 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시, 페녹시, 벤질옥시, 트리플로로메틸, 니트로, 디메틸아미노 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐이고;
    R5는 플로로, 클로로, 브로모, 메틸, 플로로페닐에틸, 플로로페닐에테닐, 플로로페닐피라졸릴, 시아노, 메톡시카보닐, 아미노카보닐, 아세틸, 히드록시, 카르복시, 메톡시, 메틸아미노, 디메틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노에틸아미노, 히드록시프로필아미노, 히드록시에틸아미노, 이미다졸릴아미노, 몰폴리닐에틸아미노, (1-에틸-2-히드록시)에틸아미노, 피퍼리디닐아미노, 피리디닐메틸아미노, 페닐메틸피퍼리디닐아미노, 아미노메틸, 시클로프로필아미노, 아미노, 히드록시, 메틸카보닐, 에톡시카보닐아미노, 메톡시페닐메틸아미노, 페닐메틸아미노, 플로로페닐메틸아미노, 플로로페닐에틸아미노, 메틸아미노카보닐, 메틸카보닐, 히드라지닐 및 1-메틸히드라지닐 또는 -NR62R63으로부터 선택되며, 여기서 R62는 메틸카보닐 또는 아미노이고, R63은 메틸 또는 벤질인 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  55. 제53항에 있어서, 상기 R1은 히드리도 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  56. 제54항에 있어서, 상기 R1은 히드리도 또는 저급 알킬인 것을 특징으로 하는 화합물.
  57. 제53항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  58. 제54항에 있어서, 상기 R1은 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  59. 제53항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  60. 제54항에 있어서, 상기 R2는 히드리도인 것을 특징으로 하는 화합물.
  61. 제53항에 있어서, 상기 R4는 하나 또는 그이상의 플로로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  62. 제54항에 있어서, 상기 R4는 하나 또는 그이상의 플로로, 클로로 또는 브로모로 치환된 페닐인 것을 특징으로 하는 화합물.
  63. 제53항에 있어서, 상기 R1및 R2는 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  64. 제54항에 있어서, 상기 R1및 R2는 히드리도, 메틸 및 에틸로부터 각각 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  65. 제53항에 있어서, 상기 Z는 탄소원자인 것을 특징으로 하는 화합물.
  66. 상기 화학식 IX로 표시되는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머:
    화학식 IX
    여기서, Z는 탄소원자 또는 질소원자이고;
    R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 및 저급 알키닐로부터 선택되고;
    R2는 히드리도 및 저급 알킬로부터 선택되며;
    R4는 페닐 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되고; 여기서, 페닐은 하나 또는 그이상의 할로 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5는 히드리도, 할로 및 알킬히드라지닐로부터 선택된다.
  67. 제66항에 있어서, 상기 Z는 탄소원자이고,
    R1은 히드리도, 메틸, 히드록시에틸, 프로파질로부터 선택되며;
    R2는 히드리도이고;
    R4는 페닐 및 벤조디옥솔릴로부터 선택되고; 여기서, 페닐은 클로로, 플로로 및 브로모로 각각 선택된 하나 또는그이상의 라디칼로 선택적으로 치환되고;
    R5는 히드리도, 클로로, 및 1-메틸히드라지닐로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  68. 제67항에 있어서, 상기 Z는 탄소원자이고;
    R1은 히드리도 및 메틸로부터 선택되고;
    R2는 히드리도이며;
    R4는 클로로, 플로로, 및 브로모로부터 각각 선택된 하나 또는 그이상의 라디칼로 선택적으로 치환된 페닐로부터 선택되며;
    R5는 히드리도 및 플로로로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이의 약제학적으로 유용한 염 또는 토토머.
  69. 제1항에 있어서, 상기 화합물은 하기 화합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 유용한 염:
    4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[5-메틸-3-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-메틸-3-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-메틸-3-(4-(메틸티오)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(2,5-디메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-(4-페닐옥시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-[(1,1'-바이페닐)-4-일]-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-(3-(페녹시페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-[3-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-[2-(페닐메톡시)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
    3-[3-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]페놀;
    1-히드록시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일]피리디늄;
    5-(4-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    5-(4-플로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민; 4-(5-(4-플로로페닐)-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘; 4-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]피리딘;
    4-[5-시클로헥실)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-프로필-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)메틸]피리딘;
    4-[3,5-비스(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[4-메틸-2-(2-트리플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(2-클로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-메틸-3-(2,4-디메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-플로로-2-메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3,5-디메틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3,5-디메톡시페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-메틸-3-(3-니트로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    N,N-디메틸-4-[5-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]벤젠아민;
    4-[3-(2,3-디히드로벤조퓨란-5-일)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-브로모페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(2-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-[3-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-(3-에틸-4-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[5-(3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-에틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3,4-디플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-에톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-[4-(트리플로로메틸)페닐]-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-메틸-5-(3-티에닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(2,4-디클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    에틸3-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-프로파노에이트;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리미딘-2-아민;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-아민;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]메톡시피리딘;
    2-메톡시-5-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메톡시-5-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-4-[3-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메톡시-4-[3-메틸-5-(2-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메톡시피리딘;
    2-메톡시-4-[3-메틸-5-(4-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-올;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-메탄아민;
    5-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(3-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(2-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(4-플로로페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘-2-카르복사미드;
    4-[5-(3-플로로-4-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(4-플로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(4-클로로-3-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(2,3-디히드로벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(벤조퓨란-6-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-플로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-클로로-5-메톡시페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(1-시클로헥시엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(1,3-시클로헥사디엔-1-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-(5-시클로헥실-3-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[5-(4-메톡시-3-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-메톡시-4-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-메톡시-5-메틸페닐)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-퓨릴)-3-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    메틸4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리-딘-2-카르복실레이트;
    4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-카르복사미드;
    1-[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-2-일]에타논;
    N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-2-아민;
    3-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    3-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    메틸4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복실레이트;
    4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-카르복사미드;
    1[4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘-3-일]에타논;
    3-브로모-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-2-일)피리딘-3-아민;
    2-메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
    4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
    2-메톡시-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘;
    4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
    N,N-디메틸-4-(3-메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리미딘-2-아민;
    4-(5,6-디히드로-2H-피란-4-일)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    3-메틸-5-페닐-4-(3-티에닐)-1H-피라졸;
    4-(3-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    3-메틸-5-페닐-4-(2-티에닐)-1H-피라졸;
    4-(2-퓨릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    4-(3-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    4-(3-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    4-(5-이소티아졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    4-(5-이속사졸릴)-3-메틸-5-페닐-1H-피라졸;
    3-메틸-5-페닐-4-(5-티아졸릴)-1H-피라졸;
    3-메틸-4-(5-옥사졸릴)-5-페닐-1H-피라졸;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메틸-4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-(1-메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메틸-4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
    4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
    5-(4-클로로페닐)-N-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-N-메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 디하이드레이트;
    5-(3-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    N,N-디메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    N-메틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    N-에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    N,N-디에틸-5-(3-메틸페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-N,N-디에틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]몰폴린;
    5-(4-클로로페닐)-N-프로필-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    5-(4-클로로페닐)-N-(페닐메틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 하이드레이트 (2:1);
    5-(4-클로로페닐)-N-(2-메톡시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민 모노히드레이트;
    1,1-디메틸에틸-4-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
    1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진 트리히드로클로라이드;
    1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피퍼라진;
    1,1-디메틸에틸-4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
    1-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진 트리히드로클로라이드;
    1-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진;
    N-[5-(4-클로로페닐)-4-[2-(페닐메틸)아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리히드로클로라이드;
    1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-(페닐메틸)피퍼라진;
    4-[3-(4-플로로페닐)-5-(1-피퍼라지닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘, 디히드로클로라이드;
    1,1-디메틸에틸[3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바메이트;
    N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1,3-프로판디아민, 트리ㅣ드로클로라이드 모노히드레이트;
    1,1-디메틸에틸[2-[[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]에틸]카바메이트;
    1,1-디메틸에틸4-[5-(4-클로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카로복실레이트;
    1,1-디메틸에틸4-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]-1-피퍼라진카르복실레이트;
    1,1-디메틸에틸[3-[[5-(4-클로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리미디닐)-1H-피라졸-3-일]아미노]프로필]카바베이트;
    1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-에틸피퍼라진;
    N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3일]-1,2-에탄디아민;
    4-[3-(2,6-디플로로페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-에틸페닐)-5-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-5-에틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-에틸-5-(3-에틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-5-(1-메틸에틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-시클로프로필-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-5-(트리플로로메틸)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(시클로프로필-3-(4-(플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    5-시클로프로필-3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    3-(4-플로로페닐)-5-(2-메톡시-4-피리디닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
    1-아세틸-4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]-2(1H)-피리디논;
    에틸2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실레이트;
    2-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-히드록시에틸)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-일]시클로프로판카르복실산;
    3-(4-플로로페닐)-5-(4-이미다졸릴)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[3-4-클로로-3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-카르복실산;
    5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-메틴올;
    1-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카르보닐]피퍼라진;
    1,1-디메틸에틸 4-[[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]카보닐]-1-피퍼라진카르복실레이트;
    4-(1,5-디메틸-3-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-(1,3-디메틸-5-페닐-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-(3-(4-클로로페닐)-1,5-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-(5-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[5-에틸-1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-에틸-1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-2-에틸-5-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리미디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    2-[[4-(3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일)-2-피리디닐]아미노]-1-부탄올;
    4-[5-브로모-3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일)피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카보니트릴;
    4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-일]에틸]모폴린;
    3-(4-플로로페닐)-1-메틸-α-페닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-5-메탄올;
    N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린에탄아민;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리디논히드라존;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리딘아민;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐에틸)-2-피리딘아민;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-에틸-2-피리딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트;
    메틸 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실레이트;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리딘카르복사마이드;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘카르복실릭산;
    4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(1,3-벤조디오솔-5일)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(1,3-벤조디오솔-5일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
    4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-메틸피리딘;
    4-[3-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(3-클로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메틸-4-[1-메틸-3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    2-메틸-4-[1-메틸-5-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-(3-페닐-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[1-메틸-3-[3-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘;
    4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-브로모페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    (E)-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-(2-페닐에틸)피리딘;
    (S)-4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(2-메틸부틸)-2-피리딘아민;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시-페닐)메틸]-2-피리딘아민;
    N-[4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
    N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-2-피리딘메탄아민;
    2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-이오도페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-이오도페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[1-메틸-3-[4-(트리플로로메틸)페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    N-[1-(4-플로로메틸)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
    N-[(3-플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘;
    2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로-피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-3-메틸피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-3-메틸-피리딘;
    4-[3-(3,4-디플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘;
    3-(4-플로로페닐)-N,N-디메틸-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
    2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[1-(페닐메틸)-4-피퍼리디닐]-2-피리딘아민;
    N'-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-N,N-디메틸-1,2-에탄디아민;
    2,4-비스[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]-4-모폴린에탄아민;
    3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-일)에틸]-2-피리딘아민;
    4-[2-[3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]에틸]모폴린;
    (E)-3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에테닐]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄아민;
    3-(4-플로로페닐)-4-(2-플로로-4-피리디닐)-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
    3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[1-[2-(디메틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리딘아민;
    3-(4-플로로페닐)-4-[2-[2-(4-플로로페닐)에틸]-4-피리디닐]-N,N-디메틸-1H-피라졸-1-에탄아민;
    N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3(또는 5)-(4-플로로페닐)-1-[[2-(4-모폴리닐)에틸]-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-4-피퍼라디닐-2-피리딘아민;
    N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)--4-(2-플로로-4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
    4-[1-[2-(디에틸아미노)에틸]-3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리딘아민;
    2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
    2-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]에탄올;
    3-[[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리디닐]아미노]-1-프로판올;
    3-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
    5-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
    N,N-디에틸-3-(4-플로로페닐)4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-1-에탄아민;
    N-[(4-플로로페닐)메틸]-4-[3-(4-플로로페닐)-1-[2-(4-모폴리닐)에틸]-1H-피라졸-3-일]-2-피라딘아민;
    N'-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-모폴린프로판아민;
    5-(4-플로로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민;
    3-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
    5-(4-플로로페닐)-4-[2-[[(4-플로로페닐)메틸]아미노]-4-피리디닐]-1H-피라졸-1-에탄올;
    4-[3-[(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]퀴놀린;
    N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]글리신 메틸 에테르;
    N-[5-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]글리신;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4-[5-(4-플로로페닐)-1-(2-피리디닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    4,4'-(1H-피라졸-3,4-디일]비스[피리딘];
    4-[3-(3,4-디클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘;
    N-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐]-1H-피라졸-3-일]-4-피퍼리딘아민;
    2-클로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2(1H)-피리미디논히드라존;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N,N-디메틸-2-피리미딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-메틸-2-피리미딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-(페닐메틸)-2-피리미딘아민;
    N-시클로프로필-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-N-[(4-메톡시페닐)메틸]-2-피리미딘아민;
    4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민;
    N-[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딘아민]-N-(페닐메틸)아세타마이드;
    에틸[4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-피리미딜]카바메이트;
    4-[3-(3-메틸페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
    4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘;
    4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘; 및
    4-[3-(3-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘.
  70. 제1항에 있어서, 하기 화학식들로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  71. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[5-(4-플로로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  72. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1-(2-프로피닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  73. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 3-(4-플로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸 -1-에탄올인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  74. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]-2-(1-메틸히드라지노)피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  75. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]피퍼라진인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  76. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-시클로프로필-5-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  77. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  78. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피퍼라진인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  79. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리미딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  80. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 2-플로로-4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  81. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(3,4-디플루로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  82. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-브로모페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  83. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-클로로페닐)-1H-피라졸-4-일]-2-플로로피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  84. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(1,3-벤조디오솔 5-일)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  85. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-1H-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  86. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(3-플로로페닐)-1-메틸-피라졸-4-일]피리딘인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  87. 제1항에 있어서, 상기 화합물이 5-(4-플로로페닐)-N-2-프로피닐-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-아민인 것을 특징으로 하는 화합물, 이들의 토토머 및 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  88. p38 키나제의 ATP 결합부에 특히 결합하는 것을 특징으로 하는 치환된 피라졸.
  89. 제88항에 있어서, 하기 화학식 XII를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물, 약제학적으로 수용가능한 염, 또는 이들의 토토머.
    화학식 XII
    여기서,
    R1은 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
    R2는 p38 키나제의 상기 ATP 결합부에서 p38 키나제와 결합되는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며;
    R3는 수소 결합 수용자 작용기를 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
    R4는 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
    여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
  90. 제89항에 있어서, R2는 p38 키나제의 상기 ATP 결합부에서 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101및 Thr103부사슬에 결합되는, 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며, 상기 라디칼은 ATP 결합부에서 p38 키나제에 의해 상기 결합되는 동안 형성된 소수성 공동 내에 실질적으로 배치되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  91. 제89항에 있어서, R3는 p38 키나제의 Met106의 N-H 뼈대와 수소 결합하는 수소결합 수용자 작용기를 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  92. 제89항에 있어서, R1은 약 250 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  93. 제89항에 있어서, R4는 약 250 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  94. 제89항에 있어서,
    R1은 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이고;
    R2는 p38 키나제의 상기 ATP 결합부에서 Lys52, Glu69, Leu73, Ile82, Leu84, Leu101및 Thr103부사슬에 결합되는, 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며, 상기 라디칼은 ATP 결합부에서 p38 키나제에 의해 상기 결합되는 동안 형성된 소수성 공동 내에 실질적으로 배치되고;
    R3는 p38 키나제의 Met106의 N-H 뼈대와 수소 결합하는 수소결합 수용자 작용기를 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼이며;
    R4는 약 360 원자량 단위 미만의 분자량을 갖는 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼임을 특징으로 하는 화합물.
  95. 제94항에 있어서, R1및 R4는 약 360 원자량 단위 미만의 혼합 분자량을 가지며 히드로카보닐, 헤테로치환된 히드로카보닐, 또는 헤테로시클릴 라디칼로부터 각각 선택된 것임을 특징으로 하는 화합물.
  96. 제1항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  97. 제96항에 있어서, 상기 화합물이 제3항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  98. 제96항에 있어서, 상기 화합물이 제4항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  99. 제96항에 있어서, 상기 화합물이 제5항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  100. 제96항에 있어서, 상기 화합물이 제6항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  101. 제24항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  102. 제101항에 있어서, 상기 화합물이 제25항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  103. 제25항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  104. 제103항에 있어서, 상기 화합물이 제36항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  105. 제44항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  106. 제105항에 있어서, 상기 화합물이 제45항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  107. 제53항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  108. 제107항에 있어서, 상기 화합물이 제54항의 화합물로부터 선택됨을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  109. 제66항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  110. 제69항의 화합물로부터 선택된 치료상 유효량의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염.
  111. 제110항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘임을 특징으로 하는 약제학적 조성물, 또는 이들의 약제학적으로 수용가능한 염 또는 이들의 토토머.
  112. 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 TNF 매개 질병에 걸리기 쉽거나 보유하고 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 TNF 매개 질병의 치료방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
  113. 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 p38 키나제 매개 질병에 걸리기 쉽거나 보유하고 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 p38 키나제 매개 질병의 치료방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
  114. 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 염증에 걸리기 쉽거나 보유하고 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 염증의 치료방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식 V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
  115. 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 관절염에 걸리기 쉽거나 보유하고 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 관절염의 치료방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식 V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, 만약 R4가 2-히드록시 치환체를 함유하는 페닐고리이고 R1이 히드리도일 때 R3가 2-피리디닐이 아니고, 또한 R4가 히드리도일 때 R2는 아릴, 헤테로시클릴, 비치환된 시클로알킬 및 시클로알케닐로부터 선택되며, 그리고 R4는 메틸설포닐페닐이 아니다.
  116. 치료상 유효량의 화학식 I의 화합물, 약제학적으로-수용가능한 염, 또는 이들의 토토머로 p38 키나제 매개 질병에 걸리기 쉽거나 보유하고 있는 대상을 치료하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 p38 키나제 매개 질병의 치료방법.
    화학식 I
    여기서,
    Z는 탄소원자 또는 질소원자를 나타내고;
    R1은 히드리도, 저급 알킬, 저급 히드록시알킬 및 저급 알키닐로부터 선택되며;
    R2는 히드리도 및 저급 알킬로부터 선택되며,
    R4는 페닐 및 벤조디오소릴에서 선택되며, 여기서 페닐은 하나 또는 그 이상의 할로 라디칼로부터 선택적으로 치환되며;
    R5는 히드리도, 할로 및 알킬히드라지닐로부터 선택된다.
  117. 제112항에 있어서, 상기 TNF 매개 질병은 골흡수, 그래프트 대 호스트 반응, 아테로마성 동맥 경화증, 관절염, 변형성 관절염, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 국소 염증성 질병상태, 성인 호흡기 질병 신드롬, 천식, 만성폐염증성 질병, 심장 리퍼퓨전 상해, 레날 리퍼퓨전 상해, 혈전, 사구체 신염, 크론스 질병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질병, 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  118. 제112항에 있어서, 상기 TNF 매개 질병이 염증임을 특징으로 하는 방법.
  119. 제112항에 있어서, 상기 TNF 매개 질병이 관절염임을 특징으로 하는 방법.
  120. 제112항에 있어서, 상기 TNF 매개 질병이 천식임을 특징으로 하는 방법.
  121. 제112항에 있어서, 상기 화합물이 4-[3-(4-플로로페닐)-1H-피라졸-4-일]피리딘인 화합물, 또는 약제학적으로-수용가능한 염 또는 이들의 토토머를 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  122. 제112항에 있어서, 상기 화합물이 1-[5-(4-클로로페닐)-4-(4-피리디닐)-1H-피라졸-3-일]-4-메틸피퍼라진인 화합물, 또는 약제학적으로-수용가능한 염 또는 이들의 토토머를 이용하는 것을 특징으로 하는 방법.
  123. 제112항에 있어서, 상기 질병이 p38 키나제 매개 질병인 것을 특징으로 하는 방법.
  124. 제113항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병은 골흡수, 그래프트 대 호스트 반응, 아테로마성 동맥 경화증, 관절염, 변형성 관절염, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 국소 염증성 질병상태, 성인 호흡기 질병 신드롬, 천식, 만성폐염증성 질병, 심장 리퍼퓨전 상해, 레날 리퍼퓨전 상해, 혈전, 사구체 신염, 크론스 질병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질병, 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  125. 제113항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 염증임을 특징으로 하는 방법.
  126. 제113항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 관절염임을 특징으로 하는 방법.
  127. 제113항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 천식임을 특징으로 하는 방법.
  128. 제116항에 있어서, 상기 질병이 p38 키나제 매개 질병임을 특징으로 하는 방법.
  129. 제116항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병은 골흡수, 그래프트 대 호스트 반응, 아테로마성 동맥 경화증, 관절염, 변형성 관절염, 류마티스성 관절염, 통풍, 건선, 국소 염증성 질병상태, 성인 호흡기 질병 신드롬, 천식, 만성폐염증성 질병, 심장 리퍼퓨전 상해, 레날 리퍼퓨전 상해, 혈전, 사구체 신염, 크론스 질병, 궤양성 대장염, 염증성 장 질병, 및 악액질로 이루어진 군으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
  130. 제116항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 염증임을 특징으로 하는 방법.
  131. 제116항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 관절염임을 특징으로 하는 방법.
  132. 제116항에 있어서, 상기 p38 키나제 매개 질병이 천식임을 특징으로 하는 방법.
  133. 치환된 피라졸을 제조하기 위해, 아실 히드라존을 제조하고 이를 응축하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 피라졸, 또는 약제학적으로-수용가능한 염 또는 토토머의 제조방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로부터 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식 V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
  134. 제133항에 있어서, 상기 아실 히드라존이 아실 히드라지드와 케톤의 반응에 의해 제조됨을 특징으로 하는 방법.
  135. 제133항에 있어서, 상기 응축이 약 25℃ 내지 약 200℃의 온도에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  136. 피라졸을 제조하기 위해, 아실 히드라지드로 치환된 케톤을 처리하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 하기 화학식 I의 피라졸, 또는 약제학적으로-수용가능한 염 또는 토토머의 제조방법.
    화학식 I
    여기서,
    R1은 히드리도, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬렌, 시클로알케닐알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 할로알킬, 할로알케닐, 할로알키닐, 히드록시알킬, 히드록시알케닐, 히드록시알키닐, 아랄킬, 아랄케닐, 아랄키닐, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬, 알킨옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로시클릴옥시알킬, 알콕시알콕시, 머캡토알킬, 알킬티오알킬렌, 알케닐티오알킬렌, 알킬티오알케닐렌, 아미노, 아미노알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 알킬설피닐, 알케닐설피닐, 알키닐설피닐, 아릴설피닐, 헤테로시클릴설피닐, 알킬설포닐, 알케닐설포닐, 알키닐설포닐, 아릴설포닐, 헤테로시클릴설포닐, 알킬아미노알킬렌, 알킬설포닐알킬렌, 아실, 아실옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐알킬렌, 헤테로시클릴옥시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 헤테로시클릴옥시카보닐아릴렌, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 헤테로시클릴카보닐알킬렌, 알킬카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 헤테로시클릴카보닐아릴렌, 알킬카보닐옥시알킬렌, 아릴카보닐옥시알킬렌, 헤테로시클릴카보닐옥시알킬렌, 알킬카보닐옥시아릴렌, 아릴카보닐옥시아릴렌, 및 헤테로시클릴카보닐옥시아릴렌으로부터 선택되거나;
    R1은 화학식 II를 가지며,
    화학식 II
    여기서, i는 0 내지 9의 정수이고;
    R25는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬, 알콕시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되며;
    R26는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬렌, 아랄킬, 알콕시카보닐알킬렌 및 알킬아미노알킬로부터 선택되고;
    R27은 알킬, 시클로알킬, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 시클로알킬알킬렌, 시클로알킬시클로알킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬아릴렌, 알킬아랄킬, 아랄킬아릴렌, 알킬헤테로시클릴, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴아릴렌, 아랄킬헤테로시클릴, 알콕시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알콕시아랄킬, 알콕시헤테로시클릴, 알콕시알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아랄콕시아릴렌, 알콕시헤테로시클릭알킬렌, 아릴옥시알콕시아릴렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알콕시아릴아미노카보닐알킬렌, 아미노카보닐알킬렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 알킬아미노카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 알콕시카보닐아릴렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 알킬아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬아릴카보닐아릴렌, 알콕시카보닐헤테로시클릭아릴렌, 알콕시카보닐알콕시아릴렌, 헤테로시클릴카보닐알킬아릴렌, 알킬티오알킬렌, 시클로알킬티오알킬렌, 알킬티오아릴렌, 아랄킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 아릴설포닐아미노알킬렌, 알킬설포닐아릴렌, 알킬아미노설포닐아릴렌로부터 선택되며; 여기서 상기 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 알키레테로시클릴아릴렌, 알콕시아릴렌, 아릴옥시아릴렌, 아릴아미노카보닐알킬렌, 아릴옥시카보닐아릴렌, 아릴카보닐아릴렌, 알킬티오아릴렌, 헤테로시클릴티오아릴렌, 아릴티오알킬아릴렌, 및 알킬설포닐아릴렌기는 알킬, 할로, 할로알킬, 알콕시, 케토, 아미노, 니트로 및 시아노로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R28이 알콕시카보닐이고 R29가 아랄킬, 아랄콕시알킬렌, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 알콕시카보닐알킬렌, 알킬티오알킬렌, 및 아랄킬티오알킬렌으로부터 선택될 때, R27은 -CHR28R29이며, 여기서 상기 아랄킬 및 헤테로시클릴기는 알킬 및 니트로로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나,
    질소원자와 함께, R26및 R27은 결합하여 헤테로시클을 형성하는데, 여기서 상기 헤테로시틀은 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬렌, 알킬헤테로시클릴알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 알콕시아릴렌, 알킬아릴옥시알킬렌, 알킬카보닐, 알콕시카보닐아미노로부터 각각 하나 또는 그 이상 선택된 라디칼로 선택적으로 치환되며; 여기서 상기 아릴, 헤테로시클릴알킬렌, 및 아릴옥시알킬렌 라디칼은 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며;
    R2는 히드리도, 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 할로알킬, 히드록시알킬, 아랄킬, 알킬헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬아미노, 아미노알킬, 아미노아릴, 아미노알킬아미노, 아릴아미노알킬렌, 알킬아미노알킬렌, 아릴아미노아릴렌, 알킬아미노아릴렌, 알킬아미노알킬아미노, 시클로알킬, 시클로알케닐, 알콕시, 헤테로시클릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 헤테로시클릴티오, 카르복시, 카르복시알킬, 카르복시시클로알킬, 카르복시시클로알케닐, 카르복시알킬아미노, 알콕시카보닐, 헤테로시클릴카보닐, 알콕시카보닐알킬, 알콕시카보닐헤테로시클릴, 알콕시카보닐헤테로시클릴카보닐, 알콕시알킬아미노, 알콕시카보닐아미노알킬아미노, 및 헤테로시클릴설포닐로부터 선택되며; 여기서, 상기 아릴, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬 및 시클로알케닐기는 할로, 케토, 아미노, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 아릴킬, 헤테로시클릴알킬, 에폭시알킬, 아미노(히드록시알킬) 카르복시, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 할로알킬, 알킬아미노, 알키닐아미노, 알킬아미노알킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 및 아랄킬설포닐로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되거나;
    R2는 하기 화학식 III을 가지며;
    화학식 III
    여기서,
    j는 0 내지 8의 정수이고;
    m은 0 또는 1이며;
    R30및 R31은 수소, 알킬, 아릴, 헤테로시클릴, 아랄킬, 헤테로시클릴알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아미노카보닐알킬, 알콕시알킬 및 알킬카보닐옥시알킬로부터 각각 선택되고;
    R32는 수소, 알킬, 아랄킬, 헤테로시클릴, 알킬옥시알킬렌, 아릴옥시알킬렌, 아미노알킬, 알킬아미노알킬, 아릴아미노알킬, 알킬카보닐알킬렌, 아릴카보닐알킬렌, 및 헤테로시클릴카보닐아미노알킬렌으로부터 선택되고;
    R33은 수소, 알킬, -C(O)R35, -C(O)OR35, -SO2R36, -C(O)NR37R38, 및 -SO2NR39R40으로부터 선택되며, 여기서 R35, R36, R37, R38, R39, R40은 탄화수소, 헤테로치환된 탄화수소 및 헤테로시클릴로부터 각각 선택되며;
    R34는 수소, 알킬, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 및 아릴아미노카보닐로부터 선택되거나;
    R2는 -CR41R42이며 여기서 R41은 아릴이고 R42는 히드록시이며;
    R3는 피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 퓨리닐로부터 선택되며,
    화학식 IV
    화학식V
    여기서, R43은 수소, 알킬, 아미노알킬, 알콕시알킬, 알켄옥시알킬 및 아릴옥시알킬로부터 선택되고,
    여기서,
    상기 R3피리디닐, 피리미디닐, 퀴놀리닐, 및 퓨리닐 기는 할로, 알킬, 아랄킬, 아랄키넬, 아릴헤테로시클릴, 카르복시, 카르복시알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설피닐, 아릴설피닐, 알킬설포닐, 아릴설포닐, 아랄콕시, 헤테로시클릴알콕시, 아미노, 알킬아미노, 알케닐아미노, 알키닐아미노, 시클로알킬아미노, 시클로알케닐아미노, 아릴아미노, 헤테로시클릴아미노, 아미노카보닐, 시아노, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로시클릴옥시카보닐, 알콕시카보닐아미노, 알콕시아랄킬아미노, 아미노설피닐, 아미노설포닐, 알킬아미노알킬아미노, 히드록시알킬아미노, 아랄킬아미노, 헤테로시클릴알킬아미노, 아랄킬헤테로시클릴아미노, 니트로, 알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 할로설포닐, 아미노알킬, 할로알킬, 알킬카보닐, 히드라지닐, 알킬히드라지닐, 아릴히드라지닐 또는 -NR44R45로 부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환되며, 여기서, R44는 알킬카보닐 또는 아미노이며, R45는 알킬 또는 아랄킬이고;
    R4는 히드리도, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴, 및 헤테로시클릴로부터 선택되며, 여기서 R4는 할로, 알킬, 알케닐, 아키닐, 아릴, 헤테로시클릴, 알킬티오, 아릴티오, 알킬티오알킬렌, 아릴티오알킬렌, 알킬설피닐, 알킬설피닐알킬렌, 아릴설피닐알킬렌, 알킬설포닐, 알킬설포닐알킬렌, 아릴설포닐알킬렌, 알콕시, 아릴옥시, 아랄콕시, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 아릴아미노카보닐, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 할로알킬, 아미노, 시아노, 니트로, 알킬아미노, 아릴아미노, 알킬아미노알킬렌, 아릴알미노알킬렌, 아미노알킬아미노, 및 히드록시로부터 각각 선택된 하나 또는 그 이상의 라디칼로 선택적으로 치환된다.
  137. 제136항에 있어서, 상기 방법은 산성용매하에서 실시됨을 특징으로 하는 방법.
  138. 제137항에 있어서, 상기 산성용매가 아세트산임을 특징으로 하는 방법.
  139. 제137항에 있어서, 상기 산성용매가 산을 함유하는 유기용매임을 특징으로 하는 방법.
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