KR20000067157A

KR20000067157A - 니자티딘의 제조방법

Info

Publication number: KR20000067157A
Application number: KR1019990014715A
Authority: KR
Inventors: 이병석; 백광우
Original assignee: 류덕희; 경동제약 주식회사
Priority date: 1999-04-24
Filing date: 1999-04-24
Publication date: 2000-11-15
Also published as: KR100302348B1

Abstract

본 발명은 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 또는 그의 산부가염과 N-메틸-1-(2-머캅토)에틸아미노-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법에 관한 것이다.

Description

니자티딘의 제조방법{A process for preparing nizatidine}

본 발명은 니자티딘(Nizatidine)의 제조방법에 관한 것이다.

하기 화학식 1로 표시되는 니자티딘은 히스타민 H₂수용체의 길항제로 작용하며 소화성 궤양 치료에 유용한 약물로서, 그 화학명은 N-2-[(2-디메틸아미노메틸

-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민이다.

종래 니자티딘의 제조방법으로서 한국특허 제21059호에 기술된 방법에 따르면, 하기 반응식 1과 같이, 화학식 2의 2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸아민과 화학식 3의 N-메틸-1-메틸티오-2-니트로에틸렌아민을 반응시켜 니자티딘을 제조한다.

그러나, 상기 공지의 방법에 따라 니자티딘을 제조할 경우, 중간체인 화학식 2의 화합물을 제조하기 위해서는 하기 반응식 2와 같이, 1)출발물질로서 고가인 에틸브로모피루베이트를 반응시키는 공정, 2)고가이고 취급하기 어려운 리튬 트리에틸보로하이드라이드(LiBEt₃H)를 사용하여 환원시키는 공정 및 3)강산인 브롬화 수소산을 사용하는 공정 등으로 화학식 2의 화합물을 제조하여야 하므로 경제적인 어려움과 위험성이 수반되는 단점이 있다.

또한, 한국특허 제29806호에 기술된 제조방법에 따르면, 하기 반응식 3과 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 4의 N-메틸-1-알콕시-2-니트로에틸렌아민을 수용액 중에서 반응시켜 니자티딘을 제조한다.

(상기 반응식 3에서 R은 메틸 또는 에틸기이다.)

그러나, 상기 공지의 방법에 따를 경우, 화학식 2의 화합물을 사용하므로 상기(한국특허 제21059호)에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐 아니라, 수율이 40% 내지 54%로 저조하고, 또한 하기 반응식 4에서와 같이 중간체로 사용되는 화학식 4의 화합물 합성시의 수율도 35%로 극히 낮아 경제성이 적은 단점이 있다.

또한, 한국특허 제21753호에 기술된 방법에 따르면, 반응식 5에 나타낸 바와 같이, 화학식 2의 화합물과 화학식 5의 메틸 카르본 이미도 디티오산 디메틸에스테르를 반응시켜 합성한 화학식 6의 화합물을 니트로메탄과 반응시켜 니자티딘을 제조한다.

상기 공지방법에 따를 경우에도 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용하므로 상기(한국특허 제21059호)에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐만 아니라, 니자티딘의 순도가 낮아 여러 번의 정제가 필요하며 과량 사용하는 니트로메탄의 처리가 어려운 단점이 있다.

또 다른 한국특허 제82910호에 기술된 방법에 따르면, 하기 반응식 6과 같이, 화학식 2의 화합물을 화학식 7의 1,1-이치환-2-니트로에텐(1,1-Disubstituted

-2-nitroethene) 또는 화학식 8의 1,1,1-삼치환-2-니트로에탄(1,1,1-Tri-substituted-2-nitroethane)과 반응시켜 중간체인 화학식 9의 화합물을 얻고, 다시 이것을 메틸아민과 반응시켜 니자티딘을 제조한다.

(상기 반응식 6에서 X는 할로겐 또는 페녹시기이다.)

상기 제조방법에 따를 경우에도 화학식 2의 화합물을 출발물질로 사용함으로써 상기에서 지적한 문제점을 그대로 가지고 있을 뿐만 아니라, 고가의 할로겐화 니트로 화합물인 화학식 7 및 화학식 8의 화합물을 사용해야 하므로 경제성이 낮다는 단점이 있다.

이에, 본 발명자들은 상기 문제점들을 해결하기 위하여 연구를 거듭한 결과, 보다 간편하고 제조가 용이한 새로운 방법을 발견하게 되어 본 발명을 완성하게 되었다.

따라서, 본 발명의 목적은 니자티딘의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명은 화학식 10의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 또는 그의 산부가염과 화학식 11의 N-메틸-1-(2-머캅토)에틸아미노-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법에 관한 것이다.

본 발명에 따른 제조방법을 반응식으로 나타내면 하기 반응식 7과 같다.

본 발명에 따른 제조방법에서 사용 가능한 염기로는 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨 등이 바람직하다.

본 발명에 따른 제조방법에서 사용가능한 반응용매로는 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 수용액이 바람직하며, 반응온도는 -20 내지 50℃가 바람직하다.

본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 11의 화합물은 하기 반응식 8에서와 같이 1-메틸아미노-1-메틸티오-2-니트로에텐(1-Methylamino-1-methylthio-2-nitroethene)을 시스테아민 히드로클로라이드(Cysteamine hydrochloride)와 반응시켜 제조할 수 있으며 추가의 정제 공정없이 본 발명의 제조방법에 사용될 수 있다.

또한, 본 발명에서 출발물질로 사용되는 화학식 10의 화합물의 산부가염은 통상적으로 사용되는 산부가염, 예를 들어 HCl등의 산부가염을 사용할 수 있다.

상기 화학식 10의 화합물 또는 그의 산부가염은 공지의 화합물로서, 하기의 반응식 9와 같이, 디메틸아미노티오아세트아미드(Dimethylaminothioacetamide)를 1,3-디클로로프로판온과 반응시켜 수득한 4-클로로메틸-4-히드록시-2-디메틸아미노메틸-2-티아졸린(4-Chloromethyl-4-hydroxy-2-dimethylaminomethyl-2-thiazoline)을 티오닐클로라이드(Thionylchloride)로 0℃ 내지 50℃의 온도에서 반응시켜 수득할 수 있다.(미국특허 제493,883호)

본 발명에 따른 제조방법은 종래기술과 달리 출발물질로서 화학식 2의 화합물을 사용하는 대신 화학식 11의 N-메틸-1-(2-머캅토)에틸아미노-2-니트로에틸렌아민을 사용함으로써 화학식 2의 화합물을 사용하는데 따른 문제점을 효과적으로 해결할 수 있다.

본 발명에 따른 제조방법은 반응온도가 높지않은 보다 온화한 조건에서 반응을 수행할 수 있으며, 하기 실시예에서 확인 할 수 있는 바와 같이, 값 비싼 정제 및 처리공정을 거치지 않고도 높은 수율 및 순도로 니자티딘을 제조할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이것이 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.

실시예 1: 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 히드로클로라이드의 제조

디메틸아미노티오아세트아미드 히드로클로라이드 10g 및 1,3-디클로로프로판온 9g을 40ml의 클로로포름에 가하였다. 혼합물에 15g의 중탄산나트륨을 천천히 가하여 주위온도에서 24시간 동안 교반한 후 여과하였다. 여액을 진공하에서 증발건조 시킨후, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 세척한 고체를 증발건조하여 12.3g의 4-클로로메틸-4-히드록시-2-디메틸아미노메틸-2-티아졸린을 수득하였다. 수득한 12.3g의 4-클로로메틸-4-히드록시-2-디메틸아미노메틸-2-티아졸린을 60ml의 클로로포름에 녹인후 빙욕중에서 냉각시켰다. 여기에 10.8ml의 클로로포름에 용해시킨 10.8ml의 티오닐클로라이드를 적가하였다. 50℃로 가온하여 30분동안 교반후 냉각하여 여과하였다. 여과한 고체를 진공하에서 증발건조한 후, 메탄올 20ml와 에틸아세테이트 50ml중에서 슬러리화하였다. 생긴 결정을 여과하여 건조시켜 6.7g의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 히드로클로라이드를 수득하였다.

융점: 137 내지 140℃(실측 : 135℃)

¹H NMR (D₂O) : δ2.95(6H, s), 4.69(2H,s),4.78(2H,s),7.78(1H,s)

실시예 2: N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조

10g의 1-메틸아미노-1-메틸티오-2-니트로에텐을 150ml의 메탄올에 가한후, -20℃로 냉각하였다. 질소를 불어주면서, 8.4g의 시스테아민 히드로클로라이드를 가하였다. 2.2g의 수산화칼륨을 8.5ml의 메탄올에 녹여 30분 동안 천천히 가한후 전반부 3시간 동안 -10℃를 유지 시켰다. 2.2g의 수산화칼륨을 8.5ml의 메탄올에 녹여 30분 동안 천천히 넣은후, 19g의 탄산칼륨을 가하였다. 10.7g의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 히드로클로라이드를 서서히 가하여 후반부 5시간 동안 교반하였다. 진공 건조하여 메탄올을 제거하고, 잔사를 포화 염화나트륨 수용액에 녹였다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하여 수분을 제거한 후, 진공 건조시켰다. 고체를 에탄올과 에틸 아세테이트로 결정화하여 13g(83%)의 N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민을 수득하였다.

융점: 130 내지 132℃(실측 : 122℃)

¹H NMR (CDCl₃):δ2.24(6H,s),2.68(2H,t),2.74(3H,s),3.34(2H,m),

3.70(2H,s),3.85(2H,s),6.46(1H,s),7.16(1H,br),7.40(1H,s),9.96(1H,br)

실시예 3: N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민의 제조

5g의 1-메틸아미노-1-메틸티오-2-니트로에텐을 75㎖의 메탄올에 가한후, -5℃로 냉각했다. 질소를 불어주면서, 4.2g의 시스테아민 히드로클로라이드를 가했다. 1.1g의 수산화칼륨을 4.25㎖의 메탄올에 녹여 30분 동안 천천히 가한후, 3시간동안 -5℃를 유지했다. 1.1g의 수산화칼륨을 4.25㎖의 메탄올에 녹여 30동안 천천히 넣은후, 9.5g의 탄산칼륨을 가했다. 5.35g의 4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸 티아졸 히드로클로라이드를 서서히 가하고, 25℃로 온도를 서서히 올려 3시간 동안 교반했다. 진공 건조하여 메탄올을 제거하고, 잔사를 포화 염화나트륨 수용액에 녹인다. 이 용액을 클로로포름으로 추출하여 수분을 제거후 진공 건조시킨다. 고체를 에탄올과 에틸 아세테이트로 결정화하여 6.2g(79%)의 N-2-[(2-디메틸아미노메틸-4-티아졸릴)메틸티오]에틸-N'-메틸-2-니트로-1,1-에텐디아민을 수득한다.

융점: 130 내지 132℃(실측 : 122℃)

¹H NMR (CDCl₃):δ2.24(6H,s),2.68(2H,t),2.74(3H,s),3.34(2H,m),

3.70(2H,s),3.85(2H,s),6.46(1H,s),7.16(1H,br),7.40(1H,s),9.96(1H,br)

본 발명의 제조방법은 온화한 조건에서 정제 및 처리공정없이 니자티딘을 고수율, 고순도로 경제적으로 제조할 수 있다는 잇점이 있다.

Claims

4-클로로메틸-2-디메틸아미노메틸티아졸 또는 그의 산부가염과 N-메틸-1-(2-머캅토)에틸아미노-2-니트로에틸렌아민을 염기 존재하에서 반응시키는 공정을 포함하는 니자티딘의 제조방법.
제1항에 있어서, 염기가 수산화칼륨, 수산화나트륨, 탄산칼륨 및 탄산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응용매가 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 또는 이들의 수용액인 것을 특징으로 하는 제조방법.
제1항에 있어서, 반응온도가 -20 내지 50℃인 것을 특징으로 하는 제조방법.