KR20000062261A - 벤즈이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
본 발명은 질소, 황 또는 인 친핵체 및 산소 또는 산소-방출 화합물 존재하의 알카리성 조건하에 비스아미드 전구체를 환화시켜 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온을 제조하는 방법에 관한다. 바람직한 친핵체는 암모니아, 1차, 2차 또는 t-아민, 아미드, 피리딘 및 퀴놀린이다.
Description
본 발명은 질소, 황 또는 인 친핵체 존재하에 산소 또는 산소-방출 화합물을 사용하여 알카리성 조건하에 비스아미드 전구체를 환화시켜 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온(이하 BIT)을 제조하는 방법에 관한다.
제 EP 187,349호는 산소 또는 산소-방출 화합물 존재하의 알카리성 조건하에 2,2'-디티오벤즈아미드를 환화시켜 BIT를 제조하는 방법에 대하여 기술하고 있다.
현재 반응 속도는 질소, 황 또는 인 친핵체 존재하에 불균화 및 환화를 수행함으로써 현저히 증가될 수 있을 것으로 밝혀졌다. 많은 경우 BIT의 수율 또한 현저히 증가된다.
본 발명은 하기 화학식(2)의 비스아미드 전구체를 질소, 황 또는 인 친핵체 존재하의 알카리성 조건하에 산소 또는 산소-방출 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(1)의 BIT 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공한다.
[식중, R은 수소, 아릴, 아랄킬, 싸이클로알킬 또는 C1-20-알킬이고; X는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C1-6-알콕시이며; n은 0-4임.
[식중, q는 0-3임.
R이 아릴일 경우 이것은 바람직하게는 페닐이다.
R이 아랄킬일 경우 이것은 바람직하게는 벤질 또는 2-페닐에틸이다.
R이 싸이클로알킬일 경우 이것은 바람직하게는 10 이하, 특히 8 이하의 탄소 원자를 함유한다. 싸이클로알킬 그룹의 예에는 싸이클로프로필 및 싸이클로헥실이 있다.
R이 C1-20-알킬일 경우 이것은 선형 또는 분지형일 수 있고 바람직하게는 C1-12- 및 특히 C1-10-알킬이다. 이들 알킬 그룹의 예에는 메틸, 에틸, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 2-메틸부틸, 2-에틸부틸, 2-에틸헥실, i-아밀, i-헥실, n-헥실 및 n-옥틸이 있다.
할로겐은 브롬, 플루오르 및 특히 염소이다.
존재할 경우 치환체 X는 바람직하게는 BIT 분자의 5- 또는 6-위치, 특히 6-위치에 위치한다.
그러나 n이 0인 것이 바람직하다.
화학식(1)의 BIT 염은 아세트산, 프로피온산, 황산, 인산 또는 염산과 같은 무기 또는 유기산의 염일 수 있을 것이다. 그러나, R이 수소일 경우 BIT는 또한 암모늄 또는 알카리 금속 양이온과 같은 양이온과 함께 염을 형성할 수 있을 것이다. 바람직한 알카리 금속 양이온은 알카리 금속 하이드록사이드에서 얻을 수 있는 것들이다. 바람직한 알카리 금속은 리튬, 포타슘 및 특히 소듐이다.
화학식(2)의 비스아미드는 바람직하게는 2,2'-디티오벤즈아미드(q는 0임)이나 그 이상의 황 유사체(q가 1이상임) 및 이들의 혼합물을 포함할 수 있을 것이다. 그러나 q가 0인 것이 바람직하다.
본 발명 방법은 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 자체(R은 H임)를 제조하는데 특히 유용한 것으로 밝혀졌다.
질소, 황 또는 인 친핵체는 질소, 황 또는 인 원자 상에 단독 전자쌍을 함유하고 비스아미드 및 BIT에 관한 한 실질적으로 비활성인 혹종의 유기 화합물(암모니아 포함)일 수 있을 것이다. 이들 질소, 황 및 인 친핵체는 "T.H. Lowry 및 K.S. Schueller의 "Mechanism and Theory in Organic Chemistry"(3판), Harper and Row, New York, 1987, 페이지 318-322에 기술된 경성, 중성 및 연성 루이스 산 및 염기, 특히 염기, 특별하게는 표 3.21에 기술된 것들을 포함한다.
바람직한 질소 친핵체는 암모니아, 1차, 2차 및 특히 t-아민, 아미드, 피리딘 및 퀴놀린이다. 바람직한 아민은 C1-12-알킬 그룹, 더 바람직하게는 C1-8-알킬 그룹 및 특히 C1-4-알킬 그룹을 함유하는 것들이다. 이러한 아민의 예에는 n-부틸아민, 2-에틸부틸아민, 2-에틸헥실아민, 트리메틸아민 및 트리에틸아민이 있다. 특히 바람직한 아미드는 디메틸포름아미드 및 디메틸아세트아미드와 같은 C1-4-지방산의 C1-4-알킬 아미드이다. 피리딘 친핵체는 피리딘 자신 및 치환된 피리딘, 특히 아미노 또는 4-디메틸아미노피리딘과 같이 C1-4-치환된 아미노 그룹으로 치환된 것들을 포함한다.
바람직한 황 친핵체는 티온 그룹 및 특히 티오우레아를 함유하는 유기 화합물이다. 티오우레아는 페닐, 클로로페닐, C1-4-알킬 또는 C1-4-알콕시 그룹으로 치환될 수 있을 것이다. 바람직하게는 티오우레아는 치환되지 않는다.
바람직한 인 친핵체는 트리아릴 또는 트리알킬 포스핀과같은 유기 그룹을 함유하는 것들이다. 아릴은 바람직하게는 페닐이고 알킬은 바람직하게는 C1-6-알킬이다. 인 친핵의 예는 트리-페닐 및 트리-에틸 포스핀이다.
친핵체의 분자량은 바람직하게는 400 미만, 더 바람직하게는 300 미만, 특히 200 미만이다. 분자량이 150 미만, 특히 130 미만인 친핵으로써 특히 유용한 결과가 얻어졌다.
바람직한 친핵체는 암모니아, 트리에틸아민, 티오우레아 및 4-디메틸아미노피리딘이다.
비스아미드 및 산소 또는 산소-함유 화합물간의 반응은 바람직하게는 극성 액체내에서 수행한다. 극성 액체는 바람직하게는 물 또는 더 바람직하게는 물 및 유기 액체의 혼합물이다.
유기 액체는 극성 또는 실질적으로 비극성일 수 있을 것이다. "극성"이란 Crowly등이 Journal of Paint Technology, 38rnjs, 1966, 269페이지에 "Compatibility and Solubility"라 표제된 논문에 기술한 바와 같이 강한 결합을 온건화시킬 수 있는 유기 액체를 말한다. 이러한 유기 매질은 일반적으로 상기 언급한 논문에 기술된 바와 같이 5 이상의 수소 결합수를 가진다.
적당한 극성 유기 액체의 예에는 아민, 에테르, 특히 저급 알킬 에테르, 유기산, 에스테르, 케톤, 글리콜, 알콜 및 아미드가 있다. 이러한 온건하게 강한 수소 결합 액체의 구체적인 예는 Ibert Mellan의 "Compatibility and Solubility"(Noyes Development Corporation사가 1968년 출판)라 표제된 책 페이지 39-40, 표 2.14에 주어져 있으며 이들 액체는 모두 본원에서 사용될 때 극성 유기 액체의 범주에 들어간다.
바람직한 극성 유기 액체는 디알킬 케톤, 알칸 카복실산 및 알칸올의 알킬 에스테르, 특히 C6이하를 함유하는 액체이다. 바람직한 및 특히 바람직한 액체의 예로는 아세톤, 메틸 에틸 케톤, 디에틸 케톤, 디-이소프로필 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 디-이소부틸 케논, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 이소아밀 케톤, 메틸 n-아밀 케톤 및 싸이클로헥사논과 같은 디알킬 및 싸이클로알킬 케톤; 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트, 부틸 아세테이트, 에틸 포름에이트, 메틸 프로피오네이트 및 에틸 부티레이트, 글리콜 및 글리콜 에스테르와 같은 알킬 에스테르 및 에틸렌 글리콜, 2-에톡시에탄올, 3-메톡시프로필프로판올, 3-에톡시프로필프로판올, 2-부톡시에틸 아세테이트, 3-메톡시프로필 아세테이트, 3-에톡시프로필 아세테이트 및 2-에톡시 에틸 아세테이트와 같은 에테르, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올 및 이소부탄올과 같은 알칸올 및 디에틸 에테르 및 테트라하이드로퓨란과 같은 디알킬 및 환식 에테르를 언급할 수 있을 것이다.
단독이든 상기 언급한 극성 용매들과의 혼합물이든, 사용할 수 있는 실질적으로 비극성인 유기 액체는 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소 및 트리클로로-에틸렌, 퍼클로로에틸렌 및 클로로벤젠과 같은 할로겐화된 지방족 및 방향족 탄화수소이다.
유기 액체가 모노- 또는 디클로로-벤젠인 것이 바람직하다.
극성 액체가 물 및 모노클로로벤젠의 혼합물인 것이 특히 바람직하다.
친핵의 양은 달라지나 일반적으로 비스아미드 1몰당 5몰 미만, 바람직하게는 3몰 미만, 특히 1몰 미만이다.
비스아미드를 BIT로 전환시키기 위하여 산소를 사용할 경우 이것은 공기와 같은 희석된 형태이거나 산소 기체의 형태일 수 있을 것이다. 경제성과 사용상의 안전성 때문에 전자가 바람직하다. 공기는 또한 산화된 티올 부산물의 생성 위험을 감소시키므로 활성이 낮아 바람직하다.
산소(또는 공기)를 사용할 경우 존재량은 바람직하게는 비스아미드 몰량을 넘지 않거나 더 바람직하게는 비스아미드 1몰당 1.0-10.0몰이다. 산소(또는 공기)는 바람직하게는 극성 액체의 표면 아래에 또는 반응시 극성 액체를 급속 교반하여 얻어지는 보텍스내에 도입한다.
산소-방출 화합물은 유기 또는 무기일 수 있을 것이다. 예에는 과산화수소 자신, 퍼아세트산, 퍼벤조산 및 퍼프탈산과 같은 유기 퍼옥시산이 포함된다. 무기 산소-방출 화합물의 예는 알카리 금속 퍼보레이트 및 퍼망간에이트이다.
산소-방출 화합물을 사용할 경우, 산화된 티올 부산물의 생성 및 BIT의 사카린으로의 전환을 방지하기 위하여 반응 조건 및 농도와 관련하여 더 많은 주의를 기울여야한다. 바람직하게는 더 짧은 반응시간 및 더 낮은 온도를 요하고 산소-방출 화합물은 바람직하게는 일부분씩 가한다. 또한 산소-방출 화합물의 몰량은 비스아미드 1몰당 1.0-5.0, 더 바람직하게는 1.0-3.0, 특히 1.0-2.0몰이다.
반응의 알카리 조건은 바람직하게는 리튬, 포타슘 또는 소듐 하이드록사이드와 같은 알카리 금속 하이드록사이드를 가하거나 암모늄 하이드록사이드를 가하여 얻는다. 하이드록사이드의 양은 비스아미드 1몰당 바람직하게는 1-12몰, 더 바람직하게는 2-10몰, 특히 3-8몰이다. 반응 혼합물의 바람직한 pH는 8-14이다.
비스아미드와 산소 또는 산소-방출 화합물의 반응은 질소, 황 또는 인 친핵체의 존재시 매우 용이하므로 고온의 반응 온도는 불필요하다. 반응온도는 바람직하게는 120℃ 이하, 특히 100℃ 이하이다. 또한 50℃ 이상, 특히 70℃ 이상의 온도를 사용하는 것이 바람직하다.
BIT는 반응 혼합물을 중화시키고 여과법과 같은 업계에 공지된 혹종의 적당한 수단으로 BIT를 분리하여 이의 염-없는 형태로 분리시킬 수 있을 것이다.
물 및 유기 액체의 혼합물내에서 반응을 수행할 경우, 유기 액체를 바람직하게는 물과의 공비혼합물로서 제거하는 것이 바람직하다.
BIT가 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 자신일 경우, 이것은 알카리 금속염으로서 조제할 수 있을 것이다. 이 경우, 유기 액체를 제거하고 충분한 알카리를 가하는 것이 바람직하다.
본 발명 방법은 디티오벤조산(이하 DTBA)으로부터 화학식(2)의 비스아미드를 제조하는 것을 포함 이 경우 DTBA를 벤즈아미드로 전환시키기 위하여 사용하는 아민은 질소 친핵체로서 작용할 수 있을 것이다. 그러나, 유기 액체는 DTBA의 비스아미드로의 전환을 방해하지 않도록 선택하여야한다.
본 발명의 제2의 양상은 비활성 유기 액체내에서 하기 화학식(3)의 티오벤조산을 염소화 화합물과 반응시켜 비스산 클로라이드를 얻고 이 비스산 클로라이드를 과량의 화학식 H2N-R의 아민과 반응시켜 비스아미드를 얻은 다음 전술한 방법으로 BIT로 전환시키는 것을 포함하는 화학식(1)의 BIT를 제조하는 방법을 제공한다.
염소화제는 바람직하게는 티오닐 클로라이드이다.
바람직한 유기 액체는 톨루엔, 특히 클로로벤젠이다.
화학식(3)의 티오벤조산과 염소화제 사이의 반응은 바람직하게는 50-80℃에서 수행한다.
비스산 클로라이드와 반응시키기 위하여 5사용하는 화학식 H2N-R의 아민의 양은 비스산 클로라이드 1몰당 2몰 미만, 더 높을 수 있다. 암모니아를 포함하는 휘발성 아민의 경우 특히 비스아미드를 BIT로 전환시키는데 산소 또는 공기를 사용할 경우 비스아미드가 BIT로 전화될 때 일어나는 혹종의 손실을 보상하기 위하여 과량을 사용할 수 있을 것이다. 그러나 화학식 H2N-R의 아민의 양은 바람직하게는 비스산 클로라이드 1몰당 20몰 이하이다.
비스산 클로라이드 및 화학식 H2N-R의 아민의 반응은 바람직하게는 15-25℃의 온도에서 수행한다.
본 발명 방법으로 만들어지는 BIT 화합물은 생물학적으로 활성이고 유용한 살생물제 및 살균제이다.
본 발명은 다음 실시예로 더 예시될 것이며 다른 지시가 없는 한 참고수치는 중량부이다.
실시예 1-5
비스아미드로부터 BIT의 제조
유리 터빈 교반기 및 물 응축기가 장착된 1l들이 플라스크에 2,2'-디티오벤즈아미드(79부, 0.26M), 클로로벤젠(196부, 1.74M), 물(800부) 및 친핵체 촉매를 채워 크림색 현탁액을 얻었다. 55℃로 가열한 다음 물(66부)에 용해시킨 소듐 하이드록사이드(33.2부, 0.83M)를 가하여 약 10의 pH를 얻었다. 500ml/min의 속도로 보텍스 약 2cm 위에 위치한 주입기를 통하여 55-60℃의 교반 반응 혼합물의 보텍스내에 공기를 통과시켰다. HPLC로 반응을 모니터하고 결과를 아래 표1에 나타내었다.
표1에 대한 주석
DMAP는 Aldrich사의 4-디메틸아미노피리딘
DMF는 Fisons사의 디메틸포름아미드
표1의 결과, 친핵체 촉매의 존재는 대조구(제EP 187,349호)에 비하여 비스아미드의 전환율에 있어 현저한 증가를 보임을 알 수 있다.
클로로벤젠을 동부피의 물로 대체하여 실시예 1을 반복할 경우 반응은 매우 거품이 많이 나면서 잘 되지 않았다.
실시예 6-9
친핵체로서 암모니아를 사용하고 실시예1에 기술한 양 대신 2,2'-디티오벤즈아미드(58.4부, 0.19M), 클로로벤젠(141부, 0.125M), 소듐 하이드록사이드(23.9부, 0.6M) 및 물(500부)을 사용하여 실시예1을 반복하였다. 결과는 아래 표2에 나타내었는데 이것은 제EP 187,349호의 방법인 수성 소듐 하이드록사이드 단독 존재하에 비스아미드를 불균화 및 환화시키는 것에 비하여 현저히 반응 시간이 증가함을 보인다.
실시예 10
DTBA에서 출발하는 BIT의 제조
가소성 스크러버에 연결된 물 응축기 및 유리 터빈 교반기가 장착된 1.0 리터들이 재킷을 입힌 배플 플라스크에 클로로벤젠(220부, 1.96M) 및 무수 디메틸포름아미드(Fisos사 제품, 1.43부, 0.019M)를 채웠다. 이 장치를 질소로 퍼징하고 디티오벤조산(83.2부, 0.272M - 디티오벤조산은 9.6부의 트리-클로로벤조산을 함유하였음)으로 채웠다. 플라스크 내용물을 70℃로 가열하고 70℃에서 30분에 걸쳐 압력 평형 드롭 깔대기를 통하여 티오닐 클로라이드(Aldrich사 제품, 93.8부, 0.79M)를 한방울씩 가하였다. 80℃에서 교반하면서 다시 8시간 동안 반응을 계속 시켰다. 반응 최종 3시간동안 플라스크 내용물에 질소를 살포하여 산 기체 및 과량의 티오닐 클로라이드를 제거하여 가소성 스크러버내에서 무독화화였다.
유리 터빈 교반기, 재킷을 입힌 압력 평형 드롭 깔대기 및 공기 입구 튜브가 장착된 1.0 리터 들이 가지 달린 재킷 입힌 플라스크에 32% (w/w) 수성 용액(Hays Chemicals사 제품)으로서 암모니아, 물(169부) 및 칼솔린 오일(ICI사 제품, 6.4부)을 채웠다. 상기 클로로벤젠내 디티오디벤조일 용액을 30분에 걸쳐 가하고 반응물을 다시 2시간동안 20-25℃에서 교반하였다.
이후 소듐 하이드록사이드(55부, 1.37M)를 가하고 반응물을 55℃로 가열한 다음 500ml/min의 속도로 액 표면 약 2cm 위에서 빠르게 교반하여 생성한 보텍스내에 공기를 통과시켰다. 60분 후 반응이 거의 완결되었다.
추가의 소듐 하이드록사이드(35.4부)를 가하여 BIT를 완전히 용해시킨 다음 84-90℃의 공비증류물로서 모노클로로벤젠을 제거하였다. 물을 가하여 부피를 유지하였다.
최종적으로 반응물을 70℃로 냉각하고 pH6으로 산화시킨 다음 다시 25℃로 냉각하였다. 이후 여과법으로 BIT를 분리하여 물로 세척하고 건조시켜 회백색의 고체(124.7부, DTBA를 기준으로 하여 96.4 이론%, 비스아미드 함량, 0.53%)를 얻었다.
불균화/산화 전에 비스아미드로부터 과량의 암모니아를 분리할 경우 비스아미드를 BIT로 전환시키는 반응은 12시간 후 단지 30% 완결되었다.
실시예 11 및 12
유리 터빈 교반기 및 물 응축기가 장착된, 재킷을 입힌 1l들이 배플 플라스크에 2,2'-디티오-N-메틸벤즈아미드(44.1부, 0.133M), 클로로벤젠(98부, 0.87M), 물(500부) 및 트리메티아민(40.4부, 0.39M)을 채워 진한 크림색 현탁액을 얻었다. 반응물을 55℃로 가열한 다음 500ml/min의 속도로 반응 혼합물 보텍스 약 2cm 위에 위치한 주입기를 통하여 공기를 도입하였다. 결과는 아래 표3에 나타내었는데 이것은 2-메틸-BIT를 제조하는데 트리에틸아민이 암모니아보다 더 효과적인 촉매임을 나타낸다. 촉매로서 암모니아는 제EP 187,349호에 기술된 방법과 비슷한 수율 및 반응 시간을 보인다.
실시예 13 및 14
메틸 유사체 대신 동몰량의 2,2'-디티오-N-n-부틸벤즈아미드를 사용하는 것을 제외하고 실시예11을 반복실시하였다. 촉매로서 300%의 트리에틸아민을 사용하였더니 공기 또는 산소를 사용하는 것에 상관없이 8시간후 비스아미드가 2n-부틸-BIT로 40% 전환되었다.
Claims (12)
- 하기 화학식(2)의 비스아미드 전구체를 질소, 황 또는 인 친핵체 존재하의 알카리성 조건하에 산소 또는 산소-방출 화합물과 반응시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(1)의 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 제조하는 방법.[화학식 1][식중, R은 수소, 아릴, 아랄킬, 싸이클로알킬 또는 C1-20-알킬이고; X는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C1-6-알콕시이며; n은 0-4임.[화학식 2][식중, q는 0-3임.
- 제1항에 있어서, n이 0인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, q가 0인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 질소 친핵체가 암모니아; 1차, 2차 또는 t-아민; 아미드; 피리딘 또는 퀴놀린에서 선택되는 방법.
- 제4항에 있어서, 아민이 트리에틸아민인 방법.
- 제4항에 있어서, 아미드가 디메틸포름아미드인 방법.
- 제4항에 있어서, 피리딘이 4-디메틸아미노피리딘인 방법.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 황 친핵체가 티온 그룹을 함유하는 방법.
- 제8항에 있어서, 황 친핵체가 티오우레아인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R이 H, BIT가 알카리 금속 양이온 또는 암모니아 염의 형태인 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R이 메틸 또는 n-부틸인 방법.
- 비활성 유기 액체내에서 하기 화학식(3)의 티오벤조산을 염소화 화합물과 반응시켜 비스산 클로라이드를 얻고 이 비스산 클로라이드를 과량의 화학식 H2N-R의 아민과 반응시켜 비스아미드를 얻은 다음 제1항에 기술한 방법으로 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온으로 전환시키는 것을 포함하는, 하기 화학식(1)의 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온 및 이의 염을 제조하는 방법.[화학식 1][화학식 3][식중, R은 수소, 아릴, 싸이클로알킬 또는 C1-20-알킬이고; X는 할로겐, 니트로, 시아노 또는 C1-6-알콕시이며; n은 0-4이고; q는 0-3임.
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